Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Особенности обмена микроэлементов и антиоксидантной активности у больных доброкачественными опухолями и раком гортани

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

РГБ ОД - 5 ПАР 2т

ГОХМАН ВАЛЕРИЯ РОБЕРТОВНА

ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА МИКРОЭЛЕМЕНТОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ И РАКОМ ГОРТАНИ

14.00.04 - болезни уха, горла и носа 14.00.16- патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2002

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Рымша М.А.

кандидат медицинских наук, доцент Киселев А.Б.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Трунов А.Н.

доктор медицинских наук, профессор Кротов Ю.А.

Ведущая организация: Кемеровская государственная медицинская академия МЗ РФ.

Защита диссертации состоится 2002 года

в_часов на заседании диссертационное^ совета К 208.062.02 в

Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "

Д/Ц »^¿^¿ьСшг года.

/ /

Лс

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Куторгин Г.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема этиологии и патогенеза онкологических заболеваний приобретает в настоящее время глобальную медико-социальную значимость в связи с резким усилением экологического прессинга в промышленно развитых странах (Дильман В., 1983, 1987; Волегов А.И., 1987; Irwin М. et al., 1990), нарушением иммунноструктур-ного гомеостаза и возрастанием нервнопсихических нагрузок на человека (Irwin M.et al.,1987; Khansari D.N.et al., 1990; Madden K.S., Livnat S., 1991).

В структуре онкопатологии все более весомой частью становятся опухоли гортани (Дарьялова С.Л., 1993), включая и рак гортани (РГ). Несмотря на многочисленные клинико-экспериментальные работы, посвященные этой проблеме, до сих пор нет единого понимания системного вклада метаболических нарушений в их развитие. Совершенно отсутствуют сведения о роли нарушений обмена микроэлементов (МЭ), которые контролируют практически все известные внутриклеточные энзимные реакции (Авцын А.П. и соавт., 1991), в патогенезе доброкачественных и злокачественных опухолей гортани. До сих пор не изучены гемотканевые соотношения биометаллов у больных с онкопатологией, включая и больных с РГ. Не установлены коррелятивные связи между нарушениями обмена микроэлементов и антиоксидантным потенциалом организма при РГ и доброкачественных опухолях гортани, что может иметь важное диагностическое и терапевтическое значение.

Вышесказанное послужило основой для формирования цели и задач настоящей работы.

Цель работы: изучить особенности системных нарушений обмена микроэлементов и антиоксидантной активности плазмы крови у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.

Задачи:

1. Исследовать содержание эссенциальных микроэлементов (Zn, Си, Mn, Se, Mo, Со, Ge) а также Ca и Mg в плазме крови и биоптате опухоли у больных с доброкачественными и РГ, а также у больных с раком желудка и раком легкого.

2. Определить АОА плазмы крови у больных обследуемых групп.

3. Выявить особенности гемо-тканевого распределения изучаемых МЭ у больных с доброкачественными опухолями и РГ, а также у больных с раком желудка и раком легкого.

4. Исследовать особенности коррелятивных связей между параметрами обмена МЭ и АОА у больных доброкачественными опухолями и РГ, а также у больных раком желудка и раком легкого.

5. Определить диагностическую ценность выявленных нарушений у больных с доброкачественными опухолями и РГ.

Научная новизна:

• Впервые показано, что опухолевые процессы различной локализации сопровождаются развитием вторичного микроэлементоза.

• Выявлено, что при РГ сслс но дефицит и снижение АОА крови выражены в большей степени, чем при ДОГ.

• Впервые определены гемотканевые особенности распределения эссенциальных микроэлементов при РГ и ДОГ, свидетельствующие о снижении тканевых запасов селена, марганца, германия при РГ.

• Впервые сделан вывод о дифференциально-диагностической значимости определения селена и германия при РГ и ДОГ.

• Впервые сформулирована концепция онкогенного микроэлементоза как проявления паранеопластического синдрома при опухолевых заболеваниях гортани.

Практическая значимость:

Полученные данные расширяют существующие представления о механизмах онкогенеза вообще и опухолевых заболеваниях гортани в частности. Результаты работы свидетельствуют о значительных отличиях в антиоксидантном статусе и обмене микроэлементов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.

Определение показателей антиоксидантной активности и концентрации микроэлементов в плазме крови больных позволяет дополнительно провести дифференциальную диагностику добро- и злокачественных опухолей гортани.

Полученные данные могут быть использованы в разработке комплексной биотерапии рака гортани, поскольку позволяют целенаправленно воздействовать на параметры противоопухолевой и антиоксидантной защиты.

Основные результаты работы внедрены в практику ЛОР-отделения Городской клинической больницы N1 города Новосибирска. Научные разработки, представленные в диссертации, используются в педагогическом процессе на кафедрах оториноларингологии и патофизиологии Новосибирской Государственной медицинской академии в лекционных курсах и на практических занятиях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Доброкачественные опухоли и рак гортани сопровождаются развитием вторичного онкогенного микроэлементоза.

2. Дисбаланс микроэлементов при раке гортани определяет сниже-

ние антиоксидантной защиты организма.

3. Селенодефицит и дефицит германия являются маркерами пара-неопластического синдрома при раке гортани.

4. Параметры микроэлементного обмена могут служить дополнительными диагностическими критериями при добро- и злокачественных опухолях гортани.

Апробация работы.

Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр оториноларингологии и патофизиологии НГМА и ЛОР-отделения МКБ N1 г. Новосибирска.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы (174 наименований). Она содержит 115 страниц машинописного текста, включая 16 рисунков, 1 схему» 22таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Имеющиеся данные литератуты позволяют рассматривать опухолевый процесс как полиэтиологическое, но монопатогенетическое заболевание. Стало аксиомой представление о многоэтапное™ процесса канцерогенеза, последовательности включения в механизм опухолевой трансформации мутационных, эпигеномных и вирусогенетических процессов. Поскольку заболеваемость злокачественными опухолями гортани неуклонно растет во всем мире, постольку актуальны поиски патогенетических механизмов малигнизации доброкачественных опухолей гортани. В литературе последних лет активно дискутируется концепция о возможности существования микроэлементной физиологической системы иммунологического гомеостаза, входящей в общую регуляторную систему организма. Учение о микроэлементах дополняет молекулярную биологию иммунных процессов на уровне атомов. Таким образом, актуальной проблемой является необходимость коррекции микроэлементного статуса организма с целью повышения противоопухолевой резистенции.

Материалы и методы исследования.

Объектом исследования служили 60 мужчин с раком гортани II-III ст. в возрасте 33 - 55 лет.

Большинство больных были в возрасте от 49 до 55 лет - 37 пациентов, наименьшее количество больных выявлено в возрасте от 41 до 48 лет -

18 пациентов и в возрасте от 33 до 40 лет - 5 пациентов.

Рак гортани второй стадии диагностирован у 23 пациентов, в третьей стадии - у 37 пациентов.

Наиболее часто поражался вестибулярный отдел гортани - 32 больных, область голосовых складок - 22 больных, редко диагностировался рак подскладочного отдела гортани - б больных.

Всем больным для верификации диагноза произведено гистологическое исследование опухоли. Исследование показало, что преобладали плоскоклеточные формы рака, из них высокодифференцированный рак выявлен у 7 пациентов, умеренно-дифференцированный рак - у 34 пациентов, низкодифференцированиый рак - у 19 пациентов.

Все больные были обследованы до каких-либо оперативных вмешательств, либо лучевой терапии или их комбинации.

Группа сравнения включала 35 мужчин с доброкачественными опухолями гортани в возрасте 28-60 лет. У 95 % больных в этой группе гистологически определялись папилломы гортани, остальные 5% составляли доброкачественные сосудистые опухоли. Обследование проводилось также до какого-либо лечения.

Группой сравнения служили 15 больных раком желудка II-III ст. без метастазирования в возрасте 32-57 лет и 15 больных раком легкого II-III ст. 33-60 лет без метастазирования.

Контроль составили 32 мужчины-донора в возрасте 30 - 45 лет.

Диагноз рак гортани, доброкачественная опухоль гортани, рак желудка и рак легкого в этих группах больных верифицировался гистологически в лаборатории 1МКБ.

Определение содержания микроэлементов в плазме крови и биоптате тканей проводилось атомно-абсорбционным методом.

Для оценки плазменно-тканевого соотношения МЭ нами высчитывал-ся показатель распределения МЭ путем деления значений данного МЭ в плазме на содержание его в ткани.

АОА определялась по хемилюминисцентному методу Журавлева А.И., Журавлевой А.И. (1975) (Маянский Д.Н. и соавт., 1996). Результаты АОА выражали в условных единицах, которые соответствовали кратности подавления XJ1, индуцированной Н202 в присутствии сыворотки:

Io-In

АОА =--,

I»

где 1о - уровень начальной XJI - светимости, In - конечная XJI-светимость.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась по общепринятым методикам пакетом прикладных программ Statistica 5.О., Excel 7,0 на PC Pentium II. Различие сравниваемых показателей принимались за достоверные при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Представления о канцерогенезе в последние 10—15 лет чаще всего базировались на концепции онкогена. При этом одной из о сновных причин клеточного повреждения считается инициация онкогенами процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), обусловленого наработками различными путями активированных кислородных метаболитов (АКМ). Активация эндогенных механизмов генерации АКМ приводит к напряжению антиоксидантной защиты и развитию так называемого «окислительного стресса», который является важным звеном онкогенеза. Учитывая, что изучаемые нами МЭ являются коферментами самых различных ферментных систем, в том числе про- и антиоксидантных и, более того, активность данных ферментов напрямую зависит от содержания МЭ (Pucheu S. et al., 1995; Barandier С., Leiris J., 1998), полученные результаты трактовались именно с этих позиций.

Обращает на себя внимание практически одинаковые концентрации цинка в плазме крови у больных РГ и ДОГ (табл.1). Возможно это обусловлено исключительной значимостью данного МЭ в клеточной защите от повреждения. Скорее всего, значимость цинка связана с активным участием его в предотвращении свободнорадикальных процессов. Являясь активным центром цитозольного фермента супероксиддисмутазы, цинк принимает участие в реакции дисмутации О2" в Н2О2, выступая, таким образом, в качестве мощного антиоксиданта (Меныцикова Е.Б., Зен-ков Н.К., 1993). Однако у больных с РЖ и PJI этот показатель повышен. Данный феномен, на наш взгляд, может быть обусловлен как минимум двумя причинами. Во-первых, это может быть связано с повышенным функционированием прооксидантных систем при раке указанной локализации, и, следовательно, компенсаторным напряжением антиоксидантных систем, частью которых в составе СОД является цинк. Во-вторых, повышение цинка в плазме у данных групп больных можно рассматривать как проявление долговременной адаптации к опухолевому росту, поскольку цинк индуцирует экспрессию в клетках белков-металлотионеинов и белков-иммунофиллинов (класса hsp - 70 (heat stress protein). Последние являются частью универсального механизма защиты клетки от стрессорных повреждений (Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993).

Таблица 1.

Содержание Ъ\\ в плазме крови больных РГ, ДО Г, РЛ, РЖ (мкмоль/л)

Группа Ъл

Доноры 0,36 ± 0,03 А0

Рак гортани 0,38 ± 0,02 л0

Рак легкого 0,6 ± 0.03 #*"

Рак желудка 0,65 ± 0,05 #*"

ДОГ 0,3 ± 0,02 л0

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани А - достоверное различие с раком желудка ° - достоверное различие с раком легкого " - достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани

Анализируя содержание цинка в биоптате тканей у больных РГ и ДОГ, можно увидеть, что при доброкачественных опухолях этот показатель выше, что подтверждается соотношением данного МЭ в плазме и ткани (табл. 2,3). Создается впечатление, что у больных ДОГ плазменные запасы цинка перераспределяются в ткань, где играют роль «антималиг-низирующего» фактора.

Таблица 2.

Содержание Ъ\\ в биоптате ткани больных РГ и ДОГ

Группа 2п

Рак гортани 0,0011 ±0,00002

ДОГ 0,003 ± 0,00002*

, Примечание: * - достоверное различие с раком гортани

Таблица 3

Группа 2л

Рак гортани 345,5

ДОГ 100,0 *

Примечание: * - достоверное различие с раком гортани

В ходе исследований выявлена сильная положительная корреляционная связь между изменениями уровня цинка и АОА у доноров и больных

с ДОГ(г = +0,74, р<0,05). У больных с РГ такой корреляции не обнаружено, наоборот, эта связь имеет отрицательный знак (г = -0,63, р<0,05). Следовательно, можно предполагать, что злокачественный рост опухоли кардинально меняет взаимосвязи между элементами единой антиокси-дантной системы, что усугубляет заболевание, так как нивелируется ан-тиоксидантый потенциал цинка, что приводит к большей выраженности окислительного стресса у больных РГ.

Во всех группах больных отмечается повышенный в сравнении с донорами уровень меди в плазме крови (табл.4). Вместе с тем, роль ионов меди при онкопатологии не одназначна. Установлено, что, в зависимости от концентрации, медь может выступать и как прооксидант, и как анти-оксидант (Натас!а Т., 1995). Так, в высоких концентрациях медь выступает прооксидантом, инициируя образование 02 и'ОН (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993). Этим, по-видимому, объясняется гиперкупремия у больных с раком различной локализации в нашем исследовании. Вместе с тем показано, что экзогенное введение препаратов меди значительно повышает активность антиоксидантных ферментов - СОД и глутатион-пероксидазы.

Таблица 4.

Содержание Си в плазме крови больных РГ, ДОГ, РЛ, РЖ

(мкмоль/л)

Группа Си

Доноры 0,35 + 0,03

Рак гортани 0,6 + 0,02 #л"

Рак легкого 0,65 + 0,08 #л"

Рак желудка 0,4 + 0,05

ДОГ 0,5 + 0,02#*°

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани л - достоверное различие с раком желудка 0 - достоверное различие с раком легкого " - достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани

С другой стороны, многие авторы приводят факты значительного усиления процессов ПОЛ в митохондриях и микросомах печени и плазме крыс при одновременном снижении активности СОД, каталазы и глута-тионпероксидазы на фоне тканевого купродефицита (Кухарь В.П. и со-авт., 1991; Strain J.J., 1994), который становится очевидным у больных РГ

при оценке соотношения плазма/ткань (табл.5,6).

Таблица 5.

Содержание Си в биоптате ткани больных РГ и ДОГ __(в % к сухому веществу) ______

Группа Си

Рак гортани 0,02 ± 0,002

ДОГ 0,05 ± 0,005*

Примечание: * - достоверное различие с раком гортани

Таблица 6.

Соотношение плазма/ткань уровня Си больных РГ и ДОГ.

Группа Си

Рак гортани 30,0

ДОГ 10,0*

Примечание: * - достоверное различие с раком гортани

Столь значительные различия данного параметра свидетельствуют о выраженном перераспределении этого МЭ в ткань при ДОГ. Объяснением этому факту служит следующее: являясь, наряду с цинком, неотъемлемой частью СОД, медь выступает в роли антиоксиданта, защищая клетку от повреждения (Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., 1993; Ferns G.A., et al., 1997; Wang P. et al., 1998).

Таблица 7.

Содержание Mn в плазме крови больных РГ, ДОГ, PJI, РЖ

(мкмоль/л)

Группа Мп

Доноры ОД ±0,01 *АО

Рак гортани 0,04 ±0,001 #АО"

Рак легкого 0,01 ±0,001 #*л"

Рак желудка 0,5 ± 0,02#*°"

ДОГ 0,1±0,01*ло

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани А - достоверное различие с раком желудка ° - достоверное различие с раком легкого " - достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани

Гипоманганоземия у больных раком гортани (табл. 7) может быть

обусловлена тем, что избыточное (в сравнении с плазмой) содержание марганца обнаружено в биоптате опухоли (табл. 8,9). С другой стороны, дефицит марганца ингибирует активность аденнлатциклазы лимфоцитов, что снижает внутриклеточный пул цАМФ, который должен запускать механизмы протоонкогенной активации генов с-]ип, с-Гоб и с^ипЬ, участвующих в экспрессии гена ИЛ-2, что в свою очередь индуцирует клоны естественных клеток-киллеров (ЕКК). Вполне возможно, что выраженная гипоманганоземия является патогномоничным признаком рака гортани и может быть использована в качестве диагностического критерия. Увеличение содержания марганца в опухолевой ткани расценивается нами как компенсаторная реакция, направленная на блокирование протеинкина-зыА и торможение внутриклеточной системы мессенджеров, что позволяет если и не остановить, то замедлить рост и малигнизацию опухолевых клеток.

Таблица 8.

Содержание Мп в биоптате ткани больных РГ и ДОГ

Группа Мп

Рак гортани 0,005 + 0,001

ДОГ 0,01 + 0,001*

Примечание: * - достоверное различие с раком гортани.

Таблица 9.

Группа Мп

Рак гортани 8,0

ДОГ 10,0*

Примечание: * - достоверное различие с раком гортани.

Возможно, применение препаратов марганца при раке гортани и опухолевых процессах другой локализации является перспективным и пато-. генетически оправданным. Не будем забывать, что марганец - МЭ, активное участие которого в процессах защиты клетки от повреждения можно считать доказанным. Марганец входит в состав ключевого фермента, осуществляющего защиту клетки от АКМ - марганец-содержащую СОД (Mn-СОД). Интересно, что одним из стимуляторов синтеза Mn-СОД мРНК является интерлейкин-1 (Nogae С., etal., 1995). С другой стороны, ионы Мп2+ вызывают спонтанную продукцию интерлейкин-1 лимфоцитами (Жаворонков A.A., Кудрин A.B., 1996). Следова-

тельно, при сниженном содержании марганца продукция Мп-СОД может снижаться не только из-за субстратного недостатка, но и за счет сниженного стимулирующего влияния интерлейкина-1. Кроме того, марганец может выступать в роли посредника, определяющего баланс между степенью воспалительной реакции и активностью антиоксидантных систем, который чрезвычайно важен на начальных этапах канцергенеза (Маян-ский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д., 1996).

Содержание селена в плазме крови больных ДОГ было в 4 раза выше такового у практически здоровых людей (1,0 + 0,01 мг/л и 0,23 + 0,001 мг/л соответственно).

Таблица 10.

Содержание Бе в плазме крови у больных РГ, ДОГ, РЛ, РЖ

(мкмоль/л)

Группа Se

Доноры 0,23 ± 0,001 *ол"

Рак гортани 0,1 ± 0,002 #л°"

Рак легкого 0,12±0,001#*л"

Рак желудка 0,13±0,001#*°"

ДОГ 1,0 + 0,001#*ло

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани л - достоверное различие с раком желудка ° - достоверное различие с раком легкого " - достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани

Учитывая антиканцерогенный эффект изучаемого МЭ (Авцын А.П., Жаворонков A.A., 1993), можно предположить, что доброкачественная опухоль требует большего количества селена для поддержания более стабильного состояния клеточных мембран (Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1983), подавления метаболической активации проканцерогенов в клетке, стимуляции репаративного синтеза ДНК, поврежденной канцерогеном (Винницкий В.Б., 1980) и, наконец, активации иммунного ответа (табл. 11). Концентрация селена у больных РГ составляла 0,1 ± 0,002 мг/л, что в 10 раз меньше в сравнении с больными ДОГ и в 4 раза - в сравнении с донорами (табл.10), хотя по этим данным трудно установить, является ли это снижения первичным, приводящим к развитию злокачественного новообразования или вторичным, как результат развития неоплазмы (Васильев Н.В., 1982). Пониженный уровень селена рассматривается на-

ми как фактор риска развития любой онкопатологии. Антиоксидантная активность данного МЭ связана с тем, что селен входит в состав ферментов - антиоксидантов. В первую очередь, это глутатионпероксидаза (ГПО) - первая линия защиты клеток от накопления токсических гидро-пероксидов, свободных радикалов - гомотетрамерный селеиопротеид, для синтеза которого необходим селен, который включается в фермент при трансляции в виде селенометионина. В связи с нашим исследованием интересно отметить, что ионы цинка тормозят, а меди - усиливают активность ГПО (Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., 1993). Надо отметить, что сам селен, а вернее селенсодержащие аминокислоты, могут оказывать самостоятельное антиоксидантное действие, так как они являются «тушителями» (ловушкой) радикалов или участвуют в нерадикальном разложении липидных перекисей (Биленко М.В., 1989). Таким образом, угнетая свободнорадикальное повреждение клетки и способствуя выработке эндогенных антиоксидантов, селен выступает мощным антиканцерогеном.

Таблица 11.

Содержание Бе в биоптате ткани у больных РГ и ДОГ

Группа Бе

Рак гортани 0,00002 + 0,000001

ДОГ 0.00005 + 0,000001*

Примечание: * - достоверное различие с раком гортани

Проведенный анализ показал, что содержание германия в плазме крови больных раком гортани (табл. 12) было ниже, чем у доноров, но превышало аналогичный показатель у больных раком желудка. Мы считаем, что гипогерманиемия у онкологических больных может быть обусловлена его повышенным расходованием в раковых тканях как ингибитора роста и метастазирования неоплазированных клеток. С другой стороны, это может быть истинный дефицит германия, формирующий неблагоприятный «канцерогенный фон», что дает возможность расценивать этот феномен как атрибут канцерогенеза вообще. Более того, полученные данные позволяют выдвинуть предположение о корреляции степени дефицита германия в плазме с локализацией опухолевого процесса. В клинической проверке нуждается и другая гипотеза: о целесообразности применения препаратов германия в профилактике и лечении опухолевых состояний, в том числе и рака гортани. Это тем более важно, что препараты германия - германийорганические соединения - практически лишены токсичности и являются мощными индукторами естественного про-

тивоопухолевого иммунитета.

Таблица 12.

Содержание ве в плазме крови больных РГ, ДОГ, РЛ, РЖ. _(мкмоль/л)_

Группа Се

Доноры 0,5 ± 0,03 *0Л"

Рак гортани 0,25 ± 0,02#л

Рак легкого 0,2 ± 0,01#л

Рак желудка 0,18 ± 0,01#*°"

ДОГ 0,3±0,01#ло

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани л - достоверное различие с раком желудка ° - достоверное различие с раком легкого " - достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани

Таблица 13.

Содержание Мо в плазме крови больных РГ, ДОГ, РЛ, РЖ

(мкмоль/л)

Группа Мо

Доноры 0,5 ± 0,03 *0Л"

Рак гортани 0,2 + 0,01#ол"

Рак легкого 0,3 ± 0,02#*

Рак желудка 0,3 ± 0,03#*

ДОГ 0,3 ± 0,02#*

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани л - достоверное различие с раком желудка ° - достоверное различие с раком легкого " - достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани Молибден может существенно модифицировать антиоксидантный эффект меди, а кроме того, его дефицит при РГ и ДОГ (табл. 13) может способствовать образованию оксид-радикалов из-за депрессии ксанти-ноксидазы и снижения выработки мочевой кислоты - естественного и очень мощного антиоксиданта.

Повышение содержания кобальта при РГ (табл. 14) может быть связано с его стимулирующим влиянием на процессы клеточной пролиферации на фоне тканевой гипоксии (что характерно для раковой ткани). Счи-

тается, что канцергенный эффект этого МЭ близок к действию такого хорошо известного канцерогена, как никель (Авцын А.Г1. и соавт., 1991).

Таблица 14.

Содержание Со в плазме крови больных РГ, ДОГ. РЛ, РЖ _(мкмоль/л)_

Группа Со

Доноры 0,04 ± 0,008 *ОЛ"

Рак гортани 0,3 ± 0,05

Рак легкого 0,14 ± 0,03 #*л

Рак желудка 0,3 ± 0,05

ДОГ 0,2 ± 0,02 #

Примечание: # - достоверное различие с донорами

* - достоверное различие с раком гортани л - достоверное различие с раком желудка 0 - достоверное различие с раком легкого "- достоверное различие с доброкачественными опухолями гортани

3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

ДОНОРЫ

дог

РГ

Рисунок 1. Изменение АОА плазмы крови у больных ДОГ и РГ.

Таким образом, нами установлены существенные различия в содержании микроэлементов в больных РГ и ДОГ. Возможно, нарушения обмена МЭ являются либо «кофакторами» онкогеиеза, либо вторичным эпифеноменом, который, впрочем, может включаться в самоиндуцирующуюся систему опухолевой прогрессии. В результате воздействия физических факторов, химических агентов, эмоционального стресса, гормональной, а также вирусной экспансии в клетке происходят изменения,

приводящие к перенапряжению в про- и антиоксидантной системах, изменению уровня ПОЛ и клеточной архитектоники.

Любая биосистема представляет собой открытую стационарную неравновесную систему, которая функционирует при условии информационных, энергетических и структурных взаимосвязей образующих её частей и характеризуется постоянным стремлением к снижению энтропии (Казначеев В.П., Субботин М.Я., 1971; Фролов В.А., 1992; Фролов В.А. - и соавт., 1998). Под действием промоторов онкогенеза биосистема переходит в нестационарное состояние: происходит нарастание уровня энтропии, снижение информированности системы, уменьшение запасов энергии. Система не способна поддерживать постоянный уровень параметров гомеостаза, в том числе и параметров микроэлементного обмена, а пытается найти оптимальную величину их соотношения, что преследует основную цель - самосохранение системы. Одним из многих факторов, приводящих к неконтролируемому росту энтропии у раковых больных, возможно, являются особенности обменных нарушений, в том числе и особенности обмена МЭ, на которых мы останавливались выше. Следует сказать, что опухолевая клетка - это мир метаболического зазеркалья, где привычные процессы трансформации вещества приобретают особые, иногда извращенные формы, а изначально адаптивные реакции становятся звеньями патогенеза. Применительно к теме нашего исследования этот тезис следует понимать так, что про- и антиоксидантные свойства биометаллов в раковой ткани могут существенно модифицироваться, равно как и взаимоотношения между ними. Можно с достаточной степенью достоверности предполагать по меньшей мере две точки приложения нарушений обмена биометаллов в процессах онкогенеза: нарушение транскрипции (повреждение) ДНК и модификация антиоксидантной защиты клетки. Несостоятельность антиоксидантной защиты является пусковым механизмом различных метаболических нарушений, которые способствуют развитию онкопатологии и метастазированию.

Помимо традиционной цитостатической терапии в последние годы развивается биотерапия рака, основой которой является поиск средств, направленных непосредственно на опухоль и реализующихся через ин-гибирование клеточного деления, прерывания аутокринной и паракрин-ной стимуляции клеточного роста, индукции нормальной дифференци-ровки и запуска апоптоза (Якубовская Р.И., 2000). Мишенями для подобной терапии служат генный и рецепторный аппараты клетки, а также другие отделы клетки. По мнению ряда авторов, в том числе таких известных специалистов в области изучения онкогенеза и иммунотерапии,

как J.W.Clark и S.A.Rosenberg (1995), биотерапия является четвертой модальностью в лечении злокачественных новообразований. Микроэлементы являются частью такой терапии, поскольку во многом регулируют активность цитокннов (важнейшее звено противоопухолевой зашиты) и баланс про- и антиоксидантных систем организма. Представляется перспективным изучение именно этого фрагмента четвертой модальности для лечения рака, которая, как уже очевидно, будет являться эффективным приложением к существующим трем модальностям: хирургии, лучевой терапии и химиотерапии.

ВЫВОДЫ:

1. В группах обследуемых больных с опухолями различной локализации в плазме крови наблюдаются практически однонаправленные изменения содержания эссенциальных микроэлементов (в основном дефицита), что позволяет говорить о развитии вторичного онкогенного микроэлементоза.

2. При раке гортани и доброкачественных опухолях гортани отмечаются различия гемотканевого распределения микроэлементов, особенно селена, марганца и германия, что является дополнительным диагностическим критерием для этих заболеваний.

3. АОА крови у больных РГ в 1,5 раза ниже, чем у больных с ДОГ и доноров, что свидетельствует о нарушении антиоксидантной защиты и косвенно может характеризовать интенсивность окислительного стресса при РГ.

4. У больных ДОГ содержание цинка в биоптате ткани выше, чем у больных РГ при равных концентрациях в плазме, что говорит о тканевом накоплении данного микроэлемента, возможно, как ан-тималигнизирующего фактора.

5. Рак гортани характеризуется более выраженными изменениями в обмене микроэлементов, что отражает их участие в процессах он-когенеза.

6. Коррекция макро- микроэлементных нарушений является патогенетически необходимым звеном биотерапии опухолевых заболеваний гортани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации микроэлементов в плазме крови целесообразно проводить всем больным с подозрением на доброкачественные опухоли гортани и рак гортани для уточнения диагноза.

Выявление низких уровней магния, селена, германия свидетельствует в пользу наличия злокачественной опухоли. Выявление высоких уровней селена, меди, кобальта и низких уровней германия и молибдена говорит в пользу наличия ДОГ.

2. Исследование АО А плазмы крови можно рекомендовать в качестве дополнительного диагностического критерия. Снижение АОА свидетельствует в пользу наличия злокачественной опухоли.

3. С целью коррекции противоопухолевого иммунитета можно рекомендовать использование препаратов с содержанием в них цинка (в суточной дозе - 12-50 мг/день), селена (в суточной дозе -20-100 мкг/день), марганца (в суточной дозе - 2-9 мг/день), германия, молибдена (в суточной дозе -22-50 мг/день), как дополнительный метод лечения в комплексной терапии онкологических больных. Для устранения дисбаланса МЭ в организме больных ДОГ и РГ могут быть рекомендованы следующие препараты: Цинктерал, Цинкас-форте, Цинкуприн, Маринил, Гумет-Р, Капли Береш Плюс, Олигал-S, Алликор, Аллисат, Хлорелла, Мега-Натриумселенит, Триовит, Центрум, Пленил, Витамакс, Тера-Мин, Супер-антиоксидант, Стресс с Цинком, а также экстракты женьшеня, алоэ, чеснока (содержат высокие концентрации германия).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В РАБОТАХ:

1. А.Б. Киселев, А.Р. Антонов, А.Ф. Ефремов, М.А. Рымша, В.Р. Гох-ман. Содержание марганца в плазме и биоптате опухоли у больных раком гортани // Иммунореабилитация, 2000, N2 - 60-61с.

2. А.Р. Антонов, А.Б. Киселев, A.B. Ефремов, М.А. Рымша, В.Р. Гох-ман. Содержание селена и кальция в плазме крови у больных раком гортани.// Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении, 2000, N1-2 - 66с.

3. А.Б. Киселев, А.Р. Антонов, A.B. Ефремов, М.А. Рымша, В.Р. Гох-ман. Микроэлементоз как проявление паранеопластического синдрома при раке гортани.// Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении, 2000, N1-2 - 67с.

4. А.Р. Антонов, В.Р. Гохман, A.B. Ефремов, А.Б. Киселев, М.А. Рымша. Микроэлементоз и изменение антиоксидантной активности при раке гортани.// Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении, 2002, N1-2 - 52с.