Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Инкреторная активность гастроинтестинальной системы у детей с инсулинзависимым сахарным дтабетом

На правах рукописи

Р Г Б ОД

1 5 ЛЕН Ш

Зайчик Елена Альбертовна

ИНКРЕТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

1996 г.

Работа выполнена на кафедре детских болезней N 1 Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор В.И. Калиничева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов доктор медицинских наук, профессор В.Л. Пайков

Ведущее учреждение -

Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Академия последипломного образования

Защита диссертации состоится__ 1996 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 084.12.01.

Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (194100. С.-Петербург, ул. Литовская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (С.-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан__ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н., доцент

В. Л. Лисс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Инсулинзависимый сахарный диабет ИЗСД(I) - наиболее частое эндокринно-обменное заболевание детей и подростков. По данным отдела эпидемиологии ИЭ и ХГ АМН СССР, распространенность ИЗСД в общей популяции детей колеблется от 0,001 до 0,06%. В США распространенность ИЗСД среди школьников составляет 1,9 на 1000. Этот показатель совпадает с результатами, полученными исследователями Великобритании, Швеции, Австралии. В некоторых странах, например, в Скандинавии, число заболевших ежегодно увеличивается на 30 случаев на 100000 детского населения. Неуклонный рост заболеваемости ИЗСД (I) (Балаболкин М.И., 1994; Foster D.W., 1994; Le Moigne F., Lacape G., 1994; Linder M., 1994) и отсутствие четких представлений о механизмах снижения функции бета-клеток поджелудочной железы (Fain J.N., 1984; Howell S.L., 1984; Скуя H.A., 1986; Егорова И.А., 1991; Slebert С., Clark D.M., 1993) определяют необходимость выяснения роли отдельных метаболических регуляторов в развитии ИЗСД.

Иммунологические особенности развития ИЗСД приводят к нарушению синтеза и секреции не только инсулина, но и глюкагона, со-матостатина и других гормонов с последующей метаболической декомпенсацией. В современной литературе в патогенезе сахарного диабета большое внимание также уделяется роли контринсулярных гормонов (глюкокортикоидов, СТГ). Ряд авторов указывает на возможное участие физиологически активных соединений в реализации аутоиммунного цитолиза бета-клеток островкового аппарата. Среди пептидных гормонов наиболее значительным физиологическим действием на остров-ковый аппарат обладают гормоны энтериновой системы. Давно установлен факт более высокой стимуляции секреции инсулина при перо-ральном приеме глюкозы по сравнению с внутривенным (Фелиг Ф., 1985; Mann J.I., 1987). Это отражает суммарный эффект активации энтериновой системы, который условно был назван "инкретиновая активность" (Shuster L.T. et al.,1988). К настоящему времени обнаружено около 30 гормонов и гормоноподобных веществ, секретируемых эндокринными клетками пищеварительного аппарата, которые контролируют различные функции ЖКТ и других систем организма.

Имеются данные о взаимосвязи между секрецией гастроинтести-нальных гормонов и ферментов (гастрина, мотилина, бомбезина.

трипсина) и продукцией гормонов поджелудочной железы у здоровых взрослых людей (Уголев A.M., 1978, 1991; Булгаков С.А. и др., 1981; Gibbs J., Smith G.P., 1988; Williams G., Bloom S.R., 1989). Вместе с тем, практически отсутствуют сведения о функциональных взаимоотношениях панкреатических и гастроинтестинальных гормонов при различных формах ИЗСД. Недостаток или избыток этих гормонов или гормоноподобных веществ может играть существенную роль как б развитии метаболической декомпенсации и осложнений при ИЗСД, так и в возникновении вторичных нарушений в нейроэндокринной системе (Horlushl A. et al., 1993; Уголев A.M., Радбиль О.С., 1995).

Таким образом, при развитии ИЗСД у детей реализуется сложная цепь гормонально-иммунных взаимодействий, в которой принимают активное участие соединения гастроинтестинального происхождения. Их роль в этой аутокаталитической системе практически не выяснена.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы было выявление особенностей взаимоотношений между гормональной и ферментной активностью поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы у детей 6 - 12 лет с различной степенью компенсации и длительностью ИЗСДЦ).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить содержание ИРИ, С-пептида, глюкагона в плазме крови у детей 6-12 лет с ИЗСДЦ).

2. определить содержание кортизола, СТГ, соматомедина"С" б плазме крови у детей 6-12 лет с ИЗСДЦ).

3. Определить содержание пепсиногена, гастрина, трипсина, бомбезина в плазме крови у детей 6-12 лет с ИЗСДЦ).

4. Выявить закономерности секреции указанных гормонов и ферментов у детей 6-12 лет с различной степенью компенсации и длительностью ИЗСДЦ).

5. Произвести корреляционный анализ между концентрациями гормонов и ферментов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта в плазме крови у детей 6-12 лет с ИЗСДЦ).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

1. Впервые осуществлен комплексный подход к изучению инкреторной функции поджелудочной железы у детей, не страдающих эндокринными заболеваниями, и у больных ИЗСДЦ) путем определения ба-зальных уровней ИРИ, С-пептида, глюкагона, трипсина, пепсиногена, гастрина, бомбезина, СТГ, соматомедина"С", кортизола.

2. Установлено, что базальная функция островкового ашарата поджелудочной железы зависит не только от длительности и степени компенсации ИЗСД(1), но и от секреции контринсулярных и интести-нальных гормонов и продукции ферментов.

3. Показаны роль внутрипанкреатических и гастропанкреатичес-ких связей в регуляции базальной инкреции гормонов островковогс аппарата поджелудочной железы и особенности их нарушений у больных ИЗСДЦ).

4. Выявлена зависимость развития сосудистых осложнений не только от степени компенсации и длительности ИЗСДШ, но и от секреции контринсулярных и интестинальных гормонов и продукции ферментов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты данного исследования показывают, что благодаря радиоиммунологическому определению в крови базальных концентраций панкреатических, контринсулярных и интестинальных гормонов и ферментов, а также анализу их соотношений между собой, можно выявить особенности нарушений инкреторной и экзокринной функции поджелудочной железы у больных с ИЗСДЦ).

Выявленные развития нарушений при ИЗСД(1) обусловливают необходимость дифференцированного подхода к коррекции нарушений углеводного обмена при данной патологии.

Использование полученных результатов рекомендуется для оценки функционального состояния поджелудочной железы как в диагностическом, так и прогностическом плане, а также для проведения рациональной терапии ИЗСДШ.

Результаты работы могут быть использованы для объяснения механизмов нарушений инкреторной функции поджелудочной железы и развития осложнений у больных ИЗСДШ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Базальные функции гормонопродуцирующих и ацинозных клеток поджелудочной железы зависят от уровня интестинальных и контринсулярных гормонов и характеризуются изменением межгормональных и гормонально-ферментных с о отно шений.

2. Нарушения инкреторной и экзокринной функции поджелудочной железы определяются не только этиологией сахарного диабета, но и изменениями выработки гастроинтестинальных гормонов.

3. Изменения инкреторной функции поджелудочной железы обус-

ловлены не только длительностью течения сахарного диабета, но и уровнем контринсулярных и интестинальных гормонов, сочетаются с нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, характеризуются определенными изменениями межгормональных и гормонально-ферментных соотношений.

4. Развитие сосудистых осложнений связано не только со степенью компенсации и длительностью ИЗСД(1), но и с изменениями секреции контринсулярных и интестинальных гормонов и продукции ферментов.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследования используются в работе эндокринологического отделения ДГБ N19 и 2-ой госпитальной клиники СППМА, а также в преподавании курса эндокринологии (в разделе: патология сахарного диабета) на кафедре детских болезней N1 СППМА.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований доложены и обсуждены на Заседании научного медицинского общества детских врачей (Санкт-Петербург, 1994), на Совещании детских эндокринологов (Санкт-Петербург, 1994), на 1 Европейском конгрессе педиатров (Париж, 1994).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 193 .страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 105 отечественных и 249 зарубежных источников.

Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и 21 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на базе отделения эндокринологии ДГБ N 19 им. К.А. Раухфуса и 2-ой госпитальной клиники СППМА. Всего обследовано 295 детей с ИЗСД(1), (из них 136 девочек, 159 мальчиков) в возрасте от 6 до 12 лет. Контрольная группа состояла из 18 детей в возрасте от 6 до 12 лет (из них 12 девочек, 6 мальчиков).

Проводили анамнестическое, клинико-лабораторное, антропометрическое исследование с оценкой полового развития. Всем больным с ИЗСД(1) проводилось тепловизионное и, по показаниям, ЭХО и ЭЭГ. периметрия, ультразвуковое и рентгенологическое обследование.

Т.к. нами изучалась секреция гастроинтестинальных гормонов и ферментов, специальное внимание при подборе больных было уделенс состоянию ЖКТ. Анамнестических данных о наличии какой-либо патологии со стороны ШТ. а также клинических проявлений дисфункций ЖКТ у обследуемых групп больных не отмечалось.

Больные были разделены на две основные группы:

I - дети с впервые выявленным ИЗСД(1) - 69 человек;

II- дети с длительностью заболевания более 2-х лет - 226 человек.

Такое разделение на группы производилось с учетом возможной частичной секреции эндогенного инсулина, которая по данным ряда авторов (Bending J. etal., 1985; Жуковский М.А. и др., 1989) сохраняется в первые два года от начала заболевания. Аналогичное мнение (Дубковская Т.В. и др., 1989) существует в отношении продукции С-пептида. При исследовании гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы учитывалось также состояние компенсации заболевания, наличие или отсутствие сосудистых осложнений и сопутствующей патологии.

Для определения содержания инсулина, С-пептида, глюкагона, гастрина, трипсина, пепсиногена, бомбезина, соматомедина, сома-тотропина, кортизола в крови больных и здоровых детей использовался радиоиммунологический метод (Чард Т., 1981). При проведении радиоиммунологического анализа соблюдались все установленные правила, использовались стандартные наборы отечественного и импортного производства.

Для РИА использовали кровь, которую получали из локтевой вены после 10-12 часового голодания; у больных ИЗСД - до утренней инъекции инсулина. Концентрации инсулина, С-пептида, гастрина, трипсина, соматотропина определяли в сыворотке крови; глюкагона, пепсиногена, бомбезина, соматомедина - в плазме.

Содержание гормонов и ферментов определяли в единицах, указанных в соответствующих методических рекомендациях, и в последующем переводили их в систему "Си".

Концентрацию глюкозы определяли общепринятым глюкозооксидаз-ным методом (Dahlquist А., 1964), у больных с ИЗСД исследовали уровень глюкозы натощак до утренней инъекции инсулина, а также е. течение дня через час после приема пищи (дневные колебания глюкозы крови).

Результаты исследований вводили в специально приготовленную базу данных "D.base 3.0", обрабатывали при помощи пакета "Statg-raphics, Version 3.0, Copyright 1985-1988, STSC" с использованием методов вариационной статистики - параметрического критерия Стъ-юдента и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (Губ-лер Е.В., Генкин А.А., 1973). В работе также использовали метод корреляционного анализа (Ойвин И. А., 1960; ЛакинГ.Ф., 1990). Статистическую обработку проводили на стандартной ЭВМ "IBM-AT286".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика детей контрольной группы.

Контрольную группу составили дети без патологии ЖТ, без наследственной отягощенности по сахарному диабету и находившиеся на обследовании и лечении по поводу обменной нефропатии, пиелонефрита и хронического бронхита.

При определении гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы (ГИС) у детей контрольной группы было установлено, что полученные результаты не противоречат данным литературы о содержании в крови здоровых детей соответствующего возраста радиоиммунно тестируемых гормонов и ферментов. Показано, что межгормональные и гормонально-ферментные взаимоотношения в контрольной группе в пределах поджелудочной железы и гас характеризуются наличием коррелятивных связей между содержанием в крови инсулина и С-пептида (г = 0,46; р < 0,05), инсулина и гастрина (г = - 0,6; р < 0,05), инсулина и трипсина (г = - 0,53; р < 0,05), инсулина и пепсиногена (г = 0,52; р < 0,05). Имелась тенденция к формированию коррелятивных связей между концентрациями в крови глюкагона и гастрина. глюкагона и пепсиногена, глюкагона и трипсина. Выявлено определенное влияние СТГ на островковый аппарат, что доказывается наличием коррелятивных связей между содержанием в крови С-пептида и СТГ (г = - 0,45; р < 0,05). Не обнаружено влияния кортизола на функцию альфа- и бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы.

Таким образом, у детей контрольной группы инкреция инсулина, С-пептида и глюкагона - сложный процесс, регулируемый многими механизмами, среди которых имеют значение как уровни контринсуляр-ных, так и интестинальных гормонов.

Характеристика детей с впервые выявленным ИЗСД(1).

У детей с впервые выявленным ИЗСДШ устанавливалась зависимость манифестации сахарного диабета (СД) от факторов риска. Иг 69 обследованных детей к группе риска по СД было отнесено 36 человек (52%). У 20 детей (29%) отмечалась отягощенная по СД наследственность, у 8 человек (12%) родственники помимо диабета страдали различными заболеваниями щитовидной железы. 7 детей (10%) имели повышенную массу тела при рождении, у 3 из них б дальнейшем наблюдалась паратрофия. У 6 человек (9%) ранее выявлялись нарушения углеводного обмена по диабетическому типу; двое иг них страдали ожирением 1-П стадии. У 3 детей (4%) ранее отмечалась транзиторная гипергликемия на фоне инфекционного заболевания. 34 человека (49%) связывали развитие СД с перенесенными ранее вирусными заболеваниями, 5 (7%) - с психической травмой.

В ходе исследования проанализирована зависимость манифестации СД от возраста и пола. Из 69 обследованных с впервые выявленным ИЗСДШ было 42 девочки и 27 мальчиков (т.е. распространенность ИЗСДШ среди девочек оказалась в 1,5 раза выше, чем у мальчиков; р < 0,05) . Наибольшее число заболеваний у детей приходится на 6 лет, однако возраст максимальной заболеваемости у девочек и мальчиков оказался неидентичным, в связи с чем можнс думать об определенной роли в патогенезе ИЗСДШ возрастных гормональных перестроек, но разному протекающих в мужском и женском организме.

Исследовалась зависимость манифестации ИЗСДШ от степени компенсации, которая, в свою очередь, может зависеть от эндогенной секреции инсулина. У большинства больных СД смоделировать все варианты изменений в уровнях гликемии и инсулинемии. характерные для физиологических состояний, при современных методах введения и качестве препаратов инсулина крайне трудно, т.е. добиться полной компенсации заболевания,^ практически невозможно. В большинстве случаев удается достичь лишь субкомпенсации процесса. Поэтому дети с компенсированной и субкомпенсированной формами диабета были выделены в одну группу.

При впервые выявленном ИЗСДШ, благодаря соотвествующей терапии и диете, удавалось в течение длительного времени поддерживать состояние нормогликемии и аглюкозурии. В 23% случаев наблюдалась гепатомегалия, в 5% - дефицит массы тела, в 7,2% - умерен-

ная диспротеинемия; в Ъ% - лейкоцитоз, со стороны лейкоцитарной формулы патологических изменений не отмечалось, количество эритроцитов и данные ЭКГ соотвествовали возрастным нормам. В 5% случаев обнаружена слабо выраженная протеинурия на фоне неизмененной микроскопии осадка мочи. Никаких нарушений электролитного обмена, азотовыделительной и мочевинообразовательной функции не наблюдалось.

Изменения показателей гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС при впервые выявленном (в/в) компенсированном (субкомпенсированном) ИЗСД(I) представлены в таблице 1.

При сравнении гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у детей с впервые выявленным компенсированным ИЗСД(I) и детей контрольной группы отмечается достоверное повышение концентрации инсулина, пепсиногена, соматотомедина"С", снижение уровней С-пептида и глюкагона у детей с впервые выявленным компенсированным ИЗСД(I). Не удалось отметить каких-либо изменений в содержании гастрина, трипсина, бомбезина, СТГ и кортизола.

Для оценки внутри- и межгормональных связей в пределах поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы проводился корреляционный анализ между основными показателями гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС.

У детей с впервые выявленным компенсированным ИЗСД(I) взаимовлияние функций альфа- и бета-клеток островкового аппарата оказалось более выраженным, чем у детей контрольной группы, что подтверждается более высоким уровнем коррелятивной связи между содержанием С-пептида и глюкагона (г = 0,82; р < 0,001). Взаимозависимость функций а- и бета-клеток у детей данной группы определяется существованием прямой коррелятивной связи между концентрациями С-пептида и гастрина (г = 0,98;р < 0,001) и обратной -между содержанием инсулина и гастрина (г = - 0,54; р < 0,05). Показано влияние трипсина на эндокринную функцию альфа- и бета-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствуют коррелятивные связи между продукцией трипсина и С-пептида (г = -0,48; р <0,05), трипсина и глюкагона (г = -0,80; р < 0,001).

Также отмечалась прямая коррелятивная связь между уровнями пепсиногена и инсулина (г = 0,9; р < 0.001) и обратная - между содержанием пепсиногена и С-пептида (г = - 0,43; р < 0,05), что доказывает влияние на функцию бета-клеток главных гландулоцитов

- и -

Таблица 1. Показатели гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у детей с впервые выявленным компенсированным (субкомпенсированным) ИЗСД(I) и детей контрольной группы.

Исследуемые соединения и единицы их измерения контр, группа в/в ИЗСДШ компен. Р

п / М ± т п / М ± ш

инсулин (пмоль/л) п = 18 64,1 ± 6.6 П = 39 135,9 ± 21, 1 р<0,05

С-пептид (нмоль/л) п = 18 0.29 ± 0,03 п = 39 0,17 ± 0,01 р<0, 05

глюкагон (пмоль/л) П = 18 27,8 ±2,3 п = 39 17,5 ±1,6 р<0,05

гастрин (пмоль/л) П = 18 46,0 ±5,3 п = 30 35,0 ±4.0 р>0,05

трипсин (нмоль/л) П = 18 1,45 ± 0,15 П = 30 0.9 ± 0.1 р>0,05

пепсиноген (нмоль/л) п = 18 1.3 ± 0,12 П = 30 2,36 ± 0,24 р<0, 05

бомбезин (пмоль/л) П = 18 45, 1 ± 6, 8 п = 25 55,4 ±4,9 р>0. 05

кортизол (нмоль/л) П = 18 699. 1 ± 64.7 п = 28 562,1 ± 53. 9 р>0,05

соматотропин (нмоль/л) П = 18 0,09 ± 0,006 п = 22 0,08 ± 0,01 р>0, 05

соматомедин"С" (нмоль/л) п = 18 14,0 ±1,8 п = 22 23,2 ± 1,1 р<0, 05

желудка. Появилась отсутствовавшая у детей контрольной группы прямая коррелятивная связь между содержанием в крови глюкагона и гастрина (г = 0,9; р < 0,001) и глюкагона и бомбезина (г = -0,66; р < 0,05), что свидетельствует о влиянии интестинальных гормонов на функцию альфа-клеток островкового аппарата поджелудочной железы.

Установлена взаимосвязь между системой СТГ/соматомедин"С" и эндо- и экзокринной функциями поджелудочной железы, что доказывается наличием коррелятивных связей между продукцией С-пептида и СТГ (г = 0,94; р < 0,001), С-пептида и соматомедина"С" (г = 0,47; р < 0,05), ИРИ и соматомедина"С" (г = - 0,69; р < 0,05), глюкагона и СТГ (г = 0,94; р < 0,001), трипсина и СТГ (г = - 0,69; р < О,05). Обнаружены коррелятивные связи между секрецией кортизола и ИРИ (г = - 0,53; р < 0,05), кортизола и С-пептида (г = 0,69; р < 0,05), кортизола и глюкагона (г = 0,48; р < 0,05), кортизола и СТГ (г = 0,59; р < 0,05), кортизола и соматомедина"С" (г = 0.89; р < 0,001), что свидетельствует о влиянии глюкокортикоидов не только на деятельность островкового аппарата поджелудочной железы, но и на активность системы СТГ/соматомедин"С", функционирование которой, в свою очередь, может зависеть от уровня интестинальных гормонов. Доказательством данного предположения является наличие коррелятивных связей между концентрациями СТГ и гастрина (г = 0,98; р < 0,001), СТГ и бомбезина (г = - 0,64;р < 0,05), со-матомедина"С" и бомбезина (г = - 0,59; р < 0,05).

Клиническая характеристика больных с впервые выявленным ИЗСД(1) в стадии декомпенсации существенно отличалась от клинической характеристики детей с компенсированной формой сахарного диабета. Почти все больные жаловались на слабость, многие - на боли в животе, тошноту, рвоту; у них наблюдались полифагия, полидипсия, полиурия. значительное снижение массы тела; более, чем в 90% случаев отмечалась гепатомегалия, имелись выраженные изменения кожных покровов, набухание и кровоточивость десен. Увеличивалось количество детей с лейкоцитозом, присоединялись изменения со стороны лейкоцитарной формулы (нейтрофилез), повышалась СОЭ. Отмечался более высокий уровень гипергликемии, холестеринемии, более высокий процент увеличения концентрации бета-липопротеидов и диспротеинемии, более выраженная протеинурия с присоединением' микрогематурии, цилиндрурии, появления эпителиальных клеток. В

значительном проценте случаев развивался кетоз (кетоацидоз). У некоторых больных наблюдались признаки диабетической комы.

Изменения показателей гормональной и ферментной активности при декомпенсированном впервые выявленном ИЗСД(1) представлены б таблице 2.

При сравнении гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС детей с впервые выявленным декомпенсированнык ИЗСД(I) и детей контрольной группы обнаружено достоверное снижение концентраций С-пептида и глюкагона, увеличение уровней гаст-рина. пепсиногена и соматомедина"С" у детей с впервые выявленным ИЗСД(I) в стадии декомпенсации. Изменений уровней трипсина, бом-безина, СТГ и кортизола не отмечалось.

С целью выяснения внутри- и межгормональных взаимодействий б пределах поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы был проведен корреляционный анализ между показателями гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС.

Обнаружена прямая коррелятивная связь между концентрациями б крови гастрина и С-пептида (г = 0,67; Р < 0,05), трипсина и С-пептида (г = 0,7; р < 0,05); обратная коррелятивная связь между продукцией пепсиногена и инсулина (г = - 0,97; р < 0,001), и пепсиногена и С-пептида (г = - 0,46; р < 0,05). Характер коррелятивной связи между секрецией гастрина и трипсина (г = 0,9; р < 0,001) показал, что гастрин является сильным стимулятором экзок-ринной функции поджелудочной железы, на которую, в свою очередь, могут оказывать влияние главные гландулоциты желудка.

Сравнительная характеристика гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у больных с впервые выявленным ИЗСД(I) в стадии компенсации (субкомпенсации) и декомпенсации выявила статистически достоверное уменьшение концентрации в крови С-пептида и увеличение содержания в крови гастрина. пепсиногена и кортизола у больных ИЗСД(1) в стадии декомпенсации. Не удалось отметить каких-либо изменений в продукции инсулина, глюкагона, трипсина, бомбезина, соматотропина и соматомедина"С" в зависимости от степени компенсации ИЗСД(I).

Диабетические ангиопатии являются наиболее частой причиной инвалидности и смертности больных сахарным диабетом. Из 69 детей с впервые выявленным ИЗСД(I) у 26 человек диагностировались диабетические ангиопатии различной локализации.

Таблица 2. Показатели гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у детей с декомпенсированным ИЗСД(1).

Исследуемые соединения и единицы их измерения контр, группа В/В ИЗСДЦ) декомп. Р

п / М ± т п / М ± т

инсулин (пмоль/л) п = 18 64,1 ±6.6 п = 30 96,2 ± 16,6 р>0, 05

С-пептид (нмоль/л) п = 18 0.29 ± 0,03 п = 30 0,10 ± 0,009 р<0, 001

глюкагон (пмоль/л) п = 18 27,8 ±2,3 п = 30 19,4 ± 1,8 р<0,05

гастрин (пмоль/л) п = 18 46,0 ±5,3 п = 25 205,3 ± 17,7 р<0,001

трипсин (нмоль/л) п = 18 1.45 ±0.2 п = 25 1,1 ± 0,1 р>0, 05

пепсиноген (нмоль/л) п = 18 1,3 ± 0,1 п = 25 3,6 ± 0,3 р<0, 001

бомбезин (пмоль/л) П = 18 45,1 ± 6,8 11 = 20 49,9 ±4,5 р>0, 05

кортизол (нмоль/л) П = 18 699,1 ± 64,7 П = 28 772,9 ± 63,0 р>0, 05

соматотропин (нмоль/л) П = 18 0,09 ± 0,006 п = 20 0.1 ± 0,01 р>0, 05

соматомедин"С" (нмоль/л) п = 18 14,0 ±1,8 п = 20 26,5 ±2,3 р<0, 05

При сравнении гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы у больных с впервые выявленным ИЗСД(1) с сосудистыми осложнениями и без них удалось отметить увеличение концентрации гастрина (р < 0,05) и выраженную тенденцию к повышению содержания кортизола в крови больных с впервые выявленным ИЗСД(1) с сосудистыми осложнениями. Уровень ИРИ, С-пептида, глюкагона, трипсина, пепсиногена и бомбезина практически не изменялся.

Характеристика детей, страдающих ИЗСД1) более 2 лет.

Как и при впервые выявленном ИЗСД(I), исследовалась зависимость манифестации длительно текущего сахарного диабета от факторов риска, возраста и пола, степени компенсации, наличия или отсутствия сосудистых осложнений.

Обследовано 226 детей в возрасте от 6 до 12 лет, из них 94 -девочки, 132 мальчика, страдающих ИЗСД(I) от 2 до 8 лет. Отмечены два возрастных пика манифестации СД: первый приходится на возраст 5-6 лет, второй - на 9 - 10 лет. Не удалось обнаружить существенной разницы в распространенности длительно текущего СД среди мальчиков и девочек.

Из всех обследованных детей данной группы отягощенная в отношении СД наследственность отмечалась у 53 человек, У 54 человек родственники страдали различными заболеваниями щитовидной железы, у 14 человек наблюдалась ассоциация сахарного диабета с патологией щитовидной железы.

Из 226 детей, страдающих ИЗСД(I) более 2 лет, 62 поступили б состоянии компенсации (субкомпенсации), 164 - в состоянии декомпенсации.

Клиническая характеристика больных, страдающих ИЗСД более двух лет в стадии компенсации (субкомпенсации)^существенно не отличалась от таковой при впервые выявленном ИЗСД(1).

Характеристика гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС больных, страдающих ИЗСД(1) более двух лет б стадии компенсации (субкомпенсации), представлена в таблице 3.

Обнаружено достоверное снижение уровней С-пептида, трипсина, глюкагона и гастрина и увеличение уровней пепсиногена, бомбезина и соматомедина"С" в группе детей с длительным ИЗСД(1) в стадии компенсации (субкомпенсации) заболевания.

Таблица 3. Показатели гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у больных, страдающих ИЗСД(1) более двух лет в стадии компенсации (субкомпенсации).

Исследуемые соединения и единицы их измерения контрольная группа ИЗСД(1) >2 лет (комп/субкомп)

п / М ± т п / М ± га Р

инсулин (пмоль/л) п = 18 64,1 + 6,6 п = 62 69,9 ±4,5 р>0,05

С-пептид (нмоль/л) п = 18 0,29 ± 0,03 п = 62 0,06 ± 0,01 р<0, 05

глюкагон (пмоль/л) п = 18 27,8 ±2,3 П = 62 21,2 + 1,7 р<0,05

гастрин (пмоль/л) П = 18 46,0 ±5,3 П = 40 28,4 ±2,5 р<0, 05

трипсин (нмоль/л) п = 18 1,45 ± 0,15 п = 39 0,6 + 0,04 р<0, 05

пепсиноген (нмоль/л) П = 18 1,3 ± 0,1 п = 39 2.0 + 0.1 р<0, 05

бомбезин (пмоль/л) П = 18 45,1+6,8 П - 11 67,9 + 4,0 р<0, 05

кортизол (нмоль/л) п = 18 699,1 ± 64, 7 п = 26 734,8 + 68,4 р>0, 05

соматотропин (нг/мл) п = 18 0,09 ± 0,006 П = 21 0,09 + 0,006 р>0, 05

соматомедин"С" (нмоль/л) П = 18 14,0 ±1,8 п = 21 22,5 +1,0 р<0, 05

Был проведен корреляционный анализ между показателями гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС.

В стадии компенсации (субкомпенсации) длительного ИЗСДС) эндокринная функция поджелудочной железы, очевидно, зависит от продукции гастрина и пепсиногена, что подтверждается наличием коррелятивных связей между концентрациями в крови С-пептида и гастрина (г = 0,76; р < 0,05), С-пептида и пепсиногена (г = -О,57; р < 0,05). На экзокринную функцию поджелудочной железы оказывают влияние "Р"-клетки, о чем свидетельствует тесная коррелятивная связь между секрецией трипсина и бомбезина (г = 0,74; р < О,05). У детей данной группы выявлена корреляция между содержанием в крови СТГ и пепсиногена (г = 0,42; р < 0,05), СТГ и бомбезина (г = - 0,45; р < 0,05), СТГ и соматомедина"С" (г = - 0,55; р < 0,05), а также между концентрациями соматомедина"С" и инсулина (г = - 0,52; р < 0,05), соматомедина"С" и С-пептида (г = 0,59; р < 0,05), что еще раз подтверждает взаимное влияние гастроэнтеро-панкреатической системы и системы роста, функция которых, в свою очередь, может зависеть и от продукции глюкокортикоидов. на что указывает наличие коррелятивной связи между уровнями кортизола и бомбезина в крови (г = - 0,43; р < 0,05).

Из 164 детей, страдающих ИЗСД(I) от 2 до 8 лет, в стадии декомпенсации заболевания, у 159 больных (97%) отмечалась гепатоме-галия. Гипергликемия достигала уровня 18 - 32 ммоль/л.

У 12 детей наблюдался лейкоцитоз, у 16 - нейтрофилез со сдвигом влево, у 8 человек - увеличение СОЭ. У 101 ребенка обнаружено увеличение содержания бета-липопротеидов в крови, у 29 -гиперхолестеринемия, у 12 - диспротеинемия. У 143 больных - проявления кетоза (кетоацидоза). У 23 детей в моче обнаружены следы белка, у 14 - более выраженная протеинурия. При микроскопии осадка мочи - лейкоциты, эритроциты, гиалиновые цилиндры, эпителиальные клетки, бактерии. У 4 детей выявлены дистрофические поражения миокарда. На ЭКГ определялись нарушения процесса реполяризации в виде смещения сегмента Б - Т ниже изолинии и изменение зубца Т в виде двухфазности, сглаженности, инверсии.

Характеристика гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС больных, страдающих ИЗСД(1) более двух лет в стадии декомпенсации, представлена в таблице 4.

Обнаружено достоверное снижение концентрации в крови ИРИ,

Таблица 4. Показатели гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у детей, страдающих ИЗСД(1) более двух лет е стадии декомпенсации, и детей контрольной группы.

Исследуемые соединения и единицы их измерения контр, группа ИЗСД(1) >2 лет декомп. Р

п / М ± ю п / М ± т

инсулин (пмоль/л) п = 18 64,1 + 6,6 п = 164 28,8 ±3,8 р<0,05

С-пептид (нмоль/л) п = 18 0,29 ± 0,03 п = 164 0,03 ± 0,006 р<0,05

глюкагон (пмоль/л) п = 18 27,8 ±2.3 п = 164 20,9 ±1,6 р<0,05

гастрин (пмоль/л) П = 18 46,0 ±5.3 п = 105 46,7 ±3,9 р>0,05

трипсин (нмоль/л) п = 18 1,45 ± 0,1 п = 105 0,56 ± 0,03 р<0,05

пепсиноген (нмоль/л) 11 = 18 1.3 ± 0,1 П = 90 1,99 ± 0,1 р<0,05

бомбезин (пг/мл) п = 18 45,1 ± 6,8 п = 72 71,0 ±5,3 р<0, 05

кортизол (нмоль/л) П = 18 699,1 ± 64,7 п = 80 939,6 ± 74,5 р<0, 05

соматотропин (нмоль/л) 11 = 18 0,09 ± 0,006 п = 34 0,12 ± 0,009 р>0,05

соматомедин"С" (нмоль/л) п = 18 14,0 ± 1,8 п = 34 29,0 ±1,5 р<0,05

С-пептида, трипсина, глюкагона и увеличение концентрации в крови пепсиногена, бомбезина, кортизола и соматомедина"С" в группе детей, страдающих ИЗСД(1) более двух лет в стадии декомпенсации заболевания. Не удалось отметить каких-либо изменений в продукции гастрина и СТГ.

С целью выяснения внутри- и межгормональных взаимодействий б пределах поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы был проведен корреляционный анализ между показателями гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС.

Взаимоотношение альфа- и бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы характеризуется существованием обратной коррелятивной связи между концентрациями С-пептида в крови и глюкагона (г= -0,83; р < 0,05). Эндокринная функция поджелудочной железы у детей данной группы в значительной степени зависит и от продукции контринсулярных гормонов, что подтверждается наличием коррелятивных связей между содержанием в крови инсулина и кортизола (г = 0,62; р < 0,05), С-пептида и кортизола (г = - 0,8; р < 0,05), глюкагона и кортизола (г = 0,43; р < 0,05), С-пептида и СТГ (г = 0.7; р < 0,05), глюкагона и СТГ (г = - 0,95; р < 0,05).

При декомпенсации длительно текущего ИЗСД(1) исчезает коррелятивная связь между функцией С- и бета-клеток, определяемая соотношением между концентрациями С-пептида и гастрина (г = - 0,34; р > 0,05). Трипсин оказывает выраженное действие на эндокринную функцию поджелудочной железы, о чем свидетельствуют коррелятивные связи между секрецией трипсина и С-пептида (г = 0,63; р < 0,05), трипсина и глюкагона (г = - 0,7; р < 0,05). Влияние главных глан-дулоцитов желудка на альфа-клетки поджелудочной железы не столь значительно (г = - 0,3; р > 0,05).

Характер корреляции между продукцией гастрина, пепсиногена и трипсина показал, что от функции желудочных желез в значительной степени зависит и экзокриниая активность поджелудочной железы. Выявлено влияние бомбезина на инкреторную активность главных гландулоцитов желудка, что доказывает наличие коррелятивных связей между концентрациями в крови бомбезина и гастрина (г = 0,98; р < 0, 05) и тенденция к их формированию между концентрациями бомбезина и пепсиногена (г = - 0,4; р > 0,05).

При сравнении гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у детей, страдающих ИЗСД(1) более двух лет б

стадии компенсации и декомпенсации заболевания, обнаружено снижение выработки инсулина, С-пептида и увеличение продукции гастри-на, кортизола, СТГ и соматомедина"С" при декомпенсированном варианте ИЗСД(I). Концентрации в крови трипсина, пепсиногена, глюка-гона и бомбезина практически не изменялись.

По мере увеличения длительности заболевания (от 2 до 8 лет) отмечалось снижение содержания в крови ИРИ, С-пептида, гастрина, трипсина и повышение концентрации бомбезина. Наблюдалась тенденция к уменьшению секреции пепсиногена и увеличению - глюкагона и кортизола. Продукция СТГ и соматомедина"С" практически не изменялась.

Из 226 детей с длительностью ИЗСД(I) от 2 до 8 лет, у 218, т.е. у 96,4%, диагностировались диабетические ангиопатии различной локализации и степени выраженности. Особого интереса заслуживало выяснение роли гормональной регуляции в развитии сосудистой патологии, в связи с чем сравнивались изменения показателей гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ГИС у больных, страдающих ИЗСД(1) более двух лет, при наличии и отсутствии у них сосудистых осложнений. Отмечалось достоверное снижение содержания в крови инсулина, С-пептида, гастрина, трипсина, пепсиногена; прослеживалась тенденция к увеличению концентрации б крови глюкагона, бомбезина и кортизола у детей с ИЗСДШ в сочетании с ангиопатиями. Продукция соматотропина и соматомедина"С" у детей с длительной сосудистой патологией практически не менялась.

Таким образом, при ИЗСДШ происходят изменения секреции не только гормонов и ферментов поджелудочной железы, но также гаст-роинтестинальных гормонов и ферментов и контринсулярных гормональных факторов, что, очевидно, свидетельствует об их участии б развитии метаболических нарушений при ИЗСДШ.

Обнаруженные в настоящем исследовании изменения секреции инсулина и С-пептида являются достаточно традиционными и хорошс согласуются с литературными данными (Sperling М.А., 1980, 1984; Temple et al., 1989; Касаткина Э.Н., 1990). Преимущественно однонаправленный характер изменений концентраций в плазме инсулина и С-пептида свидетельствует не просто о снижении секреции инсулина, а об истинном уменьшении его продукции.

При ИЗСДШ выявлены нормальные или сниженные концентрации глюкагона в крови. Не удалось обнаружить корреляции между содер-

знанием глюкагона в крови и частотой сосудистых осложнений. Однако, учитывая значение инсулина и глюкагона в активировании или подавлении тех или иных метаболических процессов и оценивая роль определенного соотношения концентраций этих гормонов в поддержании гомеостаза глюкозы, можно сделать вывод о несомненном участии глюкагона в развитии метаболических нарушений при диабете.

Наибольший интерес представляет анализ изменений секреции трипсина, гастрина, пепсиногена и бомбезина.

Постепенное снижение концентрации трипсина в плазме крови по мере прогрессирования заболевания и развития сосудистых осложнений может быть объяснено с позиций гипотезы D.F. Stelner et al., (1974, 1976) о ферментном происхождении ряда гормонов, в частности, инсулина. Доказательства происхождения проинсулина из белка, относящегося к группе трипсина, были представлены С.De Haen et al., (1976) и A.M. Уголевым, (1978). Нельзя исключить, что при ИЗСД(1). в условиях острого недостатка эндогенного инсулина происходит превращение трипсина в инсулин. Необходимо учитывать и возможность снижения истинной секреции фермента ациноцитами.

С позиций общности происхождения пептидных гормонов можно объяснить повышенное содержание гастрина при впервые выявленном декомпенсированном диабете. Так как гастрин является физиологическим стимулятором выработки инсулина, естественно предположить, что снижение образования инсулина бета-клетками будет сопровождаться увеличением выработки гастрина. При анализе механизмов стимуляции выработки гастрина при впервые выявленном декомпенсированном диабете и депрессии его секреции по мере увеличения длительности заболевания и прогрессирования сосудистых осложнений следует учитывать влияние многих факторов, в том числе, частоту и интенсивность ацидоза у детей, значительную лабильность течения заболевания и выраженности недостатка инсулина в организме, наличие микроангиопатий слизистой желудка и т.д..

Одним из эффектов гастрина является стимуляция главных глан-дулоцитов желудка, продуцирующих пепсиноген. С повышенной концентрацией гастрина скорее всего и можно связать наблюдаемое нами увеличение содержания пепсиногена при впервые выявленном декомпенсированном ИЗСД(I). направленное на улучшение процессов пищеварения в условиях недостатка эндогенного инсулина.

Выделение гастрина G-клетками антрального отдела желудка.

стимулируется бомбезином. Он увеличивает моторику кишечника, повышает панкреатическую секрецию. Имеются доказательства способности бомбезина вызывать гиперинсулинемию, гипо- и гипергликемию, оказывать липостатическое действие (Geary К. et al., 1986; Kyzko-ull S.E. et al., 1987). Столь широким спектром действия бомбезина можно объяснить значительное повышение его концентрации в крови по мере прогрессирования ИЗСД(1).

В ходе настоящего исследования прослеживалось выраженное повышение глюкокортикоидной функции надпочечников, увеличение концентрации в крови СТГ и соматомедина"С" по мере прогрессирования заболевания, развития декомпенсации и присоединения сосудистых осложнений. Гиперпродукция глюкокортикоидов и, в частности, кор-тизола^ при диабете выступает, очевидно, в качестве защитной реакции на метаболический стресс, но при стойком и длительном повышении секреции эти гормоны могут оказывать повреждающее действие. •Повышение секреции СТГ при ИЗСД(1) имеет, по-видимому, компенсаторный характер. От уровня СТГ зависит секреция соматомедина"С" с чем, вероятно,и могут быть связаны высокие уровни соматомедина"С" у больных с различной степенью компенсации и длительности СД. Обнаруженная нами корреляция между активностью соматомедина"С" и проявлениями диабетических ангиопатий подтверждает возможное участие соматомедина"С" в генезе развития сосудистой патологии.

В заключение следует отметить, что при развитии сахарногс диабета реализуется сложная цепь гормональных и иммунных взаимодействий, в которой принимают активное участие как соединения гастроинтестинального происхождения, так и система СТГ/факторы роста. Их роль в развитии метаболической декомпенсации и формировании сосудистой патологии практически не выяснена, заслуживает пристального внимания и дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. При ИЗСД(I) в зависимости от степени компенсации и длительности течения заболевания было установлено нарушение как гор-моно- , так и ферментообразующей функции поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы и корреляционных связей между ними.

2. Концентрация инсулина в крови повышалась при впервые выявленном компенсированном (субкомпенсированном) ИЗСД(1), значи-

тельно снижалась в зависимости от степени выраженности декомпенсации, длительности заболевания и наличия сосудистых осложнений; изменения содержания С-пептида почти полностью повторяли характер изменений секреции инсулина при этих условиях.

3. Уровень глюкагона снижался при впервые выявленном ИЗСД(I) независимо от степени компенсации, возрастал по мере увеличения длительности заболевания и развития сосудистых осложнений, но так и не достиг контрольных величин.

4. Концентрация трипсина в крови существенно не изменялась при впервые выявленном ИЗСД(1). уменьшалась при длительности заболевания более двух лет по мере развития декомпенсации и присоединения сосудистой патологии.

5. Концентрация гастрина в крови повышалась при впервые выявленном декомпенсированном ИЗСД СI) - снижалась по мере прогрессировать заболевания и присоединения сосудистой патологии.

6. Уровень пепсиногена резко повышался при впервые выявленном декомпенсированном ИЗСД(I) и несколько снижался, но все еще превышал контрольные величины при длительности заболевания более двух лет независимо от степени компенсации и появления сосудистых осложнений.

7. Концентрация бомбезина в крови практически не изменялась при впервые выявленном ИЗСД(1) и значительно увеличивалась при длительности заболевания более двух лет независимо от степени выраженности метаболических нарушений и развития сосудистых осложнений.

8. Содержание кортизола и СТГ в крови существенно не изменялось при впервые выявленном ИЗСД(1), повышалось по мере прогрес-сирования заболевания, достигая максимальных значений при длительно текущем декомпенсированном ИЗСД(I) с сосудистой патологией. Концентрация соматомедина"С" в крови увеличивалась при впервые выявленном ИЗСД(1) независимо от степени компенсации. При длительно текущем ИЗСД(I) характер изменений содержания соматоме-дина"С" практически не отличался от изменений секреции кортизола и СТГ.

9. Динамика изменений показателей гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и ЖКТ при ИЗСД(1) свидетельствует о торможении инкреторной и экскреторной функции поджелудочной железы^ и о стимуляции активности гастроинтестинальной системы.

что, в свою очередь, может говорить об усилении влияния со стороны ГИС на функцию поджелудочной железы. Гиперпродукция кортизола, СТГ и соматомедина"С" может рассматриваться как компенсаторная реакция на метаболический стресс, но нельзя исключить ее роли в генезе сосудистых осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ИЗСД(I) у детей наряду с определением концентрации инсулина и С-пептида в крови желательно исследование показателей гормональной и ферментной активности гастроинтести-нальной системы.

2. Изучение показателей секреторной активности гастроинтес-тинальной системы (гастрина, пепсиногена, бомбезина) может быть использовано в качестве объективного критерия оценки развития процессов декомпенсации при ИЗСДШ.

3. Определение концентрации в крови контринсулярных гормонов (СТГ и кортизола) может быть рекомендовано для прогнозирования степени прогрессирования ИЗСДШ и присоединения сосудистых осложнений.

4. Анализ показателей гормональной и ферментной активности поджелудочной железы и гастроинтестинальной системы может быть полезен для решения вопроса о проведении рациональной терапии ИЗСДШ, в частности, о целесообразности назначения препаратов, тормозящих аутоиммунный цитолиз клеток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Роль гормонов гастроинтестинальной системы в развитии ин-сулинзависимого сахарного диабета // Актуальные вопросы клинической педиатрии и гинекологии. Киров. 1994. 1 стр. (в соавт. с Еаш-ниной Е.Б. и Кравцовой A.A.).

2. Инкреторная активность гастроинтестинальной системы у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом // Материалы I Европейского Педиатрического конгресса. Париж. 1994. 2 стр. (в соавт. с Башниной Е.Б. и Тыртовой Л.В.).