Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Патогенез и профилактика разнообразных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в акушерской практике

На правах рукописи

ХИЗРОЕВА Джамиля Хизриевна

ПАТОГЕНЕЗ И ПРОФИЛАКТИКА РАЗНООБРАЗНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.01.01. Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 2014

г ОКТ 2014

005553024

005553024

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздрава России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович Официальные оппоненты:

Серов Владимир Николаевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Президент Российского общества акушеров-гинекологов, главный научный сотрудник ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения РФ

Доброхотова Юлия Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Макаров Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патологии и фармакологии гемостаза ФГБУ Гематологический Научный Центр Министерства здравоохранения РФ.

Ведущая организация - Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова Минздрава России.

Защита диссертации состоится «10» ноября 2014 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.20В.040.03 при Первом МГМУ имени И.М.Сеченова (119991, Москва, ул.Б.Пироговская, 7.2, стр.4).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России (117418, Москва, Нахимовский проспект, д.49) и на сайте Первого МГМУ им.И.М.Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан « /9» 09 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, професс Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

За последние четверть века успехи в области биологических наук позволили существенно углубить наши представления о патогенезе многих осложнений беременности, влияющих на детскую и материнскую смертность. Одним из таких открытий явилась научная разработка проблемы профилактики и лечения наиболее тяжелых осложнений беременности (преэклампсия, синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы, инсульты, цереброваскулярные нарушения) [3,19].

Огромный прогресс в понимании причин и патогенетических механизмов возникновения акушерских и тромботических осложнений был сделан благодаря открытию и изучению тромбофилии. Наиболее изучаемым вопросов на сегодняшний день является антифосфолипидный синдром (АФС) и его клинические последствия [16, 25]. АФС является неспецифическим механизмом очень многих заболеваний. Антифосфолипидные антитела (АФА) многосторонне (напрямую или опосредованно) влияют на процесс имплантации и раннее эмбриональное развитие. Эффекты АФА чрезвычайно многообразны в отличие от изолированной формы генетической тромбофилии, что обусловлено, по-видимому, большой гетерогенностью антифосфолипидных антител.

Повреждающее действие может осуществляться АФА несколькими путями: под их влиянием изменяются адгезивные характеристики предимплантационного эмбриона; нарушается слияние синцития; подавляется продукция хорионического гонадотропина; усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания [49]. Наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией. В таких случаях протромботическая тенденция становится непропорционально выше, и реализация возможна не только в форме тромботического поражения микроциркуляции и синдрома потери плода, но и в

форме макротромбозов.

Со времени появления АФС появилось много проблем. С какими же проблемами сталкивается клиницист? Во-первых, это проблема клиники. На самом деле, АФС - это синдром-хамелеон. И АФС пациенты представлены большим разнообразием клинических симптомов. Спектр клинической картины АФС достаточно широк и включает поражение практически всех органов и тканей, что обусловлено возможностью вовлечения сосудов любой локализации. Это и мигрень, эпилепсия, хорея, нейросенсорная потеря слуха, сетчатое ливедо, проявления со стороны других органов и систем, хотя они и не включены в диагностические критерии. Поэтому, врачи практически любой специальности могут столкнуться с АФС [83,99]. Трудности диагностики АФС, с которыми всё чаще сталкивались исследователи и клиницисты, предопределили необходимость определения критериев антифосфолипидного синдрома. На сегодняшний день под АФС понимают комплекс определенных клинических признаков и лабораторных данных, в частности, наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Для подтверждения диагноза АФС требуется проявление хотя бы одного из клинических симптомов и одного из лабораторных критериев. По новым критериям требуется как минимум 12 нед. между клиническими проявлениями АФС и положительными лабораторными тестами. Есть мнение, что циркуляция временных (транзиторных) АФА, что является нередким явлением в кинической практике, может внести путаницу в классификацию, поэтому рабочая комиссия по АФА на основании мнения ведущих международных экспертов в этой области предлагает увеличить интервал до 12 нед. Это повышает вероятность того, что выявленные АФА обусловлены наличием АФС. Многое в понимании АФС уже достигнуто, однако до последнего времени постоянно совершенствуется диагностика

синдрома. Помимо классической, выделяют сомнительную или серонегативную катастрофическую формы антифосфолипидного синдрома. К сожалению, мало изучена зависимость клинических проявлений от лабораторных проявлений АФС.

С нашей точки зрения, как лабораторные, так и клинические критерии АФС будут в дальнейшем претерпевать изменения, поскольку как антифосфолипидные антитела, так и их кофакторы чрезвычайно гетерогенны, что по-видимому и является одной из причин пестрой картины клинических проявлений АФС. Наиболее изученными кофакторами являются (32-гликопротеин I, протромбин, аннексии V [9, 152]. В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также высокого риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии.

В свете вышеизложенного исключительное значение приобретает применение противотромботических препаратов на основе лабораторных данных, а не клинических признаков. Однако эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов. Без этого невозможно обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромботические осложнения противотромботической терапии. Наличие акушерской и тромботической патологии в анамнезе является сигналом к проведению тестирования на наличие циркуляции АФА. Клинические ситуации в акушерстве, диктующие необходимость определения АФА являются в то же

время показанием для выявления возможных скрытых генетических форм тромбофилии [145,146].

Цель исследования

Дальнейшее изучение патогенеза и совершенствование принципов диагностики и патогенетической профилактики повторных осложнений беременности, обусловленных антифосфолипидным синдромом.

Основные задачи исследования

1. Изучить роль и частоту антифосфолипидного синдрома в патогенезе важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, тяжёлых форм преэклампсии, неудач экстракорпорального оплодотворения, тромбозов и тромбоэмболии.

2. Изучить особенности спектра антифосфолипидных антител и антител к кофакторам антифосфолипидных антител при осложнениях беременности -синдроме потери плода, тяжелых формах преэклампсии, неудачах ЭКО и артериальных и венозных тромбозах.

3. Установить прогностически наиболее неблагоприятные сочетания циркуляции антифосфолипидных антител.

4. Совершенствовать принципы диагностики антифосфолипидного синдрома.

5. Определить прогностическое значение выявления различных форм тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода, преэклампсии и острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе.

6. Изучить исходы для матери и плода беременностей, осложненные антифосфолипидным синдромом.

7. Разработать алгоритм подготовки к наступлению беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с циркуляцией антифосфолипидных антител.

8. Обосновать необходимость раннего начала профилактики акушерских

осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии.

9. Разработать принципы патогенетически обоснованной, эффективной и безопасной профилактики основных акушерских осложнений - синдрома потери плода, гестозов, острых сосудистых расстройств.

Научная новизна работы

Изучены молекулярные механизмы антифосфолипидного синдрома при разнообразных патологических состояниях в акушерстве.

Пересмотрены диагностические подходы к выявлению антифосфолипидного синдрома. Была определена диагностическая и прогностическая значимость выявления разнообразного спектра антифосфолипидных антител, антител к кардиолипину, аннексину V, Ь2-гликопротеину I, протромбину, волчаночного антикоагулянта, мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза, гомоцистеина в развитии различных осложнений беременности (синдрома потери плода, тяжелых форм преэклампсии, неудач экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)), венозных и артериальных тромбозов.

Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное одновременно изучению роли сочетания антифосфолипидного синдрома, генетической тромбофилии и гипергомоцистеинемии в патогенезе основных акушерских осложнений - синдрома потери плода, преэклампсии, неудач ЭКО, тромбозов и тромбоэмболий.

Впервые установлены наиболее неблагоприятные в прогностическом плане сочетания одновременной циркуляции нескольких видов антифосфолипидных антител с точки зрения развития тяжёлых форм преэклампсии, привычного невынашивания беременности, повторных неудач ЭКО и рецидивов тромбоза во время беременности.

Впервые был высказан новый взгляд на механизмы развития преэклампсии

с точки зрения патогенетической роли тромбофилии, провоспалительного статуса, фетальной тромбофилии у женщин с антифосфолипидным синдромом.

Были разработаны принципы патогенетической профилактики повторных потерь плода и тяжелой преэклампсии у беременных с различными формами антифосфолипидного синдрома.

Впервые разработаны принципы ведения женщин на этапах подготовки к беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпоральное оплодотворение) и на фоне гормонального протокола ЭКО.

Обоснована роль противотромботической терапии у беременных с острыми сосудистыми расстройствами в анамнезе под контролем молекулярных маркеров тромбофилии.

Впервые изучена и оценена роль вторичной профилактики повторных осложнений беременности с применением низкомолекулярных гепаринов, низких доз аспирина, антиоксидантов, препаратов натурального прогестерона и витаминов.

Практическая значимость

С учетом современных аспектов понимания патогенетических механизмов АФС выработаны наиболее рациональные принципы диагностики, терапии и профилактики осложнений, вызванных циркуляцией антифосфолипидных антител у женщин с синдромом потери плода, преэклампсией, неудачами ЭКО, венозными и артериальными тромбозами в анамнезе.

Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы основных акушерских осложнений при неудачах ЭКО с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии для течения фертилыюго и гестационного процесса. Разработан алгоритм обследования женщин с бесплодием и повторными неудачами

программы ЭКО в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии.

Разработанные принципы диагностики различных форм антифосфолипидного синдрома и патогенетически обоснованная профилактика с применением гирудотерапии, низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов в процессе подготовки к беременности позволили предотвратить развитие тяжелых акушерских осложнений во 2-3 триместрах беременности и предупредить прерывание беременности на ранних ее этапах и предотвратить развитие тяжелой формы антифосфолипидного синдрома — катастрофической его формы.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику родильных домов №32 и №4, специализированного терапевтического отделения городской клинической больницы №67 г. Москвы, отделения гинекологии той же больницы, Медицинского Женского Центра, женской консультации №32 ГП №96.

Положения, выносимые на защиту

1. Циркуляция антифосфолипидных антител или антифосфолипидный синдром лежат в основе молекулярных механизмов разнообразных осложнений в акушерстве (синдром потери плода, тяжелые формы преэклампсии, неудачи экстракорпорального оплодотворения, артериальных и венозных тромбозов).

2. Клинически наиболее неблагоприятная форма антифосфолипидного синдрома, как правило, обусловлена одновременной циркуляции нескольких видов антифосфолипидных антител - антител к Ь2-гликопротеину I, кардиолипину, аннексину V и волчаночного антикоагулянта.

3.Неблагоприятным фактором риска развития основных осложнений беременности является сочетание антифосфолипидного синдрома с генетической тромбофилией (мутации в гене фактора V Лейден, протромбина, протеина С, антитромбина III) и с гипергомоцистеинемией.

4. Наличие осложнений беременности, рецидивирующего её характера и

тромботической патологии в анамнезе является показанием к проведению тестирования на наличие циркуляции АФА. Клинические ситуации в акушерстве, диктующие необходимость определения АФА являются в то же время показанием для выявления возможных скрытых генетических форм тромбофилии.

Применение в качестве основной терапии низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов, начиная с преконцепционного периода и на протяжении всей беременности и послеродового периода позволяет существенно повысить эффективность репродуктивных исходов и предотвратить повторные осложнения беременности.

Личный вклад автора Автором лично выполнены все исследования, направленные на изучение и диагностику антифосфолипидного синдрома с учётом последних рекомендаций международного консенсуса по антифосфолипидному синдрому. Проведена регистрация, статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение полученных результатов. Автор самостоятельно осуществляла набор пациентов в исследование, их клиническое, инструментальное и лабораторное обследование. Участвовала во всех исследованиях патологии гемостаза, заполняла специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты. Все пациенты были лично консультированы соискателем и подготовлены к наступлению последующей беременности после соответствующей патогенетической терапии и нормализации параметров гемостаза. Терапия начиналась с фертильного цикла, и пациенты наблюдались на протяжении всей беременности и послеродового периода.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 52 научные работы, включая соавторство в 3 монографиях и 2 работы за рубежом (США). Из них 16 статей в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень

изданий, рекомендованных ВАК.

Апробация работы Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета №10 от 25 апреля 2014 года ГБОУ В ПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, Национальном Конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Москва, 2011), 22-м Международном конгрессе по тромбозам (Ницца, 2012), ХШ-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012), 2-й Международной Конференции по клинической гемостазиологии (Тбилиси, 2012), 11-м Всемирном Конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013), 5-м Международном Симпозиуме «Вопросы женского здоровья» (Вена, 2013).

Структура и объем работы Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа представлена на 313 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 42 таблицами.

Библиографический указатель включает 204 работы на русском и 181 - на иностранных языках.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 — акушерство и гинекология. Область исследования посвящена разработке и усовершенствованию методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности и родов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для осуществления цели исследования на основании разработанных клинико-лабораторных критериев, было обследовано в общей сложности 744

женщины с различными акушерскими и тромботическими осложнениями в анамнезе с 2007 по 2013 годы. В качестве материала исследования использовали периферическую кровь пациентов с различными осложнениями беременности и венозными и артериальными тромбозами.

Из них: 125 женщин с преэклампсией, в том числе тяжелой формой; 146 беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе; 267 женщин, находившихся в программе ЭКО; 124 женщины с тромбозами вен в анамнезе; 67 беременных женщин с артериальными тромбозами в анамнезе; 15 женщин, перенесших КАФС.

Комплексная оценка показателей гемостаза была выполнена в лаборатории патологии гемостаза кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ И имени И.М.Сеченова Минздрава России. Исследование плазменного звена гемостаза проводилось на полуавтоматическом коагулометре СОДС-Л-МДТЕ ХМ («О^апоп Техшка», Голландия) и включало определение АПТВ, протромбинового времени, тромбинового времени, концентрации антитромбина III, Д-димера, РКМФ, фибриногена, коллаген-, адреналин-, АДФ- и ристоцетин-кофакторной активности тромбоцитов, функции протеина С (глобал тест), тромбоэласто грамма.

Контрольную группу составили 60 здоровых беременных без отягощенного соматического, тромботического и акушерского анамнеза. У всех пациентов оценивался акушерский, соматический и тромботический анамнезы. Проводилось исследование системы гемостаза, определение уровня антифосфолипидных антител, антител к Ь2-вР1, протромбину, аннексину V, гомоцистеина и генетических мутаций и полиморфизмов системы гемостаза и провоспалительных цитокинов.

Клиническими критериями для постановки диагноза синдрома потери плода служили: один или более самопроизвольных выкидышей в сроках 10

недель и более (включая неразвивающуюся беременность); мертворождения; неонатальная смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности; три или более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбриональной стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

Статистическая обработка данных

Систематизация и статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета '^аЙБЙса", Уег.6. Для выявления связей между различными показателями применялся корреляционный метод с вычислением коэффициента корреляции (г) и оценкой его достоверности (тест Пирсона). За уровень достоверности статистических показателей принято р <0,05.

Уровень статистической значимости определяли по величине коэффициента корреляции Пирсона при заданном объёме выборки. При типе связи: высокая значимая корреляция - уровень статистической значимости соответстовал <0,01; при типе связи значимой корреляции - уровень стастистической значимости 0,01 до 0,05; тенденция достоверной связи соответствует уровню статистической значимости 0,05 <р<0,10; незначимая корреляция 0,10< р.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Учитывая многообразие клинических проявлений синдрома, в своей работе мы рассматривали пациентов с различной симптоматикой и диагностировали циркуляцию большинства известных на сегодняшний день АФА у женщин с венозными и артериальными тромбозами, с синдромом потери плода, тяжелыми формами преэклампсии и неудачами ЭКО в анамнезе. Частота АФА, в том числе, антител к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилхолину, сфингомиелину

иммуноферментным методом (АФА-скрин) в различных группах пациентов распределилась следующим образом (рис.1).

Синдром потери плода

Преэклампсия тяжелая Г --1

Неудачи ЭКО шз ■ Циркуляция АФА

Артериальные тромбозы

Венозные тромбозы 0 5 10 15 20 25 30 35

Рис 1. Частота АФА в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

Частота циркуляции волчаночного антикоагулянта (ВА) распределилась следующим образом (рис.2).

Синдром потери плода | Преэклампсия тяжелая Н

Неудачи ЭКО Щ ■ Циркуляция ВА 10 15 20 25

Артериальные тромбозы Я Венозные тромбозы ■ 0 5

Рис 2. Частота ВА в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

В 90-х годах было показано, что причиной тромбозов при АФС является не прямое взаимодействие АФА с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами, как считалось ранее, а белок опосредованное. В качестве таких белков-кофакторов чаще всего выступает белки плазмы: (32-гликопротеин

I (|32-СР1), который, связываясь с фосфолипидами, образует истинный антиген для АФА, а также протромбин (рис.3).

Синдром потери плода ^ Преэклампсия тяжелая £ Неудачи ЭКО ЦЦ □ Циркуляция антител к Ь2-

Артериальные тромбозы | | Венозные тромбозы ^ GPI

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Рис 3. Частота антител к (32-ОР1 в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

Антипротромбиновые антитела составляют большую часть антител, объединяемых общим названием ВА у больных с АФС (рис.4).

Синдром потери плода I

Преэклампсия тяжелая Ц 1

Неудачи ЭКО

■ циркуляция

антител к

Артериальные тромбозы 1 | протромбину

Венозные тромбозы I

0 5 10 15 20 25

Рис 4. Частота антител к протромбину в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

В последнее время одна из ведущих ролей в патогенезе АФС отводится аннексину V, который обладает мощными антикоагулянтными способностями in vitro, основанными на высокой аффинности к анионным фосфолипидам. Аннексин-V вытесняется АФА, высокая аффинность которых является

следствием формирования бивалентных комплексов с (32-СР1 на поверхности фосфолипидной мембраны (рис.5).

Синдром потери плода Преэклампсия тяжелая Неудачи ЭКО Артериальные тромбозы Венозные тромбозы

9 Циркуляция антител к аннексину V

О 5 10 15 20 25 30

Рис 5. Частота антител к аннексину V в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

Циркуляция ВА, АФА и антител к кофакторам антифосфолипидных антител в различных группах распределилась следующим образом (табл. 1).

Таблица 1

Распределение АФА во всех группах пациентов.

Синдром потери плода в анамнезе, % Тяжелый гестоз в анамнезе, % Неудачи ЭКО, % Атериаль ные тромбозы в анамнезе, % Венозные тромбозы в анамнезе, %

ВА, в т.ч. - общий - изолированный 15,3 6,1 15,7 0 19,6 4,1 20,9 10,5 22,9 14,1

АФА (скрин), в т.ч. антитела к кардиолипину, - общее кол-во - изолирован 31,5 5,7 21 5,3 8,9 6,1 28,3 17,9 18,5 12,9

Антитела к Ь2-ОР1, в т.ч. - общее кол-во - изолирован 26,6 4 31.6 10.7 31,4 13,9 37,3 23,9 26,6 17,8

Антитела к аннексину V - общее кол-во - изолирован 21,2 6,8 15,8 5,8 24,7 12,5 17,9 10,5 9,7 0,9

Антитела к протромбину - общее кол-во - изолирован 12,1 3,2 5,2 0 13,5 4,7 20,9 7,5 12,1 4,8

Из таблицы 1 видно, что изолированная циркуляция волчаночного антикоагулянта чаще всего наблюдалась у женщин с тромбозами в анамнезе (10,5% и 14,1% для артериальных и венозных тромбозов соответственно), что подтверждает высокий тромбогенный риск ВА. Высокий уровень АФА чаще встречался у пациентов с синдромом потери плода и артериальными тромбозами (31,5%), изолированный же уровень АФА был чаще всего высоким у женщин с артериальными тромбозами (17,9%). Уровень антител к Ь2-ОР1 чаще выявлялся при артериальных тромбозов (23,9%), в остальных группах изолированный подъем только антител к Ь2-ОР1 был приблизительно одинаковым. Высокие титры антител к аннексину V чаще встречались у пациентов с неудачами ЭКО (24,7%) и синдромом потери плода (21,7%) в анамнезе, изолированный подъем антител к аннексину V наблюдался у пациентов также с неудачами ЭКО (12,5%) и артериальными тромбозами (10,5%). Повышенное количество антител к протромбину было у пациентов с артериальными тромбозами (20,9%).

При обследовании женщин с синдромом потери плода в анамнезе циркуляция волчаночного антикоагулянта была выявлена у 36 (25,3%) пациенток. У 24 (16,4%) женщин обнаружились повышенные антитела к кардиолипину, при этом у 8 из этих пациенток был положительный ВА. У 46 (31,5%) пациенток - выявлен средний и высокий титр антифосфолипидных антител. При этом у 20 женщин с АФА была обнаружена циркуляция ВА. Кроме того, при дальнейшем исследовании у 8 (5,5%) пациенток с ВА были обнаружены антитела к р2-гликопротеину I ^О/^М. Обращает на себя внимание высокий титр антител к аннексину V - 32 (14%). Антитела к

протромбину ^С/^М были выявлены у 2 пациенток (9,5%).

Обращает на себя внимание тот факт, что наихудший прогноз (то есть больше 3 прерываний беременности в анамнезе на сроках 10 недель и более) был характерен для тех пациентов, у которых наблюдалось сочетание

циркуляции ВА с антифосфолипидными/антикардиолипиновыми антителами и антителами к Р20Р-1 и аннексину V. Оказалось, что в анамнезе пациентов, у которых наблюдалась микст-циркуляция одновременно и антител к кардиолипину и подгруппе фосфолипидов, антител к (320Р-1 и аннексину V (12,1) было более 3 прерываний беременности на сроках 10 недель и более, неразвивающаяся беременность до 12 недель чаще в 2 раза и антенатальная гибель плода наблюдалась почти в 3 раза чаще, чем среди женщин с изолированным повышением одного вида АФА.

Повышенный уровень АФА в группе женщин с неудачами ЭКО в анамнезе был диагностирован у 42,1% пациенток. При этом циркуляция антител к кардиолипину была выявлена лишь у 8,9% женщин с неудачами ЭКО и у 1 женщины в группе с наступившей после ЭКО беременностью. Из 75 женщин с АФА и неудачами ЭКО у 59 антитела к кардиолипину отсутствовали, но при этом у этих женщин были выявлены антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам (рис.19). То есть, определение антител к кардиолипину не всегда можно считать информативным. Если проводить определение только антикардиолипиновых антител, то можно пропустить почти 90% АФА-позитивных женщин с неудачами ЭКО. Обращает на себя внимание высокий процент антител к Р2-ОР1 - 31,4% (56/178 женщин) и к аннексину V - 24,7% (44/178). В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к Р2-СР1 - почти 15,0% и к аннексину V - 10,1%. При этом наблюдались более низкие титры АФА по сравнению с I группой. В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к Р2-ОР1 - почти 15,0% и к аннексину V - 10,1%. При этом наблюдались более низкие титры АФА по сравнению с I группой.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о патогенетической роли циркуляции АФА в патогенезе неудач ЭКО. Женщины с циркуляцией АФА демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (42,1%) и худший репродуктивный исход по сравнению с женщинами без циркуляции АФА. В то же время целенаправленная противотромботическая профилактика способствовала повышению эффективности повторных протоколов ЭКО.

Учитывая высокий процент циркуляции АФА при неудачах ЭКО, мы считаем, что высокие титры АФА являются временным противопоказанием к проведению ЭКО. Крайне важно индивидуально оценить ситуацию. Не следует начинать гормональный протокол при заведомо известном высоком титре антифосфолипидных антител или, особенно, сочетании циркуляции ВА, антител к b2-GPI, аннексину V, протромбину (при двух и более сочетаниях). Пациенты с циркуляцией АФА в анамнезе обязаны получать антикоагулянтную терапию с первых дней гормонального протокола. Препаратом первого выбора является НМГ. Перед проведением ЭКО мы рекомендуем провести обследование системы гемостаза. Обследование на наличие АФА и генетической тромбофилии должно показано всем пациентов с акушерскими осложнениями, отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом, бесплодием. У пациентов с высоким риском тромбозов антикоагулянтная терапия должна проводиться до начала гормональной стимуляции под строгим контролем маркеров системы гемостаза и коррекцией дозы в зависимости от анти-Ха активности, Д-димера, уровня AT III, фибриногена и др. тромбофилических параметров. У женщин с СГЯ в анамнезе целесообразно проводить скрининг на наличие генетических форм тромбофилии и АФС, а также профилактическое применение НМГ.

Кроме синдрома потери плода и неудач ЭКО, при ведении беременных с АФС можно столкнуться и с другими акушерскими проблемами, а именно преждевременными родами и недоношенностью, ВЗРП, а также гипергензивными нарушениями в виде преэклампсии. Основным условием нормального

прогрессирования беременности является полноценное формирование, развитие и рост плаценты, при которых адекватный маточно-плацентарный кровоток позволяет обеспечить всеми необходимыми веществами растущий эмбрион. Плацентарная дисфункция - центральный механизм развития преэклампсии. Внутриутробная задержка роста плода (ВЗРП) также является визитной карточкой АФС беременных с преэклампсией. Почти у 30% беременных наблюдалась ВЗРП. Преэклампсия и ВЗРП представляют собой различные клинические проявления нарушения одного процесса - аномального функционирования плаценты. У женщин без диагностированного ранее АФС наличие ВЗРП в сочетании с ПЭ повышает вероятность выявления АФА у этих пациентов.

В нашей работе мы обнаружили циркуляцию АФА у 20,8% женщин с легкой формой и у 31,5% женщин с тяжелой формой преэклампсии (рис). Среди женщин с тяжелой формой преэклампсии (19) у 6 был обнаружен различный спектр АФА, том числе циркуляция ВА была выявлена у 3 (15,7%) пациенток. У 4 (21 %) женщин был повышен уровень АФА-скрин ДОЛ^, при этом у 3 из этих пациенток был положительный ВА. У всех 4 женщин циркуляция АФА сочеталась с повышенным уровнем антител к р2-шикопротеину I. Антитела к Р2-СРI ^йЛ^ были выявлены у 6 (31,6%) женщин. У 2 пациенток с повышенным титром антител к Р2-СР1 одновременно наблюдалась циркуляция ВА, и еще у 1-й - циркуляция антител к аннексину V. Антитела к аннексину V были выявлены у 1 (5,2%) и

антитела к протромбину ^ОЛ^ - также у 1 (5,2%) пациенток.

В нашей работе отличительной особенностью является тот факт, что худшая клиническая картина наблюдалась у женщин с сочетанием различных антифосфолипидных антител, особенно при сочетании ВА с циркуляцией антител к Р2-вР I и аннексину У(12,1%) (рис.6). У таких женщин наблюдалось раннее начало преэклампсии (до 34 недель беременности), более высокие цифры протеинурии, повышение АД выше 150/110 мм рт.ст., чаще наблюдались нарушения маточно-плацентарного кровотока и развитие ВЗРП.

Предметом будущих исследований, на наш взгляд, является определение содержания ангиогенных факторов РЮР и УЕОР у пациентов с циркуляцией АФА. Возможно, антифосфолипидные антитела являются причиной снижения этих факторов, что и наблюдается в условиях преэклампсии.

умеренная преэклампсия ^^^^^^

О ВА+аКЛ+ат к Ь20Р-1+ат к

АМХ-\/ □ ВА+аКП+ат к ьгэр-!

^___Л ВА+ат к Ь2в Р-1

ШШ. ИВА+аКЛ

Тяжелая преэклампсия

Е1

I 1

О 10 20 30 40 50 60 Рис 6. Сочетание различных групп антифосфолипидных антител при преэклампсии. Важно понимать, что беременные АФС-пациентки имеют риск не только акушерских проблем, но и высокий риск инсультов, транзиторных ишемических атак, тромбозов и др. Венозные тромбозы - это наиболее распространенное проявление синдрома, в основном наблюдается тромбоз глубоких вен (ТГВ) вплоть до развития легочной эмболии [156]. Тромбозы других локализаций, включая подмышечных, центральных ретинальных, гломерулярных и надпочечниковых вен также встречаются при АФС. Кроме того, АФС представляет собой наиболее частую причину синдрома Бадда-Киари, связанного с тромбозом печеночных вен. В артериальном русле вовлечение интракраниальных артерий, манифестирующее как церебральный инфаркт и транзиторные ишемические атаки, являются характерными для АФС и являются наиболее опасными и важными факторами риска развития ишемических инсультов. Среди различных типов АФА, волчаночный

антикоагулянт (ВА) - единственный самый тромбогенный предиктор тромбозов у пациентов с АФС. Кроме того, сочетание у одного и того же пациента одновременно ВА, антикардиолипиновых антител и анти-Ь2-ОР-1 антител представляет собой также высочайший риск как артериальных, так и венозных тромбозов.

ialJl

АФА АткКЛ ВА Аткапх-V Ат к b2-GPI Атк И

□ Группа с венозными тромбозами О Группа с

артериальными тромбозами

Рис 7. Циркуляция ВА, АФА у пациентов с венозными и артериальными тромбозами.

ВА сам по себе является самым мощным фактором риска развития как артериальных, так и венозных тромбозов, и акушерских осложнений. Наличие только антикардиолипиновых или aHTH-2b-GPI антител представляет собой определенный риск тромбозов и осложнений беременности, но только в высоких титрах. Лишь ВА-зависимые антитела (будь то антикардиолипиновые, анти-Ь2-СР1 или антипротромбиновые) ассоциируются с артериальными и венозными тромбозами. Наличие циркуляции нескольких антител одновременно (так называемая "triple positivity") строго ассоциируется с развитием тромбозов и акушерских проблем по сравнению с присутствием лишь одного или двух видов антифосфолипидных антител. Видимо, присутствие одновременно трех видов антител (ВА, антикардиолипиновых антител и антител к b2-GPI - так называемая triple positivity) означает наличие антител, направленных именно

J

против 01у40-А^43 эпитопа на первом домене Ь2-СР1, который, как известно, и ответственен за ВА активность.

В нашем исследовании также более тяжелое течение и худший прогноз наблюдался при сочетании не только антикардиолипиновых, ВА и анти-Ь2-СР1 антител, но и циркуляции при этом антител к протромбину и аннексину V.

Клиническая манифестация АФС в виде тромбозов чаще всего происходит при наличии предсуществующих у данного пациента других факторов риска.

Несмотря на прогресс в понимании патогенеза ПЭ, привычного невынашивания беременности, а также значительный прогресс в клинической гемостазиологии, биологии и фармакологии (появлении новых антикоагулянтов, антиагрегантов, исследование их антикоагулянтных свойств), в профилактике и терапии этих «заболеваний беременности» мало что изменилось. Это связано с комплексом факторов, среди которых, а) недостаточное количество больших рандомизированных исследований по роли тромбофилии в патогенезе этих патологических синдромов; б) недостаточное количество больших рандомизированных исследований об эффективности НМГ в профилактике этих осложнений; в) отсутствие критериев тромбофилии, как правило, эти критерии в большинстве исследований ограничены одним или двумя факторами генетической тромбофилии и/или АФС.

Хотелось бы остановиться на клинической фармакологии препаратов, применяемых в профилактике повторных осложнений беременности. Существующая на сегодняшний день тактика ведения беременных с АФС — это антикоагулянтная терапия. Беременным с АФС и отягощенным личным тромботическим анамнезом рекомендуется назначение лечебной дозы антикоагулянтов с учетом веса пациентки, в то время как АФС и только акушерские осложнения в анамнезе требуют назначения профилактических доз антикоагулянтов. Некоторые эксперты в этой области рекомендуют назначение варфарина у пациенток с рецидивирующими тромбозами во время

беременности; однако, следует тщательно взвесить все возможные риски за и против в связи с возможным развитием уродств плода, обусловленных приёмом варфарина. Следует воздержаться от назначения варфарина в первом триместре беременности ввиду его тератогенных эффектов. Тем не менее, варфарин можно использовать во втором и третьем триместрах. С другой стороны, здоровые повторнобеременные с низким титром АФА не требуют антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянтная терапия в послеродовом периоде также представляет собой очень важный аспект у женщин с АФС и часто варфарин добавляется в профилактических целях сразу после родов. MHO поддерживается в пределах 2,5. Послеродовая профилактика тромбозов гепарином рекомендуется в течение 6 недель после родов. К сожалению, пока не разработан алгоритм послеродового ведения пациенток с диагнозом АФС и с осложненным акушерским анамнезом, но без тромбозов. Недостаточно данных о режиме и дозах тромбопрофилактики. Риск тромбозов у них намного выше, чем в общей популяции. Должны быть разъяснены и тщательно взвешены все возможные риски за и против антикоагулянтной терапии.

В условиях АФС и преэклампсии риск развития катастрофической формы АФС с полиорганной недостаточностью и нередко фатальным исходом для матери и ребенка выше, чем в отсутствие АФА. Проведенное нами исследование показало высочайший риск развития осложнений для матери и плода при сочетании тяжелой преэклампсии с циркуляцией АФА. При этом нами обнаружена прямая корреляция между тяжестью преэклампсии и одновременной циркуляцией разнообразных АФА. Терапия при возникновении болезни оказалась неэффективной. Вероятно, это связано с ранним возникновением порочного круга нарушений гомеостаза в системе мать-плацента-плод. Патогенетически оправданным является начало антитромботической терапии еще на этапе подготовке к беременности для

обеспечения нормальных процессов имплантации эмбриона, инвазии трофобласта и плацентации, что предопределяет дальнейшее нормальное течение беременности. Это предотвращает развитие таких тяжелых акушерских осложнений, как преэклампсия, внутриутробная задержка роста плода, ПОНРП, которые клинически проявляются во П-Ш триместре беременности, а фактически закладываются на ранних сроках.

Антитромботическая профилактика в нашей работе была начата с фертильного цикла и продолжена во время беременности во всех группах, кроме пациентов с преэклампсией, диагностированной во время беременности. Терапия у этих женщин была начата после развития клинических симптомов преэклампсии. Проведение терапии препаратами из группы НМГ, преследующей цели блокировать прокоагулянтные эффекты АФА в сочетании с антиоксидантами и витаминотерапией, начиная с преконцепционного периода за 2-3 месяца до предполагаемой беременности и обязательно в период инвазии трофобласта и на протяжении всей беременности оказалась весьма эффективной. Особо следует отметить патогенетическое обоснование применения препаратов натурального прогестерона до 24 недель беременности ввиду блокирования его продукции антифосфолипидными антителами.

Рекомендации по лечению беременных женщин с АФС можно представить следующим образом (см табл.2).

Таблица 2

Рекомендуемая терапия беременных женщин с АФС.

АФС без предыду щего тромбоза

а) Привычное невынашивание (преэмбриональные и эмбриональные потери)

Аспирин в низких дозах один или в сочетании: НМГ в тромбопрофилактическиз дозах

б) Гибель плода (>10 недель беременности) или до до 34 недель беременности в результате тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности.

Аспирин в низких дозах ПЛЮС

НМГ в тромбопрофилактических дозах

НМГ в тромбопрофилаю-ических дозах в послеродовом периоде АФС и тромбоз в анамнезе

Низкие дозы аспирина ПЛЮС:

НМГ в лечебной антикоагулянтной дозе

Варфарин в послеродовом периоде

Базовой терапией являлись препараты из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) — надропарин кальция (фраксипарин), эноксапарин натрия (клексан, гемапаксан), альтепарин натрия (фрагмин). Антикоагулянтая терапия прерывалась за 24 ч до операции кесарева сечения или естестественных родов и возобновлялась через 8-10 ч ввиду угрозы тромботических осложнений у пациентов с АФС и проводилась от 10 дней до 2-3 месяцев в зависимости от каждого случая индивидуально. Таким образом, пациенты получали препараты НМГ в постоянном режиме в течение всего гестационного периода, включая послеродовый/послеоперационный период в течение 1 месяца в дозе 40-60 мг/сутки (если молекулярные маркёры тромбофилии были высокими). НМГ не проникают в грудное молоко и, следовательно, могут применяться женщинами при кормлении грудью. Кормление грудью является также безопасным для ребенка и при применении матерью варфарина. Также в комплекс терапии входили Омега-3 — полиненасыщенные жирные кислоты, фолиевую кислоту (в случаях гипергомоцистеинемии - 4-6 мг/сутки), витамины группы В, аспирин в дозе 75 мг/ сут у пациенток с АФС и гиперактивностью тромбоцитов.

Большего эффекта при ведении пациентов с АФС удается достигнуть именно при комбинированной терапии аспирином и гепарином. Согласно нашим данным применение низких доз аспирина (75-81 мг в сутки) начиная с фертильного цикла в составе комплексной терапии (НМГ, фолиевая кислота, антиоксиданты) позволяет значительно улучшить исходы беременности у пациенток с генетическими формами тромбофилии и АФС и предотвратить развитие таких осложнений как гестозы, синдром потери плода, ПОНРП, тромбоэмболические осложнения более,

чем в 90% случаев. Мы рекомендуем назначать пациенткам с АФС аспирин в низких дозах (75-81 мг) начиная с фертильного цикла, затем во втором триместре и до середины третьего триместра беременности. Следует помнить о том, что аспирин выделяется с грудным молоком, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов. Аспирин следует с осторожностью применять у пациентов с АФС при тромбоцитопатиях, выраженной тромбоцитопении и кровотечениях.

Пациентки с АФА также получали натуральный прогестерон. Вторичный дефицит прогестерона при АФС может играть важную роль в патогенезе невынашивания беременности у пациенток с АФС. Наиболее безопасным методом коррекции дефицита прогестерона у пациенток с АФС является использование препаратов натурального прогестерона (а не синтетических аналогов прогестерона, в том числе дидрогестерона). С целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания и для профилактики привычных выкидышей рекомендуется ежедневное интравагинальное применение натурального прогестерона Утрожестана по 2-3 капсулы в сутки на протяжении 12 недель. В дальнейшем риск прерывания беременности из-за неполноценности желтого тела снижается, т. к. функция выработки прогестерона переходит к плаценте.

Еще одним подходом к терапии невынашивания при АФС является применение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Механизм действия ВВИГ при АФС вероятно является многофакторным. Препарат гамма-глобулина содержит антиидиотипические АТ, которые связывают аутоантитела к фосфолипидам у пациентов с АФС при помощи фрагмента Р(аЬ)2 по дозозависимому механизму, нарушая, таким образом, патогенное воздействие АФА и ускоряя их выведение с помощью ретикуло-эндотелиальной системы. Кроме того, ВВИГ обладает такими свойствами, как блокирование рецепторов макрофагов, усиление Т-супрессорного ответа, уменьшение синтеза антител, регуляция активности комплемента.

Результаты проведенных исследований, несмотря на существенные разнообразия клинических форм патологических состояний, убедительно демонстрируют важнейшее неспецифическое значение АФС как приобретенной формы тромбофилии.

Считаю наиболее актуальным и перспективным совершенствование методов диагностики антифосфолипидного синдрома, стремление к прояснению причин серонегативной формы, продолжение изучения влияния антифосфолипидных антител на внутриутробное развитие плода в различные сроки беременности, изучение влияния АФС на ангиогенные факторы и, конечно, весьма, перспективным представляется изучение возможной замены непрямых антикоагулянтов прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха у женщин с АФС, находящихся на длительной антикоагулянтой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Антифосфолипидный синдром является неспецифическим, общепатологическим синдромом, весьма патогномоничным для разнообразных осложнений в акушерстве.

2. Циркуляция антифосфолипидных антител в условиях отсутствия других клинических критериев является фактором риска развития многих осложнений беременности (синдром потери плода, преэклампсия, неудачи ЭКО, артериальные и венозные тромбозы). Их своевременное выявление и целенаправленная специфическая профилактика существенно способствует предотвращению повторных осложнений при беременности.

3. У женщин с многократными неудачами ЭКО в анамнезе отмечается высокий титр циркуляции антифосфолипидных антител, который составляет 42,1% (наиболее высокий процент из всех форм тромбофилии). При этом антитела к кардиолипину встречались у 8,9% пациентов, антитела к Ь2-ОР1 - в 31,4% случаев, антитела к аннексину V — у 24,7%, антитела к протромбину - у 13,5%, циркуляция ВА - у 19,6%.

4. Худший репродуктивный исход при проведении ЭКО наблюдался при одновременной циркуляции антител к кардиолипину, b2-GPI, аннексину V и волчаночного антикоагулянта, которая наблюдалась у 13,5%. Наличие одновременной циркуляции данных антител является противопоказанием для назначения ЭКО. Проведение ЭКО возможно лишь после нормализации уровня антител.

5. Циркуляция АФА сочетается с разнообразными генетическими формами тромбофилии (мутации и полиморфизмы в генах ингибитора активатора плазминогена PAI-I 4G/4G, фибриногена FGB 455 G/A, I/D тканевого активатора плазминогена, фактора XII 46 С/Т, ангиотензин-превращающего фермента I/D АПФ, фактора V Лейден, протромбина G20210A) у больных с неудачами ЭКО и встречается в 34% случаев.

6. Своевременная диагностика, индивидуализация терапии с применением препаратов из группы низкомолекулярных гепаринов, аспирина в низких дозах, витаминов, натурального прогестерона повышает эффективность вспомогательных репродуктивных технологий на 19% и предотвращает риск повторных неудач.

7. Антифосфолипидные антитела занимают важное место (40,4%) в структуре тромбофилии как причины синдрома потери плода (67%). При этом антитела к кардиолипину и подгруппе фосфолипидов встречались у 31,5% пациентов, антитела к b2-GPI - в 26,6% случаев, антитела к аннексину V - у 21,2%, антитела к протромбину - у 12,1%, циркуляция ВА - у 25,3%.

8. У 28% пациенток имело место сочетание АФС и генетических форм тромбофилии. У 55,5% беременных обнаружена мультигенная форма тромбофилии. У 40,4% пациенток АФС был изолированной причиной синдрома потери плода и коагулогических нарушений.

9. У женщин, у которых наблюдалась одновременная циркуляция волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и подгруппе

фосфолипидов, антител к Ь2-СР1 и антител к аннексину V (12,1%) отмечалось больше 3 самопроизвольных прерываний на сроках 10 недель и более, неразвивающаяся беременность до 12 недель встречалась чаще в 2 раза и антенатальная гибель плода наблюдалась почти в 3 раза чаще, чем среди женщин с изолированным повышением одного вида АФА.

10. Ранняя профилактика повторных потерь плода, обусловленных тромбофилией, в том числе антифосфолипидным синдромом, основанная на применении низкомолекулярного гепарина, антиагрегантов, является весьма эффективной и позволяет пролонгировать беременность, по нашим данным, в абсолютном большинстве случаев (90%) независимо от формы тромбофилии.

11. У больных с тяжелой формой преэклампсии антифосфолипидный синдром встречается у 31,5% больных. Внутриутробная задержка роста плода среди женщин с тяжелой формами гестозов встречалась в 42,1%. При этом антитела к кардиолипину и подгруппе фосфолипидов встречались у 21% пациентов, антитела к Ь2-СР1 - в 31,6% случаев, антитела к аннексину V - у 21%, антитела к протромбину - у 5,2%, циркуляция ВА - у 15,7%.

12. Раннее начало преэклампсии (до 34 недель беременности), более высокие цифры протеинурии, повышение АД выше 150/110 мм рт.ст. наблюдались у женщин с одновременной циркуляцией различных антифосфолипидных антител, особенно при сочетании ВА с циркуляцией антител к р2-гликопротеину I и аннексину V (12,1%).

13. Применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, препаратов фолиевой кислоты, натурального прогестерона, начиная с фертильного цикла, на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде позволяет предотвратить возникновение повторных проявлений преэклампсии у пациенток с циркуляцией антифосфолипидных антител и генетической тромбофилией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение антифосфолипидных антител имеет важное значение для выяснения причин осложнений беременности (синдрома потери плода, преэклампсии, неудач ЭКО, преждевременных родов, антенатальной гибели плода, артериальных и венозных тромбозов).

2.АФС пациенты представлены большим разнообразием клинических симптомов. Практически врачи любой специальности могут столкнуться с проявлениями АФС. Поэтому встает вопрос в каких случаях и кого следует направлять на лабораторную диагностику АФС. Определение АФА следует проводить во всех случаях удлинения АЧТВ невыясненной этиологии, у пациентов с венозными и/или артериальными тромбозами, у пациентов с тромбозами необычной локализации или ассоциированные с аутоиммунными заболеваниями и у женщин с акушерскими осложнениями (самопроизвольными выкидышами на разных сроках, неразвивающейся беременностью, преждевременными родами, бесплодием, неудачами ЭКО, ПОНРП, преэклампсией, антенатальной гибелью плода, ВЗРП и др.).

3.С учётом патогенетической роли тромбофилии алгоритм обследования женщин с акушерскими и тромботическими осложнениями в анамнезе должен включать поэтапное определение антикардиолипиновых антител, антител к Ь2-GPI, аннексину V, протромбину IgG/M иммуноферментным методом и определение волчаночного антикоагулянта (ВА).

4. К сожалению, лабораторные тесты по выявлению ВА не стандартизированы и неспецифичны. Ложноположительный результат - не редкость даже в специализированных лабораториях. Поэтому для определения ВА должна использоваться трёхэтапная схема диагностики, включающая в себя следующие определения на бедной тромбоцитами плазме: I этап - скрининг-тесты с разведенным ядом гадюки Рассела, II этап - тест на смешивание, коррекционная проба, III этап - подтверждающая проба с фосфолипидами.

5. Лабораторные и клинические критерии АФС будут в дальнейшем

претерпевать изменения, поскольку как антифосфолипидные антитела, так и их кофакторы чрезвычайно гетерогенны, что по-видимому и является одной из причин пёстрой картины клинических проявлений АФС. Существует большая группа аутоантител, которая не выявляется стандартными тестами, но может быть связана с АФС. Среди них - антитела к протеину С, протеину S, тромбомодулину, ADAMTS-13.

6. Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане является одновременная циркуляция нескольких разновидностей антифосфолипидных антител - антител к кардиолипину, b2-GPI, аннексину V, протромбину и волчаночного антикоагулянта. Кроме того, сочетание циркуляции АФА с генетической тромбофилией без соответствующей терапии усугубляет клиническое течение беременности и связано с худшим репродуктивным исходом.

7. При подтверждении диагноза тромбофилии пациентке рекомендуется проведение дифференцированной противотромботической профилактики, включающей назначение низкомолекулярных гепаринов в сочетании с аспирином в низких дозах и антиоксидантной терапией, препаратами натурального прогестерона. Чем раньше начата противотромботическая терапия, тем лучше исходы беременности.

8. Патогенетически оправданным является начало антитромботической терапии еще на этапе подготовке к беременности для обеспечения нормальных процессов имплантации эмбриона, инвазии трофобласта и плацентации, что предопределяет дальнейшее нормальное течение беременности. Это предотвращает развитие таких тяжелых акушерских осложнений, как гестозы, внутриутробной задержки роста плода, ПОНРП, которые клинически проявляются во II-III триместре беременности, а фактически закладываются на ранних сроках.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Сомнительная форма антифоефолипидного синдрома в акушерской практике. //Русский медицинский журнал. Специальный выпуск - 2006. С. 18-22.

2) Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Егорова Е.С. Принципы эффективной и безопасной профилактики лечения анемии у беременных с тромбофилией. // Русский медицинский журнал. Специальный выпуск -2006. С.40-43.

3) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиньшина C.B. «Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии». М., "Триада-Х", 2007 - 456 с. Тираж 1500 экз.

4) Хизроева Д.Х., Гадаева З.К., Абаева И.Ш., Бреус Э.П. Проблемы ведения беременности у пациенток с серонегативной формой антифоефолипидного синдрома. // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. 2008, стр. 275-276.

5) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Хизроева Д.Х., Донина Е.В., Акиньшина C.B. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы и тромбоэмболии): Руководство для врачей / М., «Триада-Х»: 2008. - 152с. Тираж 7000 экз.

6) Хизроева Д.Х. Роль генетических форм тромбофилии и синдрома системного воспалительного ответа в патогенезе катастрофического антифоефолипидного синдрома. // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2009, стр.226-227.

7) Макацария А. Д., Смирнова Л. М., Бицадзе В. О., Баймурадова С. М., Хизроева Д. X., Немировский В. Б., Акиньшина С. В., Месхи Н. Т.

Ведение беременности, родов и послеродового периода у пациенток с искусственными клапанами сердца (лекция). // Сибирский Медицинский Журнал (Томск). 2010, Том 25, номер выпуска 4-2. С. 18-24.

8) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиныпина C.B., Панфилова О.Ю., Мищенко А.Л., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Хизроева Д.Х. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике: Руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. - М.: ООО "МИА", 2010. - 888с. Тираж 2000 экз.

9) Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X. Катастрофический антифосфолипидный синдром тромботический шторм. // Сибирский Медцинский Журнал (Томск). 2010, Том 25, номер выпуска 4-2. С.118-123.

10) Макацария А.Д., Акиньшина C.B., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Хизроева Д.Х. Клиническое значение выявления тромбофилии для разработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с венозными и тромботическими осложнениями в анамнезе. // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2011, стр.122-123.

11) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Мищенко А.Л., Хизроева Д.Х., Панфилова О.Ю. и др.Анафилактоидный синдром беременности как проявление катастрофического антифосфолипидного синдрома (гипотеза патогенеза одного из механизмов). // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2011, стр.124-125.

12) Хизроева Д.Х. Вопросы патогенеза разнообразных проявлений антифосфолипидного синдрома. // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2011, стр.225-226.

13) Хизроева Д.Х. Антифосфолииидные антитела и тромботический шторм. // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2011, стр.226-227.

14) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B., Хизроева Д.Х. Серонегативный антифосфолипидный синдром и тромботический шторм. // Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине. Москва, Россия, 16-18 июня 2011г. - стр.108.

15) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B., Хизроева Д.Х., Панфилова О.Ю. и др. Профилактика повторных репродуктивных потерь у беременных с разнообразными формами тромбофилии. // Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине. Москва, Россия, 16-18 июня 2011г. -стр.108-109.

16) Хизроева Д.Х. Акушерские проявления антифосфолипидного синдрома. // Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине. Москва, Россия, 16-18 июня 2011г. - стр.165.

17) Макацария А.Д., В.О.Бицадзе, Смирнова JI.M., Акиньшина C.B., Хизроева Д.Х., Панфилова О.Ю., Макацария H.A., Смурыгина C.B. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей / Под ред. А.Д.Макацария. - М.: ООО "Медицинское Информационное Агентство", 2011. -1056. с.:ил. Тираж 1250 экз.

18) Макацария А.Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X., Макацария H.A., -Яшенина Е.В. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител. // Практическая Медицина (Казань). Новые технологии в медицине. Кардиология. №5 (60) 2012. № 05.

19) Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X., Макацария H.A., Яшенина Е.В. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. // Практическая Медицина (Казань). Акушерство. Гинекология. Эндокринология. Дерматовенерология. - 9(65) декабрь 2012. С. 24-31.

20) Акиньшина C.B., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х.

Ведение беременности, родов и послеродового периода у пациенток с венозными тромботическими осложнениями в анамнезе и тромбофилией. // Материалы XIII Всероссийского научного форума "Мать и Дитя", 25-28 сентября, 2012, Москва. С.5-6.

21) Шаховская E.H., Хизроева Д.Х. Антифосфолипидные антитела и прогестероновая недостаточность. // Материалы XIII Всероссийского научного форума "Мать и Дитя", 25-28 сентября, 2012, Москва. С.206.

22) Макацария А. Д., Акиныпина C.B., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X., Казакова З.К., Гадаева З.К. Беременность у женщин с криптогенным ишемическим инсультом в анамнезе // Практическая Медицина (Казань). - 9(65) декабрь 2012. С.39-44.

23) Макацария А. Д., Акиныиина C.B., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X., Казакова З.К., Гадаева З.К. Септический шок в акушерстве: новый взгляд на патогенез. // Практическая Медицина (Казань). - 9(65) декабрь 2012. С.11-23.

24) Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X. Катастрофический антифосфолипидный синдром в акушерской практике. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - №3. Том LXL - С. 7-21.

25) Макацария А. Д., Акиныпина C.B., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X. Ведение беременности у пациенток с ишемическим инсультом в анамнезе. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - №4. Том LXL - С. 31-39.

26) Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X., Немировский В.Б., Акиныпина C.B. Профилактика тромботических осложнений при ведении беременных с искусственными клапанами сердца. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - №5.

27) Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. X. Распространенность дефицита магния в популяции беременных женщин,

наблюдающихся в амбулаторных условиях в женских консультациях. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11(5): 2535.

28) Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Макацария H.A. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12(1): 64-74.

29) Хизроева Д. X. Антифосфолипидный синдром и вспомогательные репродуктивные технологии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12(6): 19-24.

30) Хизроева Д. X., Михайлиди И.А. Клиническое значение определения протеина С в акушерской практике. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12(6): 69-74.

31) Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Д.Х.Хизроева, Акиньшина C.B. Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. - М., "Триада-Х", 2013 -485с. Тираж 1500 экз.

32) Хизроева Д. X. Антифосфолипидный синдром и неудачи экстракорпорального оплодотворения. // Практическая Медицина (Казань). Педиатрия - 6 (75) ноябрь 2013. С. 154-160.

33) Хизроева Д. X., Михайлиди И.А., Стулёва Н.С. Значение определения протеина С в акушерской практике. // Практическая Медицина (Казань). Акушерство. Гинекология. Эндокринология. - 7 (76) декабрь 2013. С.57-62.

34) Хизроева Д.Х., Машкова Т.Я. Вспомогательные репродуктивные технологии и антифософлипидный синдром. // Специализированный журнал для врачей "Акушерство, гинекология и репродукция". 2014. Том 8, №1. С.26-30.

35) A variety of clinical manifestations of antiphospholipid syndrome in

obstetric practice. J.Khizroeva. // Papers and abstracts of 3 rd International symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 6-8, 2009, Prague. Vol.123, Suppl.2. S 158.

36) Pathogenetic prophylactic strategy in women with thrombophilia and histiry of preeclampsia in future pregnancy. V.O.Bitsadze, A.D.Makatsariya, S.M.Baimuradova, S.V.Akinshina, D.H.Khizroeva. // Papers and abstracts of the 4th International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 6-8,2011, Berlin. Vol.127, Suppl.3. P 34.

37) The structure of occult haemostasis system disorders in women with the history of massive obstetrical haemorrhage. V.V.Smurygina, D.H.Khizroeva, A.D.Makatsariya. // Papers and abstracts of the 4th International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 6-8, 2011, Berlin. Vol.127, Suppl.3. P 47.

38) Primary coagulopathic massive obstetrical hemorrhage. A.D.Makatsariya, V.O.Bitsadze, V.V.Smurygina, S.V.Akinshina, D.H.Khizroeva. // Papers and abstracts of the 4th International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 6-8, 2011, Berlin. Vol.127, Suppl.3. P 55.

39) Thrombophilia and multiple pregnancy. Makatsariya N., Bitsadze V., Khizroeva D. Congress - The Fetus as a Patient. 31th August- 2nd September, 2012. Myconos, Greece. E.P.-27.

40) IVF and genetic and acquired thrombophilia. V.O.Bitsadze, D.Khizroeva, N.Makatsariya, N.Stuleva. Congress - The Fetus as a Patient. 31th August- 2nd September, 2012. Myconos, Greece. E.P.-15.

41) LMWH and micronized progesterone in the prevention of repeated obstetric complications in patients with multiple pregnancy and thrombophilia. V.O.Bitsadze, N.A.Makatsariya, D.Kh.Khizroeva, 22nd International Congress on Thrombosis Nice, Acropolis, France 6-9 october

2012. P0199

42) Thrombophilia and placental/chorion abruption in multiple pregnancy after IVF. V.O.Bitsadze, N.A.Makatsariya, O.Y.Panfilova, D.Kh.Khizroeva. // 22nd International Congress on Thrombosis Nice, Acropolis, France 6-9 october 2012.P03883

43) Haemostasis and massive postpartum haemorrhage: pathophysiology and prophylaxis. A.Makatsariya, V.Bitsadze, J.Khizroeva, O.Panfilova, L.Udaeva. // Current progress in obstetrics and gynecology/ Vol.2,2013. 110-134p.

44) Management principles in pregnancy, delivery and postnatal period in patients with thromboembolism in anamnesis. S.Akinshina, A.Makatsariya, Bitsadze V, D.Khizroeva, O.Panfilova. // 57th Annual Meeting of GTH, 20-23 February 2013, Munchen, Germany. PI-8.

45) Clinical value of detection of genetic thrombophilia, hyperhomocysteinemis and antiphospholipid antibodies circulation in pregnancy, delivery and postnatal period in patients with ischaemic stroke in anamnesis. A.Makatsariya, S.Akinshina, Bitsadze V, D.Khizroeva, O.Panfilova. // 57th Annual Meeting of GTH, 20-23 February 2013, Munchen, Germany. P9-6.

46) Thromboprophylaxis in pregnant women with a history of thrombophilia and thromboses. A.D.Makatsariya, V.O.Bitsadze, D.Kh.Khizroeva, S.V.Akinshina. // Current progress in obstetrics and gynecology/ Vol.1, 2013. 1l-23p.

47) Molecular mechanisms and different clinical manifestations of APS. D.K.Khizroeva, V.O.Bitsadze, A.D.Makatsariya. // Papers and abstracts of the 5th International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 1-3, 2013, Vienna, Austria. Vol.131, Suppl.l. P-056.

48) IVF - genetic and acquired thrombophilia. D.K.Khizroeva, V.O.Bitsadze, N.A.Makatsariya, N.S.Stuleva. // Papers and abstracts of the 5th

International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 1-3, 2013, Vienna, Austria. Vol.131, Suppl.l. P-057.

49) Antiphospholipid antibodies and progesterone deficiency. D.K.Khizroeva, V.O.Bitsadze, M.D.Andreeva, E.Shakhovskaya. // Papers and abstracts of the 5th International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 1-3, 2013, Vienna, Austria. Vol.131, Suppl.l. P-058.

50) Pregnancy and labour in patients with history of arterial thrombosis. A.D.Makatsariya, V.O.Bitsadze, S.V.Akinshina, D.K.Khizroeva, Z.K.Gadaeva. // Papers and abstracts of the 5th International Symposium on Women's health issues in thrombosis and hemostasis. February 1-3, 2013, Vienna, Austria. Vol.131, Suppl.l. OC-05.

51) Prevalence of APA in the structure if IVF-failure reasons. J.Kh.Khizroeva, V.O.Bitsadze, A.Makatsariya. // Thrombosis reseasrch. Abstracts of the 23rd Biennal International Congress on Thrombosis - MLTD Congress - 14-17 May 2014, Valencia, Spain, lllp. C0445.

52) Prevention of pregnancy complications in women with multiple pregnancy and thrombophilia. A.Makatsariya, V.O.Bitsadze, J.Kh.Khizroeva. // Thrombosis reseasrch. Abstracts of the 23rd Biennal International Congress on Thrombosis - MLTD Congress - 14-17 May 2014, Valencia, Spain, lllp. C0447.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКА антикардиолипиновые антитела

AT III антитромбин III

АФА антифосфолипидные антитела

АФС антифосфолипидный синдром

АЧТВ активированное частичное

тромбопластиновое время ВА волчаночный антикоагулянт

ДВС диссеминированное

внутрисосудистое свертывание ИЛ интерлейкин

НГ нефракционированный гепарин

НМГ низкомолекулярный гепарин

ПДФ продукты деградации

фибрина/фибриногена ПИ протромбиновый индекс

ПОНРП преждевременная отслойка

нормально расположенной плаценты

ПЦР полимеразная цепная реакция

PAI-1 ингибитор активатора

плазминогена 1 РКМФ растворимые комплексы

мономеров фибрина СЗВРП синдром задержки

внутриутробного развития плода

СЗП свежезамороженная плазма

ТМ тромбомодулин

ТЭГ тромбоэластограмма

ХГ хорионический гонадотропин

АРС активированный протеин С

APC-R резистентность к АРС

dRVVT время с разведенным ядом

гадюки Рассела INR международное

(МНО) нормализованное отношение

PC протеин С

TFPI ингибитор внешнего пути

свертывания ß2 GPI ß2 гликопротеин I

Подписано в печать 18.09.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 2619-9-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39