Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патофизиологическое обоснование ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа

На правах рукописи

МАЛЫШЕВА НИНА АЛЕКСАНДРОВНА

Патофизиологическое обоснование ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа

Специальность: 14.03.03-патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 2 и-іД?

Нижний Новгород 2012

005013178

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Потемина Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Иванович

(ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ, г. Н.Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Перстягин Сергей Петрович

(ФГБУ НижНИИТО Минздравсоцразвития РФ, г.Н.Новгород)

Ведущая организация: Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, г. Москва.

Защита состоится 2012 года в /Г* часов на заседании диссертационного

совета Д 208.061.03 при ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, г.Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.За).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Дурново

Общая характеристика работы. Введение.

Актуальность темы.

Высокая распространенность и растущая заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом среди детей как в нашей стране, так и за рубежом, раннее развитие поздних сосудистых осложнений обусловливают актуальность проблемы профилактики, ранней диагностики и лечения осложнений сахарного диабета (Амстов A.C. 2002г., Балаболкин М.И. 2000г., Дедов И.И. 2002г., Кондратьев Я.Ю. 1998г.)

Несмотря на современные достижения диабетологии, результаты лечения сахарного диабета 1 типа у детей нельзя признать удовлетворительными в связи с неизбежностью развития хронических осложнений у большинства из них (Балаболкин М.И. 1999г.. Klein R., 1984г.). Особенно велика частота развития тяжелых осложнений у пациентов молодого возраста, заболевших инсулинозависимым сахарным диабетом в детстве (Касаткина Э.П. 1996г., Акопян B.C. 2001г.).

Диабетическая ретинопатия — одно из наиболее тяжелых поздних сосудистых осложнений сахарного диабета и одна из причин, приводящих к полной потере зрения. Риск слепоты у больных с диабетом в 30-50 раз выше, чем у людей без нарушения углеводного обмена (Hans D.J. 1999г.). Ранее считалось, что у детей осложнения на глазах, как правило, длительное время себя не проявляют и к педиатрической практике отношения имеют в меньшей степени, чем другие осложнения. Но более детальная диагностика и пристальное внимание к этой теме показывают обратную тенденцию: количество осложнений на глазах маленьких пациентов с каждым годом возрастает (Дедов И.И. 2002г., Langwinska-Wsko Е. 1993г.). Скрининг диабетических осложнений у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом в Москве показал, что даже при небольшой длительности заболевания у детей (4,1 года) диабетическая ретинопатия была выявлена у 4,5% обследованных (Петеркова В.А. 1997г., Дедов И.И. 1996г.).

Ранняя диагностика диабетической ретинопатии, выделение групп риска и пристальное наблюдение за ними, а также применение действенных лекарственных препаратов на начальных этапах проявления осложнений может существенно отсрочить развитие необратимых процессов в сетчатке с последующей потерей зрения. Установлено, что выявление начальных признаков ретинопатии, даже в отсутствии других специфических изменений, в 15 раз ухудшает долгосрочный прогноз в отношении зрительных функций (Балаболкин М.И. 1993г.). Актуальной является разработка алгоритма наблюдения и использование доступного

метода ранней диагностики диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа, что позволит определить оптимальную дальнейшую тактику ведения пациента. Цепь работы

Разработать алгоритм ранней диагностики диабетической ретинопатии у детей, страдающих сахарным диабетом 1 типа, на основе изучения факторов риска и патогенетически обосновать возможности коррекции гемодинамики в глазничной артерии на ранних этапах. Задачи исследования.

1. Определить факторы риска возникновения и прогрессирования диабетической ретинопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и выделить наиболее значимые из них.

2. Провести сравнительную оценку показателей кровотока глазничной артерии у здоровых детей и у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа на начальных этапах развития непролиферативной диабетической ретинопатии.

3. Патогенетически обосновать применение ультразвукового метода для ранней диагностики диабетической ретинопатии на начальной стадии до появления выраженных офтальмоскопических клинических проявлений осложнения на глазном дне.

4. Патогенетически обосновать эффективность использования препарата ретиналамин на ранних стадиях ретинопатии и определить сроки наиболее эффективного применения препарата для достижения максимального эффекта в коррекции гемодинамики глазничной артерии.

Научная новизна.

1. Впервые определена вероятность развития диабетической ретинопатии под воздействием совокупности факторов риска, способствующим ее появлению в течение года у детей с сахарным диабетом 1 типа в Нижегородской области.

2. Впервые изучены особенности современного течения непролиферативной диабетической ретинопатии у детей и подростков Нижегородского региона.

3. Впервые показано, что использование современных ультразвуковых технологических исследований - триплексное картирование глазничной артерии - позволяет диагностировать и прогнозировать течение диабетической ретинопатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа до появления патологических очагов на глазном дне.

4. Впервые установлены прогностически неблагоприятные допплерографические признаки перехода функциональных изменений гемодинамики глазничной артерии в клинически видимые очаги поражения сосудов сетчатки.

5. Впервые определены нормальные показатели гемодинамики глазничной артерии у детей Нижегородской области в возрасте до 18 лет.

6. Впервые установлен срок достоверно выраженных клинических проявлений ретинопатии - в среднем через 6,2 ± 0,07 месяцев после регистрации изменений показателей гемодинамики глазничной артерии.

7. Впервые показано влияние препарата ретиналамин на гемодинамику глазничной артерии на начальной стадии непролиферативной диабетической ретинопатии у детей и подростков больных сахарным диабетом 1 типа.

Практическая значимость.

1. Результаты проведенного исследования расширяют представление о патогенезе диабетической ретинопатии у детей и подростков больных сахарным диабетом 1 типа.

2. Полученные данные дают возможность прогнозировать формирование и течение диабетической ретинопатии у детей и подростков.

3. Выявленные факторы риска могут быть использованы для профилактики развития непролиферативной диабетической ретинопатии, посредством выбора сроков индивидуального наблюдения и тактики лечения.

4. Результаты исследований можно использовать в работе детских и подростковых эндокринологических и офтальмологических отделений с целью оптимизации раннего выявления диабетического поражения глаз.

5. Методика ранней допплерографической диагностики позволяет выявить патологические изменения в бассейне глазничной артерии раньше, чем изменения будут диагностироваться офтальмоскопически.

6. Предложенная коррекция гемодинамических нарушений глазничной артерии позволит уменьшить риск прогрессирования диабетической ретинопатии на ранних стадиях. Основные положения, выносимые на защиту:

¡.Определение наиболее значимых факторов риска позволяет использовать их в качестве скрининга для выделения группы детей, нуждающихся в дополнительном обследовании. 2. Проведение допплерографического исследования глазничной артерии у детей с определенными факторами риска развития диабетической ретинопатии позволяет выявить патологические изменения глазного дна до их офтальмоскопического проявления. Внедрение результатов работы.

На базе кафедре патологической физиологии и кафедре глазных болезней Нижегородской государственной медицинской академии в учебный процесс внедрены данные, полученные в процессе выполнения диссертационной работы о факторах риска ведущих к развитию диабетической ретинопатии у детей, а также патогенетическое обоснование возможности ранней диагностики диабетической ретинопатии при помощи триплексного сканирования глазничной артерии.

В клиническую практику эндокринологического отделения ГБУЗ НО НОДКБ внедрен с положительным результатом разработанный в процессе выполнения диссертационной работы алгоритм обследования детей, больных сахарным диабетом 1 типа. Апробация работы.

Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции офтальмологов (г. Нижний Новгород, 2007), на научной сессии «Новые медицинские технологии» (г. Тула, 2009, 2010 гг.), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2009), на научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (г. Нижний Новгород, 2011), на расширенном межкафедральном заседании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, нормальной анатомии, нормальной физиологии, гистологии, лабораторной диагностики ФПКВ, биологии и проблемной комиссии «Регенерация. Адаптация. Функциональная морфология. Гомеостаз» Нижегородской государственной медицинской академии (24 января 2012г. протокол №1). Личный вклад автора заключается в проведении офтальмологического обследования 250 пациентов больных сахарным диабетом 1 типа и 50 здоровых детей Нижегородского региона, выполнении парабульбарных инъекций препарата ретиналамин. Работа в архиве с историями болезни 250 пациентов с момента регистрации у пациентов сахарного диабета, работа с амбулаторными картами. Статистической обработке и анализе полученных данных в результате обследования. Публикации.

По теме диссертации имеется 9 публикаций, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 169 страницах компьютерного набора, содержит 3 рисунка, 32 таблицы. Библиографический список содержит 242 названий работ, из них 138 отечественных и 104 зарубежных авторов.

Содержание работы. Материалы п методы исследования.

Работа состояла из 3-х этапов исследования, которые проводились параллельно друг другу на базе отделения эндокринологии и офтальмологии ГБУЗ НО НОДКБ с 2005 по 2009 года включительно. Всего приняло участие в работе 250 детей страдающих сахарным диабетом 1 типа.

На I этапе нашего исследования мы определили совокупность факторов риска, способствующих развитию диабетической ретинопатии. С 2005 по 2009 год включительно с этой целью было обследовано 220 больных, из них 115 мальчиков и 105 девочек, проживающих в Нижегородской области (68%) и г. Н.Новгороде (42%). Возраст детей - от 4-х до 17 лет включительно (средний возраст 14±0,2 лет), дебют заболевания от 4-х до 12 лет (в среднем 5,4±0,3 года). Стаж заболевания - от 4 до 13 лет (в среднем 8,7 ±0,3 лет). Всех больных осматривали при достижении ими состояния компенсации по сахарному диабету 1 типа в условиях стационара.

Анализировались истории болезни, изучались поликлинические амбулаторные карты детей; проводился сбор акушерского анамнеза у родителей и родственников пациентов. На протяжении 5 лет 150 человек наблюдались ежеквартально, 70 человек - 2 раза в год. У 110 детей находящихся под наблюдением была выявлена непролиферативная стадия диабетической ретинопатии, у остальных 110 пациентов диабетических осложнений органа зрения не наблюдалось. Критерии включения в исследование:

1. степень тяжести, продолжительность заболевания, уровень компенсации углеводного обмена;

2. возраст от 4-х до 17-ти лет включительно;

3. отсутствие офтальмологической патологии, связанной с поражением сетчатки;

4. отсутствие других аутоиммунных заболеваний, кроме сахарного диабета 1 типа (СД

D-

Методы обследования включали в себя общеклинические, клинико-лабораторные, инструментальные и офтальмологические методы исследования.

1.Общеклинические методы обследования. Оценивались жалобы пациентов, анамнез жизни (биологический, генеалогический, аллергологический), анамнез заболевания, результаты объективного обследоватм.

2.Клинико-лабораторные методы исследования. Каждые 3-6 месяцев на протяжении 5 лет исследовались биохимические показатели: гликемия, уровень гликозилированного гемоглобина HbAl, креатинии и мочевина в крови, липидный спектр, уровень микроальбумииурии, глюкозуршо.

3.Функциональные пробы. Оценовалось функциональное состояние почек методом проведения проб Реберга - Тареева и Зимницкого.

4.Инструментальное обследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, электромиография, электро- и эхокардиография, измерение артериального давления, диагностика периферической сенсо-моторной полинейропатии).

5.Всем детям проводилось стандартное офтальмологическое обследование, используемое офтальмологами для скрининга диабетической ретинопатии, рекомендованное эндокринологическим научным центром Российской академии медицинских наук профессором Петерковой В.А. (1997г.).

В работе использовалась классификация диабетической ретинопатии по E.Kohner и соав. (1992). При поступлении в эндокринологическое отделение Детской областной больницы все дети находились в состоянии декомпенсации (согласно критериям компенсации). Офтальмологический осмотр проводился при достижении пациентов состояния компенсации. Критерии компенсированного состояния при СД 1 типа, принятые в настоящее время (European Diabetes Policy Group, 1998). Нами проанализированы основные факторы риска, способствующие развитию диабетической ретинопатии, выделенные предыдущими исследователями: степень компенсации сахарного диабета 1 типа и уровень пикированного гемоглобина, уровень гликемии, возраст пациента и длительность сахарного диабета 1, половая принадлежность, дислипидемия, сопутствующие осложнения по сахарному диабету 1 типа, избыточная масса тела, повышенное артериальное давление, отягощенный семейный анамнез.

На II этапе нашей работы была сформирована группа детей с целью изучения возможности ранней диагностики диабетической ретинопатии с использованием допплерографического метода исследования глазничной артерии. Было выбрано 100 детей (54 мальчиков и 46 девочек), принявших участие в 1-м этапе обследования, больных сахарным диабетом 1 типа на протяжении от 4 до 14 лет, (средняя продолжительность 9,6 ± 0,3 лет). Возраст детей от 9 до 17 лет включительно (средний возраст 14 ± 0,2 лет).

Данная группа детей сформирована согласно следующим критериям: наличие совокупности факторов риска, предрасполагающих к развитию диабетической ретинопатии и отсутствие диабетической ретинопатии или наличие непролиферативной диабетической ретинопатии на начальной или выраженной стадии; Пациенты были разделены на группы:

1 группа - 27 детей (54 глаза) с СД 1 без признаков непролиферативной диабетической ретинопатии (НПДР) на глазном дне. В этой группе 15 мальчиков (средний возраст 14±0,2 лет) и 12 девочек (средний возраст 14±0,2 лет). Стаж по сахарному диабету 1 типа в среднем 8Д±0,3 лет (стаж более 10 лет - 7 человек, стаж менее 10 лет - 20 человек).

2 группа - 23 ребенка (46 глаз), в группе 13 мальчиков (средний возраст 14±0,2 лет) и 10 девочек (средний возраст 15±0,2 лет). Стаж по сахарному диабету 1 типа 10±0,2 лет (стаж более 10 лет - 13 человек, стаж менее 10 лет - 10 человек). У 13-ти детей поставлен диагноз непролиферативной диабетической ретинопатии на начальной стадии. Диагноз ставился при

8

наличии на глазном дне патологических очагов в виде единичных микрогеморагий до 5-6 штук при подсчете. У 10-ти детей поставлен диагноз диабетическая ангиопатия при помощи метода флюоресцентной ангиографии, патологических очагов на глазном дне при офтальмоскопии не обнаружено.

3 группа - дети с впервые выявленной в ходе нашего обследования НГ1ДР выраженной стадии — 15 человек (30 глаз). Диагноз нспролиферативной диабетической ретинопатии выраженной стадии ставился при наличии на глазном дне - по ходу сосудов и в макулярной зоне микрогеморрагий более 20 штук при подсчете в 4-х квадрантах. В группе 8 мальчиков (средний возраст 15±0,2 лет) и 7 девочек (средний возраст 15±0,2 лет). Стаж по сахарному диабету 1 типа 9±0,2 лет (стаж более 10 лет - 5 человек, стаж менее 10 лег -10 человек).

4 группа - дети с уже имеющимся в анамнезе диагнозом непролиферативной диабетической ретинопатии начальной стадии (поставлен в 2008 году) и отсутствием на глазном дне патологических изменений на момент нашего осмотра - 17 человек (34 глаза). В груше 10 мальчиков (средний возраст 15±0,2 лет) и 7 девочек (средний возраст 15±0,2 лет). Стаж по сахарному диабету 1 типа в среднем 10,5±0,3 лет (стаж более 10 лет - 10 человек, стаж менее 10 лет - 7 человек).

5 группа - дети, имеющие в анамнезе непролиферативную диабетическую ретинопатию начальной стадии (диагноз поставлен в 2007 и 2008 годах) и измененную картину глазного дна при данном осмотре, соответствующую НПДР выраженной стадии - 18 человек (36 глаз). В группе 10 мальчиков (средний возраст 16±0,2 лет) и 8 девочек (средний возраст 15±0,2 лет). Стаж по сахарному диабету 1 типа в среднем 10±0,2 лет (стаж более 10 лет - 10 человек, стаж менее 10 лет - 8 человек).

Всем пациентам на этом этапе работы дополнительно к вышеперечисленным инструментальным обследованиям с целью ранней диагностики проводилась ультразвуковая допплерография глазничной артерии обоих глаз - цветное допплеровское картирование. Определялась пиковая систолическая, конечная диастолическая скорость кровотока, усредненная по времени максимальная скорость кровотока в течение всего сердечного цикла. Для оценки гемодинамики глазничной артерии и состояния сосудистой стенки применялся «почти уголнезависимый» производный индекс - индекс резистентности (ИР). Полученные результаты допплерографии глазничной артерии каждой группы сравнивали с нормальными значениями допплерографии глазничной артерии (ГА) у здоровых детей контрольной группы. В эту группу вошло 50 здоровых детей и подростков -100 глаз (25 мальчиков и 25 девочек) в возрасте от 9 до 17 лет включительно (средний возраст 14±3 года). Дети были выбраны методом случайной выборки, все проживали в Нижегородской области (табл. 1).

Таблица 1.

Данные средних гемодиндаических параметров кровотока глазничной артерии здоровых детей Н.Новгорода и Нижегородской области.

Показатель Диапазон нормальных значений в глазничной артерии Среднее значение в глазничной артерии (М±т)

Максимальная систолическая скорость (Уэ) см/с 16,4-22,2 20,5±0,06

Конечная диастолическая скорость (У<1) см/с 5,94-7,6 6,89±0,04

Индекс резистентности 0,64-0,68 0,66±0,001

Нами также проводилась флуоресцентная ангиография (ФАГ) глазного дна у 10 пациентов из 2-й группы - 43,5% (6 мальчиков и 4 девочки) в возрасте от 14 до 17 лет из 2-й группы, стаж по сахарному диабету составил в среднем 9,7 ± 1,4 лет. Данное исследование было проведено у этих пациентов в связи с тем, что у них показатели гемодинамики ГА соответствовали показателям пациентов с НПДР на начальной стадии, несмотря на отсутствие патологических очагов не глазном дне. Критерии выбора пациентов для ФАГ обследования:

a) возраст пациентов 14-17 лет (обследование проводилось на базе взрослой областной клинической больницы имени В.И.Семашко в кабинете офтальмодиабетолога поликлинического отделения);

b) допплерографические изменения гемодинамики глазничной артерии, свидетельствующие о функциональных нарушениях в бассейне глазничной артерии и изменения проницаемости капилляров артерии сетчатки при отсутствии видимых офтальмоскопических изменений на глазном дне.

В Ш этапе исследования приняли участие 100 детей, страдающих СД 1 типа, с непролиферативной диабетической ретинопатией на начальной стадии, диагностированной при помощи офтальмоскопии и допплерографического исследования глазничной артерии после выявления факторов риска. На данном этапе изучалось влияние препарата ретиналамин на гемодинамику в глазничной артерии. Для оценки эффективности применения препарата ретиналамин на начальной стадии непролиферативной диабетической ретинопатии было проведено разделение пациентов на 2 группы в зависимости от схемы проводимого лечения.

Первая группа - 40 детей (80 глаз), которые наряду со стандартным медикаментозным лечением получали специальное лечение - парабульбарные инъекции ретин ал амина (21 мальчик и 19 девочек (средний возраст больных 14,7±0,2 лет), дебют заболевания в 5,9±0,2 года, длительность заболевания 8,8± 0,3 лег).

Вторая группа состояла из 60 детей (120 глаз), которые находились только на стандартной медикаментозной терапии (30 мальчиков и 30 девочек, средний возраст больных - 14,7±0,2 лет, дебют заболевания в 6±0,1 лет, длительность заболевания 8,7±0,2 лег). Все дети получали традиционное лечение основного заболевания: инсулинотсрапия, препараты липолиевой кислоты, антиоксиданты, витамины, препараты, назначенные другими специалистами при наличии сопутствующих осложнений.

У всех детей, получавших препарат рстиналамин, НПДР была на начальной стадии, наблюдение проводили в динамике каждые 3 месяца на протяжении года (с декабря 2008 по декабрь 2009 года включительно). Препарат рстиналамин вводился согласно схеме рекомендованной МЗ РФ, разработанной Северо-Западным отделением РАМН, Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии, Московским НИИГБ им, Гельмгольца, кафедрой офтальмологии ВМедА. Мы вводили препарат в одно и то же время. Детям до 15 лет в дозе 2,5 мг разведенного на 0,5 мл 0,25% раствора новокаина. Детям старше 15 лет - по 5 мг разведенного препарата в 1 мл 0,25% раствора новокаина. Разница вводимых объемов связана с возрастным объемом глазниц. Сравнительное исследование проводилось нами непосредственно после применения препарата, через 1 месяц, каждые 3 месяца в течение года. Такая же периодичность наблюдения была и во второй группе детей, где препарат не применялся.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием диалоговой системы STADIA версии 4.51 и лицензионного статистического пакета прикладных программа STATISTICA 5.0. Оценивались уровни значимости различий с помощью параметричеких и непараметрических критериев. Применялись двухсторонний точный метод Фишера, t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона, критерий Манн-Уитни.

Результаты исследования и их обсуждение. На первом этапе исследования нами выявлено, что у детей с непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДР) декомпенсированное состояние по заболеванию (уровень гликированного гемоглобина более 9%, гипо- или гипергликемическая кома) наблюдалось в 89,1% случаев на протяжении 2-х лет с декомпенсациями по общему состоянию более 3-х раз в год. Также в группе с НПДР зарегистрированы частые гипогликемии в среднем 15 ± 0,2 дней ежемесячно, в течение от 1 до 3 лет достоверно повышают риск развития диабетической ретинопатии. Изменение значений уровня глюкозы

11

в крови в пределах от 3,5 до 25 ммоль/л в течение 2-х недель ежемесячно является достоверным прогностическим признаком появления через 3-5 месяцев патологических очагов на глазном дне. На фоне декомпенсированного состояния по заболеванию повышение уровня гликированного гемоглобина до 12,2±0,2% и колебание значений на 2,34±0,15% увеличивает вероятность обнаружения НПДР на глазном дне, на протяжении последующих 3 месяцев (р=0,0001). Повышенное содержании микроальбуинурии (МАУ) в моче на протяжении года, достоверно повышает риск развития диабетической ретинопатии (р=0,0001). Расчитана вероятность появления диабетической ретинопатии в течении года у детей, имеющих выявленные факторы риска (табл. 2).

Таблица 2.

Вероятность развития диабетической ретинопатии в течении года под влиянием факторов

риска у детей с СД 1 Нижегородской области.

Основные параметры 1 группа без ДР N 2 группа сДР N Вероятность риска в Ігруппе без ДР,% Вероятность риска во 2группе с ДР, % Р

Лабильное течение СД 1 с

декомпенсациями до 3 раз в год на протяжение в среднем 1,2 ± 52 98 47 89 0,0001

0,03 года.

НвАс1 с колебанием значений,

составляющих 1,9±0,1% на 27 85 25 77 0,0001

протяжении в среднем 1,2±0,03

года

Повышение уровня

гликированного гемоглобина (НвАс1) до 10,6±0,2%в 22 77 20 70 0,0001

среднем 1,2±0,03 года

Колебание уровня глюкозы в

крови от 3 до 25 мМоль/л в среднем в течение 15 ±0,2 дней 62 87 56 79 0,0003

ежемесячно

Гипогликемия на протяжении в среднем 15 ±0,2 дней в месяце 26 110 24 100 0,0001

Повышенный уровень атерогенных липидов 15 75 13,6 68 0,0001

диабетическое нефропатии с

повышенным содержанием МАУ в анализах мочи на 32 64 29 58 0,0001

протяжении более 1 года

N - количество детей, имеющих фактор риска р - сравнение отличий вероятности между 1 и 2 группами

Нами достоверно определено, что имея совокупность данных факторов риска именно в таком качестве, следует ожидать развития диабетической ретинопатии в течении 1 -го года. Это дети любого пола в возрасте старше 10 лет с длительностью заболевания СД 1 более 5 лет, имеющих на протяжении последних 1-2 лет лабильное течение основного заболевания с декомпенсациями более 3-х раз в год. У этих пациентов учитывается за последний год уровень колебания глюкозы в крови в течение суток с частыми шпогликемиями в среднем 15 ± 0,2 дней ежемесячно и повышенное содержание гликированного гемоглобина более 10,6±0,2% с колебанием более 1,9±0,1% в течение в среднем 1,2±0,03 года. У таких детей необходимо проводить дополнительное обследование методами, позволяющими выявить осложнение на ранней стадии развития, чтобы исключить возможность прогрессирования диабетической ретинопатии.

На втором этапе оценивались показатели кровотока в глазничной артерии методом тригеюксного сканирования глазничной артерии, в основе которого лежит сочетание изображения органа и сосудов в В-режнме, цветового допплеровского картирования (кодировка по скорости и энергии), импульсно-волноадго режима допшера. В ходе обследования дети разделены на 5 групп. В 1-й группе - 27 детей (54 глаза) без признаков НПДР на глазном дне. Данные гемодинамики ГА в 1-й группе: ИР в среднем составил 0,66±0,001, Утю глазничной артерии = 29,7 ±0,08 ем/с, Ушт глазничной артерии = 10,2 ± 0,3 см/с. Индекс резистентности в глазничной артерии у детей с СД 1 при отсутствии офтальмологических осложнений достоверно от нормальных значений не отличается.

2 группа - наблюдалось 23 ребенка (46 глаза), из них 13 человек с НПДР на начальной стадии и 10 человек с признаками диабетической апгиопатии на глазном дне по данным флюоресцентной ангиографии. Результаты допплерографии: ИР в среднем составил 0,72±0,003, Утах глазничной артерии = 24,2±0,4 см/с, У^ глазничной артерии = 6,8 ± 0,3 см/с. Достоверных различий в показателях по стажу заболевания и гемодинамики не наблюдалось. По данным допплерографии глазничной артерии статистически значимой разницы между показателями гемодинамики у детей с диабетической ангиопатией и у детей с НПДР на начальной стадии не выявлено (р>0,05).

При наблюдении в динамике в среднем через 6,2 ± 0,07 месяца при офтальмоскопическом осмотре у всех 10-ти пациентов из 2-й группы с диабетической ангиопатией на глазном дне обнаружены микрогеморрагии до 5 штук и ИРМА (интрареташальная микроангиопатия) в парапапиллярной области. На этом основании был поставлен диагноз непролиферативной диабетической ретинопатии начальной стадии. Показатели допплерографии глазничной артерии без изменений.

К 3-ей группе отнесены 15 пациентов, у которых непролиферативная диабетическая ретинопатия выраженной стадии была впервые выявлена нами при первичном осмотре Полученные результаты гемодинамики: ИР = 0,74±0,004, Ушах глазничной артерии = 20,1±0,3 см/с, Ущп глазничной артерии = 5,1 ± 0,2 см/с (табл. №4). Через 6 месяцев третья группа была обследована повторно. Показатели гемодинамики ГА достоверно не изменились за прошедшие 6 месяцев: в среднем ИР = 0,74±0,004, Уш глазничной артерии = 20,5±0,2 см/с, Ушшглазничной артерии = 5,4 ± 0,2 см/с (р>0,05). Картина глазного дна не изменилась. Значения, полученные при исследовании индекса резистентности (ИР) глазничной артерии (ГА) в этой группе, достоверно не отличаются от значений ИР пациентов с начальными признаками НПДР, (р=0,07) и отличаются от значений контрольной группы (р=0,0001). В 4-ой группе находились дети с уже имеющимся в анамнезе диагнозом непролиферативной диабетической ретинопатии и отсутствием на момент обследования изменений на глазном дне. В 2008 г. у всех пациентов зарегистрирована НПДР. Индекс резистентности глазничной артерии в 4-й группе за 2008 год в среднем в пределах нормы 0,72 ± 0,003 (норма 0,64-0,68). Скорость кровотока в глазничной артерии в среднем: Ути глазничной артерии = 26,4±0,3 см/с, Упю глазничной артерии = 7,4 ± 0,18 см/с. В 2009 году при обследовании детей этой группы по офтальмологическому статусу была отмечена положительная динамика (патологических очагов не обнаружено. Скорость кровотока в глазничной артерии в данной груше за 2009 год выше нормы. Индекс резистентности глазничной артерии в 4-й группе за 2009 год в среднем в пределах нормы 0,65 ± 0,002 (норма 0,64-0,68). Скорость кровотока в глазничной артерии в среднем: Ушах глазничной артерии = 25,4±0,3 см/с, глазничной артерии = 8,8 ± 0,2 см/с.

Время между гемодипамическими и офтальмоскопическими изменениями в среднем 4,7± 0,1 месяца. Это объясняется тем, что на начальном этапе диабетической ретинопатии процессы изменения реологии крови имеют обратимый характер, и своевременная компенсация заболевания не позволяет развиться необратимым изменениям в стенках капилляров. У данных пациентов необходимо продолжать наблюдение за состоянием картины глазного дна в динамике.

В 5-й находилось 18 детей (36 глаз) с НПДР начальной стадии в анамнезе и имеющих на момент осмотра изменения на глазном дне, соответствующие непролиферативной диабетической ретинопатии выраженной стадии. В данной группе отслежена динамика картины глазного дна в сравнении со значениями допплерографии глазничной артерии. По данным осмотра за 2007 и 2008 года у пациентов с начальными признаками НПДР индекс резистентности глазничной артерии достоверно повышен, в среднем 0,72 ± 0,003 (норма 0,64

- 0,68). Скорость кровотока в глазничной артерии повышена, средние значения: Уши = 29,7 ± 0,05 см/с (норма: Ушах = 20,5±0,06 см/с), У™ = 8,3 ± 0,04 см/с (норма 6,89±0,04 см/с). В последующем у детей 5-ой группы с разным временным промежутком от 3 до 9 месяцев (в среднем 5,2 ± 0,2 месяца) была диагностирована непролиферативная диабетическая ретинонатия выраженной стадии. На глазном дне количество патологических очагов увеличилось. Индекс резистентности в среднем выше нормы 0,71 ± 0,002 (норма 0,64-0,68). Отмечено снижение скорости кровотока в 2009 году (Ути= 19,2 ± 0,05 см/с, Ути = 5,6 ± 0,04 см/с) по сравнению с 2007-2008 годах (р<0,05), но по сравнению с нормальными значениями скорости кровотока, достоверной разницы не обнаружено.

При дальнейшем наблюдении 5-й группы (в среднем через 4,8±0,3 месяцев) отмечается отрицательная динамика на глазном дне: количество микрогеморрагий увеличивается, (больше в макулярной и парамакулярной области). У 3 пациентов из 18 детей, находящихся в группе, появились твердые экссудаты по ходу сосудов. Показатели допплерографии глазничной артерии в данном случае изменились: ИР сохраняет высокие значения (в среднем 0,75±0,06), а скорость кровотока не превышает нормальные значения при наличии ухудшения картины глазного дна (в среднем Утач = 17,8 ± 0,05 см/с, Ущт = 4,5 ± 0,04 см/с). Данной группе больных необходим более частый режим наблюдения у офтальмолога с консультацией лазерного офтальмохирурга, для решения вопроса о проведении лазерной коагуляции сетчатки, в связи с отягощенным прогнозом по дальнейшему прогрессированию диабетической ретинопатии. Выявленная разница между значением ИР глазничной артерии в 5-ой группе между временными промежутками за 2007-2008 года и 2009 годом подтверждает прогрессирования диабетической ретинопатии у детей, имеющих в анамнезе НПДР начальной стадии и на момент осмотра НПДР выраженной стадии. Следовательно, патологические изменения в стенках капиллярного русла глазничной артерии взаимосвязаны с изменениями кровотока в глазничной артерии и изменение индекса резистентности в совокупности со скоростью кровотока в глазничной артерии в данной группе является клинически значимым.

В результате проведенного обследования нами установлено, что следующая закономерность у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, с отсутствием в анамнезе НПДР, неизмененной картиной глазного дна регистрируется только повышение скорости кровотока глазничной артерии. Пациентам с сахарным диабетом 1 типа, имеющим совокупность факторов предрасполагающих к развитию диабетической ретинопатии, необходимо проводить дополнительное обследование - допплерографию глазничной артерии. При отсутствии патологических очагов на глазном дне и превышением гемодинамических параметров глазничной артерии нормальных значений частоту наблюдения пациентов увеличить до 1

15

раза в 3-6 месяцев, чтобы не пропустить появление НПДР. При обнаружении у таких детей Ш1ДР на начальной стадии применение терапевтического лечение, будет высокоэффективным, так как функциональные изменения наиболее обратимы при данном виде осложнения (Петрищева H.H. 2003г.). Обнаружение на глазном дне НПДР выраженной стадии и нормальном ИР при повышенной скорости кровотока свидетельствует о прогрессировании патологичеких изменений в капиллярном русле глазничной артерии. Срок развития НПДР из начальной стадии в стадию выраженных клинических проявлений, по нашим наблюдениям, составил в среднем 5,2 ± 0,2 месяца. При дальнейшем прогрессировании НПДР через 4,8±0,2 месяцев отмечалось увеличение патологических очагов. При рассасывании патологических очагов гемодинамические изменения предшествовали офтальмоскопической картине в среднем за 4,7± 0,1 месяца. Рекомендуется наблюдать таких детей с промежутком в каждые 4 месяца для предупреждения прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии в последующие стадии. У таких детей также следует проводить терапевтическое лечение с ангиопротскторной целью и продолжать наблюдение не менее 1 раза в 4 месяца. Если в процессе наблюдения функциональные показатели глазничной артерии не изменились, а на глазном дне отмечается положительная динамика то, скорее всего, у таких пациентов прогрессирование диабетической ретинопатии не наступит, и частоту наблюдений можно снизить до 1 раза в 6 месяцев.

При снижении показателей скорости кровотока и повышении значений ИР следует ожидать ухудшения состояния по диабетической ретинопатии, а также ожидать на глазном дне прогрессирования НПДР в более тяжелые стадии. Таких детей следует наблюдать не менее 1 раза в 3-4 месяца, и при ухудшении состояния по диабетической ретинопатии отправлять на консультцию к лазерному офтальмохирургу с целью решения вопроса о проведении лазерной коагуляции сетчатки.

Основываясь на результатах исследования по изменениям параметров кровотока глазничной артерии, можно сделать вывод, что допплерографическое исследование глазничной артерии на более ранних стадиях механизма развития диабетической ретинопатии определяет начавшиеся изменения.

Зарегистрированные изменения не только помогают предугадать появление патологических очагов на глазном дне, но и определить сроки их возможного обнаружения методом офтальмоскопии. Данный метод имеет преимущество в своей способности определять нарушения на стадиях функциональных нарушений, что дает возможность проводить раннюю коррекцию начавшихся изменений (рисунок 1).

Рисунок 1.

Патофизиологическое обоснование ранней диагностики диабетической ретинопатии методом долплерографии глазничной артерии.

В результате проведенного диагностического исследования нами выделена группа пациентов, которым необходимо провести коррекцию гемодинамических расстройств. С целью коррекции гемодинамики нами выбран пептидный биореіулятор решналамин.

Данный препарат влияет на некоторые звенья патогенеза диабетической ретинопатии и замедляет прогрессирование патологического процесса в сетчатой оболочке. Для проведения исследования были сформированы 2-е группы:

1-я группа - пациенты с сахарным диабетом 1 типа не получавшие препарат ретиналамин;

2-я группа - пациенты с сахарным диабетом 1 типа получавшие препарат ретиналамин.

Обе группы получали традиционное лечение сахарного диабета: инсулинотерапия, препараты липолиевой кислоты, антиоксиданты, витаминотерапия, препараты назначенные другими специалистами при наличии сопутствующих осложнений.

На глазном дне всех пациентов поставлен диагноз НПДР начальной стадии. Проводилось сравнение с целью определения эффективных ангиопротекторных свойств препарата ретиналамин. Показатели гемодинамики глазничной артерии между группами достоверно не отличались (табл.3).

Таблица 3.

Показатели гемодинамики глазничной артерии в 1 и 2 группах.

Группы детей Средние значения индекса резистентности глазничной артерии (М±ш) Vmax, СМ/С (Mim) Vmin,CM/c (Mim)

1 группа 0,75 ± 0,003 26 i 0,05 6,9 i 0,08

2 группа 0,74 ± 0,003 25,8 i 0,04 6,8 ± 0,08

Контрольная группа 0,66 ± 0,001 20,5 ± 0,06 6,89 ± 0,04

р1 между 1-й и 2-й группами 0,622 0,092 0,82

р2 между 1-й и контрольной группами 0,0001 0,0001 0,57

рЗ между 1-й и контрольной группами 0,0001 0,0001 0,45

На фоне применения препарата ретиналамин показатели индекса резистентности глазничной артерии в 1-й группе через 1 месяц достоверное снизились от исходного значения, а достоверно стали соответствовать нормальным значениям (норма 0,64-0,68) через 6 месяцев. Значения ИР глазничной артерии сохранялись в пределах нормы еще в течение 6 месяцев после их нормализации. При офтальмологическом обследовании непосредственно после курса лечения ретиналамином в глазном статусе изменений не наблюдалось. По данным допплерографии глазничной артерии индекс резистентности в среднем 0,73 ± 0,003 (норма

0,64 - 0,68). Скорости кровотока глазничной артерии до введения препарата и непосредственно после проведенного курса парабульбарных инъекций ретиналамина превышали нормальные значения (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика значений допплерографического исследования в группах в течение 1 года.

Группы детей Сразу после введения препарата Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев Р Через 9 месяцев Через 12 месяцев Р

Индекс резистентности глазничной артерии (М±м)

1 группа 0,75 ± 0,003 0,73 ± 0,002 0,69 ± 0,003 0,66 ± 0,003 р 1=0,0001 0,66 ± 0,003 0,68 ± 0,003 Рз= 0,001

2 группа 0,74 ± 0,003 0,74± 0,004 0,75 ± 0,004 0,74 ± 0,004 р2 = 0,622 0,74±0,00 5 0,72 ± 0,004 р4= 0,193

р5 0,42 0,09 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 --

рб 0,0001 0,000! 0,001 0,1 ОД 0,13

Р7 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

Систолическая скорость кровотока (М±м), см/с

1 группа 26± 0,05 23 ± 0,03 22 ±0,02 18,8 ±0,04 р1=0,001 20 ± 0,03 22± 0,02 рЗ= 0,001

2 группа 25,8 ± 0,04 24,9 ± 0,003 23,7± 0,04 25 ± 0,03 р2=0,65 27,2 ± 0,06 26 ± 0,04 00 II

Р5 0,092 0,07 0,001 0,0001 0,0001 0,0001

рб 0,0001 0,006 0,09 0,08 0,08 0,08

Р7 0,0001 0,0001 0,02 0,0001 0,0001 0,0001

Диастолическая скорость кровотока (М±м), см/с

1 группа 6,9 ± 0,08 6,5 ±0,1 7,2 ± 0,17 6,4 ±0,17 р1= 0,62 6,7 ±0,16 6,8 ±0,16 рЗ= 0,52

2 группа 6,8 ± 0,08 6,9 ± 0,19 7 ±0,18 6,6 ± 0,18 р2= 0,92 6,9 ±0,18 7,1 ±0,15 1 II Г-

Р5 0,59 0,62 0,67 0,5 0,09 0,073

рб 0,34 0,4 0,33 0,41 0,3 0,4

Р7 0,4 0,4 0,3 0,4 0,4 0,3

р1 -разница между значениями сразу после курса лечения и через 6 месяцев в 1-й группе р2 - разница между значениями от начала обследования и через 6 месяцев во 2-й группе рЗ -разница между значениями сразу после курса лечения и через 12 месяцев в 1-й группе р4 - разница между значениями от начала обследования и через 12 месяцев во 2-й группе р5 - разница между значениями в 1-й и 2-й группах по месяцам рб - разница между значениями в 1-й и контрольной группах по месяцам р7 - разница между значениями в 2-й и контрольной группах по месяцам

При офтальмологическом обследовании эффект от применения препарата ретиналамин в виде улучшения параметров кровотока глазничной артерии наблюдался через 6-9 месяцев от начала применения и сохраняется на протяжении года. Положительный эффект препарата связан со стимуляция фибринолиза, что обусловлено наличием в его составе низкомолекулярного активатора плазминогена. Учитывая антикоагулянтную и антиагрегантную активность ретиналамина, препарат способствует рассасыванию кровоизлияний. Также ретиналамин обладает выраженным протекторным действием на сосудистый эндотелий и коллагеновые волокна периваскулярной соединительной ткани, улучшает метаболизм в клетках, функции клеточных мембран и внутриклеточный синтез белка.

Во второй группе детей, не получавших ретиналамин, положительных изменений на глазном дне в течение года не наблюдались. У 16 пациентов (32 глаза) — 40 % - появились ухудшения в виде увеличения микрогеморрагий на глазном дне. Индекс резистентности находился выше нормальных значений и через год не отличался от исходных значений по сравнению с нормой. Нормализация картины глазного дна в группе, где применялся препарат ретиналамин, происходила спустя 3 месяца, достоверное снижения скорости кровотока и снижения индекса резистентности до нормальных значений наблюдалось через 6 месяцев.

Положительные результаты после применения препарата ретиналамин подтверждались данными фотографий глазного дна в виде рассасывания кровоизлияний, исчезновения микрогеморрагий и изменение гемореологичесих особенностей глазничной артерии в виде снижения индекса резистентности, по результатам допплерографии глазничной артерии. Таким образом, полученные результаты дают возможность на основе выявленной совокупности факторов риска сформировать группы пациентов, для которых нами разработан алгоритм ранней диагностики и лечения НПДР. Предложенный алгоритм обследования и тактики ведения пациента:

1. Исследование на наличие факторов риска с использованием паспорта пациента по риску развития диабетической ретинопатии.

1.1. Если в анамнезе ребенка возрастом старше 10 лет, со стажем заболевания более 5 лет, на протяжение в среднем 1,2 ± 0,03 года отмечается лабильное течение СД 1 типа с декомпенсациями более 2-3 раз в год, то необходимо проверить колебания глюкозы в крови и пикированного гемоглобина за последние 3-6 месяцев.

1.2. Если отмечается колебание уровня глюкозы в крови и частые гипогликемии в течение 15 ± 0,2 дней, то оценивают уровень гликированного гемоглобина за последний год и его колебание в течение каждого квартала.

1.3. При повышении уровня пикированного гемоглобина (НвАс1) до 10,6±0,2% с колебанием значений, составляющих 1,9±0,1% на протяжении в среднем 1,2±0,03 года, или при возрастании НвАс1 до 12,2±0,2% с колебанием значений НвАс1 на 2,34±0,15% то необходимо проводить дополнительное обследование, для оценки состояния гемодинамики бассейна глазничной артерии и определения возможных сроков выявления диабетической ретинопатии.

1.4. Наличие диабетической нефропатии с МАУ в анализах мочи более 1 года повышает риск развития диабетической ретинопатии.

2. Допплерография глазничной артерии при наличии факторов риска, предрасполагающих к развитию диабетической ретинопатии.

2.1. При превышении значения ИР глазничной артерии нормальных значений (норма 0,640,68) и при превышении скорость кровотока нормальных значений (Ушах = 16,4 - 22,2 см/с, Утщ= 5,94 - 7,6 см/с.) обращают внимание на изменения на глазном дне. 2.1. 1.Если картина глазного дна нормальная, то следует таких пациентов наблюдать каждые 3-4 месяца, для исключения возможности пропустить осложнение.

2.1. 2.При измененной картине глазного дна, соответствующей начальной или выраженной стадии НПДР, целесообразно применения препарата ретиналамини проводить наблюдения каждые 3 месяца. При прогрессировании патологического процесса необходимо применить лазерную коагуляцию сетчатки.

2.2. При нормальных значениях индекса резистентности глазничной артерии и наличии патологических очагов на глазном дне, соответствующих НПДР, рекомендуем наблюдение пациента каждые 3 месяца и при прогрессировании процесса применить лазерную коагуляцию сетчатки.

Разработанная методика позволит улучшить выявление диабетической ретинопатии на ранней стадии. Прицельное допплерографическое обследование группы детей с факторами риска по развитию диабетической ретинопатии определяет более точное время появления осложнения на глазном дне. Использование коррекции гемодинамики глазничной артерии в сроки, определенные методом допплерографии глазничной артерии, позволит увеличить временной промежуток до появления грубых морфологических изменений заднего отрезка глазного яблока, и , как следствие, применение в более поздние сроки травматичные для пациента методы хирургического вмешательства.

Выводы.

1. Выявлена совокупность факторов риска и рассчитана вероятность их влияния на развитие диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа в Нижегородской области в течение года. Это дети возрастом старше 10 лет, со стажем

21

заболевания более 5 лет, имеющие лабильное течение сахарного диабета 1 типа с декомпенсациями более 3-х раз в год, частые гипогликемии в течение от 1-го до 2-х лет, содержание гликированного гемоглобина более 10,6±0,2% с колебанием более 1,9±0,1% в течение 1,2±0,2лет.

2. При сравнении гемодинамических параметров кровотока глазничной артерии у здоровых детей Нижегородской области в возрасте от 5 до 18 лет и детей с сахарным диабетом установлено повышение скорости кровотока глазничной артерии у всех детей с сахарным диабетом 1 типа при отсутствии диабетической ретинопатии. Повышение индекса резистентности глазничной артерии предшествует появлению патологических очагов на глазном дне. При переходе непролиферативной диабетической ретинопатии из начальной стадии в выраженную стадию отмечается снижение индекса резистентности глазничной артерии.

3. Применение триплексного сканирования позволило выявить, что в патогенезе диабетической ретинопатии имеют наличие нарушите гемодинамики и механизмы, приводящие к ее появлению. В связи с этим нами разработан алгоритм обследования детей, отнесенных в группу риска по развитию непролиферативной диабетической ретинопатии, методом триплексного сканирования глазничной артерии. Увеличение индекса резистентности глазничной артерии у детей с факторами риска по диабетической ретинопатии свидетельствует о развитии непролиферативной диабетической ретинопатии начальной стадии в среднем за за 6,2 ± 0,07 месяца. Снижение значений индекса резистентности глазничной артерии у пациентов с НПДР начальной стадии предшествует переходу ретинопатии в выраженную стадию в среднем за 5,2 ± 0,06 месяцев. При дальнейшем прогрессировании НПДР через 4,8±0,2 месяцев отмечается увеличение патологических очагов. При рассасывании патологических очагов гемодинамические изменения предшествуют офтальмоскопической картине в среднем за 4,7± 0,1 месяца.

4. Применение препарата ретиналамин у детей с НПДР на начальной стадии каждые 6 месяцев достоверно улучшает гемодинамику в бассейне глазничной артерии - через 3 месяца от начала лечения у 32,5% детей, через 6 месяцев у 77,5% детей, через 9 месяцев у 87,5% детей. Показатели гемодинамики кровотока в глазничной артерии достоверно снижаются до нормальных значений через 6 месяцев от начала применения препарата ретиналамин.

Практические рекомендации.

1. Выявление факторов риска необходимо проводить у всех детей, больных сахарным диабетом первого типа, для предупреждения развития непролиферативной диабетической ретинопатии. Необходимо применить алгоритм предложенного диагностического

22

обследования для выявления НПДР к следующей группе пациентов. Это дети с СД 1 любого пола, в возрасте старше 10 лет с длительностью заболевания СД 1 типа более 5 лет, имеющих на протяжении последних 1-2 лет лабильное течение СД 1 типа с декомпенсациями по заболеванию более 3-х раз в год. У этих пациентов учитывается за последний год уровень колебания глюкозы в крови в течение суток с частыми гипогликемиями (более 5 раз в неделю) и повышенное содержание гликированного гемоглобина более 10,6±],8% с колебанием более 1,9±1,2% в течение 6 месяцев, или при возрастании НвАс1 до 12,2±1,8% с колебанием значений НвАс1 на 2,34±1,7% на протяжении последних 3-х месяцев. Принимается во внимание повышенное содержание МАУ в анализах мочи за последний год. Рекомендовано использовать в практической работе паспорт пациента по вероятности развития диабетической ретинопатии.

2. У детей, отнесенных в группу риска по развитию НПДР, необходимо проводить триплексное картирование глазничной артерии, для определения сроков обнаружения НПДР и тактики ведения пациента.

3. Тактика ведения пациентов в зависимости от полученных результатов гемодинамики глазничной артерии:

• При регистрации повышенных показателей гемодинамики глазничной артерии выше нормальных значений (ИР = 0,64-0,68, Vmax = 15,61 - 18,17 см/с) и отсутствии патологических очагов на глазном дне частота наблюдения пациента должна составлять каждые 3-6 месяцев.

• При регистрации показателей гемодинамики глазничной артерии выше нормальных значений и наличии НПДР начальной или выраженной стадии рекомендуем начать проводить коррекцию гемодинамических расстройств в глазничной артерии препаратом ретипаламин с последующим наблюдением пациента каждые 3 месяца, и при прогрессировали!! процесса проводить лазеркоагулящпо сетчатой оболочки.

4. Патогенетически обосновано применение препарата ретиналамин в установленные сроки парабульбарно по 2,5-5 мг, растворенного в 0,5 - 1,0 мл 0,25% раствора новокаина в течение 10 дней. Рекомендуемая разовая дозировка вводимого парабульбарно препарата ретиналамин:

• детям до 15 лет - 2,5 мг разведенного на 0,5 мл 0,25% раствора новокаина;

• детям старше 15 лет - 5 мг разведенного препарата в 1 мл 0,25% раствора новокаина.

Список работ, опубликованный по теме диссертации. 1. Диагностика степени тяжести состояния у детей п подростков с сахарным диабетом 1-го типа. /Е.А. Азова, В.А. Воробьева, H.A. Азов, Л.Г. Стронгин, H.A. Малышева, Е.В. Колбасина// Вопросы современной педиатрии. 2008. том 7. №3. С. 122.

2. Особенности диабетической ретинопатии у детей, больных сахарным диабетом 1-го типа по данным Нижегородского детского диабетологического центра. /Александрова (Малышева) Н. А., Воробьева В. А., Азова Е. А., Крюкова Н. Е. //Журнал Ремедиум.Приволжье. 2007. раздел V. С. 157-158.

3. Малышева ILA., Потемина Т.Е Патогенез, диагностика н лечение диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом I типа.// Медицинский альманах. 2009г. №4 (9). С. 171-175.

4. Малышева H.A., Потемина Т.Е.Ретиналамин в лечении диабетической ретинопатии у детей больных инсулинзависимым сахарным диабетом. /XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва 6-10 апреля 2009. С. 446-447.

5. Малышева H.A. Изучение ретинопротекторных свойств ретиналамина при диабетической ретинопатии у детей, больных сахарным диабетом 1 типа. // Тезисы докладов Вестник новых медицинских технологий. Тула 2009.С. 114.

6. Малышева H.A., Потемина Т.Е. Обоснование ранней УЗ-диагностики ретинопатии у детей больный СД 1 типа // Тезисы докладов Вестник новых медицинских технологий. Тула 2010. С.114.

7. Малышева H.A., Потемина Т.Е. Факторы риска развития диабетической ретинопатии у детей, страдающих сахарным диабетом 1 типа /ДХ Юбилейная научная сессия молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных медицинских проблем в медицине». Нижний Новгород 18 марта 2010. С. 166-168.

8. Малышева H.A., Александрова Е.А. Допплерография глазничной артерии как способ диагностики непролиферативнон диабетической ретинопатии у детей больных сахарным диабетом 1 типа // Современные технологии в медицине. 2011. №2. С. 143-146.

9. Малышева H.A., Россохин В.Ф. Ретиналамин на ранней стадии лечения непролнферативпой диабетической ретинопатии у детей больных сахарным диабетом I типа // Современные технологии в медицине. 2011. №3. С. 160-163.

Подписано в печать: 15.02.2012 Отпечатано в типографии "АЬЬрпп?'. 603057, Россия, г.Н.Новгород, пр.Гагарина, 104 Тел.: (831)291-52-00 Тираж 100 экз.

Актуальность темы.

Высокая распространенность и растущая заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом среди детей, как в нашей стране, так и за рубежом, раннее развитие поздних сосудистых осложнений обусловливают актуальность проблемы профилактики, ранней диагностики и лечения осложнений сахарного диабета [6, 16, 18, 42, 66].

Несмотря на современные достижения диабетологии, результаты лечения сахарного диабета 1 типа (СД 1) у детей нельзя признать удовлетворительными в связи с неизбежностью развития хронических осложнений у большинства из них [17, 192]. Особенно велика частота развития тяжелых осложнений у пациентов молодого возраста, заболевших инсулинозависимым сахарным диабетом в детстве[4, 60].

Диабетическая ретинопатия — одно из наиболее тяжелых поздних сосудистых осложнений сахарного диабета и одна из причин, приводящих к полной потере зрения. При СД 1 микроангиопатии глаза клинически определяются только по истечении определенного срока, обычно это 3-5 лет [180]. Ранее считалось, что у детей осложнения на глазах, как правило, длительное время себя не проявляют и к педиатрической практике отношения имеют в меньшей степени, чем другие осложнения. Но более детальная диагностика и пристальное внимание к этой теме показывают обратную тенденцию: количество осложнений на глазах маленьких пациентов с каждым годом возрастает [41, 201]. Скрининг диабетических осложнений у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом в Москве показал, что даже при небольшой длительности заболевания у детей (4 года) диабетическая ретинопатия была выявлена у 4,5% обследованных [38, 102].

Ранняя диагностика диабетической ретинопатии, выделение групп риска и пристальное наблюдение за ними, а также применение действенных лекарственных препаратов на начальных этапах проявления осложнений 4 может существенно отсрочить развитие необратимых процессов в сетчатке с последующей потерей зрения. Установлено, что выявление начальных признаков ретинопатии (единичных микроаневризм) даже в отсутствии других специфических изменений в 15 раз ухудшает долгосрочный прогноз в отношении зрительных функций: у 15% пациентов этой группы в течение 5 лет развивается пролиферативная диабетическая ретинопатия [13].

Актуальной является разработка алгоритма наблюдения и использование доступного метода ранней диагностики диабетической ретинопатии у детей с СД 1, что позволит применить в ранние сроки терапию, препятствующую прогрессированию диабетической ретинопатии.

Цель работы.

Разработать алгоритм ранней диагностики диабетической ретинопатии у детей, страдающих сахарным диабетом 1 типа на основе изучения факторов риска и патогенетически обосновать возможности коррекции гемодинамики глазничной артерии на ранних этапах диабетической ретинопатии.

Задачи исследования.

1. Определить факторы риска возникновения и прогрессирования диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа и выделить наиболее значимые из них.

2. Провести сравнительную оценку показателей кровотока глазничной артерии у здоровых детей и у детей и подростков, больных СД 1, на начальных этапах развития непролиферативной диабетической ретинопатии.

3. Патогенетически обосновать применение ультразвукового метода для ранней диагностики диабетической ретинопатии на начальной стадии до появления выраженных офтальмоскопических клинических проявлений осложнения на глазном дне.

4. Патогенетически обосновать эффективность использования препарата ретиналамин на ранних стадиях ретинопатии и определить сроки наиболее эффективного применения препарата для достижения максимального эффекта в коррекции гемодинамики глазничной артерии.

Научная новизна.

1. Впервые определена вероятность развития диабетической ретинопатии под воздействием совокупности факторов риска, способствующим ее появлению в течение года у детей с СД 1 в Нижегородской области.

2. Впервые изучены особенности современного течения непролиферативной диабетической ретинопатии у детей и подростков Нижегородского региона.

3. Впервые показано, что использование современных ультразвуковых технологических исследований - триплексное картирование глазничной артерии - позволяет диагностировать раннее поражение глаз и прогнозировать течение диабетической ретинопатии у детей и подростков, больных СД 1 типа.

4. Впервые установлены прогностически неблагоприятные допплерографические признаки перехода функциональных изменений гемодинамики глазничной артерии в клинически видимые очаги поражения сосудов сетчатки.

5. Впервые определены нормальные показатели гемодинамики глазничной артерии у детей и подростков Нижегородской области в возрасте до 18 лет.

6. Впервые установлен срок достоверно выраженных клинических проявлений ретинопатии - в среднем через 6,2 ± 0,07 месяцев после регистрации изменений показателей гемодинамики глазничной артерии.

7. Впервые показано влияние препарата ретиналамин на гемодинамику глазничной артерии на начальной стадии непролиферативной диабетической ретинопатии у детей и подростков больных сахарным диабетом 1 типа.

Практическая значимость.

1. Результаты проведенного исследования расширяют представления о патогенезе диабетической ретинопатии у детей и подростков, больных СД 1.

2. Полученные данные предоставляют возможность прогнозирования формирования и течения диабетической ретинопатии у детей.

3. Выявленные факторы риска могут быть использованы для профилактики развития непролиферативной диабетической ретинопатии, посредством выбора сроков индивидуального наблюдения и тактики лечения.

4. Результаты исследований могут быть использованы в работе детских и подростковых эндокринологических и офтальмологических отделений с целью оптимизации раннего выявления диабетического поражения глаз.

5. Методика ранней допплерографической диагностики позволяет выявить патологические изменения в бассейне глазничной артерии раньше, чем изменения будут диагностироваться офтальмоскопически.

6. Предложенная коррекция гемодинамических нарушений глазничной артерии позволит отсрочить прогрессирование диабетической ретинопатии на ранних стадиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Определение наиболее значимых факторов риска позволяет использовать их в качестве скрининга для выделения группы детей, нуждающихся в дополнительном обследовании.

2. Проведение допплерографического исследования глазничной артерии у детей с определенными факторами риска развития диабетической ретинопатии позволяет выявить патологические изменения глазного дна до их офтальмоскопического проявления.

Публикации.

По теме диссертации имеется 9 публикаций, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 169 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 3-мя рисунками, содержит 32 таблищ. Библиографический список содержит 242 названий работ, из них 138 отечественных и 104 зарубежных авторов.

Выводы.

1. Выявлена совокупность факторов риска, способствующих развитию диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа в Нижегородской области в течение года:

• возраст старше 10 лет,

• стаж заболевания более 5 лет,

• лабильное течение сахарного диабета 1 типа с декомпенсациями более 3-х раз в год,

• частые гипогликемии в течение от 1-го до 2-х лет,

• содержание гликированного гемоглобина более 10,6±0,2% с колебанием более 1,9±0,1 % в течение 1,2±0,2 лет или повышение гликированного гемоглобина до 12,2±0,1% и колебание значений на 2,34±0,15% на протяжении последних 3 месяцев,

• смена препаратов инсулина не менее 2-х раз на протяжении 1,5 лет.

2. При сравнении гемодинамических параметров кровотока глазничной артерии у здоровых детей Нижегородской области в возрасте от 5 до 18 лет и детей с сахарным диабетом установлено повышение скорости кровотока глазничной артерии у всех детей с сахарным диабетом 1 типа при отсутствии диабетической ретинопатии. Повышение индекса резистентности глазничной артерии предшествует появлению патологических очагов на глазном дне. При переходе непролиферативной диабетической ретинопатии из начальной стадии в выраженную стадию отмечается снижение индекса резистентности глазничной артерии.

3. Применение триплексного сканирования позволило выявить, что в патогенезе диабетической ретинопатии имеют наличие нарушение гемодинамики и механизмы, приводящие к ее появлению. В связи с этим нами разработан алгоритм обследования детей, отнесенных в группу риска по развитию непролиферативной диабетической ретинопатии, методом триплексного сканирования глазничной артерии. Увеличение индекса резистентности глазничной артерии у детей с факторами риска по диабетической ретинопатии свидетельствует о развитии НПДР начальной стадии в среднем за за 6,2 ± 0,07 месяца. Снижение значений индекса резистентности глазничной артерии у пациентов с НПДР начальной стадии предшествует переходу ретинопатии в выраженную стадию в среднем за 5,2 ± 0,06 месяцев. При дальнейшем прогрессировании НПДР через 4,8±0,2 месяцев отмечается увеличение патологических очагов. При рассасывании патологических очагов гемодинамические изменения предшествуют офтальмоскопической картине в среднем за 4,7± 0,1 месяца.

Применение препарата ретиналамин у детей с НПДР на начальной стадии каждые 6 месяцев достоверно улучшает гемодинамику в бассейне глазничной артерии - через 3 месяца от начала лечения у 32,5% детей, через 6 месяцев у 77,5% детей, через 9 месяцев у 87,5%) детей. Показатели гемодинамики кровотока в глазничной артерии достоверно снижаются до нормальных значений через 6 месяцев от начала применения препарата ретиналамин.

Практические рекомендации

1. Выявление факторов риска необходимо проводить у всех детей, больных сахарным диабетом первого типа, для предупреждения развития непролиферативной диабетической ретинопатии. Необходимо применить алгоритм предложенного диагностического обследования (рис. №3) для выявления НПДР к следующей группе пациентов. Это дети с СД 1 любого пола, в возрасте старше 10 лет с длительностью заболевания СД 1 типа более 5 лет, имеющих на протяжении последних 1 -2 лет лабильное течение СД 1 типа с декомпенсациями по заболеванию более 3-х раз в год. У этих пациентов учитывается за последний год уровень колебания глюкозы в крови в течение суток с частыми гипогликемиями (более 5 раз в неделю) и повышенное содержание гликированного гемоглобина более 10,6±1,8% с колебанием более 1,9± 1,2% в течение 6 месяцев, или при возрастании НвАс1 до 12,2±1,8% с колебанием значений НвАс1 на 2,34±1,7% на протяжении последних 3-х месяцев. Принимается во внимание повышенное содержание МАУ в анализах мочи за последний год. Рекомендовано использовать в практической работе паспорт пациента по вероятности развития диабетической ретинопатии.

2. У детей, отнесенных в группу риска по развитию НПДР, необходимо проводить триплексное картирование глазничной артерии, для определения сроков обнаружения НПДР и тактики ведения пациента.

3. Тактика ведения пациентов в зависимости от полученных результатов гемодинамики глазничной артерии:

• При регистрации повышенных показателей гемодинамики глазничной артерии выше нормальных значений (ИР = 0,64-0,68, Утах = 15,61 - 18,17 см/с) и отсутствии патологических очагов на глазном дне частота наблюдения пациента должна составлять каждые 3-6 месяцев.

• При регистрации показателей гемодинамики глазничной артерии выше нормальных значений и наличии НПДР начальной или выраженной стадии рекомендуем начать проводить коррекцию гемодинамических расстройств в глазничной артерии препаратом ретиналамин с последующим наблюдением пациента каждые 3 месяца, и при прогрессировании процесса проводить лазеркоагуляцию сетчатой оболочки.

4. Патогенетически обосновано применение препарата ретиналамин в установленные сроки парабульбарно по 2,5-5 мг, растворенного в 0,5 -1,0 мл 0,25% раствора новокаина в течение 10 дней. Рекомендуемая разовая дозировка вводимого парабульбарно препарата ретналамин:

• детям до 15 лет - 2,5 мг разведенного на 0,5 мл 0,25% раствора новокаина;

• детям старше 15 лет - 5 мг разведенного препарата в 1 мл 0,25% раствора новокаина.

Рисунок №3. Алгоритм ранней диагностики и лечения НПДР.