Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологический анализ механизмов развития, диагностика, клиника, профилактика нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей
Автореферат диссертации по медицине на тему Патофизиологический анализ механизмов развития, диагностика, клиника, профилактика нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ
ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ОМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правах рукописи
ЛИТВИНОВИЧ Елена Федоровна
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, ПРОФИЛАКТИКА НЕРВНО-АРТРИТИЧЕСКОГО ДИАТЕЗА II УРАТНОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ
14.00.16 - патологическая физиология 14.00.09 - педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ОМСК-1996 г.
со
сп СП
г*;
и;
Работа выполнена в Омской Государственной медицинской академии
Научные руководители:
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Т. А. Кулакова
- доктор медицинских наук, профессор В.Д. Конвай
- член-корреспондент МАИ ВШ доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Редькин
- доктор медицинских наук, профессор O.A. Синявская
Ведущая организация: Московский научно-исследовательский
институт педиатрии и детской хирургии
Защита состоится " " 1996 г. в час. на засе-
дании специализированного совета К.084.30.02 при Омской Государственной медицинской академии /644099, г. Омск, ул. Ленина, 12/.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке акаде-
Авторсферат разослан " "
1996 г.
Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент
Л.Д. Костерина
Актуальность проблемы. Частота первичной семейной гиперурикемин и гиперурикурии у детей с различными соматическими заболеваниями колеблется в пределах от 2,5 % до 5,5 % (JI.H. Астахова, 1985; М.Д. Карзэ, 1989). В детском возрасте первичные нарушения пуринового обмена проявляются в 57 % в виде нервно-артритического диатеза, в 15 % з виде уратной нефро-патви (JI.H. Астахова, 1985). Частота уратпой нефропатии среди почечной патологии составляет от 9,9 до 26 % (М.П. Боровикова, 1983; Т.Г. Кстова, 1988; Г.А. Маковецкая, 1991). Слсдуег считать оправданным прязнзнис терминов "предрасположенность", "диатез" и "тип конституции" синонимами (IO.E. Вельтащев, 1984; A.B. Чебуркин, 1996).
В условиях высокой интенсивности пуринового обмена у детей патологические состояния, обусловленные гиперпродукцией мочевой кислоты и ее предшественников, по-видимому, встречаются чаще, чем диагностируются (JI.H. Астахова, 1985). Механизм развития метаболических нарушений при нервно-артритическом диатезе и уратной нефропатии у детей до коща не изучен, что препятствует разработке методов ранней диагностики этих состояний. Установлено, что нарушение метаболизма пуринов сопряжено с чрезмерной продукцией активных форм кислорода, приводящей к дипопероксидации мембранных структур (В.Д. Конвай, 1982). Сведения о состоянии перекисного окисления липидов у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатии в литературе отсутствуют.
Недостаточная изученность данной проблемы затрудняет понимание патогенеза уратной нефропатии и нервно-артритического диатеза. Лишь патогенетически обоснованные методы диагностики и профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей способны своевременно выявлять и предупреждать развитие мочекислого нефролитиаза, подагры, нев-розоподобных состояний. Это послужило основой для проведения комплексного клинического, генеалогического и биохимического обследования детей с проявлениями нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии.
Цель работы. Обосновать критерии ранней диагностики и профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей на основе патофизиологического анализа механизмов развития метаболических нарушений.
Задачи исследования:
1. Изучить механизмы развития метаболических нарушений у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропагией.
2. Определить диагностическую ценность клинико-лабораторных признаков нервно-артритического диатеза, уратной нефропатии, неврозоподобных состояний у детей.
3. Разработать алгоритм ранней диагностики нервно-артритического диатеза и предрасположенности к уратной нефропатии у детей.
4. Обосновать схему патогенетической профилактики нервно-артритического диатеза н уратной нефропатии у детей.
Научная ноаизна.работы. На основания анализа клинических наблюдений определена диагностическая ценность клинико-генеалогических признаков нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии, алгоритм ранней диагностики и схема профилактики у детей.
Впервые установлено у детей с нерг.но-артритическим диатезом и уратной нефропатией усиление катаболизма пуриновых мононуклеотидов, что приводит к активации продукции урата тканями и сопряженной с ней чрезмерной липо-пероксидации мембранных структур. Усиленное вовлечение глутатаона в реакции инактивации перекисных соединений приводит к недостаточной обеспеченности этим веществом детей с нервно-артритическим диатезом. Выявлено, что существенный вклад в развитие дефицита глутатиона вносит снижение эффективности пентозного цикла, обусловленное торможением активности глю-козо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом, уратной нефропатией.
Практическая цекность.
1. Изучены механизмы развитая метаболических нарушений у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатией. Нами предложен метод диагностики нервно-артритическог о диатеза у детей по содержанию глутатиона в эритрощпгах (Рационализаторское предложение, принятое Омской Государственной медицинской академией, N 2286, от 17.11.94 г.).
2. Проведенная работа позволила определить схему диагностических критериев нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.
3. Разработан алгоритм ранней диагностики нервно-артритического диатеза и предрасположенности к уратной нефропатии у детей.
4. Определена схема патогенетической профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.
Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в работу нефрологического отделения детской городской больницы N 3 (ДГБ N 3), участковой службы детской городской поликлиники N 2 (ДТП N 2) г. Омска. Данные о диагностических критериях и мерах профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии включены в учебный план для студентов Омской Государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения настоящей работа доложены на заседании общества неврологов и нейрохирургов г. Омска (1990), II Региональной научно-практической конференции "Вопросы медицинской профилактики и здоровья человека в Сибири" г. Омск (1993), Всероссийской научной конференции "Экология детства: социальные и медицинские проблемы", Санкт-Петербург (1994), Международной конференции "Здоровье детей в районах экологических бедствий ", г. Москва (1994).
Публикации. По материалам настоящей работы опубликовано 6 статей.
На защиту выносятся следующие положения :
1. Примсиеиие клинико-генеалогического обследования с использованием показателей дерматоглифики при проведении скридинга предраспсложсн-ноин к заболеваниям, связанных с нарушением метаболизма пуринов у детей.
2. Для более детального исследования нервно-артритического диатеза и уратнон нефропатин использование специальных лабораторных методов диагностики, основанных на изучении особенностей патогенеза данных состояний.
3. Нервно-артритический диатез и уратная нефропатия у дегей сопровождаются снижением эффективности пентозного цикла и антиоксидангаой системы, активацией перекисного окисления лгшидов в результате катаболизма пуршговых г.-гжоьуклеотидор. Определение показателей, характеризующих данные метаболические изменения, позволяет своевременно диагностировать нервно-артритический диатез, уратнуго нефропатию у детей и наметить пути' профилактики.
Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 303 источника, из которых 143 опубликовано в отечественных и 160 - в зарубежных изданиях. Текст иллюстрирован 17 таблицами и 25 рисунками.
МАТЕРИАЛ И МЕТОД!.! ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена в нефрологическом отделении ДГБ N 3 и ДГП N 2 г. Омска. Комплексная оценка состояния метаболических процессов у детей проводилась в биохимическом отделе ЦНИЛ Омской Государственной медицинской академии.
В настоящей работе обобщены результаты обследования 126 детей в возрасте от 4 до 11 лет. Средт наблюдавшихся детей у 25 была диагностирована уратная нефропатия, у 26 - нервно-артритический диатез. Для выяснения причинно-следственных соотношений нарушения пуринового обмена и изменения функции нгрзной системы обследована альтернативная группа - 45 детей с нев-розоподобными состояниями на резндуально-органическоч фоне. Группа детей с неврозоподобиыми состояниями на резидуально-органическом фоне находилась под наблюдением психоневролога по месту жительства. Контрольную группу составили 30 здоровых детей (I группа здоровья).
Диагнозы устанавливались на основе тщательного изучения анамнеза, ге-исалогнческнх данных, клинической картины заболевания, данных инструментального метода исследования (УЗИ почек, экскреторная урография, микцион-чая цнстоуретрография), лабораторного метода исследования (общий анализ ^очи, проба Зимницкого, Нечипсренко, определение содержания мочевой сислоты по методу Гопкинса , оксалатов по Сивориновскому , фосфатов по методу восстановления фосфорно-молибдеиовой кислоты в суточной моче).
Объем биохимических исследований обусловлен поставленными задачами - изучить механизмы метаболических нарушений у детей с уратной нефро-патией и нервно-артритическим диатезом, разработать методы ранней диагностики и профилактики.
В качестве оценки интенсивности окислительных процессов исследовался уровень молочной кислоты в сыворотке крови по Н. Hohorst (1970). Для изучения пуринового обмена определялось содержание мочевой кислоты по G. Otetea et al. (1976).
Так как глкжозо-6-фосфатдегидрогеназа и транскетолаза являются ключевыми ферментами пентозного цикла, лимитирующими его, то для изучения состояния антноксидантной системы определялась активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы по методу Ю.Л. Захарьина (1968) и транскетолазы - rio F.E. Bruns (1958). Активность АМФ-дезаминазы, катализирующей реакцию дезаминирования аденилата определялась по методу Y.F. Lee (1957). Активность ангиоксидантной защиты оценивалась по активности каталазы, суперок-сидисмутазы, содержанию глутатиона. Активность каталазы в эритроцитах определялась методом Hubl et Bretschneider в модификации В.Д. Конвая и A.B. Лукошкина (1988), основанном на определении распавшейся во время реакции перекиси водорода титансульфатным способом.
Активность супероксидисмутазы в эритроцитах определялась методом В.Н. Чумакова и Л.Ф. Осинской (1977), основанном на определении степени задержки этим энзимом восстановления нитротетразолия хлористого супероксидными радикалами, генерируемыми системой рибофлин-тетраметилендиамин. Содержание глутатиона в эритроцитах определялось по J. Sedlak et al. (1968).
В схему обследования детей была включена дерматоглифика. Отпечатки пальцев и ладоней получали стандартным методом типографической краски по Т.Д. Гладковой (1974). При анализе отпечатков использована методика Кам-минса и Миддо. Метод дерматоглифики применялся во всех группах больных. При поиске специфических признаков дерматоглифики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии использованы стандартные данные, полученные Т.А. Кулаковой (1985), при анализе отпечатков пальцевых подушечек и ладоней у 100 женщин и 100 мужчин русской национальности жителей города Омска и Омской области. Изучались следующие показатели дерматоглифики:
1) общий гребневый счет - total ridge count (TRC);
2) частота фенотипов "L", "W", "LW", "LAVA", "LA" в %;
3) частота пальцевых узоров;
4) гребневая ценность петель и завитков в фенотипах "L", "W" и "LWA";
5) угол atd;
6) расстояние от первой браслетной складки до осевого трирадиуса в % к длине ладони (t);
7) гребневой счет между ладонными трирадиусами (счет "ав").
Для разработки диагностических таблиц мы использовали метод неоднородной последовательной процедуры Валь да. В работе использованы критерии t - Стьюдента и U - Манна-Уитаи-Вшпсоксона для оценки достоверности статистической информации, корреляционный, регрессионный анализы с применением персонального компьютера IBM PC . Графические изображения выполнены пакетом Neurotools (Medsoft, Kharkov). Данные исследований представлены в тексте и таблицах следующим образом: п - число обследованных человек в группе; X - выборочное среднее значение случайных величин; m -выборочное среднее квадратнческое отклонение; Р - вероятность. Текст набран в редакторе Microsoft Word ( Вер. 7.0 ).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное клинико-генеалогическое обследование детей с нервно-артритическим диатезом показало, что их родственники в I и II степени родства в три раза чаще страдали патологией обменного характера (подагра, ожирение, мигрень н др.), в два раза чаще нефропатиями дизметаболического генеза, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы по сравнению с родственниками здоровых детей.
При изучетш анамнестических данных у детей с нервно-артритическим диатезом установлено, что около половины детей находились на раннем смешанном и искусственном вскармливании. Выявлены погрешности в питании: насильственное кормление, избыточное потребление продуктов, богатых пуринами. На ! году у детей с нервно-артритическим диатезом часто наблюдались повторные респираторные заболевания, диспепсические явления.
По нашим данным, каждый второй ребенок с нервно-артритическим диатезом имел проявления синдрома кетонемии и кетонурии, наблюдалась скрытая склонность к кетозу, проявляющаяся запахом ацетона изо рта, периодической ацетонурией. Анализ анамнестических данных показал, что при этом отмечалась не только повышенная готовность к кетозу, но в ряде случаев, раннее развитие приступов ацетонемической рвоты (на 10-18 месяце жизни).
В результате анализа данных неврологического статуса и психического состояния выявлена неоднородность клинической картины нервно-психических нарушений у детей с нервно-артритическим диатезом. У преобладающего большинства (0,46) наблюдались расстройства невротического уровня по типу системных и моносистемных неврозов (0,35), патохарактерологических реакций (0,19).
Анализ клинических данных в зависимости от возраста показал, что у детей в возрасте от 4 до 7 лет на первый план выступали гиперкинетаческий син-цром, двигательная расторможенность, логоневроз (психомоторный уровень расстройств по В.В. Ковалеву, 1985), поведенческие реакции типа негативизма н озлобленности, рецидивирующая ацетонемическая рвота, мочевой синдром, аллергические реакции, боли в животе. У детей от 8 до 11 лет отмечалась даль-
нейшая тенденция к нарастанию частоты изменений сс стороны желудочно-кншсчно; о тракта, артралгий и г i р о ги в о п о л о :г; л направленность в отношении ацатонемических ръот.
Такая эволюция клинических проявлений нзрзно-артригачесу.ого диатеза, по-зядкмо?.'.у, зависит не только от характера меняющихся в связи с возрастом эндогенно-гормональных влияний, определяющих динамику обмена вещесга в условиях дизметаболизма, но и от критических факторов внешней среды, свойственных каждому периоду жизни ребенка: начало посещекж; детского коллектива, перенесенные заболевания.
К выявленным особенностям пальцевой дерматоглифики нервно-артритнчсского диатеза следует отнести отсутствие завиткового фенотипа у девочек и мальчиков, петельного и '"LWA" фенотипов - у мальчиков. Увеличение общего гребневого счета отмечалось у девочек на 27,8 %, у мальчиков - ка 17,9 % по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05).
Показатели ладонной дерматоглифики также имели некоторые отличия от соотгетствующих показателей в контрольной группе:
- смещение осевого трнрадиуса к проксимальной части кисти, уменьшение расстояния t у девочек на 14,9 %, у мальчиков - на 12,6 %;
- уменьшение угла aid у девочек на 6,4 %, у мальчиков - ка 6,S % (Р < 0,05). ' '
Следует отметить, что у девочек с нгрвко-артритнческим диатезе:.! удалось выявить интенсифицирующее влияние "гена W" на гребневую ценность петельного узора значительно в большей степени, чем в контрольной группе. Супрессоркое влияние "гена L" на гребневую ценность завитка у девочек с нервно-артритическим диатезом нами не отмечено, как н б контрольной группе девочек.
Таким образом, выявленные клинические проявления и показатели пальцевой и ладонной дерматоглифики у детей позволяют предположить нервно-артритический диатез. Вместе с тем, клинико-генеалогическое обследование детей с нервно-артритическим диатезом оказалось недостаточно информативным, поэтому возникла необходимость в более чувствительных и дающих четкую количественную характеристику биохимических методах диагностики. Для их разработки необходимо было изучить структурно-функциональные особенности нервно-артритического диатеза.
У детей с нервно-артритическим диатезом бь:лк выражены психопатологические нарушения, что привело к усиленной ннкрецин катехоламинов и сопряженным с ней явлениями гипоксии. Тем не менее, концентрация молочной кислоты в сыворотке крови детей с нервно-артритическим диатезом не только не увеличивалась, но даже статистически достоверно снижалась по сравнению с котролем на 44,8 %. Мы полагаем, что наслоение явлений гипоксии и метаболических расстройств, сопутствующих данному состоянию, привело к усиленной инкреции глюкокортнкоидов. Стимуляцию последними биосинтеза пиру-ваткарбоксилазы, фосфоенолдируваткарбоксикиназы, фруктозо- i ,6-бисфос -
фатазы и глюкозо-6-фосфатазы привело к интенсификации реакций глюконео-генеза, способствующих ускоренной реутилизации гепатоцитами лактата в гликоген (И.Н.Кендыш, 1985). .,
Существенный вклад в снижение концентрации лактата в кроки детей с нервно-артритическим диатезом внесло, вероятно, и углеводное голодание, развившееся вследствие усиленного потребления углеводов нейронами. Дефитгг углеводов, в сбою очередь, способен тормозить выработку лактата з реакциях анаэробного гликолиза. Вышеуказанные факторы предотвратили снижение уровня рН не только в крови, но и в других тканях. Это способствовало снижению интенсивности дезэмшпфоваиия аденилата. Нами отмечена тенденция к снижению активности АМФ-дезажшазы (па 11,5 %), катализирующей данную реакцию и активизируемой снижением рН, в крови детей с нервно-артритическим диатезом.
Тем не менее, продукция тканями мочевой кислоты у данных детей увеличивалась. Концентрация ее в крови была повышена по сравнению с контролем на 24,6 %. Можно полагать, что это явление связано не только с развивающейся гипоксией, сколько с замедленной реутилизацией гипоксашина в результате реакции, катализируемой гипоксштш-хуаиинфосфорибозилтрансферазой. Торможению последней способствовал, вероятно, дефицит фосфорибозилпи-рофосфата, обусловленный недостаточной продукцией реакциями пентозного цикла его предшественника, рнбозо-5-фосфата.
Свидетельством торможения этого процесса являлось снижение активности обоих ключевых энзимов данного метаболического пути - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы, соответственно, на 32,4 % и 72,3 % . При этом нами отмечена прямая сильная корреляционная связь между повышением уровня мочевой кислоты и снижением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (г = + 0,789). Таким образом, при изменении содержания мочевой кислоты в крови на единицу измерения, активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах снизится на 1,393 (В ух = 1,393).
Снижение активности пентозного цикла, наряду с уменьшением выработки рибозо-5-фосфата, препятствовало и генерации НАДФ-Нг, необходимого для восстановления глутатиондисульфида в результате реакции, катализируемой глутатионредуктазой, с последующим развитием дефицита глугатиона. Содержание последнего в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом снижалось на 30,9 %. Существенный вклад в снижение уровня этого трипептида внесло, по-видимому, и его усиленное вовлечение в реакцию инактивации гидроперекисей липидов.
Обнаружено наличие прямой средней корреляционной связи между повышением уровня мочевой кислоты и снижением содержания глутатиона (г = + 0,662). При увеличении уровня мочевой кислоты в крови на единицу измерения содержание глутатиона способно понизиться на 0,008 (В ух = 0,008).
Чрезмерному образованию гидроперекисей липидов у детей с нервно-артритическим диатезом способствовала повышенная продукция ксантинокси-
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ, ПЕНТОЗНОГО ЦИКЛА И ПЕРЕКИСНОГО
ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ
Нуклеопротеин^, АТФ, ГТФ, АДФ
аденило сукцинат з
фосфорибо-
зилпиро-
фосфат
рибозо-5 фосфа-
021--»Н202- + Н20 02 \
'ОН -1
гидроперекиси 1 ненасыщенных \ жирных кислот \ Я-ООН \ Бе
ЧГлПОу
2 СБН^ НАДФ
Я-ОН окисление до С02 и Н20
гидроокиси жирных кислот
рибозо-1 ю фосфат
г/Йокозо-б-фосфат
б-фосфоглюйжат \
фруктозо-6-фосфат1
1- АМФ-дезамниаза
2- аденочкккиказа
3- 5'-куклеотидаза
4- аде но зкнде замки аза
5- аденилсукцинатсинтетаза
6- адскклсукцикатлиаза
7- гилоксанткн-гуанинфосфорибозилтрансфсраза
8- пурккнуклеозкдфосфорклаза
9- ксантиноксшша
10- фосфор ибо мутгза
11- супсроксидисмутаза
12- каталаза
13- глутатионредуктаза
14- глнэкозо-6-фосфатдсгидрогеназа
15- фосфор ибози л пкрофосфатсннтетаза
16- транскстолаза
ю
Метаболические показатели у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатнен, Х± ш
Показатель Группы
Контроль Нервно-артритический диатез Уратная нефропатия
Число наблюдений 9 10 24
Лахтат (мкмоль/л) 0,435±0,068 0,240±0,040** 0,412±0,064
Мочевая кислота (мкмоль/л) 87,8±4,6 109,4±7,2** 101,2±6,5
ЛМФ-дезамшмза (нмель/мин- мл эритроцитов) 9,60±0,69 10,70±0,64 10,70±0,41
Супероксиднсмутаза (ед-г эрэтрсцитов) 273,0±31,5 168,6±15,4** 171,5±21,1**
Каталаза (ед/мнн-г эритр.) 2294±227 2460±330 2763±337
Глутатион (моль/л) 0,680±0,013 0,470±0,085** 0,570±0,038
Глюкозо-б-фосфатдегидрогеназа (мкмоль/мннг эритроцитов) 130,9±15,5 88,5±11,7** 97,0±4,5**
Транскетслэза (мкмоль/мннг эритроцитов) 0,552±0,159 0,153±0,019** 0,13310,025**
Примечание. Статистическая достоверность: * 0,05 < Р < 0,1; ** 0,001 < Р< 0,05.
дазой активных форм кислорода, обусловленная недостаточно эффективной реутилизацией гипохсан пша в результате реакции, катализируемой гнпокс&нтин-гуанинфосфорибозилтрансферазой. Гипоксантин окислялся ксантиноксидазой, что приводило к увеличению уровня урата. При этом генерировались суперок-ендные радикалы и перекись ьодорода, способные усиливать липопероксида-цию мембран (В.Д. Конвай, 1985).
Повреждению мембран способствовала недостаточная эффективность функции ферменгоз шггирадикальной защиты. Активность супероксидисмугазы в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом снижалась на 38,2 %, что могло быть связано с прямым воздействием на нее активных форм кислорода, продуцируемых ксантиноксидазой. Нами найдено наличие прямой средней корреляционной связи между повышением уровня мочевой кислоты и снижением активное™ супероксидисмугазы (г = + 0,389). Повышение концентрации мочевой кислоты на единицу измерения способно снизить активность супероксидисмугазы на 1,029 (В ух = 1,029).
В условиях снижения активности супероксидисмугазы повреждающий эффект активных форм кислорода возрастал . Некоторое повышение активности каталазы - на 7,2 % в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом не компенсировало тормо_жение функции супероксидисмугазы и значительное количество супероксидных радикалов оставались неакшвированными. Все это, наряду с торможением активности ферментов пентозного цикла, способствова ло чрезмерной липопероксидации мембранных структур различных клеток, в том числе нейронов, в которых ксантнноксидаза весьма активна (В.А. Барабан, 1991), и приводило к психопатологическим нарушениям у детей с нервно-артритическим диатезом.
Таким образом, в крови детей с нервно-артритическим диатезом повышалась концентрация мочевой кислоты на фоне снижения содержания глутатиона, активности супероксидисмугазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскето-лазы. Своевременная диагностика нервно-артритического диатеза должна основываться не только на клинической симптоматике, признаках дерматоглифики, но и на предлагаемых нами биохимических методах.
Анализ родословных пробандов, страдающих уратной нефропатией, выявил значительную отягощенность семейств днзметаболическими нефропа-тнями, патологией обмена веществ, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что симптомов, специфичных для уратной нефропатии обнаружить не удалось. Такие признаки, как дизурические явления, боли в животе и поясничной области, пастозность, нарушение питания (дефицит или избыток массы тела), считаются общими для всей группы диз-метаболических нефропатий (М.С. Игнатова, 1989; Г.А. Маковецкая, 1991), а приступы ацетонемической рвоты, артралгии, головные боли по типу мигрени, ночные страхи, двигательная расторможенность считаются присущими нервно-артритическому диатезу (JI.H. Астахова, 1985; С.С. Острополец, 1989; A.B. Чебуркин, 1996). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что урат-
ной нефропатии свойственно латентное течение с постепенным развитием мочевого синдрома, что согласуется с данными предыдущих исследователей (Л.А. Шангутова, 1984; Т.Г. Кетова, 1988).
У детей с уратной нефропатией нами обнаружены достоверные различия в пальцевой и ладонной дерматоглифике по сравнению с контрольной группой:
- отсутствие завиткового фенотипа у девочек и мальчиков, у мальчиков - в пять раз чаще встретился фенотип "Ь";
- уменьшение "ав" гребневого счета у девочек на 10,4 %, у мальчиков - на 8,15%;
- смещение осевого трираднуса к проксимальной части кисти, уменьшение расстояния I у девочек на 20,6 %, у мальчиков - на 14,6 %;
- уменьшение угла у девочек на 7,4 %, у мальчиков - на 6,1 % (Р <
0,05).
У детей с уратной нефропатией не обнаружено интенсифицирующее влияние "гена на гребневую ценность петельного узора, в то время как в контрольной группе этот феномен был отмечен.
При сравнении дерматоглифическнх признаков у детей с уратной нефропатией и нервно-артритическим диатезом выявлены следующие отличия :
- у девочек с уратной нефропатией в 3 раза чаще встречался петельный фенотип;
- снижение общего гребневого счета у девочек с уратной нефропатией на 30,1 %, у мальчиков - на 34,87 %;
- уменьшение "ав" гребневого счета у девочек с уратной нефропатией на 13,95 %, у мальчиков - на 8,27 % (Р < 0,05).
Следует отметить, что дерматоглифические признаки при нервно-артритическом диатезе и уратной нефропатии имели характерные отличия от контроля, а также половые различия в каждой из групп больных. Наиболее четкие отличия были выявлены в ладонной дерматоглифике, что предполагает выраженное влияние неблагоприятных внешнесредовых факторов на плод еще до 8-13 недели внутриутробного развития. Различия признаков пальцевой дерматоглифики между группами детей с уратной нефропатией и нервно-артритическим диатезом предполагает различие генетической детерминации изучаемых патологических состояний.
Исходя из полученных данных при клинико-генеалогическом обследовании детей с уратной нефропатией, было продолжено изучение механизма развития метаболических нарушений. Обнаружено, что реакции пентозного цикла у детей с уратной нефропатией функционировали, по-видимому, недостаточно эффективно. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в эритроцитах детей снижались, соответственно, на 25,9 % и 75,0 %. Можно полагать, что это происходило и в тканях печени, в которых тормозился синтез рибозо-5-фосфата, а вслед за ним и фосфорибозилпирофосфата в результате реакции, катализируемой фосфорибозилпирофосфатсинтетазой. Недостаточная обеспеченность тканей этим метаболитом могла привести к замедлению реути-
лиззции гипоксшггана в пуршювые моно.'гукяесгады ß результате шпокеантин-гуашшфссфоркбозилпярофосфатиой реакции, способствуя таким образом, окислению этого «ещестг.а ксанткяоксидазон до «сангина и урата (M.R. Buhl, 1982).
Тем ке менее, концентрация мочевой кислота г. сыворотке крови детей с уратной нефропатией достоверно us повышалась. Это можно объяснить тем, что продукция урата тканями печени и других органов, обладающих высокой ксгатшюксвдазной эдспгскосгыо, ке только не уъгличшяласъ, но и снижалась. Косвенным подтвер>лдением этого предположения являлось отсутствие повышения активное ш АК<1Ф-дез амин азы в эритроцитах.
В условиях снижения скоросп; образования гипоксанткна для его эффективной реутилизации в инозиямонофосфагг было достаточно и того количества фосфорибозилпнрофосфатэ, которое генерировалось е условиях торможения актнвпости ключевых энзимов пентозкого цикла. Повышенное выделение мочевой кислоты почками у детей с уратной нефропатией можно объяснить усилением выработки ее клетками канальцев почек. Именно в этих структурах разбивались, вероятно, наиболее резкие метаболические нарушения, приводящие к повышенному образованию урата в результате реакции, катализируемой ксан-тиноксадазой и сопряженные с этим процессы чрезмерной продукции активных форм кислорода. В инактивацию последних включалась не только суперокси-дисмутаза клеток канальцев почек, но супероксндисмутаза формешшх элементов крови, в частности, эритроцитов. Именно непосредственным воздействием активных форм кислорода на уязвимые участки молекулы этого фермента (И. Фридович, 1979), можно обьясшпъ снижение ахтиЕНОсти супероксидис.мутазы в крови детей с урагаой нефропатией на 37,2 % ( Р < 0,05 ).
Вместе с тем, отсутствие усиления катаболизма пуршгов л других органах детей с уратной нефропатией, предотвращало з них увеличение липоперокси-дации и сопряясеного с ним развития дефицита глутатиона. Содержание последнего в эритроцитах достоверно не отличалось от контроля. Могло иметь место и торможение интенсивности реупшизащш глугатиондисульфида, образующегося в реакциях инактивации гидроперекисей липидов, вследствие торможения выработки НАДФ Нг в реакциях пентозного цикла. Тем не менее, некоторое снижение катаболизма пуринов предотвращало это явление, несмотря на снижение активное™ супероксидисмутазы.
Составленные нами таблицы диагностических коэффициентов клпнико-лабораторных признаков, отобранных методом Вальда для диагностики нервно-артритического диатеза, уратной нефропатии, неврозоподобных состояний на резидуально-органическом фоне, позволили разработать схему алгоритма ехфинкнга нарушений пуринового обмена.
На основании собственных исследований и обобщения данных литературы (Л.Н. Астахова, 1985; А.И. Егорова, 1987; С.С. Острополец, 1989; Г.А. Ма-ковецкая, 1991) разработана схема профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей. Схема апробирована на 49 детях в течение 3
лет з условиях ДГП N 2 г. Омска. За этот период у 42 детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатиен, находящихся под катим наблюдением, отмечено улучшение состояния.
ВЫВОДЫ
1. Нарушение метаболизма пуринов, являющееся ведущим фактором развития нервно-артритического диатеза и уратной кефропатии у детей, приводящее вследствие несвоевременной профилактики к возникновению мочекаменной болезни, неврозоттодобиых состоянии, подагры, гипертонической болезни нуждается в ранней диагностике с использованием спетдизльно разработанных методов.
2. На первом этапе диагностики нарушения пурнновсго обмена у детей следует проводить клиникс-генеалошческое исследование, используя показателя пальцеЕСЙ и ладонной дерматоглифики с учетом характерных особенностей нервно-артритаческого диатеза и уратной нефропатни. Установленные различия дерматоглиф1гческих признаков у детей с нервно-артритическим диатезом и уратаон нефроггатиеГ: позволяют нычвитъ различную генетическую детерминацию двух изучаемых состояний.
3. Для дифференциальной диагностики нервно-артритического диатеза с уратной нефропатиеи, неврозоподобнымн состояниями ка резидуатьно-оргашпсском фоне и последующей окончательной постановкой диагноза следует применить специальные методы исследсяакия, включающие определение показателей энергетического и пуринового обмена, которые разработаны на основании изучения ранее не изнестных сторон патогенеза.
4. Пусковым механизмом нарушения г.уршювого обмена у детей является недостаточно эффективная реутилизация гипоксантина в результате реакции, катализируемой гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой, что обусловлено дефицитом фосфорибозилпирофосфата. Образование последнего лимитируется вследствие недостаточно эффективной генерации рибозо-5-фосфата в реакциях пе1гтозного цикла, что обусловлено торможением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы. Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в эритроцитах является ценным тестом диагностики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.
5. Снижение эффективности реутилизации гипоксантина способствует окислению этого вещества в мочевую кислоту в реакции, катализируемой ксан-тинокендазой. Активация последней приводит к повышению продукции активных форм кислорода с последующим снижением функций антиоксидантиых систем и усилением липопероксидации мембранных структур. Вышеуказанные процессы наиболее выражены у детей с нервно-артритическим диатезом, о чем свидетельствует увеличение концентрации мочевой кислоты в крови.
6 Повреждению мембранных структур у детей с нервно-артритическим диатезом способствуют следующие факторы: торможение активности суперок-
сидисмутазы, дефицит глутатиона, обусловленный как усиленным вогшечением его в реакции инактивации перекисных соединений, так и недостаточно эффективной реутилизацией, образующегося в результате этих реакций, глутатионди-сульфида. Восстановление последнего лимитируется вследствие дефицита НАДФНг, вызвашюго снижением активности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Определение содержания глутатиона, активности супер-оксидисмутазы, глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в зритроци-тах является ценным диагностическим критерием нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.
7. Разработанные нами методы своевременной диагностики кервно-артритического диатеза и предрасположенности к уратной нефропатии позволяют наметить пути профилактики осложнений этих состояний: организация правильного режима дня, диета, богатая глутаминовой кислотой, цистенном, глицином, цинком, медью, марганцем, токоферолом ацетатом, рибофлавином, иикогинамидом с низким содержанием пуринов, медикаментозная коррекция выявленных нарушений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Схема алгоритма скрининга нарушения пуринового обмена у детей представлена следующими двумя этапами:
1-й этап - отбор группы детей 1 этапа скрининга среди здоровых на основании клинико-генеалогических данных (патология обмена веществ у родственников, синдром кетонемии и кетонурии, повышенная эмоциональная лабильность, дисфункция вегетативной нервной системы, артралгия, общий гребневой счет > 160, расстояние I в % к длине ладони < 18);
П-й этап - подтверждение нервно-артритического диатеза с помощью биохимического метода исследования (снижение содержания глутатиона в эритроцитах < 0,47 моль/л, увеличение концентрации мочевой кислоты в крови > 109,4 мкмоль/л, уменьшение активности супероксидисмутазы в эритроцитах < 171,5 ед-г, снижение активности транскетолазы в эритроцитах < 0,197 мкмоль/мин г, уменьшение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах < 97,0 мкмоль/мин-л).
При диагностическом коэффициенте "+13" и более ставится диагноз нервно-артритического диатеза. При диагностическом коэффициенте более 0 и менее "+13" диагноз остается неопределенным и ребенок нуждается в дополнительном клинико-лабораторном обследовании. С целью диффгренцильной диагностики между нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатией, нервно-артритическим диатезом и неврозоподобным состоянием на резидуаль-но-органическом фоне мы предлагаем использовать таблицу диагностических коэффициентов.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КОЭФФИЦИЕНТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ НЕРВНО-АРТРИТИЧЕСКОГО ДИАТЕЗА У ДЕТЕЙ
ЖУ» Показатели и их диапазоны Диагностические
пп коэффициенты
1. Патология обмена веществ у родственников + 5,1
2_ Синдром кетонемии и кетонурни + 4,5
3, 4. Рецидивирующая ацетонемическая рвота Аффективные реакции, повышенная эмоцио- + 2,8
нальная лабилышсть + 4,2
5. Днсфуккимя вегетативной нервной системы + 4,2
6. Артралгия + 3,4
7. Общий гребневой счет (Т11С) > 160 + 5,7
8. Расстояние 1 в % к длине ладони < 18 +5,1
9. Снижение содержания глутатиона < 0,47 моль/л + 4,8
¡0. Увеличение концентрации мочевой кислоты в
крови > 109,4 мкмоль/л + 4,3
11. Уменьшение активности супероксидисмутазы в
эритроцитах < 171,5 ед*г + 3,7
12. Снижение активности транскстолазы в эритроци-
тах <0,197 мкмоль/минт + 3,4
13. Уменьшение активности глюкозо-6-фосфатдегндрогеиазы в эритроцитах < 97,0
мкмоль/мнн'л + 3,3
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КОЭФФИЦИЕНТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ НЕРВНО-АРТРИТИЧЕСКОГО ДИАТЕЗА,НЕВРОЗОПОДОБНЫХ СОСТОЯНИЙ НА РЕЗИДУАЛЬНО-ОРГАНИЧЕСКОМ ФОНЕ, УРАТНОЙ НЕФРОПАТИИ
ЛйДй Показатели и их Диагностические коэффициенты
ПП диапазоны (ДК в битах)
В различии нервно- В различим
артритического диате- нервно-артри-
за с ие&розонодобны- тического диа-
мн состояниями на теза 8! уратпон
резндуально-органи- нефропамш
ческом фоне
1 2 3 4
1. Патология обмена веществ
у родственников есть +2,6 -Ю,8
нет -0,29 -0,15
2. Синдром кетонемии и
кетонурни есть +3,8 +2,3
нет -2,3 -2,0
3. Рецидивирующая рвота
есть +2,3 +2,6
нет -1,8 -1,6
4. Аффективные реакции, повышенная эмоциональная лабильность, раздражительность
есть +0,8 +3,8
нет -0,3 -1,1
5. Дисфункция вегетативной нервной системы
есть +0,4 +1,6
нет -0,29 -0,6
6. Артралгия
есть +3,0 +2,6
нет -0,46 -0,41
1 2 3 4
7. Дизурнческне явления есть +0,4 -3,1
нет -0,1 +3,3
8. Мочевой синдром
есть +0,5 -2,8
нет -0,17 +3,2
9. Общин гребневой счет
(Т!*С) > 160 есть +4,5 +3,9
нет -0,3 -1,3
10. Расстояние i п % к длине ладони <18
есть +4,8 +0,4
нет -2,0 -0,6
1!. Счет "ав" общий
<73,0 +0,1 -4,3
от 73,1 - 78,5 +0,15 -3.8
от 73,6 - 83,9 +0,11 +4,8
12. Снижение содержания глу-татнона < 0,47 моль/л
есть +4,5 +4,7
нет -0,7 -1,1
13. Увеличение концентрации мочевой кислоты и крови >109,4 мкмоль/л
есть +4,2 +0,3
нет -1,2 -0,5
14. Уменьшение активности супероксиднсиутазы в эритроцитах < 171,5 ед*г
есть +2,4 +0,4
нег -0,9 -0,3
2. Предлагается схема .профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей, которая включает организацию правильного режима дня, рациональную диету, богатую углеводами, аминокислотами, необходимыми для синтеза глугатиона (глугаминовая кислота, цистеин, глицин), а также элементами, входящими в состав активного центра супероксидисмутазы (цинк, медь, марганец). Показано назначение минеральных вод гидрокарбонатного состава, цитратной смеси. Рекомендовано проводить курсы витаминных препаратов, обладающих антиоксид ai ггной активностью (токоферол ацетат), а также использующихся для синтеза коферментов глутатионредуктазы, глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, транскетолазы (рибофлавин, ннкотинамвд, тиамин бромид). Фитотерапия - отвары трав, обладающие диуретическим действием.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Дерматоглифические признаки предрасположенности к пограничным нервно-психическим расстройствам при мочекислом диатезе у детей // Вопросы диагностики, профилактики и реабилитации в работе врача-клиницкста: Сб. науч. тр. - Омск, 1993. - С. 85-87 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, O.A. Первушиной).
2. Ранняя диагностика пограничных нервно-психических расстройств у детей // Структурно-функциональные механизмы патологических и компеиса-торно-восстановительных реакций: Сб. науч. тр. - Омск, 1994. - С. 36-39 (и соавт. с Т. А. Кулаковой).
3. Недостаточность системы антиперекисной защиты у детей с уратной нефропатией и пути ее коррекции // Семья: ресурсы и ответственность в изменяющемся мире: Тез. докл. - Омск, 1994. - С. 91-93 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конваем, И.В. Конвай).
4. Механизмы метаболических нарушений и ранняя диагностика уратной нефропатии у детей (эконефрологические исследования) // Экология детства: социальные и медицинские проблемы : Материалы Всероссийской научной конференции, 22-24 ноября 1994 г. - Санкт-Петербург, 1994. - С. 185 - 187 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конвай, И.В. Конвай).
5. Ранняя диагностика и механизмы развития нервно-артритического диатеза у детей // Педиатрический факультет ОГМА - практическому здравоохранению: Материалы научной сессии педиатрического факультета Омской медицинской академии. - Омск, 1995. - С. 73-76 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конваем, И,В. Конвай).
6. Метаболизм пуринов у детей с пограничными нервно-психическими расстройствами при мочекислом диатезе // Проблемы профилактической мели-цины. Вопросы медицинской профилактики и здоровья человека в Сибири: Материалы 3-й межрегиональной научно-практической конференции. - Омск, 1996. - С. 56-58 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конваем, И.В. Конвай).
1
20 сТУ'^1/^