Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологический анализ механизмов развития, диагностика, клиника, профилактика нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей

АВТОРЕФЕРАТ
Патофизиологический анализ механизмов развития, диагностика, клиника, профилактика нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей - тема автореферата по медицине
Литвинович, Елена Федоровна Омск 1996 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.16
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Патофизиологический анализ механизмов развития, диагностика, клиника, профилактика нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ

ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ОМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ЛИТВИНОВИЧ Елена Федоровна

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, ПРОФИЛАКТИКА НЕРВНО-АРТРИТИЧЕСКОГО ДИАТЕЗА II УРАТНОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОМСК-1996 г.

со

сп СП

г*;

и;

Работа выполнена в Омской Государственной медицинской академии

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Т. А. Кулакова

- доктор медицинских наук, профессор В.Д. Конвай

- член-корреспондент МАИ ВШ доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Редькин

- доктор медицинских наук, профессор O.A. Синявская

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский

институт педиатрии и детской хирургии

Защита состоится " " 1996 г. в час. на засе-

дании специализированного совета К.084.30.02 при Омской Государственной медицинской академии /644099, г. Омск, ул. Ленина, 12/.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке акаде-

Авторсферат разослан " "

1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

Л.Д. Костерина

Актуальность проблемы. Частота первичной семейной гиперурикемин и гиперурикурии у детей с различными соматическими заболеваниями колеблется в пределах от 2,5 % до 5,5 % (JI.H. Астахова, 1985; М.Д. Карзэ, 1989). В детском возрасте первичные нарушения пуринового обмена проявляются в 57 % в виде нервно-артритического диатеза, в 15 % з виде уратной нефро-патви (JI.H. Астахова, 1985). Частота уратпой нефропатии среди почечной патологии составляет от 9,9 до 26 % (М.П. Боровикова, 1983; Т.Г. Кстова, 1988; Г.А. Маковецкая, 1991). Слсдуег считать оправданным прязнзнис терминов "предрасположенность", "диатез" и "тип конституции" синонимами (IO.E. Вельтащев, 1984; A.B. Чебуркин, 1996).

В условиях высокой интенсивности пуринового обмена у детей патологические состояния, обусловленные гиперпродукцией мочевой кислоты и ее предшественников, по-видимому, встречаются чаще, чем диагностируются (JI.H. Астахова, 1985). Механизм развития метаболических нарушений при нервно-артритическом диатезе и уратной нефропатии у детей до коща не изучен, что препятствует разработке методов ранней диагностики этих состояний. Установлено, что нарушение метаболизма пуринов сопряжено с чрезмерной продукцией активных форм кислорода, приводящей к дипопероксидации мембранных структур (В.Д. Конвай, 1982). Сведения о состоянии перекисного окисления липидов у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатии в литературе отсутствуют.

Недостаточная изученность данной проблемы затрудняет понимание патогенеза уратной нефропатии и нервно-артритического диатеза. Лишь патогенетически обоснованные методы диагностики и профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей способны своевременно выявлять и предупреждать развитие мочекислого нефролитиаза, подагры, нев-розоподобных состояний. Это послужило основой для проведения комплексного клинического, генеалогического и биохимического обследования детей с проявлениями нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии.

Цель работы. Обосновать критерии ранней диагностики и профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей на основе патофизиологического анализа механизмов развития метаболических нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить механизмы развития метаболических нарушений у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропагией.

2. Определить диагностическую ценность клинико-лабораторных признаков нервно-артритического диатеза, уратной нефропатии, неврозоподобных состояний у детей.

3. Разработать алгоритм ранней диагностики нервно-артритического диатеза и предрасположенности к уратной нефропатии у детей.

4. Обосновать схему патогенетической профилактики нервно-артритического диатеза н уратной нефропатии у детей.

Научная ноаизна.работы. На основания анализа клинических наблюдений определена диагностическая ценность клинико-генеалогических признаков нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии, алгоритм ранней диагностики и схема профилактики у детей.

Впервые установлено у детей с нерг.но-артритическим диатезом и уратной нефропатией усиление катаболизма пуриновых мононуклеотидов, что приводит к активации продукции урата тканями и сопряженной с ней чрезмерной липо-пероксидации мембранных структур. Усиленное вовлечение глутатаона в реакции инактивации перекисных соединений приводит к недостаточной обеспеченности этим веществом детей с нервно-артритическим диатезом. Выявлено, что существенный вклад в развитие дефицита глутатиона вносит снижение эффективности пентозного цикла, обусловленное торможением активности глю-козо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом, уратной нефропатией.

Практическая цекность.

1. Изучены механизмы развитая метаболических нарушений у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатией. Нами предложен метод диагностики нервно-артритическог о диатеза у детей по содержанию глутатиона в эритрощпгах (Рационализаторское предложение, принятое Омской Государственной медицинской академией, N 2286, от 17.11.94 г.).

2. Проведенная работа позволила определить схему диагностических критериев нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.

3. Разработан алгоритм ранней диагностики нервно-артритического диатеза и предрасположенности к уратной нефропатии у детей.

4. Определена схема патогенетической профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в работу нефрологического отделения детской городской больницы N 3 (ДГБ N 3), участковой службы детской городской поликлиники N 2 (ДТП N 2) г. Омска. Данные о диагностических критериях и мерах профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии включены в учебный план для студентов Омской Государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения настоящей работа доложены на заседании общества неврологов и нейрохирургов г. Омска (1990), II Региональной научно-практической конференции "Вопросы медицинской профилактики и здоровья человека в Сибири" г. Омск (1993), Всероссийской научной конференции "Экология детства: социальные и медицинские проблемы", Санкт-Петербург (1994), Международной конференции "Здоровье детей в районах экологических бедствий ", г. Москва (1994).

Публикации. По материалам настоящей работы опубликовано 6 статей.

На защиту выносятся следующие положения :

1. Примсиеиие клинико-генеалогического обследования с использованием показателей дерматоглифики при проведении скридинга предраспсложсн-ноин к заболеваниям, связанных с нарушением метаболизма пуринов у детей.

2. Для более детального исследования нервно-артритического диатеза и уратнон нефропатин использование специальных лабораторных методов диагностики, основанных на изучении особенностей патогенеза данных состояний.

3. Нервно-артритический диатез и уратная нефропатия у дегей сопровождаются снижением эффективности пентозного цикла и антиоксидангаой системы, активацией перекисного окисления лгшидов в результате катаболизма пуршговых г.-гжоьуклеотидор. Определение показателей, характеризующих данные метаболические изменения, позволяет своевременно диагностировать нервно-артритический диатез, уратнуго нефропатию у детей и наметить пути' профилактики.

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 303 источника, из которых 143 опубликовано в отечественных и 160 - в зарубежных изданиях. Текст иллюстрирован 17 таблицами и 25 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД!.! ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в нефрологическом отделении ДГБ N 3 и ДГП N 2 г. Омска. Комплексная оценка состояния метаболических процессов у детей проводилась в биохимическом отделе ЦНИЛ Омской Государственной медицинской академии.

В настоящей работе обобщены результаты обследования 126 детей в возрасте от 4 до 11 лет. Средт наблюдавшихся детей у 25 была диагностирована уратная нефропатия, у 26 - нервно-артритический диатез. Для выяснения причинно-следственных соотношений нарушения пуринового обмена и изменения функции нгрзной системы обследована альтернативная группа - 45 детей с нев-розоподобными состояниями на резндуально-органическоч фоне. Группа детей с неврозоподобиыми состояниями на резидуально-органическом фоне находилась под наблюдением психоневролога по месту жительства. Контрольную группу составили 30 здоровых детей (I группа здоровья).

Диагнозы устанавливались на основе тщательного изучения анамнеза, ге-исалогнческнх данных, клинической картины заболевания, данных инструментального метода исследования (УЗИ почек, экскреторная урография, микцион-чая цнстоуретрография), лабораторного метода исследования (общий анализ ^очи, проба Зимницкого, Нечипсренко, определение содержания мочевой сислоты по методу Гопкинса , оксалатов по Сивориновскому , фосфатов по методу восстановления фосфорно-молибдеиовой кислоты в суточной моче).

Объем биохимических исследований обусловлен поставленными задачами - изучить механизмы метаболических нарушений у детей с уратной нефро-патией и нервно-артритическим диатезом, разработать методы ранней диагностики и профилактики.

В качестве оценки интенсивности окислительных процессов исследовался уровень молочной кислоты в сыворотке крови по Н. Hohorst (1970). Для изучения пуринового обмена определялось содержание мочевой кислоты по G. Otetea et al. (1976).

Так как глкжозо-6-фосфатдегидрогеназа и транскетолаза являются ключевыми ферментами пентозного цикла, лимитирующими его, то для изучения состояния антноксидантной системы определялась активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы по методу Ю.Л. Захарьина (1968) и транскетолазы - rio F.E. Bruns (1958). Активность АМФ-дезаминазы, катализирующей реакцию дезаминирования аденилата определялась по методу Y.F. Lee (1957). Активность ангиоксидантной защиты оценивалась по активности каталазы, суперок-сидисмутазы, содержанию глутатиона. Активность каталазы в эритроцитах определялась методом Hubl et Bretschneider в модификации В.Д. Конвая и A.B. Лукошкина (1988), основанном на определении распавшейся во время реакции перекиси водорода титансульфатным способом.

Активность супероксидисмутазы в эритроцитах определялась методом В.Н. Чумакова и Л.Ф. Осинской (1977), основанном на определении степени задержки этим энзимом восстановления нитротетразолия хлористого супероксидными радикалами, генерируемыми системой рибофлин-тетраметилендиамин. Содержание глутатиона в эритроцитах определялось по J. Sedlak et al. (1968).

В схему обследования детей была включена дерматоглифика. Отпечатки пальцев и ладоней получали стандартным методом типографической краски по Т.Д. Гладковой (1974). При анализе отпечатков использована методика Кам-минса и Миддо. Метод дерматоглифики применялся во всех группах больных. При поиске специфических признаков дерматоглифики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии использованы стандартные данные, полученные Т.А. Кулаковой (1985), при анализе отпечатков пальцевых подушечек и ладоней у 100 женщин и 100 мужчин русской национальности жителей города Омска и Омской области. Изучались следующие показатели дерматоглифики:

1) общий гребневый счет - total ridge count (TRC);

2) частота фенотипов "L", "W", "LW", "LAVA", "LA" в %;

3) частота пальцевых узоров;

4) гребневая ценность петель и завитков в фенотипах "L", "W" и "LWA";

5) угол atd;

6) расстояние от первой браслетной складки до осевого трирадиуса в % к длине ладони (t);

7) гребневой счет между ладонными трирадиусами (счет "ав").

Для разработки диагностических таблиц мы использовали метод неоднородной последовательной процедуры Валь да. В работе использованы критерии t - Стьюдента и U - Манна-Уитаи-Вшпсоксона для оценки достоверности статистической информации, корреляционный, регрессионный анализы с применением персонального компьютера IBM PC . Графические изображения выполнены пакетом Neurotools (Medsoft, Kharkov). Данные исследований представлены в тексте и таблицах следующим образом: п - число обследованных человек в группе; X - выборочное среднее значение случайных величин; m -выборочное среднее квадратнческое отклонение; Р - вероятность. Текст набран в редакторе Microsoft Word ( Вер. 7.0 ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное клинико-генеалогическое обследование детей с нервно-артритическим диатезом показало, что их родственники в I и II степени родства в три раза чаще страдали патологией обменного характера (подагра, ожирение, мигрень н др.), в два раза чаще нефропатиями дизметаболического генеза, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы по сравнению с родственниками здоровых детей.

При изучетш анамнестических данных у детей с нервно-артритическим диатезом установлено, что около половины детей находились на раннем смешанном и искусственном вскармливании. Выявлены погрешности в питании: насильственное кормление, избыточное потребление продуктов, богатых пуринами. На ! году у детей с нервно-артритическим диатезом часто наблюдались повторные респираторные заболевания, диспепсические явления.

По нашим данным, каждый второй ребенок с нервно-артритическим диатезом имел проявления синдрома кетонемии и кетонурии, наблюдалась скрытая склонность к кетозу, проявляющаяся запахом ацетона изо рта, периодической ацетонурией. Анализ анамнестических данных показал, что при этом отмечалась не только повышенная готовность к кетозу, но в ряде случаев, раннее развитие приступов ацетонемической рвоты (на 10-18 месяце жизни).

В результате анализа данных неврологического статуса и психического состояния выявлена неоднородность клинической картины нервно-психических нарушений у детей с нервно-артритическим диатезом. У преобладающего большинства (0,46) наблюдались расстройства невротического уровня по типу системных и моносистемных неврозов (0,35), патохарактерологических реакций (0,19).

Анализ клинических данных в зависимости от возраста показал, что у детей в возрасте от 4 до 7 лет на первый план выступали гиперкинетаческий син-цром, двигательная расторможенность, логоневроз (психомоторный уровень расстройств по В.В. Ковалеву, 1985), поведенческие реакции типа негативизма н озлобленности, рецидивирующая ацетонемическая рвота, мочевой синдром, аллергические реакции, боли в животе. У детей от 8 до 11 лет отмечалась даль-

нейшая тенденция к нарастанию частоты изменений сс стороны желудочно-кншсчно; о тракта, артралгий и г i р о ги в о п о л о :г; л направленность в отношении ацатонемических ръот.

Такая эволюция клинических проявлений нзрзно-артригачесу.ого диатеза, по-зядкмо?.'.у, зависит не только от характера меняющихся в связи с возрастом эндогенно-гормональных влияний, определяющих динамику обмена вещесга в условиях дизметаболизма, но и от критических факторов внешней среды, свойственных каждому периоду жизни ребенка: начало посещекж; детского коллектива, перенесенные заболевания.

К выявленным особенностям пальцевой дерматоглифики нервно-артритнчсского диатеза следует отнести отсутствие завиткового фенотипа у девочек и мальчиков, петельного и '"LWA" фенотипов - у мальчиков. Увеличение общего гребневого счета отмечалось у девочек на 27,8 %, у мальчиков - ка 17,9 % по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05).

Показатели ладонной дерматоглифики также имели некоторые отличия от соотгетствующих показателей в контрольной группе:

- смещение осевого трнрадиуса к проксимальной части кисти, уменьшение расстояния t у девочек на 14,9 %, у мальчиков - на 12,6 %;

- уменьшение угла aid у девочек на 6,4 %, у мальчиков - ка 6,S % (Р < 0,05). ' '

Следует отметить, что у девочек с нгрвко-артритнческим диатезе:.! удалось выявить интенсифицирующее влияние "гена W" на гребневую ценность петельного узора значительно в большей степени, чем в контрольной группе. Супрессоркое влияние "гена L" на гребневую ценность завитка у девочек с нервно-артритическим диатезом нами не отмечено, как н б контрольной группе девочек.

Таким образом, выявленные клинические проявления и показатели пальцевой и ладонной дерматоглифики у детей позволяют предположить нервно-артритический диатез. Вместе с тем, клинико-генеалогическое обследование детей с нервно-артритическим диатезом оказалось недостаточно информативным, поэтому возникла необходимость в более чувствительных и дающих четкую количественную характеристику биохимических методах диагностики. Для их разработки необходимо было изучить структурно-функциональные особенности нервно-артритического диатеза.

У детей с нервно-артритическим диатезом бь:лк выражены психопатологические нарушения, что привело к усиленной ннкрецин катехоламинов и сопряженным с ней явлениями гипоксии. Тем не менее, концентрация молочной кислоты в сыворотке крови детей с нервно-артритическим диатезом не только не увеличивалась, но даже статистически достоверно снижалась по сравнению с котролем на 44,8 %. Мы полагаем, что наслоение явлений гипоксии и метаболических расстройств, сопутствующих данному состоянию, привело к усиленной инкреции глюкокортнкоидов. Стимуляцию последними биосинтеза пиру-ваткарбоксилазы, фосфоенолдируваткарбоксикиназы, фруктозо- i ,6-бисфос -

фатазы и глюкозо-6-фосфатазы привело к интенсификации реакций глюконео-генеза, способствующих ускоренной реутилизации гепатоцитами лактата в гликоген (И.Н.Кендыш, 1985). .,

Существенный вклад в снижение концентрации лактата в кроки детей с нервно-артритическим диатезом внесло, вероятно, и углеводное голодание, развившееся вследствие усиленного потребления углеводов нейронами. Дефитгг углеводов, в сбою очередь, способен тормозить выработку лактата з реакциях анаэробного гликолиза. Вышеуказанные факторы предотвратили снижение уровня рН не только в крови, но и в других тканях. Это способствовало снижению интенсивности дезэмшпфоваиия аденилата. Нами отмечена тенденция к снижению активности АМФ-дезажшазы (па 11,5 %), катализирующей данную реакцию и активизируемой снижением рН, в крови детей с нервно-артритическим диатезом.

Тем не менее, продукция тканями мочевой кислоты у данных детей увеличивалась. Концентрация ее в крови была повышена по сравнению с контролем на 24,6 %. Можно полагать, что это явление связано не только с развивающейся гипоксией, сколько с замедленной реутилизацией гипоксашина в результате реакции, катализируемой гипоксштш-хуаиинфосфорибозилтрансферазой. Торможению последней способствовал, вероятно, дефицит фосфорибозилпи-рофосфата, обусловленный недостаточной продукцией реакциями пентозного цикла его предшественника, рнбозо-5-фосфата.

Свидетельством торможения этого процесса являлось снижение активности обоих ключевых энзимов данного метаболического пути - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы, соответственно, на 32,4 % и 72,3 % . При этом нами отмечена прямая сильная корреляционная связь между повышением уровня мочевой кислоты и снижением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (г = + 0,789). Таким образом, при изменении содержания мочевой кислоты в крови на единицу измерения, активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах снизится на 1,393 (В ух = 1,393).

Снижение активности пентозного цикла, наряду с уменьшением выработки рибозо-5-фосфата, препятствовало и генерации НАДФ-Нг, необходимого для восстановления глутатиондисульфида в результате реакции, катализируемой глутатионредуктазой, с последующим развитием дефицита глугатиона. Содержание последнего в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом снижалось на 30,9 %. Существенный вклад в снижение уровня этого трипептида внесло, по-видимому, и его усиленное вовлечение в реакцию инактивации гидроперекисей липидов.

Обнаружено наличие прямой средней корреляционной связи между повышением уровня мочевой кислоты и снижением содержания глутатиона (г = + 0,662). При увеличении уровня мочевой кислоты в крови на единицу измерения содержание глутатиона способно понизиться на 0,008 (В ух = 0,008).

Чрезмерному образованию гидроперекисей липидов у детей с нервно-артритическим диатезом способствовала повышенная продукция ксантинокси-

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ, ПЕНТОЗНОГО ЦИКЛА И ПЕРЕКИСНОГО

ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ

Нуклеопротеин^, АТФ, ГТФ, АДФ

аденило сукцинат з

фосфорибо-

зилпиро-

фосфат

рибозо-5 фосфа-

021--»Н202- + Н20 02 \

'ОН -1

гидроперекиси 1 ненасыщенных \ жирных кислот \ Я-ООН \ Бе

ЧГлПОу

2 СБН^ НАДФ

Я-ОН окисление до С02 и Н20

гидроокиси жирных кислот

рибозо-1 ю фосфат

г/Йокозо-б-фосфат

б-фосфоглюйжат \

фруктозо-6-фосфат1

1- АМФ-дезамниаза

2- аденочкккиказа

3- 5'-куклеотидаза

4- аде но зкнде замки аза

5- аденилсукцинатсинтетаза

6- адскклсукцикатлиаза

7- гилоксанткн-гуанинфосфорибозилтрансфсраза

8- пурккнуклеозкдфосфорклаза

9- ксантиноксшша

10- фосфор ибо мутгза

11- супсроксидисмутаза

12- каталаза

13- глутатионредуктаза

14- глнэкозо-6-фосфатдсгидрогеназа

15- фосфор ибози л пкрофосфатсннтетаза

16- транскстолаза

ю

Метаболические показатели у детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатнен, Х± ш

Показатель Группы

Контроль Нервно-артритический диатез Уратная нефропатия

Число наблюдений 9 10 24

Лахтат (мкмоль/л) 0,435±0,068 0,240±0,040** 0,412±0,064

Мочевая кислота (мкмоль/л) 87,8±4,6 109,4±7,2** 101,2±6,5

ЛМФ-дезамшмза (нмель/мин- мл эритроцитов) 9,60±0,69 10,70±0,64 10,70±0,41

Супероксиднсмутаза (ед-г эрэтрсцитов) 273,0±31,5 168,6±15,4** 171,5±21,1**

Каталаза (ед/мнн-г эритр.) 2294±227 2460±330 2763±337

Глутатион (моль/л) 0,680±0,013 0,470±0,085** 0,570±0,038

Глюкозо-б-фосфатдегидрогеназа (мкмоль/мннг эритроцитов) 130,9±15,5 88,5±11,7** 97,0±4,5**

Транскетслэза (мкмоль/мннг эритроцитов) 0,552±0,159 0,153±0,019** 0,13310,025**

Примечание. Статистическая достоверность: * 0,05 < Р < 0,1; ** 0,001 < Р< 0,05.

дазой активных форм кислорода, обусловленная недостаточно эффективной реутилизацией гипохсан пша в результате реакции, катализируемой гнпокс&нтин-гуанинфосфорибозилтрансферазой. Гипоксантин окислялся ксантиноксидазой, что приводило к увеличению уровня урата. При этом генерировались суперок-ендные радикалы и перекись ьодорода, способные усиливать липопероксида-цию мембран (В.Д. Конвай, 1985).

Повреждению мембран способствовала недостаточная эффективность функции ферменгоз шггирадикальной защиты. Активность супероксидисмугазы в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом снижалась на 38,2 %, что могло быть связано с прямым воздействием на нее активных форм кислорода, продуцируемых ксантиноксидазой. Нами найдено наличие прямой средней корреляционной связи между повышением уровня мочевой кислоты и снижением активное™ супероксидисмугазы (г = + 0,389). Повышение концентрации мочевой кислоты на единицу измерения способно снизить активность супероксидисмугазы на 1,029 (В ух = 1,029).

В условиях снижения активности супероксидисмугазы повреждающий эффект активных форм кислорода возрастал . Некоторое повышение активности каталазы - на 7,2 % в эритроцитах детей с нервно-артритическим диатезом не компенсировало тормо_жение функции супероксидисмугазы и значительное количество супероксидных радикалов оставались неакшвированными. Все это, наряду с торможением активности ферментов пентозного цикла, способствова ло чрезмерной липопероксидации мембранных структур различных клеток, в том числе нейронов, в которых ксантнноксидаза весьма активна (В.А. Барабан, 1991), и приводило к психопатологическим нарушениям у детей с нервно-артритическим диатезом.

Таким образом, в крови детей с нервно-артритическим диатезом повышалась концентрация мочевой кислоты на фоне снижения содержания глутатиона, активности супероксидисмугазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскето-лазы. Своевременная диагностика нервно-артритического диатеза должна основываться не только на клинической симптоматике, признаках дерматоглифики, но и на предлагаемых нами биохимических методах.

Анализ родословных пробандов, страдающих уратной нефропатией, выявил значительную отягощенность семейств днзметаболическими нефропа-тнями, патологией обмена веществ, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что симптомов, специфичных для уратной нефропатии обнаружить не удалось. Такие признаки, как дизурические явления, боли в животе и поясничной области, пастозность, нарушение питания (дефицит или избыток массы тела), считаются общими для всей группы диз-метаболических нефропатий (М.С. Игнатова, 1989; Г.А. Маковецкая, 1991), а приступы ацетонемической рвоты, артралгии, головные боли по типу мигрени, ночные страхи, двигательная расторможенность считаются присущими нервно-артритическому диатезу (JI.H. Астахова, 1985; С.С. Острополец, 1989; A.B. Чебуркин, 1996). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что урат-

ной нефропатии свойственно латентное течение с постепенным развитием мочевого синдрома, что согласуется с данными предыдущих исследователей (Л.А. Шангутова, 1984; Т.Г. Кетова, 1988).

У детей с уратной нефропатией нами обнаружены достоверные различия в пальцевой и ладонной дерматоглифике по сравнению с контрольной группой:

- отсутствие завиткового фенотипа у девочек и мальчиков, у мальчиков - в пять раз чаще встретился фенотип "Ь";

- уменьшение "ав" гребневого счета у девочек на 10,4 %, у мальчиков - на 8,15%;

- смещение осевого трираднуса к проксимальной части кисти, уменьшение расстояния I у девочек на 20,6 %, у мальчиков - на 14,6 %;

- уменьшение угла у девочек на 7,4 %, у мальчиков - на 6,1 % (Р <

0,05).

У детей с уратной нефропатией не обнаружено интенсифицирующее влияние "гена на гребневую ценность петельного узора, в то время как в контрольной группе этот феномен был отмечен.

При сравнении дерматоглифическнх признаков у детей с уратной нефропатией и нервно-артритическим диатезом выявлены следующие отличия :

- у девочек с уратной нефропатией в 3 раза чаще встречался петельный фенотип;

- снижение общего гребневого счета у девочек с уратной нефропатией на 30,1 %, у мальчиков - на 34,87 %;

- уменьшение "ав" гребневого счета у девочек с уратной нефропатией на 13,95 %, у мальчиков - на 8,27 % (Р < 0,05).

Следует отметить, что дерматоглифические признаки при нервно-артритическом диатезе и уратной нефропатии имели характерные отличия от контроля, а также половые различия в каждой из групп больных. Наиболее четкие отличия были выявлены в ладонной дерматоглифике, что предполагает выраженное влияние неблагоприятных внешнесредовых факторов на плод еще до 8-13 недели внутриутробного развития. Различия признаков пальцевой дерматоглифики между группами детей с уратной нефропатией и нервно-артритическим диатезом предполагает различие генетической детерминации изучаемых патологических состояний.

Исходя из полученных данных при клинико-генеалогическом обследовании детей с уратной нефропатией, было продолжено изучение механизма развития метаболических нарушений. Обнаружено, что реакции пентозного цикла у детей с уратной нефропатией функционировали, по-видимому, недостаточно эффективно. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в эритроцитах детей снижались, соответственно, на 25,9 % и 75,0 %. Можно полагать, что это происходило и в тканях печени, в которых тормозился синтез рибозо-5-фосфата, а вслед за ним и фосфорибозилпирофосфата в результате реакции, катализируемой фосфорибозилпирофосфатсинтетазой. Недостаточная обеспеченность тканей этим метаболитом могла привести к замедлению реути-

лиззции гипоксшггана в пуршювые моно.'гукяесгады ß результате шпокеантин-гуашшфссфоркбозилпярофосфатиой реакции, способствуя таким образом, окислению этого «ещестг.а ксанткяоксидазон до «сангина и урата (M.R. Buhl, 1982).

Тем ке менее, концентрация мочевой кислота г. сыворотке крови детей с уратной нефропатией достоверно us повышалась. Это можно объяснить тем, что продукция урата тканями печени и других органов, обладающих высокой ксгатшюксвдазной эдспгскосгыо, ке только не уъгличшяласъ, но и снижалась. Косвенным подтвер>лдением этого предположения являлось отсутствие повышения активное ш АК<1Ф-дез амин азы в эритроцитах.

В условиях снижения скоросп; образования гипоксанткна для его эффективной реутилизации в инозиямонофосфагг было достаточно и того количества фосфорибозилпнрофосфатэ, которое генерировалось е условиях торможения актнвпости ключевых энзимов пентозкого цикла. Повышенное выделение мочевой кислоты почками у детей с уратной нефропатией можно объяснить усилением выработки ее клетками канальцев почек. Именно в этих структурах разбивались, вероятно, наиболее резкие метаболические нарушения, приводящие к повышенному образованию урата в результате реакции, катализируемой ксан-тиноксадазой и сопряженные с этим процессы чрезмерной продукции активных форм кислорода. В инактивацию последних включалась не только суперокси-дисмутаза клеток канальцев почек, но супероксндисмутаза формешшх элементов крови, в частности, эритроцитов. Именно непосредственным воздействием активных форм кислорода на уязвимые участки молекулы этого фермента (И. Фридович, 1979), можно обьясшпъ снижение ахтиЕНОсти супероксидис.мутазы в крови детей с урагаой нефропатией на 37,2 % ( Р < 0,05 ).

Вместе с тем, отсутствие усиления катаболизма пуршгов л других органах детей с уратной нефропатией, предотвращало з них увеличение липоперокси-дации и сопряясеного с ним развития дефицита глутатиона. Содержание последнего в эритроцитах достоверно не отличалось от контроля. Могло иметь место и торможение интенсивности реупшизащш глугатиондисульфида, образующегося в реакциях инактивации гидроперекисей липидов, вследствие торможения выработки НАДФ Нг в реакциях пентозного цикла. Тем не менее, некоторое снижение катаболизма пуринов предотвращало это явление, несмотря на снижение активное™ супероксидисмутазы.

Составленные нами таблицы диагностических коэффициентов клпнико-лабораторных признаков, отобранных методом Вальда для диагностики нервно-артритического диатеза, уратной нефропатии, неврозоподобных состояний на резидуально-органическом фоне, позволили разработать схему алгоритма ехфинкнга нарушений пуринового обмена.

На основании собственных исследований и обобщения данных литературы (Л.Н. Астахова, 1985; А.И. Егорова, 1987; С.С. Острополец, 1989; Г.А. Ма-ковецкая, 1991) разработана схема профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей. Схема апробирована на 49 детях в течение 3

лет з условиях ДГП N 2 г. Омска. За этот период у 42 детей с нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатиен, находящихся под катим наблюдением, отмечено улучшение состояния.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение метаболизма пуринов, являющееся ведущим фактором развития нервно-артритического диатеза и уратной кефропатии у детей, приводящее вследствие несвоевременной профилактики к возникновению мочекаменной болезни, неврозоттодобиых состоянии, подагры, гипертонической болезни нуждается в ранней диагностике с использованием спетдизльно разработанных методов.

2. На первом этапе диагностики нарушения пурнновсго обмена у детей следует проводить клиникс-генеалошческое исследование, используя показателя пальцеЕСЙ и ладонной дерматоглифики с учетом характерных особенностей нервно-артритаческого диатеза и уратной нефропатни. Установленные различия дерматоглиф1гческих признаков у детей с нервно-артритическим диатезом и уратаон нефроггатиеГ: позволяют нычвитъ различную генетическую детерминацию двух изучаемых состояний.

3. Для дифференциальной диагностики нервно-артритического диатеза с уратной нефропатиеи, неврозоподобнымн состояниями ка резидуатьно-оргашпсском фоне и последующей окончательной постановкой диагноза следует применить специальные методы исследсяакия, включающие определение показателей энергетического и пуринового обмена, которые разработаны на основании изучения ранее не изнестных сторон патогенеза.

4. Пусковым механизмом нарушения г.уршювого обмена у детей является недостаточно эффективная реутилизация гипоксантина в результате реакции, катализируемой гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой, что обусловлено дефицитом фосфорибозилпирофосфата. Образование последнего лимитируется вследствие недостаточно эффективной генерации рибозо-5-фосфата в реакциях пе1гтозного цикла, что обусловлено торможением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы. Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в эритроцитах является ценным тестом диагностики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.

5. Снижение эффективности реутилизации гипоксантина способствует окислению этого вещества в мочевую кислоту в реакции, катализируемой ксан-тинокендазой. Активация последней приводит к повышению продукции активных форм кислорода с последующим снижением функций антиоксидантиых систем и усилением липопероксидации мембранных структур. Вышеуказанные процессы наиболее выражены у детей с нервно-артритическим диатезом, о чем свидетельствует увеличение концентрации мочевой кислоты в крови.

6 Повреждению мембранных структур у детей с нервно-артритическим диатезом способствуют следующие факторы: торможение активности суперок-

сидисмутазы, дефицит глутатиона, обусловленный как усиленным вогшечением его в реакции инактивации перекисных соединений, так и недостаточно эффективной реутилизацией, образующегося в результате этих реакций, глутатионди-сульфида. Восстановление последнего лимитируется вследствие дефицита НАДФНг, вызвашюго снижением активности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Определение содержания глутатиона, активности супер-оксидисмутазы, глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы и транскетолазы в зритроци-тах является ценным диагностическим критерием нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей.

7. Разработанные нами методы своевременной диагностики кервно-артритического диатеза и предрасположенности к уратной нефропатии позволяют наметить пути профилактики осложнений этих состояний: организация правильного режима дня, диета, богатая глутаминовой кислотой, цистенном, глицином, цинком, медью, марганцем, токоферолом ацетатом, рибофлавином, иикогинамидом с низким содержанием пуринов, медикаментозная коррекция выявленных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Схема алгоритма скрининга нарушения пуринового обмена у детей представлена следующими двумя этапами:

1-й этап - отбор группы детей 1 этапа скрининга среди здоровых на основании клинико-генеалогических данных (патология обмена веществ у родственников, синдром кетонемии и кетонурии, повышенная эмоциональная лабильность, дисфункция вегетативной нервной системы, артралгия, общий гребневой счет > 160, расстояние I в % к длине ладони < 18);

П-й этап - подтверждение нервно-артритического диатеза с помощью биохимического метода исследования (снижение содержания глутатиона в эритроцитах < 0,47 моль/л, увеличение концентрации мочевой кислоты в крови > 109,4 мкмоль/л, уменьшение активности супероксидисмутазы в эритроцитах < 171,5 ед-г, снижение активности транскетолазы в эритроцитах < 0,197 мкмоль/мин г, уменьшение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах < 97,0 мкмоль/мин-л).

При диагностическом коэффициенте "+13" и более ставится диагноз нервно-артритического диатеза. При диагностическом коэффициенте более 0 и менее "+13" диагноз остается неопределенным и ребенок нуждается в дополнительном клинико-лабораторном обследовании. С целью диффгренцильной диагностики между нервно-артритическим диатезом и уратной нефропатией, нервно-артритическим диатезом и неврозоподобным состоянием на резидуаль-но-органическом фоне мы предлагаем использовать таблицу диагностических коэффициентов.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КОЭФФИЦИЕНТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ НЕРВНО-АРТРИТИЧЕСКОГО ДИАТЕЗА У ДЕТЕЙ

ЖУ» Показатели и их диапазоны Диагностические

пп коэффициенты

1. Патология обмена веществ у родственников + 5,1

2_ Синдром кетонемии и кетонурни + 4,5

3, 4. Рецидивирующая ацетонемическая рвота Аффективные реакции, повышенная эмоцио- + 2,8

нальная лабилышсть + 4,2

5. Днсфуккимя вегетативной нервной системы + 4,2

6. Артралгия + 3,4

7. Общий гребневой счет (Т11С) > 160 + 5,7

8. Расстояние 1 в % к длине ладони < 18 +5,1

9. Снижение содержания глутатиона < 0,47 моль/л + 4,8

¡0. Увеличение концентрации мочевой кислоты в

крови > 109,4 мкмоль/л + 4,3

11. Уменьшение активности супероксидисмутазы в

эритроцитах < 171,5 ед*г + 3,7

12. Снижение активности транскстолазы в эритроци-

тах <0,197 мкмоль/минт + 3,4

13. Уменьшение активности глюкозо-6-фосфатдегндрогеиазы в эритроцитах < 97,0

мкмоль/мнн'л + 3,3

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КОЭФФИЦИЕНТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ НЕРВНО-АРТРИТИЧЕСКОГО ДИАТЕЗА,НЕВРОЗОПОДОБНЫХ СОСТОЯНИЙ НА РЕЗИДУАЛЬНО-ОРГАНИЧЕСКОМ ФОНЕ, УРАТНОЙ НЕФРОПАТИИ

ЛйДй Показатели и их Диагностические коэффициенты

ПП диапазоны (ДК в битах)

В различии нервно- В различим

артритического диате- нервно-артри-

за с ие&розонодобны- тического диа-

мн состояниями на теза 8! уратпон

резндуально-органи- нефропамш

ческом фоне

1 2 3 4

1. Патология обмена веществ

у родственников есть +2,6 -Ю,8

нет -0,29 -0,15

2. Синдром кетонемии и

кетонурни есть +3,8 +2,3

нет -2,3 -2,0

3. Рецидивирующая рвота

есть +2,3 +2,6

нет -1,8 -1,6

4. Аффективные реакции, повышенная эмоциональная лабильность, раздражительность

есть +0,8 +3,8

нет -0,3 -1,1

5. Дисфункция вегетативной нервной системы

есть +0,4 +1,6

нет -0,29 -0,6

6. Артралгия

есть +3,0 +2,6

нет -0,46 -0,41

1 2 3 4

7. Дизурнческне явления есть +0,4 -3,1

нет -0,1 +3,3

8. Мочевой синдром

есть +0,5 -2,8

нет -0,17 +3,2

9. Общин гребневой счет

(Т!*С) > 160 есть +4,5 +3,9

нет -0,3 -1,3

10. Расстояние i п % к длине ладони <18

есть +4,8 +0,4

нет -2,0 -0,6

1!. Счет "ав" общий

<73,0 +0,1 -4,3

от 73,1 - 78,5 +0,15 -3.8

от 73,6 - 83,9 +0,11 +4,8

12. Снижение содержания глу-татнона < 0,47 моль/л

есть +4,5 +4,7

нет -0,7 -1,1

13. Увеличение концентрации мочевой кислоты и крови >109,4 мкмоль/л

есть +4,2 +0,3

нет -1,2 -0,5

14. Уменьшение активности супероксиднсиутазы в эритроцитах < 171,5 ед*г

есть +2,4 +0,4

нег -0,9 -0,3

2. Предлагается схема .профилактики нервно-артритического диатеза и уратной нефропатии у детей, которая включает организацию правильного режима дня, рациональную диету, богатую углеводами, аминокислотами, необходимыми для синтеза глугатиона (глугаминовая кислота, цистеин, глицин), а также элементами, входящими в состав активного центра супероксидисмутазы (цинк, медь, марганец). Показано назначение минеральных вод гидрокарбонатного состава, цитратной смеси. Рекомендовано проводить курсы витаминных препаратов, обладающих антиоксид ai ггной активностью (токоферол ацетат), а также использующихся для синтеза коферментов глутатионредуктазы, глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, транскетолазы (рибофлавин, ннкотинамвд, тиамин бромид). Фитотерапия - отвары трав, обладающие диуретическим действием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дерматоглифические признаки предрасположенности к пограничным нервно-психическим расстройствам при мочекислом диатезе у детей // Вопросы диагностики, профилактики и реабилитации в работе врача-клиницкста: Сб. науч. тр. - Омск, 1993. - С. 85-87 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, O.A. Первушиной).

2. Ранняя диагностика пограничных нервно-психических расстройств у детей // Структурно-функциональные механизмы патологических и компеиса-торно-восстановительных реакций: Сб. науч. тр. - Омск, 1994. - С. 36-39 (и соавт. с Т. А. Кулаковой).

3. Недостаточность системы антиперекисной защиты у детей с уратной нефропатией и пути ее коррекции // Семья: ресурсы и ответственность в изменяющемся мире: Тез. докл. - Омск, 1994. - С. 91-93 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конваем, И.В. Конвай).

4. Механизмы метаболических нарушений и ранняя диагностика уратной нефропатии у детей (эконефрологические исследования) // Экология детства: социальные и медицинские проблемы : Материалы Всероссийской научной конференции, 22-24 ноября 1994 г. - Санкт-Петербург, 1994. - С. 185 - 187 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конвай, И.В. Конвай).

5. Ранняя диагностика и механизмы развития нервно-артритического диатеза у детей // Педиатрический факультет ОГМА - практическому здравоохранению: Материалы научной сессии педиатрического факультета Омской медицинской академии. - Омск, 1995. - С. 73-76 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конваем, И,В. Конвай).

6. Метаболизм пуринов у детей с пограничными нервно-психическими расстройствами при мочекислом диатезе // Проблемы профилактической мели-цины. Вопросы медицинской профилактики и здоровья человека в Сибири: Материалы 3-й межрегиональной научно-практической конференции. - Омск, 1996. - С. 56-58 (в соавт. с Т.А. Кулаковой, В.Д. Конваем, И.В. Конвай).

1

20 сТУ'^1/^