Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологический анализ артериальной гипертензии в условиях холода (экспериментальное исследование)

I 1 -) м 1.Х1/

на правах рукописи

КАЗАКОВ Валерий Аркадьевич

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В УСЛОВИЯХ

ХОЛОДА

(экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии Российского университета дружбы народов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Дроздова Г.А. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Кандрор В.И.

академик РАЕН доктор медицинских наук профессор Жаворонков A.A.

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится "_" _1997 г. в "_" часов на

заседании диссертационного совета Д 053.22.01 в Российском университете дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8, корпусте теоретических кафедр).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов ( 117198, Москва, ул. Миклухо- Маклая, д. 6)

Автореферат разослан "_" мая 1997 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Дроздова Г.А.

Актуальность проблемы. Жизнь в эктремальных экологических условиях возможна лишь при сохранении гомеостаза организма, но обеспечение стабильности отдельных параметров сопровождается зачастую значительными изменениями состояния отдельных систем и функций, то есть своего рода "платой за адаптацию". Известные работы Н.5е1уе (1956,1960) легли в основу современных представлений о механизмах приспособления или адаптации. Это состояние адаптационного напряжения к холодовому воздействию обладает аддитивным эффектом в отношении механизмов стрессорных реакций.

Вместе с тем артериальная гепертензия относится к числу наиболее распространенных заболеваний (Н.З.Вееуеге, 1995), являясь фактором риска и способствует развитию многих заболеваний сердечно-сосудистой системы (А.Л. Мясников, 1965; Д.Н. Ьъх&ф, 1992). Практически для всех районов Севера России характерно увеличение заболеваемости по сравнению со средними широтами. Отмечено возрастание распространенности артериальной гипертензии в направлении с юга на север в различных странах, особенно во вновь осваиваемых регионах (В.П.Казначеев, В.И. Турчинский, 1978; К. ^Гевйшк!, 1981). Указанные моменты, разумеется, прямо касаются проблемы взаимодействия холодового стресса с механизмами артериальной гипертензии.

Фундаментальные исследования И.С.Кандрора(1968) Е.В.Майстраха (1975) по адаптации организма к факторам среды нашли свое продолжение в ряде монографий и многих статьях физиологов и клиницистов (Н.Р. Деряпа, 1965, 1980; Л.Е.Панин, 1978, 1986; А.П. Авцин, 1985; Н.А.Агаджанян, 1985, 1996; В.П.Казначеев, 1983,1986). Однако в настоящее время недостаточно освещены и исследованы многие чисто патофизиологические вопросывзиамного влияния факторов среды и патогенетических механизмов сердечно-сосудистой патологии в плане взаимодействия функционально зависимых параметров. Недостаточно изучены механизмы влияния адаптации к холоду на развитие различных патогенетических форм артериальной гипертензии, а также эффекты терапевтических средств с учетом морофофункциональных и метаболических особенностей патологического процесса. Можно полагать, что использование в этих исследованиях двух моделей артериальной гипертензии (почечной и гиперкинетической) позволит более четко

на фоне холодового воздействия и при примеиеии современных гипотензивных средств'а-

адреноблокатора и ингибитора АПф. В частности, показано определенное различие гемодинамических, структурных и метаболических ответов на введение доксазозина и эналаприла.

Уставновлено, что воздействие холода приводит к более выраженноему изменению гемодинамики и сократительной способности миокарда при длительном существовании гипертензии (6 недель) и сопровождается изменением спектра липопротеидов, ростом содержания холестерина и триглицеридов. Показано также, что для артериальной гипертензии в условиях холода характерны гиперинсулинемия и гипергликемия.

Установлено, что результаты терапии по ряду изучаемых параметров зависят от типа применяемых фармакологических препаратов: а -адреноблокатор доксазозин, наряду с гемодинамическим эффектом, приводил к снижению общего холестерина, изменению липидных фракций и снижению уровня глюкозы и инсулина. Показано, что для обеих форм артериальной гипертензии, развивающихся на фоне холодового воздействия, характерно развитие гипертрофии миокарда, торможение развития которой выражено при использовании обоих препаратов. Описана ультраструктурная организация миокарда при исследуемых экспериментальных формах патологии; выявлено, что а-адреноблокатор значительно уменьшает интенсивность "контрактурных" изменений в миофибриллах, повреждение энергообразующих структур, улучшает микроциркуляцию.

Теоретическое и практическое значение работы. Теоретическое значение работы состоит в том, что полученные результаты способствуют более полному пониманию патогенеза артериальной гипертензии, развивающейся в условиях холодового воздействия. В частности, повышение нагрузки на миокард правого и левого желудочка в сочетании с изменениями метаболизма липидов, инсулина и глюкозы на различных стадиях гипертензивного процесса показывают специфику региональной патологии и определенную общность механизмов поддержания вы-сокого артериального давления вне зависимости от инициирущего фактора. На основании результатов, полу-ченных в настоящем исследовании,

определяется преиму-щество -адреноблокаторов как препаратов не только с гипотензивным действием, но и нормализующих гипер-инсулинемию, липидный метаболизм и гипергликемию, что дает основание для разработки подходов, оптимизирующих терапию больных с артериальной гипертензией в условиях Севера (множественные факторы риска). Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции кафедры патологической физиологии Российского Университета дружбы народов (Москва, 1997), а также на IV Российском национальном конгрессе " Человек и лекарство " (1997).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит 130 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 2 глав, содержащих изложение результатов собственных экспериментальныхъ исследований, заключения, выводов и указателя литературы. В диссертации 14 таблиц; библиографический указатель включает 170 источников (отечественных и зарубежных). ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Эксперименты ставились на кроликах породы "шиншилла", массой 3,0

кг.

Для создания артериальной гипертензии использовалась модификация модели Н. Goldblatt и J.Page(1940), заключающаяся в сужении брюшной аорты.

ß-стимуляционная гиперкинетическая гипертензия моделировалась введением животным 5 мг/кг изопротенола, в/в, 3-х кратно в течение 3-х дней и преднизолона 3 мг/кг однократно после последнего введения изопротенола (A.B. Пасечник, 1982,1984).

Эналаприл в дозе 0,5 мг/кг веса и доксазозин в дозе 0,5 мг/кг веса применяли в течение одной недели перед определением исследуемых параметров.

Воздействие холодом (4-6 С) осуществляли по 2 часа ежедневно в течение 2 и 6 недель ( тотчас после моделирования гипертензии и до окончания исследований ).

ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение животных по группам:

1. а -стимуляционная (изопрогереноловая) гипертензия на фоне холодовой экспозиции - исследование через 2 недели и 6 недель после моделирования патологического процесса (всего 14 кроликов);

2. Влияние двксазозина и эналаприла на а -стимуляционную (изопрогереноло'ую) гипертензию на фоне холодовой экспозиции -исследование через 2 недели и 6 недель после моделирования патологического процесса (всего 20 кроликов);

3. Почечная гипертензия на фоне холодовой экспозиции - исследование через 2 недели и 6 недель после моделирования патологического процесса (всего 14 кроликов);

4. Влияние доксазозина и эналаприла на почечную гипертензию на фоне холодовой экспозиции - исследование через 2 недели и 6 недель после моделирования патологического процесса 0;

(всего-20);

5. Контроли: -стимуляционная гипертензия ( 2 и 6 педель); почечная гипертензия ( 2 и 6 недель); холодовое воздействие 2 и 6 недель (всего- 26).

У всех подопытных животных производились следующем исследования: кровавым методом электроманометрически определялось артериальное давление в центральном конце общей сонной артерии; инвазивным методом электроманометрически определяли пиковое давление

в полостях левого и правого желудочков в обычных условиях фнкционирования- внутрижелудочковое давление реальное (Вдр) и при пятисекундной окклюзии восходящей аорты для левого и легочной артерии для правого желудочка- максимальное внутрижелудочковое давление (ВДм), что позволило определять сократительную силу сердца в условиях изометрического сокращения; производился расчет потенциальной работоспособностьи сердечной мышцы ( г|)( В.А.Фролов, Г.А.Дроздова, 1983). По методу Ф.З.Меерсона (1978) вычисляли интенсивность функционирования структур реальную (ИФСр) и максимальную (ИФСм) как отношение соответствующих показателей внутрижеяудочкового давления к массе желудочка. По общепринятой

методике (В.А.Карпман ,1965) производился расчет длительности фаз сердечного цикла.

Для электронно-микроскопического исследования сердца животных перфузировались 2,5% раствором глютарового диальдегида. Срезы для электронной микроскопии готовили на ультратоме " Ultracut-Rehert lung" и исследовались в электронном микроскопе "Tesla BS-540". Количественный анализ осуществлялся по несколько модифицированной методике В.С.Паукова с соавт. (1971).

У всех кроликов производили исследование следующих биохимических показателей крови: холестерин, спектр липопротеидов, глюкоза, инсулин.

Биохимический состав крови исследовали на Technicon Autoanalizer (США), Уровень инсулина определяли радиоиммунным методом с использованием стандартных наборов. Определение функций липопротеидов сыворотки крови производили методом электрофореза с последующей денситометрией.

Исследование гемодинамики и биохимических показателей крови кроликов при воздействии на них только холодового фактора не сопровождались изменениями изучаемых параметров и поэтому специальное обсуждение их мы сочли нецелесообразным.

.Числовые данные подвергались статистической обработке по Стьюденту (А.И.Венчиков, В.А.Венчиков, 1974). За достоверную принимали разность средних при Р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1. Артериальное давление, сократительная активность, масса сердца и некоторые биохимические изменении в крови при бета -стимуляционной модели артериальной пшертснзии на фоне холодового воздействия и гипотензивной терапии.

Так как повышение системного артериального давления на холоде может быть обусловлено не только спазмом периферических сосудов, но и увеличенным сердечным выбросом (l.Janski,J.S.Hart, 1968), то для решения задач поставленных в настоящем исследовании вполне оправдано использование [З-стнмуляционной модели. Существуют и достаточно убедительные данные A.Gyton (1977) о причинах перехода гиперкинетической циркуляции в нормокинетическую, сопровождаемую

ростом периферического сопротивления и связанную с защитным миогенным сужением артериол в ответ на избыточный приток крови к тканям и повышенное напряжение кислорода. Причиной же гиперкинетической циркуляции в начальной стадии гипертензии считают р-адренерги-ческую стимуляцию миокарда.

Все вышеизложенное и обусловило выбор р -стимуляционной модели.

Анализ изменения артериального давления (АД) и показателей желудочков левого и правого желудочков сердца (таблица 1) выявляет некоторые отличия между двумя периодами исследования. При совместном действии гипертензивного фактора и холода в течение 2-х недель величина систолического и диастолического АД не отличается от показателей соответствующего контроля (гипертензия при нормальной температуре). То же можно сказать и о показателях внутрижелудочкового давления, левого желудочка. Показатели правого желудочка имеют определенную тенденцию к увеличению, что говорит о более раннем вовлечении правых отделов сердца в ответную реакцию на действие патологических факторов.

Таблица 1.

Артериальное давление и показатели сократительной активности левого желудочка при бета-стимуляционной артериальной гипертензии в условиях холода и лечения доксазоэияом.

Показатель

Гипертония 2 недели

Гипертония

2 недели + холод +

Гипертония 2 недели + холод + доксазозин

Гипертония 6 недель

Гипертония 6 недель х холод

Гипертония 6 недель ■+ холод т доксазозин

АДс.мм Нд 165 +3, ,9 163 +3, ■ 8 133 +6, ,0* 160 + 7 .9 173 +6, 1" 147 +5, 9-

АДд.мм Нд 125 +3, ,3 134 +5, 2" 105 +5, ,2* 135 +6, 4 149 +4, 1" 110 +5» о-

ВДр.мм Нд 89 +3, .9 91 +А> .2 82 .6* 96 +7, 5 104 +3, 9" 108 +4, 9

ВДм.мм Нд 251 +4, ,5 255 +4, 9 230 ,9* 242 +5, 4 252 +5, 9" 242 +5, ■ 8'

л % 100 103 84 100 109 92

ФАС мсек 52 +3. .3 47 +2- 9" 59 ±4, .0* 45 +2 ,7 48 +3, .9 53 +4, 6

ФИН мсек 17 +2, ,3 12 +0, .9" 12 +1, ,9 19 +1 ,7 21 +1' .5 20 +1. 9

ФИ мсек 83 +2. ,9 80 +3, 9 85 +3, ,7 89 +4 ,0 84 +3, ■ 9 80 +3, .7

ФИР мсек 24 ±2, ,1 23 +1, 9 18 +1, ,5* 20 +2 /0 17 +1. 7 20 +2, 5

МД мсек 126 +5, .3 129 +5, 7 120 +4, ,0 100 +2 ,4 95 +4, 6 95 +4, .3

ИФСрммНд/г 75 +3 - .2 74 +4, 4 70 .5 112' - 5, 9 113 +5, 0 105 +5, ,1

ИФСммм Нд/г 159 .6 157 +5, 1 130 +5, ,6* 210 • 4, 8 215 +5, 3 185± 4, 6-

* разноси, федшк достоверна по сравнению с соответствующей группой птертензия + ходов.

" разность средних достоверна по сравнению с соотвстсшиошсп птергензивнон группой

Трансмиссионная электронная микроскопия показывает, что выраженные изменения в 2-х недельный период происходят в сократительном аппарате кардиомиоцитов: "контрактурные (пересокрашение) изменения отдельных миофибрилл, их продольное расщепление с фрагментацией и смещением Ъ -полос соседних миофибрилл, нарушение ориентации миофибрилл и митохондрий с частичным лизисом сократительных элементов, с явлениями аутолиза вокруг лизосом. Много митохондрий , которые можно охарактеризовать как делящиеся, а также отмечены поля мелких и энергообразующих структур. Процессы деструкции митохондрий выражены значительно слабее, чем в 6-ти недельный период. Характерно отсутствие признаков внутриклеточного отека. Отмеченные выше "контрактуры" миофибрилл

носили мозаичный характер и были наиболее выражены в левом желудочке.

Сопоставление данных гемодинамики и количественного анализа электроннограмм левого желудочка не позволяет говорить о наличии однонаправленных изменений сократительной активности и состояния энерго-продуцирующего аппарата миокарда: увеличение насосной функции сопровождается снижением величины коэффициента энергетической эффективности митохондрий, причем это происходит за счет одной составляющей этого показателя- площади ортанелл.

При развитии гипертензии на фоне действия холодового фактора отмечается болле выраженное развитие гипертрофии миокарда, масса желудочков которого на срок б недель превышает показатели контрольных(гипертензивных) кроликов.

Особенностью совместного действия двух исследуемых факторов (холод и гипертензия) является изменение липидного обмена, что выражается в росте уровня холестерина, а -липопротеидов ( 2-х недельный срок), а также пре- р -липопротеидов и триглиреридов (6-ти недельный срок).

Наряду с "атерогенными " преобразованиями липидного обмена, на стадии стабильной гипертензии наблюдается гипергликемия и гиперинсулинемия: повышение концентрации глюкозы на 18% и инсулина -20% (р < 0,05).

Как видно из данных, приведенных в таблице 1, а- адреноблокатор доксазозин обладает выраженным гипотензивным эффектом: как при 2-х недельной, так и при б-ти недельной гипертензии он снижает показатели систолического и диастолического давления, которые достоверно отличаются не только от показателей кроликов, гипертензия которых развивалась при действии холода, но и от данных гипертензивных животных, находящихся при комнатной температуре.

Доксазозин оказывает влияние и на показатели сократительной функции гипертензивного миокарда. При его введении наблюдается снижение величины максимального внутрижелудочкового давления, развиваемого левым желудочком в условиях изометрического сокращения.

При действии препарата повышается длительность фазы асинхронного сокращения (достоверно на срок 2 недели и выраженная тенденция на срок 6 недель). Следует также отметить укорочение ФИР на 2-х недельный срок..

Интенсивность функционирования структур, показывающая нагрузку, приходящуюся на единицу миокардиальной ткани, не изменяется в реальных условия функционирования левого желудочка и снижается в условиях изометрического сокращения. Данное изменение свидетельствует о снижении максимально достижимой интенсивности функционирования единицы миокардиальной ткани.

В условиях гипотензивной терапии (6 недель) наблюдалась некоторая нормализация ультраструктуры кардиомиоцита: морфометрический анализ демонстрирует увеличение количества митохондрий и крист, нормализацию энергетической эффективности энергообразующих структур. Речь в данном случае идет об определенном положительном влиянии препарата на ультраструктуру миоцита "гипертонического" сердца, для которого характерны снижения коэффициентов энергетической эффективности как одной митохондрии, так и электронограммы в целом, что было показано (В.А.Фролов, Г. А. Дроздова, 1983).

Особенностью действия а -адреноблокатора при 6-ти недельной гипертензии стало достоверное снижение общего хролестерина, пре - Р -липопротеидов, р -липопротеидов и триглицеридов (6 недель). В этот период исследования отмечается и нормализация уровней глюкозы и инсулина. Положительное действие а - адреноблокатора на метаболизм липидов и углеводов представляет интерес для практической кардиологии, поскольку известна вариабильность влияния гипотензивных препаратов на толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину и изменение профиля липидного обмена.

Результаты исследования гемодинамических показателей при применении эналаприла представлены в таблице 2. Представленные данные показывают, что при сравнении с действием доксазозина гипотензивный эффект выражен менее как относительно систолического, так и диастолического АД (р с. 0,05) Что касается влияния прпарата на

показатели сократительной функции левого желудочка, то и эфффект эналаприла не отличается от действия доксазозина . Недельное применение ингибитора АПФ приводит к снижению показателей внутрижелудочкового давления как реального, так и максимального, а также уменьшению интенсивности функционирования структур.

Оба исследуемые прапарата приводят к достоверному снижению массы миокарда, причем регрессия гипертрофии несколько более выражена при введении эналаприла.

Таблица 2.

Артериальное давление и показатели сократительной активности левого желудочка при бета стимуляционной артериальной гипертензии в условиях холода и лечения

Гипертония 6 неделиь ■+ холод +

УНаЛс'.ПрИЛ

157 • 4,9* 125 +5,6* 111 +4,1 244 +6, 0* 94

53 +3,6 24 +1,2 82 +3,6 27 +3,1* 97 +4,9 100 +4,0* 189 +4,9+

* разноси, средних достоверна по сравнению с соответствующей группой птертензня + Х0.ТО8.

" разность средних достоверна по сравненшо с соответствующей птертешнвной группой

Особенностью влияния ингибитора АПФ на характер ультраструктурных изменений в кардиомиоцитах явилось некоторое усиление процессов альтерации на микроциркулягорном уровне в период стабильной гипертензии. Этого, по-видимому, можно было ожидать, т.к.

эналаприлом.

Показатель Гиперто'нпя

Гипертония 2 недели -

Гипертония 2 недели + холод + эналаприл

Гипертония б недель

Гипертония 6 недель + холод

АД с. мм Нд 165 +3, 9 163 +3, 8 148 +5, 0* 160 + 7. ,9 173 +6, 1"

АД Д. мм Нд 125 +3, 3 134 +5, 2" 110 + 4, , 9* 135 + 6, ,4 149 +4, 1"

БД р. мм Нд 89 +3, 9 91 +4, 2 84 +4, .8* 96 +7, .5 104 +3, 9"

БД м. мм нд 251 +4, 5 255 +J, 9 237 +5, .9* 242 +5, ,4 252 +5, 9"

т, S 100 103 93 100 109

ФАС мсек 52 +3. 3 47 +2, 9" 58 ±3, 9* 45 +2, 7 48 +3, Э

ФИН мсек 17 +2, 3 12 + 0, 9" 13 +1, 9 19 +1- 7 21 +1' 5

ФИ мсек 83 +2, 9 80 +з, 9 92 +3, 9* 89 +4, 0 84 +3, 9

ФИР мсек 24 +2, 1 23 +1, 9 22 tl- 4 20 +2, 0 17 +1, 7

МД мсек 126 +5, 3 129 +.5, 7 128 9 100 +2, 4 95 6

ИФСрмм Нд/г 75 +3. 2 74 + 4, 4 72 +5, 1 112 +5, 9 113 +5, 0

ИФСммм Нд/г 159 +4, б 157 +5, 1 149 +6, 4 210 +4, 8 215 5, 3

-1

колод

одним из механизмов действия препарата является уменьшение деградации вазоактивного пептида брадикинина; а в миоцитах экспериментальных животных (без лечения) в этот период появляются изменения, говорящие о дегенерации и инволюции эндотелиоцитов, включая диффузно распространенные вакуоли и плохо окрашиваемую цитоплазму с малым количеством органелл и плотными осмиофильными глыбками. Признаков пролиферации эндотелия не установлено. Кроме того, обнаруживаются клетки в пространстве между эндотелием и внутренней эластической мембраной, в том числе клетки крови, гладкомышечные клетки и плохо дифференцированные клетки. Это означает, что за периодом ранней гиперпластической реакции (2 недели), совместное действие холодового фактора и гипертензии приводит через 6 недель к повреждению и дегенерации эндотелиальных клеток.

Для интерпретации этих фактов можно сослаться на Ыопэ, в. Магуо (1994), установивших электронно-микроскрпические изменения при спазме сосудов, вызванном закапыванием норадреналина на адвентициальную поверхность артерий самцов крыс. В этой работе подчеркнута возможность того, что спазм сосудов вызывает глубокие изменения в эндотелии, что в свою очередь способствует уменьшению эндотелио-зависимому расслаблению сосудов, приводя к вазоконстрикторному эффекту,

2. Артериальное давление, сократительная активность, масса сердца и некоторые биохимические изменения в крови при вазоренальной артериальной гипертензии на фоне холодового воздействия и гипотензивной терапии.

Патофизиология первичной эссенциалыюй гипертензии все еще остается не вполне ясной и в последние годы интерес кардиологов при изучении различных патофизиологических вариантов гипертензии снова концентрируется вокруг почечного механизма, который был в центре внимания исследователей, начиная еще с работ Ричарда Брайта (1837). Хотя этиология и патогенез каждой формы гипертензии имеют свои особенности, однако во всех случаях участие почечного механизма является наиболее общим патогенетическим механизмом подъема АД. В связи с этим, именно вазоренальная гииертензия была выбрана нами как вторая

модель для исследования особенностей течение гипертензии в условия холода.

В таблице 3 приведены данные исследования АД и сократительной функции сердца при вазоренальной гипертензии и воздействии холода, а также при применении в качестве гипотензивного средства доксазозина.

Как видно из приведенных данных, воздействие холода и при этой модели гипертензии не приводит к ускорению ее развтития. Через 2 недели после моделирования гипертензии показатели АД животных, подвергавшихся действию холода, не отличаются от данных кроликов, находящихся при обычной температуре. В более поздние сроки (6 недель) отмечается усиление гипертензивного процесса: АД у животных, находящихся в холодных условиях, достоверно выше давления животных, находящихся в обычных условиях. Следует отметить, что, несмотря на более высокие цифры АД, холод не оказывает существенного влияния на показатели внутрисердечной гемодинамики, величины которых у животных обеих групп ( с холодом и без холода) не отличаются друг от друга.

Динамика изменения показателей функции правого желудочка демонстрирует, как и при р- стимуляционной гипертензии, более активное вовлечение в процесс правого сердца при холодовой экспозиции гипертензивных животных.Уже через 2 недели реальное и максимальное внутрижелудочковое давление в правом желудочке увеличивается в среднем на 20% у гипертензивных кроликов, подвергавшихся действию холода.

Таблица 3.

Артериальное давление и показатели сократительной активности левого желудочка при вазоренальной артериальной гипертенаии в условиях холода и лечения доксаэозином.

Показатель

Гипертония 2 недели

Гипертония 2 недели + колод +

Гипертония 2 недели + холод + доксазозин

Гипертония 6 недель

Гипертония 6 недель + холод

Гипертокия б неделиь + холод + доксазозин

АДс.мм Нд 180 + 5, 2 184 +6, 9 163 +5, ■ 1* 185 +6, 4 193 +4, 1" 170 +4, 3*

ДЦд.мм Нд 150 + 4, 9 155 ±5,2 138 +5, 0* 164 +5, 5 172 +4, 9" 140 +5, 1*

ВДр.мм Нд 133 9 135 +6, 9 126 9* 136 +.6, 0 140 +5, 4 120 + 6, 2*

ВДм.мм Нд 228 7 236 + 6,9 210 ¿6, ,4* 238 +7, 9 247 + 6, .1 212 +5, 0*

л « 100 107 79 100 108 74

ФАС мсек 46 +.3, 1 44 +4, 9 50 +3, ,2 45 +3, 0 50 +2, .9 58 +2, 9*

ФИН мсек 25 +2, 0 16 +1,5" 22 +2, ,0* 32 +1, 9 36 +2, ,0 20 3*

ФИ мсек 80 .+ 6, 1 78 45, 0 74 ±5, ,1 75 + 6, 0 69 +5< .4 65 +7, 0

ФИР мсек 37 ±2, 9 30 +2,02" 34 +0. ,7 40 +0, 8 34 +1, 9" 40 +3, 3*

МД мсек 106 + 6, 8 109 +6, 8 101 + 5,2 117 +5, 9 110 ,3 112 + 4, 9

ИФСрммНд/г 150 9 140 +5,4 145 +6, ,9 120 +6, 0 110 +5, , 4" 90 +4, 9*

ИФСмммНд/г 252 +7, 2 247 + 6, 0" 234 +5, .0* 207 -»7, 9 195 +6, ,1 180 +5, 9*

* разность средних, достоверна по сравнению с соответствующей группой птертеизня + холов.

" разность средних достоверна по сравнешпо с соответствующей птергешивной группой

Особенностью электронно-микроскопической картины 2-х недельной гипертензии, развивающейся в условиях холода, явяляются более выраженные изменения в сократительном аппарате кардиомиоцитов левого желудочка: миофибриллы в части миоцитов неравномерно сокращены, встречаются субсегментарные контрактуры; в отдельных кардиомиоцитах, наоборот, - перерастяжение миофибрилл. В 6-ти недельный срок, наряду с нарастающей гипертрофией мышечных волокон, значительные изменения претерпевает энергообразующий аппарат кардиомиоцитов: энергетический потенциал клеток поддерживается за счет увеличения объема и числа митохондрий. Привлекают внимания значительные изменения ультраструктуры компонентов стенки кровеносных капилляров: деформация просвета, набухание цитоплазмы эндотелиальных клеток и дезорганизация органелл, характерные для обоих периодов исследования.

Периваскулярный отек, гидратация перикапиллярных коллагеновых волокон и скопление форменных элементов крови в межклеточном пространстве указывали на резкое повышение проницаемости стенки капилляров.

Введение альфа-аденоблокатора в этих условиях частично нормализовало ультраструктуру измененных клеток и восстанавливало микроциркуляторное русло и в период 2 недели, и в 6 недель.

Как показывают результаты количественного анализа электроннограмм миокарда левого желудочка, недельная терапия адреноблокатором позволяет нормализовать изменения, обнаруживаемые на субклеточном уровне. Речь идет о количестве митохондрий в одной электронограмме, средней площади одной митохондрии, сумме площадей митохондрий в одной электонограмме и коэффициенте энергетической эффективности.

Особенностью совместного действия двух факторов (прессорного и холодового) явились изменения липидного обмена атеросклеротического характера, повышение уровня глюкозы в крови и развитие гиперинсулинемии, которые были более выраженными, чем при развитии бета -стимуляционной гипертензии в условиях холода. Уровень инсулина повысился на 6-ой неделе на 15% ; содержание р - липопротеидов - на 24% в сочетании с развитием гипертриглицеридемии.

Доксазозин, как видно из полученных результатов, приводит к достоверному снижению АД как систолического, так и диастолического при одновременном снижении как реального, так и максимального внутрижелудочкового давления на обоих сроках наблюдения.. Уменьшение последнего приводит к снижению потенциальной работоспособности миокарда, показатель которой снижается при почечной форме уменьшен в большей степени , чем при р- стимуляционной.

Адреноблокатор доксазозин, помимо активного гипотензивного действия, обладал антигипергликемическим эффектом, который в период стабильной гипертензии был более значимым. В этой лее группе экспериментальных исследований при введении доксазозина наблюдалось тенденция к снижению содержания инсулина и глюкозы. -Отмечается и достоверное (Р<0,05) снижение пре- р -липопротеидов, триглицеридов и недостоверное повышение а -липопротеидов,

Анализ результатов исследования гемодинамки при применении ингибитора АПФ эналаприла (таблица 4) показывают однотипность соответствующих

Таблица 4.

Артериальное давление и показатели сократительной активности левого желудочка при ваЗоренальной артериальной гипертензии в условиях холода и лечения эналаприлом.

ЙДс.мм Нд АДд.мм Нд БДр.мм Нд БДм.мм Нд

1 « ФАС мсек ФШ мсек ФИ мсек ФИР мсек МД мсек ИФСрммНд/г ИФСмммНд/г

Гипертония 2 недели

180 +5,2 150 +4,9 133 +5,9 228 +7,7 100 46 +3, Í 25 +2,0 80 +6,1 37 +2,Э 106 +6,8 150 +4,9 252 +7,2

Гипертония 2 недели + холод +

184 +6,9 155 +5,2 135 +6,9 236 +6,9

107 44 +4,9 16 +1,5" 78 +5,0 30 +2,0" 109 +6,8 140 +5,4 247 +6,0"

Гипертония 2 невели + холод + эна-лаприл

169 +7,0*

144 +5,9* 136 +7,9 219 +6,0

86

50 +3,9 22 +1,7* 77 +4,9 35 +1,2 107 +7,9

145 +7,0 232 8,2

Гипертония 6 недель

185 +6,4 164 +5,5 136 +6,0 238 =7,9 100 45 +3,0 32 +1,9 75 +6,0 40 +.0,8 117 +5,9 120 +6,0 207 +7,9

Гипертоьия"6 недель + ходод

133 +4,1" 172 +4,9" 140 +5,4 247 +.6,1 108 50 +2,9 36 +2,0 69 +5,4 34 +1,9" 110 +.6,3 110 +5,4" 195 +6,1

Гипертония 6 недель + холод + эналаприл

162 +5,6* 153 +5,9* 124 +7,0* 221 +5,9* 80

57 +3,1* 25 *3,7* 68 +7,1 38 +2,4 116 +5,2 85 +4,1* 174 +6,4*

* разность средшк достовфна по сравнению с соответствующей I руппон шпертензпя + холов.

" разноси, средшк достоверна по сравнению с соответствующей гнпертеизивной |руППОП

изменений, характерных для (3 -стимуляционной гиперкинетической формы артериальной гипертензии. Применение ингибитора АПФ вызывало достоверное снижение АД как при 2-х недельной, так и при 6-ти недельной гипертензии, однако, выраженность этого снижения была несколько меньшей, чем при применении а-адреноблокатора.

По мере развития гипертензии масса сердца увеличивалвсь, причем увеличение это на фоне действия холодового фактора было более выраженным. Антигипертрофическое воздействие эналаприла

особенно выражено в стадию стабильной гипертензии, развивающейся в условиях холодового стресса, что является подтверждением известных еще с работ S.Sen (1979) и J.Capasso(19ji3) данных о стимуляции

гипертрофического процесса ангиотензинами. При введении эналаприла при 6-ти недельной гипертензии показатели массы сердца, а также его левого и правого желудочков достоверно снижались и были равны: масса сердца 8,1 + 0,1.; левого желудочка 3,1 ± 0,009; правого желодочка 1,0 +0,0 ( Величина соответствующих показателей без лечения - 10,4 ± 0,2; 3,25 ± 0.03; 1,74 ± 0,08; р < 0,05). Необходимо отметить более значимый эффект ингибитора АПФ на регрессию гипертрофии правого желудочка.

Подобная динамика характерна и для гиперкинетичемкой модели гипертензии, развивающейся при воздействии холода.

Оценка этого феномена должна исходить из того, что гипертрофия миокарда является по современным представлениям самостоятельным фактором риска в оценке прогноза сердечно-сосудистой патологии (R.Kachamovich, 1988). Что же касается важного вопроса зависимости между гипотензивным действием и регрессией гипертрофии миокарда, то, по-видимому, здесь нет прямой зависимости, так как применение неспецифических вазодиляторов с выраженным гипотензивным эффектом не сопровождается регрессией гипертрофии

Основным механизмом, обуславливающим антигипертензивный эффект эналаприла. является снижение уровня в крови ангиотензинов, обладающих выраженным прессорным действием. Возможны и другие механизмы, способствующие нормализации гемодинамики, включающие ослабление индуцированного катехоламинами повышенного давления и увеличение

содержания и потенциирование действия кининов (P.A. Koopmans et al., 1989). В нашем исследовании был продемонстрирован более выраженный эффект в гемодинамическом плане эналаприла на правое сердце при гипертензии в условиях холода, что объясняется преимущественной локализацией ренин-ангиотензиновой системы в тканевых структурах легких и большей реактивностью малого круга кровообращения на холодовое воздействие уже в период становления гипертензивного процесса.

При умеренном сужении почечной артерии повышенное артериальное давление выполняет и компенсаторную функцию, усиливая натрийурез и восстанавливая водно-солевое равновесие. Вероятно, частично с этим связана меньшая эффективность гипотензивной терапии эналаприлом в стадию становления гипертензивного процесса. С дугой стороны, при периодическом действии холода уменьшается концентрация в плазме крови натрия и активируются волюм-рецепторы (Е.И.Головачева, 1992).

Представляется важным отметить эффекты применяемых фармацевтических средств на содержание ангиотензина 11 и инсулина, являющихся по современным представлениям, значимыми патогенетическими механизмами инициации и "эволюции" гипертензивного процесса. Что касается инсулина, то связь нарушений инсулинового обмена с сердечно-сосудистой патологией отмечена целым рядом авторов. Значительное внимание привлекает сегодня в кардиологии синдром инсулинрезистенгности, или синдром Reaven. Нами отмечена способность а - адреноблокатора активно вмешиваться в этот процесс, а также его положительное ( нормализующее) воздействие на измененный обмен лилидов, имеющий при развивающейся гипертонии на фоне холодового стресса атерогенный профиль. Не исключено, что эти расстройства иногда играют основную роль в повышении АД, однако в настоящее время это еще в недостаточной мере оценено (С-У. Chen et al., 1995).

ВЫВОДЫ

1. Развитие экспериментальной гипертензии в условиях холодовой экспозиции, независимо от характера ведущего патогенетического механизма ( вазоренальная или гиперкинетическая модель) характеризуется, по сравнению с гипертензией без холодового воздействия, более выраженным подъемом артериального давления, в большей степени диастолического, тенденцией к повышению сократительных свойств миокарда, ускоренным развитием гипертрофии желудочков, а также

липопротеидов, уровень гипергликемии и гиперинсулинемии при моделировании двух форм артериальной гипертензии на фоне холодового стресса определяют качественные особенности гипертензивного процесса в экстремальных условиях среды и особенности терапевтических и профилактических подходов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ .

1. Артериальная гипертензия: терапевтические и профилактические особенности в условиях Севера // Тез. 1У Российского национального конгресса "Человек и лекарство", М., 1997.-С.98-99 (Соавтор: А.В.Пасечник).

2. Рениновая система и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в патогенезе и лечении артериальных гипертензий Севера // Тез. 1У Российского национального конгресса "Человек и лекарство", М., 1997.-с.99 (Соавторы: А.В.Пасечник, Н.Г.Гвоздь)

3. Иммуномодулирующая терапия и артериальная гипертензия //Матер. 111 Междунар. Конгресса "Иммуннореабилитация и реабилитация в медицине", Intern. J. Immunoreabibilitatkm", 1997. № 4- Р.77 (Соавторы: А.В.Пасечник, Н.Г.Гвоздь)

Казаков Валерий Аркадьевич (Россия)

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В УСЛОВИЯХ ХОЛОДА (экспериментальное исследование).

Сохранение гомеостаза организма в условиях холодо-вого стресса обеспечивается значительными изменениями состояния отдельных систем организма, обладающими стимулирующим эффектом в отношении "эволюции" артериальной гипертензии. В настоящей работе проведено комплексное функционально-морфологическое исследование сердечно-сосудистой системы в динамике гипертенэивного процесса на фоне холодовой экспозиции и при введении альфа-адреноблокатора (доксазозин) и ингибитора ангио-гензин-превразцающего фермента (эналаприл) . Альфа-

элокатор, наряду с гипотензивным действием, снижал уровень холестерина и других липидных фракций (ЛПНП и ГСПОНП), а также содержание инсулина и глюкозы.

Анализ результатов работы позволяет рекомендовать альфа-блокаторы для терапевтических и профилактических делей при развитии сердечно-сосудистой патологии в ус-ювиях Севера.

Valeriy A. Kazakov (Russia)

THE PATHPHYSIOLOGICAL ANALISIS OF ARTERIAL HYPERTENSION DURING COLD CONDITIONS (in experiment).

The conservation of homeostasis of an organism Luring the conditions of stress due to cold is caused >y the significant changes in the states of individual :ystems of the organism, which are characterized by a l stimulating effect in relation to the "evolution" of .rterial hypertension. Nowadays, complex functional .nd morphological investigations of the cardio-ascular system are carried out in the dynamics of the ypertension process on the grounds of exposition to old influences and also during the introduction of lfa-adrenoblockator (doxazozin) and the inhibitor of he angiotenzin-transitional ferment (enalapril). he alfa-blockator along with the hypotensive effect owered the level of cholesterol and other lipid ractions (LDLs and VLDLs) as well as the compositions f insulin and glucose. The analysis of the results f the work allows the recommendation of alfa-lockators for therapeutical and prophylactical uses uring the development of cardio-vascular pathology in he conditions of the Northern hemisphere.

НИСМ Заказ 606 - 100 - 97