Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Патофизиологические механизмы двигательных нарушений при поражении различных уровней кортико-мускулярной системы (клинико-нейрофизиологическое и морфологическое исследование)

- РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НЕВРОЛОГИИ

На правах рукописи.

НИКИТИН Сергей Сергеевич

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПОРАЖЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ УРОВНЕЙ КОРТИИО-МУСКУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ (клинико-нейрофизиологическое и морфологическое исследование)

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1994

/ V /,

/ /

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук.

Научный консультант: доктор медицинских наук,профессор Завалишин И. А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук А.С.Кадыков

Доктор медицинских наук, профессор А. Р.Шахнович

Доктор медицинских наук Е.П.Деконенко

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия . им. И. И. Сеченова.

Защита диссертации состоится 1994 г. В 12

часов на заседании Специализированного совета Д 001.06.01 по заилите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук пр.. НИИ неврологии РАМН по адресу: 123367. Москва, Волоколамское щоссе дом 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат, разослан " " _ 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук

И. А. Сучкова

ОБЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Саше различные неврологические заболевания проявляются симптомами поражения двигательной системы, в связи с чем основное внимание невропатологов и клинических нейрофизиологов сосредоточено на рассмотрении синдромов поражения верхнего и нижнего моторных нейронов, на выявлении общих и частных особенностей течения заболеваний и восстановления утраченных функций при различных уровнях поражения (Антонов И. П., 1985: Богданов Э.И., 1989; Попелянский Я.Ю., 1990: Гехт Б.М. с соавт., 1990: Stalberg, 1991;). В первую очередь, это связано с тем, что развитие мышечных проявлений заболеваний приводит к выраженной н часто необратимой инвалиднзации больных (Intern. Confer, on Peripheral Neuropathies. 1981). Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе по--ражений двигательной системы челове:са определяется не только развитием новых направлений исследований данной проблемы, но и существенными достижениями в разработке новейших компьютеризированных диагностических и исследовательских методов (Stohr. Bluthardt. 1993). Разработка новейших представлений о нейро-трофических взаимоотношениях между нейроном и мышцей (Бадалян Л.О., Скворцов И.А.. 1986; Волков Е.М.. Полетаев Г. И.. 1988; Оганов В. С. .1988: McComas,. 1977) существенно расширило возможности понимания патогенеза различных нервно-мышечных синдромов и заболеваний. Клиническое мышление невролога сегодня невозможно без знаний последних достижений патофизиологии, раскрывающей механизмы нервной регуляции, структурно-функциональной организации скелетных мышц человека (Крыжановский Г.Н.,1985; Касаткина Л.Ф., 1988). Изучены общие закономерности течения

- z -

денервационно-реиннервационных процессов (ДРП) при различных уровнях поражения двигательной системы, развитие адаптационных способностей мышц в условиях изменения нейронального контроля (Строков И.А., 1988: Поздняков О.М., Полгар A.A., 1988; Dimitrijevic, 1986; GrimLy, 1986). Обсуждая современные достижения. невозможно не сказать о том. что они были бы невозможны без внедрения в клиническую и исследовательскую практику новейших ЭМГ методов, позволяющих анализировать состояние отдельных мышечных волокон, изменения характера их распределения в пораженной мышце, нервно-мышечной передачи н терминальных ветвлений (Stalberg et al.. 1975-1990: Pette, 1986). Однако развитие и углубление представлений по работоспособности мышц и их нейротрофического контроля при изменении условий их деятельности расширило и круг вопросов, которые встают перед исследователями и клиницистами.

Возможности ЭМГ для понимания развития и особенностей ДРП существенно дополняются при проведении комплексных исследований, сочетающих в себе нейрофизиологические, морфогистохими-ческие и ультраструктурные методы анализа. Для практического здравоохранения подобные исследования имеют большое значение, так как вкладывают в руки врача необходимую информацию для обьективной оценки степени утраты двигательной функции, позволяют выделить достоверные нейрофизиологические критерии раз-граниче! :я первично-мышечного и денервационного процессов, что влияет на весь алгоритм обследования больного, определяет подход к лечебным и реабилитационным мероприятиям: выделение отдельных статистических критериев нейрофизиологических измене-

ний при разных уровнях поражения двигательного аппарата также позволяет прогнозировать характер течения болезни, оценить эффективность проводимого лечения и проводить его своевременную коррекцию.

Цель исследования состояла в комплексной оценке функционального состояния двигательной системы человека с изучением двигательных единиц (ДЕ). мышечных волокон, периферических нервов и пирамидного тракта при различных заболеваниях периферической нервной системы методами клинической электронейроми-ографин в сопоставлении с данными морфогистохимического и ультраструктурного анализа; в использовании полученных данных для улучшения диагностики, мониторинга лечения и понимания патогенетических механизмов различных неврологических заболеваний.

Основные задачи исследования: 1. Выявить корреляционные характеристики функционального состояния ДЕ при различных уровнях поражения периферической нервной системы по данным морфогистохимических и ЭМГ исследований с особым акцентом на несоответствия результатов исследования. 2. Изучить количественные критерии морфологических изменений в формировании парезов мышцы, развитии спонтанной активности МВ (потенциалов фибрилляций, положительных острых волн и псевдомиотонических разрядов), а также спонтанной активности ДЕ (потенциалов фасцику-ляций). 3. Проанализировать роль изменения функционального состояния ДЕ и МВ в изменении силы мышц. 4. Проследить специфику восстановления параметров ПДЕ и регрессии спонтанной активности при обратимых воспалительных поражениях мышц на фоне проведения эффективного лечения. 5. Нейрофизиологическими.

морфологическими и ультраструктурными методами изучить особенности поражения аксонов периферических нервов при острой деми-елинизирующей полиневропатии. 6. Проследить характер и особенности изменения функционального состояния пирамидного тракта при острой демиелшшзирумцей полиневропатии и поражениях мотонейронов передних рогов спиного мозга.

Научная новизна исследования: В работе получены новые количественные данные о роли и характере морфологистохимических изменений мышц, лежащих в основе двигательных нарушений, а также определяющих генерацию спонтанной активности мышечных волокон и двигательных единиц при различных уровнях поражения периферической нервной системы. Установлены количественные критерии генерации спонтанной активности различной интенсивности. Показано, что частота регистрации определенных видов спонтанной активности мышечных волокон зависит не только от наличия стойкого морфологического повреждения мышечной ткани, а также определяется характером расположения измененных волокон относительно друг друга.

Показано, что выключение из состава ДЕ даже значительного числа мышечных волокон может длительное время не сказываться на изменении (снижеиии) силы мышц. Определено число мышечных волокон, при котором снижение мышечной силы становится существенным для качества жизни больного.

Впервые детально проанализирована динамика изменения параметров длительности потенциалов двигательных единиц при воспалительных поражениях мышц и динамика регрессии спонтанной активности мышечных волокон на фоне эффективного лечения. Вы-

явлены различные варианты восстановления целостности двигательных единиц на фоне лечения в зависимости от исходного состояния мышц по данным ЭМГ обследования: имеется два основных механизма восстановления структуры двигательной единицы - за счет регенерации мышечных волокон и за счет компенсаторной иннервации. Причем, развитие компенсаторной иннервации отмечено у одной трети больных и является не случайной находкой, а системной закономерность», свидетельствующей о поражении терминальных ветвлений аксонов. Частота вовлечения в патологический процесс терминальных ветвлений существенно выше у больных с полимиозитами, протекающими на фоне основного ревматологического заболевания.

Установлено, что при эффективном лечении по характеру регрессии различных видов спонтанной активности отмечается первоочередное восстановление мембранных свойств поврежденных мышечных волокон, а затем уже происходит восстановление их целостности.

Показано, что при развитии демиелинизирумщей полиневропатии достаточно часто в патологический процесс вовлекаются и аксоны нервов, что прослеживается как нейрофизиологическими, так н морфологическими методами. Ни в одном из наблюдаемых случаев не обнаружено вовлечения в патологический процесс пирамидного тракта, по данным анализа времени центрального моторного проведенчя.

Впервые прослежены функциональные изменения кортикоспи-нальных путей для отдельных двигательных единиц при болезни мотонейронов. Выявлено существенное увеличение как лорога воз-

буждения корковых нейронов, так и латенции вызванных потенциалов двигательных единиц в ответ на транскраниальную магнитную стимуляцию. Функция пирамидного тракта продолжительное время может оставаться достаточно сохранной, независимо от нарастающей атрофии мышц за счет поражения переднероговых мотонейронов. При болезни мотонейрона вовлечение в патологический процесс корковых и переднероговых мотонейронов происходит на ранних этапах развития болезни.

Показана высокая информативность, взаимодополняемость и достоверность совпадения результатов нейрофизиологических и морфологистохимическнх исследований при нервно-мышечных заболеваниях.

Научно-практическая значимость работы:

Обобщение результатов клинических, нейрофизиологических, морфогистохимических и ультраструктурных исследований позволяет выделить объективные количественные критерии развития спонтанной активности мышечных волокон, двигательных единиц и изменения параметров потенциалов двигательных единиц. Результаты исследований позволяют с большой достоверностью предполагать характер и качественный состав изменений мышечной ткани при различных уровнях поражения периферической нервной системы - мышечных волокон, синаптнческой передачи, аксонов периферических нервов и мотонейронов. Результаты проведенных исследований широко используются в практической работе лаборатории клинической нейрофизиологии НИИ неврологии РАМН. Данные динамических исследований морфофункциональных изменений двигательных единиц и регрессии спонтанной активности мышечных во-

локон при обратимых воспалительных болезнях мышц позволяют своевременно вносить коррекцию в лечение больных, что используется в НИН неврологии и НИИ ревматологии РАМН, обсуждать особенности патогенеза различных форм полимиозитов, а также имеют значение для теоретических представлений о путях и-возможностях восстановления двигательных нарушений. Сведения об изменении функционального состояния кортикоспинальных путей позволяют обсуждать механизмы вовлечения в патологический процесс как корковых, так и мотонейронов передних рогов спинного мозга. Таким образом, совокупность результатов комплексного исследования состояния двигательной системы существенно расширяет диагностические возможности клинических неврологов и может быть использована для оценки эффективности проводимой те-, рапии, анализа особенностей развития и течения денервационных процессов, а также в любой области приложения клинической электронейромиографии.

Апробация работы: Результаты работы доложены на VI Школе-семинаре по теоретической и клинической электромиографии (Москва, 1986 г.); Международном симпозиуме "Новые методы электромиографии в диагностике заболеваний периферических нервов и нервно-мышечной передачи (Москва. 1987 г.); заседании Московского общества патофизиологов (1988 г.): научных конференциях НИН неврологии РАМН (Москва. 1990.1991,1992,1993 гг.): заседании Московского общества невропатологов (Москва. 1992): 2-ом Конгрессе Панъевропейского Общества Неврологии (Вена. 1991 г.): Международном симпозиуме по транскраниальной магнитной стимуляции (Аахен. 1991); 25-ом Дунайском симпозиуме по

неврологическим наукам (Будапешт, 1992); Пленума правления Российского общества неврологов (Иркутск, 1992). Симпозиуме по клиническому использованию магнитной стимуляции (Варшава. 1993): Международном семинаре "Компьютеризированные методы в клинической нейрофизиологии" (Москва. 1992); Международном симпозиуме "Электрофизиологические методы в неврологии: достижения и перспективы" (Москва. 1992): Международном семинаре "ЭЭГ/ЭМГ - новые направления и перспективы развития (Санкт-Петербург, 1993 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 23 работы.

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 232 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, семи глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 39 рисунками. Указатель литературы содержит 211 ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения исследования под наблюдением находились 268 больных в возрасте от 17 до 64 лет, с различными уровнями поражения периферического нейромоторного аппарата: 39 больных с миастс.шей. 9 - с комбинацией миастении с полимиозитом и 12 с терминальной полиневропатией; 84 больных с идиопатическим полимиозитом, 3-е миозитом с включениями, 32 больных с симптоматическим полимиозитом на фоне ревматологического заболева-

иия (системной склеродермии, системной красной волчанки, узелкового периартериита и синдрома Шьегрена): 58 больных с БАС; 31 - с острой демиелинизирувщей полиневропатией <ОДП, синдромом Гнйена-Барре). Во всех случаях диагноз подтверждался результатами клинического и электронейромиографического обследований больных, проводимых в клинических отделениях НИИ неврологии и НИИ ревматологии РАМН.

Нейрофизиологические исследования проводились на электромиографе САПФИР 4 МЕ (фирма Меделек, Великобритания). Для оценки состояния ПДЕ и мышечных волокон использовались стандартные концентрические игольчатые электроды с отводящей поверхностью 0.75 мм. ПДЕ регистрировались по общепринятой схеме (Cohen, Brumlik, 1975; Buchtal,1977). У каждого больного обследовалось не менее 3-5 мышц с определением изменения средней длительности, амплитуды, . полифазии и ЭМГ стадии денервацион-по-реикнервацнонного процесса (ГехтБ.И., Ильина H.A.. 1984). Состояние мьиечных волокон оценивали по интенсивности спонтанной активности (потенциалов фибрилляций (ПФ). положительных острых волн (ПОЗ), псевдомиотонических разрядов (ПНР).

Плотность мышечных волокон (изменение распределения нх относительно друг друга) исследовалась электродом для отведения потенциалов отдельных HB (КТ-16829; Меделек, Великобритания).. с внешним диаметром иглы 0.46 мм. диаметром отводящей поверхности 25 мкм. Радиус регистрации электрода - 300 ккм. При регистрации использовали фильтры 500 Гц-10 кГц. Плотность мы-сечных волокон определялась по стандартной методике (Stalberg, 1974; Stalberg. Trontelj. 1979). Исследование плотоостн гяляеч-

ных волокон позволяет анализировать архитектурно-функциональные изменения пораженных ДЕ и получать данные, которые невозможно получить с помощью игольчатых электродов.

Оценка состояния двигательных н чувствительных аксонов периферических нервов (n.raedianus, n.ulnaris. п. peroneus и n.suralis) проводилась методами стимуляционной ЭНГ с отведением вызванных потенциалов накожными электродами (Ludin. 1980; Stohr, Bluthardt. 1993) с определением латенции. амплитуды вызванных ответов, скорости проведения по выбранным участкам нервов. Для выявления патологических изменений в проксимальных отделах нерва анализировали латенцию и наличие F-волны.

Исследование проводящей функции пирамидного тракта проводили с помощью магнитного стимулятора "МАГСГИМ 200" (фирмы Магстим Компани. Великобритания) по стандартной методике (Barker. 1985.1987: Hess et al.,1988). Магнитный стимулятор подсоединялся к электромиографу ЭМГ-15 АМПЛА1Щ (фирмы Мадаус Электроник, ФРГ). Для возбуждения коры головного мозга использовали соленоид диаметром 90 им. при максимальном выходе импульсного магнитного поля в 1,6 Тесла. Соленоид ориентировали над проекцией моторной коры и проводили ее возбуждение с регистрацией игольчатым или накожным электродом вызванного потенциала с выбранной мышцы. Измеряли латенцию, амплитуду и длительность вызванных потенциалов, интенсивность магнитного поля, необходимого для появления ПДЕ или вызванного М-ответа.

Для морфо гистохимических исследований проводили биопсию выбранной мышцы: для стандартизации получаемых результатов

исследовалась дельтовидная, четырехглавая или икроножная мышцы. Биоптаты замораживали, в жидком азоте и изготавливали крио-статные срезы.толщиной 10 мкм. Для морфологических исследований срезы окрашивали гематоксилином и эозином (Dubowitz, Brooke, 1973). Гистохимическую активность миофибриллярной АТФазы при pH 9,4 определяли по методу Guth et al. (1970). Выделяли 3 основных типа MB: 1 (медленные волокна светлой окраски), 2А и 2В (быстрые вОлокна темной окраски). Определение диаметров разных типов волокон, а также нарушение гистохимической архитектоники проводили на компьютерной планиметрической системе LEIZ-ASM. в лаборатории член-корр. РАМН О.М.Позднякова (НИИ общей патологии РАМН). В препаратах анализировали случайно выбранный участок, состоящий из не менее чем 200 волокон, в соответствии с критериями оценки "Report of subcoranlt. 1968: Karpati. 1979: Cullen, Mastaglia. 1980; Swash. Schwartz. 1985). Подсчитывалось число (в %) некрозов, денервированных. атрофированных и гипертрофированных волокон 1-го и 2-го типа. Гистохимические нарушения определяли по изменению расположения ■волокон разных типов относительно друг друга с выявлением группировок. Подсчитывалось число группировок, их средний размер. размер наименьших; и наибольших группировок.

Для ультраструктурного исследования мышц (ra.deltoideus) и нервов (n.suralls) биоптаты фиксировали в 2,5% растворе глюта-ралдегида с постфиксацией в 155 растворе четырехокиси осмия и с последующей стандартной проводкой и заливкой в смолы. Полутонкие срезы окрашивались метиленовым синим и изучались в световом микроскопе. Ультратонкие срезы окрашивались урО:илацетатом

и цитратом свинца и исследовались в электронном микроскопе JEM 100В (Япония). Исследования проводились в лаборатории патологической анатомии НИИ неврологии РАМН.

Статистическая обработка полученных результатов производилась на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ Statgraphics (версия 2.6). Для статистического анализа использовали t-критерий Стьюдента, корреляционный анализ, регрессионный анализ, а также использовали метод определения вероятности появления события (Львовский E.H., 1983).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сопоставление результатов нейрофизиологических исследований и морфологического анализа мшечных бноптатов одноименных яышц при различных уровнях поражения нижнего периферического мотонейрона представлено в таблице 1. Анализ влияния морфологических изменений на длительность ИДЕ показал, что при миастении на 0-1 стадии нет денервационно-некротических признаков выпадения мышечных волокон из состава ДЕ; чему соответствует отсутствие спонтанной активности и полифазии. Минимальные де-нервационные изменения выявлены на II стадии в 8%; в 18% мышц регистрируются ЛФ и 2% - ПОВ малой выраженности. В 102 случаев имеется несоответствие отсутствия морфологических изменений снижение длительности 1ЩЕ. Это объясняется наличием при миастении 203 мшц, в которых даже после коррекции синаптического блока введением прозерина имеется значительное снижение длительности ПДЕ, связанное с наличием не только отдельных забло-

Таблица 1

Заекгромиографические и морфологические характеристики состояния ОДЕ и шшечных волокон при различных уровнях поражения волокон яа разных стадиях денервационно-реиннервационного процесса

гыг стад. ДРП Число иссд. мьшщД ИОДл оде г Полифагия X Спонтанная активн. АНГ. мв X Некрозы X Число иссл. мышц,X ИСрДл ПДЕ г Полифагия X Спонтанная активн. анг. МВ X Некрозы X

1» пов ПМР 1Щ ПФ ПС® ПМР 1НЦ

Поражение нервно-мышечной передачи Поражение нервно-мышечной передачи и терминальных ветвлении

0-1 гб" (64,1) 88,4* 13,9 7,8* 5,8 0 0 0 0 0 0 2 (22,2) 83.5± 0,7 20,0* 7,1 0,5* 0,7 0 0 0 2,0* 2,8 0

II 14 (35,9) 74,1* 5,3 10,0* 7,0 0.3± 0,4 0.1* 0,28 0 0 3,3* 2,4 0 5 (55,6) 73,4* 5,4 17,0* 13,0 2,0* 0,0 1,0* 0,7 0 0 6,4* 3.5 2,0± 2,3

III - - - - - - - - - 2 (22,2) 97,5± 4,9 22,5± 10,6 2,0± 0.0 0,5* 0,7 0 0 7,0* 4.2 1,0* 1.4

Поражение нервно-мышечной передачи и мышечных волокон Поражение мотонейронов и их аксонов

0-1 (41?7) ез.о* 16,4 17,0± 13,0 1.2* 0.4 0,4± 0.5 0 0 1,8* 1.5 0,8* 1Д 10 (17,2) 96,0* 4.2 8,0± 6,0 1.0* 0.8 0,8* 1.3 0 1.7* 1,1 4,3* 4,6 0,3* 0.5

11 7 (58,3) 3,3^ 0,5 18,0* 18,6 1,3* 0,9 1.0* 0,8 0 0 2,7* 1.7 2,71 2.6 4 (6,8) 74,0± 4.5 8,7* 6,2 1,5* 0,5 2,2* 0,5 0 2,0* 0,8 2,0* 2,8 0

111 25 (32,9) 110,0* 9,4 16,4* 17,5 1,9* 0,8 1,1* 0,9 0 2,5* 0,9 7,2* 5,3 0,4* 0,7

1У-У - - - - - - - - - 19 (32,9) 128,7* 9,2 15,3* 12,0 2,6* 0,7 0.8* 0,7 0 1,9* 1.2 8,3* 5,6 4,1* 1.4

Продолжение таблицы 1

змг стад. ДРП Число иссл. мьшц, г ИСрДЛ ЦЦЕ X Полифагия X Спонтанная активн. Анг. МВ X Некрозы X ЧИСЛО иссл. мышц.Х ИСрДл ПДЕ X ПОЛМ-фазия X ' Спонтанная активн. Анг. МВ X Некрозы X

ГИ> псе ПМР пац га> ПОВ ПМР 1ВД

Поражение мышечных волокон (группа 1) Поражение мышечных волокон (группа 2)

0-1 6 (16,6) 85.0± 11,0 86.04 11,0 3.34 1,2 3,84 0,7 0,84 0.5 0 4,14 4,9 20,64 6,1 17 (35,3) 86,84 10,8 26,54 19.9 1.94 1.1 -.74 1.4 0.44 1.1 0 3,24 3.7 5.24 3,3

11 27 (75) 67,84 6.0 58,34 11.5 3,54 0.7 3,44 0,5 1,54 1.3 0 5,64 3,6 19,54 6,5 25 (52.3) 72,24 9.1 34,64 гг.7 2,84 0.9 2.44 1.2 0.8± 1.6 0 4.44 3.0 6.4± 2,6

III 3 (8.4) 111.74 7.8 50.04 36,0 3,64 0.6 3,04 1.0 0,34 0.6 0 5.64 4.7 20,04 5.0 6 (12,4) 101,84 18,6 44.04 26.5 2.54 1,5 0,74 1.2 0,54 0.8 0 5,34 8,5 3,3± 1.6

Примечание: ИСрДл - изменение средней длительности относительно нормы; ПФ - потенциалы фибрилляций; ПОВ -положительные острые волны; ПМР - псевдомиотонические разряды; ШЦ - потенциалы фасцикуляций; биоптаты больных с полимиоэиом с числом не1фозов < (группа 1) и > (группа 2) среднего числа некрозов; Анг. МВ - ангулярныё мышечные волокна.

кированных волокон, но и целых фракций ДЕ, первоначально не участвующих в генерации 1ЩЕ (Stalberg Е., Antonl L.. 1983: Гехт Б.М.,1990). Комбинация поражения синапса и терминалей аксонов или мышечных волокон сопровождается морфологическими изменениями. что немедленно отражается на параметрах ПДЕ. Денер-вация н некроз волокон приводит к появлению потенциалов малой длительности (R=0.45;p<0,05) и полифазных потенциалов (R*0.63:p<0,05). Денервационно-некротические изменения различной выраженности прослеживаются на всех стадиях при воспалительных заболеваниях мышц, поражениях нижнего мотонейрона и аксонов периферических нервов.

При полимиозите основным морфологическим признаком, имеющим максимальную выраженность и подверженным значительным колебаниям является некроз (1-38%), наряду с ЭМГ изменениями длительности ПДЕ (49-130!?). Изменение длительности ПДЕ определяется числом некрозов (R»-0.4:p<0,004). Несмотря на наличие в 38* биопсий денервационных изменений, длительность ПДЕ от числа. денервированных волокон не зависит (R=0.04;p>0.05). это прослеживается и по отсутствию зависимости выраженности атрофии волокон 1-го н 2-го типа и изменения длительности ПДЕ. т.к. атрофия при полиииозите обусловлена трофическими, а не денервационными нарушениями. Сегментарный некроз при полимиозите играет ведущую роль по сравнению с денервацией (Hausmano-wa-Petrusewiz. 1986: Ringel, et al..l986). В группе 1 и 2 регистрируются основные ЭМГ стадии (0-I-II-III): достоверных отличий выраженности морфологических изменений в зависимости от стадии нет. Длительность ПДЕ в группе 1 существенно не меняет-

ся. (0-1 стадия) яри числе пораженных волокон не больше 5%\ при 10% пораженных волокон регистрируется II стадия. При компенсаторной реиннервации и появлении увеличенных ИДЕ число пораженных волокон остается большим (10-1236). что не препятствует ре-иннервационным процессам Необходимо объяснить то, что при большом числе пораженных волокон, до 15-20%. в группе 2 регистрируется как I, так и II стадия. ПДЕ в данных группах на 0-1 стадии типологически различаются, и в группе 2 в большинстве своем полифазны и имеют сниженную амплитуду. Это отражает начальные этапы компенсаторной реиннервации, когда площадь ДЕ недостаточно увеличена для генерации ПДЕ большей длительности.

При поражениях мотонейронов и их аксонов, на 0-1-11 стадиях. снижение длительности зависит как от числа денервирован-ных волокон (Н -0.65; р<0.01), так и некрозов (К=0,б;р<0,02). На 1П-\ стадиях эта зависимость исчезает, что говорит о смене приоритетов, определяющих длительность ПДЕ при данном уровне поражения.

Независимо от уровня поражения нижнего мотонейрона на начальных этапах болезни изменения мышечных волокон опережают формирование электрофизиологических изменений. Деиервация или некроз до 5% волокон существенно не отражается на длительности ПДЕ. При поражении все большего числа МВ, происходит параллельное уменьшение длительности ПДЕ и при поражении больше 1556 волокон Чольшинство потенциалов имеет уменьшенную длительность (II ЭМГ стадия). В случае развития превентивной компенсаторной перестройки ДЕ (Гехт Б.М. с соавт.,1990) при поражениях мотонейронов. денервационные ЭМГ изменения отражают период времен-

ной утраты нервного контроля мышечных волокон, которая компенсируется локальной реиннервацией. Однако наблюдаемая активная перестройка, независимо от сохранности силы мышц, сопровождается утратой до 10% мышечных волокон в ДЕ.

Число полифазных ИДЕ зависит от числа некротизированных и/или денервированных волокон Ш»0,44;р<0,001). Независимо от уровня, поражение до 10% волокон определяет полифазию не больше 20% в 45% мышц, при поражении до 20* волокон увеличивается и число мышц (75%), с полифазией больше 20%. Полифазия является одним из самых ранних изменений и может достигать значительной выраженности на самых ранних этапах течения болезни (таблица 1). При полимиозите, против ожидаемого увеличения на II стадии в группе 2 число полифазных потенциалов уменьшено и не зависит от количества некрозов (!М). 15; р>0.05). Оставшиеся волокна генерируют ИДЕ, сопоставимые с потенциалами отдельных мышечных волокон.

Изменение архитектоники мышц на разных уровнях поражения показало, что при миастении, комбинации ее с полимиозитом и терминальной полиневропатией реиннервация выявлена в 79% биопсий. при полимиозите - в 85Ж и при поражении мотонейронов и их аксонов - в 8735 случаев. Гистохимические нарушения определяют изменение длительности ПДЕ (1М).51; р<0.00О.

На определенных этапах при различных уровнях поражения наблюдается один и тот же тип нарушения гистохимических нарушений (табл. 2). При этом, на 0-1-11 стадии в 59 мышцах (35.7%) с группировками в 14 волокон регистрируются ПДЕ нормальной длительности, а в остальных 77 (46.6%) мышцах - умень-

шейные ПДЕ. fla 111 стадии ъ обеих группах также не выявлено зависимости изменения длительности 1ЩЕ от перестройки ДЕ 1-го и 2-го типа (по средним и минимальным размерам. р>0,05). Для больших группировок на III стадии появляется зависимость изменения длительности от размеров, группировок обоих типов (R»0.59:p<0.05). ПДЕ на IV-V стадии соответствуют группировки больше 20 MB.

Таблица 2

Число мышц с группировками МВ на разных ЭМГ стадиях в зависимости ог уровня поражения нижнего мотонейрона

Число сгруппированных MB Группировки 1-го типа Группировки 2-го типа

ЭМГ стадия Всего ЭМГ стадия Всего

0-1 II III IV-V 0-1 II ш IV-V

0 Ч ч + 0 тг ч Ч ч + 39

5-7 9 ~тг 10 "Ö 1 г + ч 4 Ч' + + ■ч

8-14 2| ч Ч + 8 ч ч 6 ~г + 81 23

15 - 20 0 2 3 1 0 15 1 W 4 15 + 1 ~Г 2 13 *

21 - 25 1 ~tr 0 ~0 1 10 if 2 15 + 0 1г + й

26 - 30 и более 0 ТГ 0 + 0 тг + + 0 ~гг + Л J-

Примечание: верхняя цифра - поражение мышечных волокон и синапса: нижняя цифра - поражение № и аксонов периферических нервов; 0 - средняя длительность ПДЕ соответсвует норме.

Наибольший интерес представляют несовпадения ЭМГ стадии и гистохимических изменений мышечной структуры при различных уровнях поражения. Рассмотрение биоптатов мышц больных БАС показало, что несмотря на общую закономерность увеличения размера группировок, в ряде случаев имеется несоответствие данных ЭМГ и гистохимических исследований (табл. 3). При уменьшении длительности ПДЕ (0-1-11 стадия) в 78-865* биопсий обнаруживаются группировки до 15 волокон при том. что группировкам такого же размера в 30-41% биопсий соответствуют ПДЕ увеличенной длительности (Ш-1У стадии). И наоборот, на 111—IV стадии, ПДЕ увеличенной длительности в 14-22% случаев соответствуют группировки размером не более 8-15 КВ.

Таблица 3

Представленность мышц с группировками разных размеров в зависимости от ЭМГ стадии ДРП у больных БАС

ЭМГ стадия ДРП Число мышц с группировками размером

меньше 15 МВ больше 15 МВ

1-го типа 2-го типа 1-го типа 2-го типа

0-1-11 п = 14 11 [78] (8,2*2.9) 12 [86] (8,7*4,6) 3 [22] (18,3*1.2) 2 [14] (17.0*1.4)

1И-1У П - 44 13 [30] (8. 2*4.8) 18 [41] (9,8*4,1) 31 [70] (19.8*3.7) 26 [59] (21.2*5,2)

Примечание: С1 — ЭБ исследованных мышц: О - средние размеры группировок.

Наблюдаемое противоречие увеличении длительности ПДЕ при отсутствии больших группировок МВ 1-го или 2-го типа может

быть связано с феноменом пространственно-временной дисперсии в результате замедления проведения импульса по вновь сформированным нервным проводникам компенсаторной иннервации (Бга1ЬегЕ. 1991).

Изучение состояния мышечных волокон показало, что спонтанная активность регистрируется в большинстве мышц (табл. 1). Увеличение числа пораженных волокон определяет нарастание интенсивности ПФ (К"0.5;р<0,0001) ПОВ (1?»0.6:р<0,0001) и ПМР №0.24;р<0.02). При нарастании интенсивности ПФ увеличивается выраженность ПОВ Ш=0.77;р<0.001) и ПМР (Я - 0.5:р<0.001).

При полимиозите спонтанная активность связана с сегментарным некрозом и в меньшей степени с поражением нервных структур. Только в группе 1 на 0-1 стадии ПФ зависят от числа некрозов и от числа денервированных волокон (Е»0.5;р<0.04). На Ц—III стадии спонтанная активность зависит преимущественно от некрозоз. Денервационные изменения при полимиозите появляются на ращвих этапах развития болезни и без достоверного нарастания прослеживаются на всех последующих стадиях. На ранних этапах болезни выраженность денервационных изменений совпадает с некротическими. Основной мишенью при полимиозите являются мышечные волокна. Рассмотрение мышц в группе 2 дало неожиданный результат: интенсивность ПФ/ПОВ не зависит от числа некрозов (р>0.05) и при их числе в 15-20* они регистрируется в каждой исследуемой точке. При числе некрозов больше НЧ в 3 мышцах (25*) спонтанная активность была малой, а в остальных случаях - максимальной выраженности.

Уменьшение длительности ЕДЕ коррелирует с интенсивностью спонтанной активности ПФ, ПОВ и ПМР (R=-0,3;р<0,007). На примере полимиозита при поражении до 10% волокон выраженность ПФ в 13 мышцах (61Я>) и ПОВ в 11 мышцах (52%) не превышает 1-2 балла. При числе некрозов больше 20% спонтанная активность всегда имеет максимальную выраженность. Для ПМР отмечены иные закономерности, чем для ПФ/ПОВ: при поражении до 10-2035 волокон в 22 мышцах (41.555) ПМР не регистрируются, это показывает, что этот признак лишь частично определяется денервацией и некрозами, и связан с развитием мембранных нарушений мышечных волокон (Trontelj. 1980; Stalberg. Trontelj. 1982; Trontelj. Stalberg, 1983). ПИР генерируется при обнаружении нескольких рядом лежащих измененных волокон. Расчет вероятности поязления (Львовский E.H., 1988) в биоптате 2 и более рядом лежащих измененных волокон показал, что при числе некрозов до 1055 вероятность обнаружения ПИР не превышает 20% и существенно увеличивается (30-50%) при их числе до 25-3055. Это подтверждает результаты математического моделирования о неслучайном распределении некрозов в мышцах человека (Camola et al.. 1988). Аналогичный подсчет для ПОВ показал, что при числе некрозов до 10-2055 вероятность их регистрации составляет 30-50%, а при увеличении их до 30% составляет уже 90%.

При рассматриваемых нервно-мышечных заболеваниях изучение плотности мышечных волокон позволяет проанализировать архитектурно-функциональные изменения ДЕ и получить данные, которые невозможно иметь с помощью игольчатых электродов. Плотност;. мышечных волокон при разных уровнях поражения н*» зависит с-

продолжительности болезни, выраженности атрофии и силы мышц (р>0.05). При миастении плотность волокон и нормализованная плотность из 11 мышц на 0-I-II стадии увеличена относительно нормы в 7 (63%) мышцах и соответственно составила 2,2*0.34. и 1.46*0.25. В 16 мышцах больных с полимиозигом плотность мышечных волокон на тех же стадиях была больше, чем при миастении -3.16*0.67; нормализованная плотность - 2.0*0.38. Не выявлено отличий средней плотности мышечных волокон в мышцах на разных ЭМГ стадиях и уровнях поражения (р>0,05). Не обнаружено корреляции между изменением длительности ПДЕ и увеличением плотности волокон.

При поражении мотонейронов на III-IV стадии плотность мышечных волокон увеличена несколько больше по сравнению с мышцами больных с синаптическим и первично-мышечными поражениями и составила 3.46*1.19; нормализованная плотность - 1,77*0,43.

Таким образом, изменение плотности мышечных волокон является самым ранним ЭМГ признаком нарушения распределения волокон относительно друг друга, и подтверждает данные о том, что изменение плотности предшествует изменению длительности ПДЕ (Kountouris et al.. 1984; Tackmann; Vogel , 1988). Подчеркивается отсутствие изменения длительности ПДЕ при увеличении плотности мышечных волокон, особенно в мышцах с нормальной си-. лой (Sanders. 1990). Результаты ЭМГ и гистохимических исследований показали, что независимо от уровня поражения, на ранних этапах развития заболевания наблюдаются реиннервационные явления. имеющие различные причины.

Сила мышцы при поражении периферического нейромоторного аппарата определяется ее функциональным состоянием. Независимо от уровня поражения, уменьшение силы зависит от числа мышечных волокон, выпавших из состава ДЕ в результате денервации или некроза (И—0.6; р<0,0001), причем больше от числа некрозов №>»-0,55; р<0.0001). чем от выраженности денервации (Е—0.3;р<0.01). Это также подтверждается и зависимостью падения силы от нарастания сухарной спонтанной активности при ЭМГ исследовании (И—0.66; р<0.0001).

При поражении до 1055 волокон сила может соответствовать 5-1 баллам. В 42.235 мышц сила остается нормальной (5-4 балла), в - 36.8Ж соответствует 3 и только в 212 случаев снижается до 2-1 балла. При поражении до 20% волокон нормальная сила выявлена только в 1 мышце {6,2%), в основной массе мышц - 37,5% и 56.2% сила снижается до 3 и 2-1 баллов, соответственно. Дальнейшее увеличение числа некрозов приводит к тому, что уже в 86,3% мышц сила соответствует 2-1 баллам ив 4.5% (1 мышца) равна 4 баллам.

Необходимо объяснить тот факт, что при утрате до 10% волокон в 21% случаев сила снижается до 2-1 баллов. В изменение силы мышц вносит вклад атрофия волокон разных типов, не связанная с денервационно-некротическими изменениями. По мере нарастания атрофии волокон 1-го и 2-го типа отмечается прогрессирующее падение силы мышц (Н»-0.5;р<0,001), причем вклад каждого из типов в изменение силы одинаков: для 1-го типа -й=0.43:р<0.001 и ДЛЯ 2-го типа - Я—0.5;р<0.001. При суммарной атрофии до 1055 волокон обоих типов в 31.3% случаев сила оста-

ется 5-4 балла, в 50% - 3 балла и 18.7Ж мышц падает до 2 баллов. Атрофия 20% волокон приводит к уменьшению числа мышц с силой в 5-4 балхз. но все равно, их число остается достаточно большим - 28.5%; 50% мышц имеет силу в 3 балла и 21.5% - 2-1 балла. При атрофии 30% волокон меняется и распределение представленности силы: нет мышц с нормальной силой, в 86.2% случаев сила равна 2-1 баллам, в 10.3% - 3 и только в 3,5% (1 мышца) - 4 баллам. Следует отметить, что при полимиозите снижение силы не компенсируется гипертрофией волокон 1-го 2-го типа (R=0.12; р>0.05). При некрозе до 10% и атрофии до 30% волокон 1-го и 2-го типа сила в 50-60% случаев может оставаться нормальной (5-4 балла); резервы мышцы компенсируют потери ДЕ. Значительные изменения силы начинаются при утрате 30% и более волокон и суммарной атрофии больше 30%. при этом вероятность соответствия силы 5-4 баллам падает до 4-5%; в 85% случаев сила снижается до 2-1 балла. Резервы мышцы истощаются.

Проведение патогенетической терапии преднизолоном направлено на восстановление целостности мышечных волокон и утраченной силы при полимиозите (Henrikson et al.. 1982; Ucfiino et al.. 1985). ЭМГ исследования используются для мониторинга восстановления утраченной функции, однако систематическое изучение динамики основных ЭМГ показателей проведено впервые. У 62 больных обследована 231 мышца до/на фоне лечения преднизолоном по 1 иг/кг веса тела по схеме ч/д, продолжительность приема данной дозы - 4.8*1.2 месяцев. Время от момента развития мышечной слабости и до начала лечения - 5.1*2,4 месяцев.

Первичное обследование в 44 (100/6) мышцах до лечения ни явило (0-1) стадию, из них на фоне терапии в 19 мышцах (43.3%) изменений не происходит, т.е. отмечен переход {0-1}-(0-13; интенсивность спонтанной активности падает (ЯФ.П0В, р<0,01; ЛМР, р<0.001); увеличивается сила мышц (р<0.00!) и не меняется выраженность полифазии. В 6 мышцах (13,6%) отмечен переход (0-1)-[II], т.е. происходит нарастание степени снижения средней длительности ПДЕ. Изменение стадии не позволяет говорить об ухудшении, т.к. отмечена хотя и не достоверная, но четкая тенденция в уменьшении выраженности ПФ и П0В и достоверное уменьшение выраженности ПМР (р<0.001). Уменьшение средней длительности ПДЕ не сопровождается снижением силы мышц. Полученные результаты в большей степени отражают этап улучшения состояния, начинающийся с угнетения спонтанной активности, и появления мелких восстановленных ПДЕ, предшествующих выраженным регенераторным изменениям. В 18 мышцах <40. 9%) отмечен переход (0~П-[Ш] при достоверном снижении интенсивности ПФ, П0В (р<0,01) и ПМР (р<0.0001). В 1 мышце (2,2%) обнаружен переход Г0-1} - ПУЗ, со снижением всех видов спонтанной активности, без существенного нарастания силы мышцы.

При исходной II стадии в 160 мышцах (100%), в 84 мышцах (52,5%) отпечен переход С11}—£0-1]; спонтанная активность снижается - ПФ, П0В и ПИР (р<0.001); нормализация архитектоники ДЕ прослеживается как по длительности ПДЕ. так и по уменьшеник чисяа 1ЮМ1фа;тых потенциалов (р<0,001). В 44 мышцах (27,5? ЭМГ стадия не меняется - (Ш-ПП, но и в этом случае набг дается снижение интенсивности ПФ, П0В и ПНР (р<0.001); полк

зия не меняется, а сила нарастает (р<0.001). В 32 мышцах (19,335) происходит увеличение длительности ПДЕ до III стадии -(Ш-ШИ. Спонтанная активность снижается и существенно увеличивается сила мышц (р<0,001). В 1 мышце (0.736) регистрируется IV стадия.

Нз 27 мышц (100%) с III стадией в 11 (40,7%) длительность потенциалов нормализуется, т.е. имеется переход {IID-I0-I]; спонтанная активность падает (р<0,002), уменьшается число полифазных ПДЕ и нарастает сила мышц. В 4 мышцах (14.8%) регистрируется II стадия. Ш1>-[11], что сопровождается увеличением интенсивности ПФ и П0В (р>0.05) и даже появлением ПМР. При этом, полифагия и сила мышц существенно не меняются. В 12 мышцах (14,5 %) изменения стадии не происходит -'ШП-ШП. но отмечено уменьшение интенсивности спонтанной активности всех видов и нарастание силы мышц (р<0.0001) ,

Таким образом, при воспалительных поражениях мышц имеется два основных механизма восстановления утраченное функции -путем формирования спрутинга и через непосредственное восстановление целостности структуры волокон. Компенсаторная реин-нервация реализуется в 11.6% случаев до лечения и в 27.2% случаев на фоне терапии; в 72.8% случаев восстановление функции мышц происходит за счет регенерации мышзчны: волокон. Независимо от способа восстановления структуры ДЕ. улучшение состояния сопровождается снижением спонтанной активности, причем сначала исчезают ПМР, что свидетельствует о первоочередном восстановлении мембранных свойств ИВ (Stalberg. Тгоп-telj.1982: Trontelj. Stalberg, 1S83). Появление при полимиози-

те мышц с III—IV стадией до или на фоне лечения может иметь случайный характер. Анализ частоты встречаемости у конкретного больного мышц с увеличенной стадией показал, что до/на фоне лечения 58% больных имеют по одной мышце с увеличенной длительностью ПДЕ. но в остальных случаях уже можно говорить о системном поражении мышечных волокон и терминалей аксонов: увеличение длительности ПДЕ отмечается в 2 мышцах у 31,5/24,4% и в 3-4 мышцах - у 10.7/17,6% больных соответственно.

Анализ состояния ПДЕ и мышечных волокон у 32 больных с симптоматическими полимиозитами, осложняющими ревматологическое заболевание показал, что по таким ЗИГ признакам как спонтанная активность и полифазия достоверных различий относительно полимиозита нет. До лечения в 47% мышц регистрируется III стадия (при полимиозите - только в 11% случаев). На фоне терапии отмечается уменьшение интенсивности спонтанной активности (р<0.001) на всех прослеженных ЭМГ стадиях, при том что полифазия достоверно не меняется. Восстановление мышц при симптоматических полимиозитах происходит за счет компенсаторной ре-иннервации, что и определяет появление ПДЕ увеличенной длительности в 74% исследованных мышц. По сравнению с полимиозитом обнаружено и иное распределение мышц с увеличенными ЭМГ стадиями: до лечения только у 1/3 больных увеличение ПДЕ являлось случайной находкой, а у остальных больных увеличение длительности обнаружено или во всех или в половине исследованных мышц. Таким образом, при симптоматических полимиозитах терминальные ветвления аксонов поражаются существенно чаще, чем при полимиозите. Как при полимиознте. так и при симптоматических

¡олимиозитах до патогенетического воздействия явления компенсаторной реиннервации могут быть подавлены.

При поражении другого уровня, периферических нервов при острой демиелинизирувщей полиневропатии (ОДН) - обычно выявляют изменения, связанные с развитием сегментарной демиелиниза-ции (McLeod. 1981: Erown, Feasby, 1984). Однако многие авторы описывают и признаки аксональных нарушений, вносящих свой вклад в течение и прогноз болезни (Currle et al., 1990: Brown, Snow, 1991). Обследовано 36 больных с ОДП на ранних сроках заболевания. Результаты ЭНГ исследования представлены в табл.4. Показатели проведения у всех больных достоверно снижены относительно контроля. На первых 4 неделях болезни только 5 человек имели нормальные СРВ по всем 3 исследованным нервам.

Наиболее часто у больчых с тяжелыми формами ОДП наблюдалось снижение амплитуды М-ответа с дистальной точки стимуляции. отмеченное у 18 из 19 больных уже в первые 2 недели от начала болезни и у 26 из 28 больных к концу 3 недели заболевания. Частичный блок проведения (Albers, Kelly. 1989; Corn-blath, 1990), M2/Wl<0,8. выявлен не менее чем в 1 из двигательных нервов у 22 из 26 больных и не менее чем в 2 нервах у 13 из 25 больных. Исследование латенции F-волн проведен у 20 больных: нормальные показатели выявлены у 6 (305?) больных хотя бы в 1 из 3. В 7 наблюдениях при нормальных СРВ в одноименных . ьрвах выявлено увеличение латенции F-волны.

Таблица 4

ЭНГ изменения у больных с синдромом Гийена-Барре

Параметр Исследованный нерв

п. иесШпиз п-30 п. и1паг!з п-29 п.регопеия п-28

М-ответ отсутств. г 2 6

Амплитуда М-ответа (мВ) 2,6*2.5 * 16,2*0,7] 3,3*2,0 * 18,0*1.2] 1.6*1.1 * [5,3*0,7]

Дистальная латенция (мс) 7,5*3.9 13,2*0.27] 5.0*2.1 * 13.2*2.1] 8,6*3,1 * [4,2*0,3]

СРВ по дистальному участку (м/с) 43,6*10,0 * 154,9*3.6] 44.5*11.5* [56,9*3.5 35.3*7,5 * [47.1*3,8]

Примечание: [ ] - показатели у здоровых лиц.

* - достоверность отличия от нормы р<0,001.

Анализ информативности• различных ЭНГ показателей у больных с ОДП показал, что на ранних сроках развития заболевания снижение амплитуды и увеличение латенции М-ответа обнаруживается у 9335 и 8655 больных, соответственно, снижение скорости проведения - у 7935 и увеличение латанцин Р-волны у 7255 больных. Неполный блок проведения выявлен у 8535 больных. Исследование < ¡«гностической значимости нейрофизиологических изменений в оценке восстановления двигательных нарушений выявило зависимость скорости проведения и темпа восстановления двигательных нарушений; обнаружены достоверные связи между снижением амплитуды М-ответа по п.шейНапиз и п.и1паг1з и пролонгированием восстановительного периода {К=-0.45; р<0.01 и й=-0.43;

р<0.025, соответственно). Наиболее неблагоприятное течение заболевания отмечено при снижении амплитуда М-ответа до и более 50% от нижней границы нормы для исследованных нервов рук (р*0.017 и р=0,028).

Анализ денервационных феноменов (ПФ, ПОВ) игольчатыми электродами в 91 мышце 23 больных в первые 4 недели от начала заболевания обнаружил аксональные нарушения (Ropper et al.. 1991; Winer et al., 1988). Признаки аксонального поражения выявлены в 13 (57%) из 23 обследований и чаще наблюдались в передней большеберцовой (67%). отводящей мизинец (62.5%) и отводящей большой палец (53%) мышцах.

Комплексное нейрофизиологическое исследование (с анализом латенции, скорости, амплитуды, латенции F-волны и денервационных изменений (ПФ, ПОВ) выявляет изменения в двигательных нервах у всех обследованных больных. Сегментарная демиелизация выявленная в 66% случаев в первые 4 недели заболевания. Однако, в 75% случаев она сочеталась с аксональным поражением по данным ЭМГ исследования игольчатыми электродами. Денервацион-ные изменения не встречались изолированно ни у одного больного. Сопоставление данных ЭНГ. морфологических и ультраструктурных исследований n.suralls у 6 больных показало, что во всех наблюдениях доминирующим процессом является макрофаг-ас-социированная демиелинизация. При этом, параллельное поражение аксонов разной степени наблюдалось у 3 из 6 больных. Выраженность демиелинизации соответствовала тяжести нарушения проводящей функции периферических нервов и глубины блока проведения. В тех случаях, когда в патологический процесс по данным

ультраструктурных исследований вовлекался аксональный стержень, при ЭМГ исследовании в большинстве мышц регистрировалась спонтанная активность мышечных волокон. Развитие денервацион-ных изменений является отягчающим фактором в прогнозе восстановления двигательных нарушений.

Большое значение имеет обнаружение возможности и степени вовлечения в патологический процесс при ОДЛ кортикоспинальных проводящих путей, наряду с поражением периферических нервов. У 6 больных с ОДП впервые изучено время центрального моторного проведения (ВЦМШ методом магнитной стимуляции (рис. 1). Независимо от сроков проведения исследования и общей тяжести исследования во всех случаях не обнаружено достоверного изменения ВЦМП относительно нормы: 7,9*0,9 мс (6.6-9.5 мс) н 8.1*1,9 мс (6,4-10.2 мс), соответственно. У всех больных, по сравнению с нормой выявлено увеличение интенсивности магнитного поля, необходимого для появления вызванного М-ответа до 76,6*7.4% (при норме - 47.8*7.2%,р<0.001). Регистрируемые потенциалы во всех случаях имели достоверно сниженную амплитуду (р<0,003). в среднем до 1,1*0,85 мВ (при норме - 3,5*0,6 мВ). отмечено изменение Формы вызванного моторного ответа (ВМО), с появлением полифазных или неполно-полифазных потенциалов, число фаз увеличено до 6.6*2.3. Также отмечено достоверное (р<0,002) увеличение общей длительности регистрируемы х потенциалов до 31,4*6,2 мс, обусловленное с временной дисперсией ответа при демиелинизации отдельных аксонов. Латенция вызванного ответа при стимуляции коры мозга и шейного сегмента также существенно увеличиваются относительно нормы. В проведенном нами исследо-

- зг-

кикиги i »tn.mil tMttwn i «лип

кюсшп t uniaii «warnt i uncsn

«l t I » t I I 1 TUCtl Ml II I i I t »

fit' JW»i til 1Ш

¡i »«и f, Ui tu» Ti

Iii .. С. Dl «з

i-»i u«i _,____».««■ _

Рве. 1 . ВЦМП и ВИО m.thonar s норма (А) а у больных с синдромом Гийена-Барре (B,C,D) прп магнитной стимуляции. Увеличение латанции ВМО при стимуляции как корн головного мозга,так в шейного сегмента (С5-С7) попяфааая, увеличение длитапьвоств в снахенае амплитуде ВИО по сравнена» с нормой.

1 - ВМО при ствкупяцвн моторной корн головного МОЗГ!

2 - ВМО пра стимуляции шейного сегмента на уровне С5-С;

ВЦМП вычисляете« как разность патенцви ЁМО 1 в ;

ваши ни в одном случав при ОДЛ не обнаружено вовлечения и патологический процесс кортикоспинальных путей по результатам нейрофизиологических исследований, о чем свидетельствует отсутствие изменения ВЦМП. Кортикоспинальные пути непосредственно в демиелишзирующий процесс не вовлекаются, все обнаруженные изменения касаются увеличения латенций вызванных ответов при стимуляции моторной коры головного мозга и соответствующего сегмента, снижения их амплитуды, увеличения длительности н числа фаз за счет демиелинизиции периферического звена двигательных структур.

Функциональное состояние пирамидного тракта также исследовано при поражении мотонейронов спинного мозга (при БАС). Известны результаты о соответствии ВЦМП и латенции вызванного М-ответа при БАС показателям нормы (Barker et al.,1905), наряду с тем. что в других работах показано, что изменение латенции и амплитуды вызванного М-ответа встречается в 25-97% и имеет разную выраженность (Schriefer et al.,1989; Eisen et al.,1990). В репрезентативном обследовании 40 больных (Eisen et al., 1990) средняя латенция вызванного М-ответа для ш.biceps. m. extensor digitorum communis, m.thenar была узеличзна.

Учитывая выявленные разногласия в изменениях состояния пирамидного тракта, у больных 57 БАС изучено изменение латенции и амплитуды отдельных вызванных ПДЕ при ТКС, а такие интенсивность магнитного стимула (НМС). СРВ и латенции F-волн соответствовали норме. У 16 (28%) больных с выраженными псев-добульбарными нарушениями вызванные ПДЕ не регистрировались. Всего зарегистрировано 89 ПДЕ (рис.2). Средняя НМС при БАС

н м 1Лм Нм 1Лт

Рас. 2.1. А,В,с - вызванные отдельные ПДЕ прн ТМС у больных БАС, отведение игольчатым электродом, первая мехоствая мышца.

- ОДЕ, зарегистрированные при минимальном произвольном усилия. » -с----..„„.. "™от»«т сояпапасшве Оо своим параметрам с ПДЕ при ТИС.

составляет 66.844.155 (от 43 до 100%) и достоверно отличается от пороговой интенсивности у здоровых лиц (р<0.0001). В норме 06% вызванных ИДЕ регистрировались при ИМС до 45%. а при БАС при данной интенсивности стимула ПДЕ появлялись только в 23.5% случаев. Латенция вызванных ПДЕ составляет 27.7*4,76 (от 20.2 до 41,5 мс) и отличается от значений нормы (р<0.0001). Распределение латенций показало, что прч БАС только 33 потенциала (37%). а у здоровых лиц 51 потенциал (77%) находятся в пределах M+G (т.е. до 25 мс.).

Амплитуда вызванных ПДЕ при БАС увеличена до 1,86*1,62 мВ (0.2- 8 мВ) по сравнению с нормой (р<0.001). Наличие достаточно низких амплитуд (0.2-0,3 мВ) вызванных и произвольно рекрутированных ПДЕ при БАС объясняется далеко зашедшими стадиями патологического процесса, когда число мышечных волокон, генерирующих ПДЕ, достаточно мало.

При БАС большинство вызванных ПДЕ с увеличенной латенцией регистрируется в мышцах со сниженной силой (R—0.54;р<0,0001). Однако зависимости между амплитудой и силой мышц не обнаружено (R—0,08;р>0,05). что может быть связано с особенностями стадии истощения трофических возможностей нижнего мотонейрона, когда сила отдельных ДЕ генерируется атрофированными волокнами.

Полученные факты свидетельсвуют о том. что при БАС моно-синаптическая цепь коркового и переднерогового мотонейронов на всем протяжения долгое время сохраняет эффективную проводящую способность, независимо от того что нижний мотонейрон утрачивает иннервируемые им волокна. Изменения, приводящие к разви-

тию пареза обусловлены реиннервационно-трофическими способностями переднерогового мотонейрона.

При БАС обнаружены изменения содержания возбуждающих ней-ротрансмиттерных аминокислот, особенно L-глутамата, для которых описан excited-токсический эффект (Porter. 1985: Young. 1990). В результате длительного токсического воздействия возбуждающих аминокислот происходит усиление поступления в моторные клетки ионов натрия и кальция. Ионы кальция активируют различные ферментные системы клеток переднего рога и клеток Беца. что в конечном итоге приводит к их гибели. Токсическое действие возбуждающих аминокислот показано при введении в мозг животным глутамата, что приводит к морфологическим и биохимическим изменениям, аналогичным для дегенеративных заболеваний мотонейронов (Schwartz. Foster et al.. 1984; Chol. 1989).

При ТМС в первую очередь происходит возбуждение ветвление апикальных дендритоа крупных, быстропроводящих корковых мотонейронов (Hess et al..1988: Katayma et al..1988: Plaitakas ei al.. 1988; Amasslan et al.. 1989).имеющих моносинаптические связи с клетками передних рогов спинного мозга (Porter. 1985: Рог ter.1987) н преимущественно поражаются при БАС (Hlrano et al. 1990). Ранней морфологической находкой при БАС является не тончение дендритов корковых и спинальных мотонейронов, с. по следующим истончением их нейрофиламентов (Karpatl et al. 19Ш. Данные изменения приводят к повышению ИМС в среднем и 20%. При БАС имеются указания на увеличение ИМС (Schrifer с al., 1989; Elsen et al., 1990;), но систематических исследов« mi!) данного параметра не проводилось. При регистрации сумма]

ного вызванного шторного ответа у 10 больных БЛС, обследованных на самых ранних стадиях болезни KMC была увеличена до 75,9% в клинически и ЭМГ интактных m.thenar <прн 56,64,4% у здоровых испытуемых) (Eisen А., et al.,1990). При регистрации отдельных вызванных ПДЕ у здоровых лиц 93% потенциалов вызывались при интенсивности стимула до 60%, в то время как при поражении мотонейроноз - только в 39%, что показывает существенное изменение их возбудимости или выпадение низкопороговых и активацию нейронов с более высокими порогами возбуждения. При выключении низкопороговых корковых мотонейронов поражаются и их быстрспроводя'дг.е толстые миелинизированние аксоны (Sobue. Hashizurae et al., 1987), что прослеживается иорофологическн в передних и латеральных колонках спинного мозга. В случае поражения низкопороговых'мотонейронов коры, активируются нейроны меньшего размера, имеющие более высокие пороги возбуждения и, соответственно, более медленные скорости распространения возбуждения по аксонам. Необходимо отметать, что псвыаение порога возбуждения корковых мотонейронов является одним из фактов, подтверждаю:!;их недавно высказанную теорию о первичном поражении при БАС клеток моторной коры и уже вторичном страдании моторных клеток переднего рога (Eisen et al.. 1990). Данная гипотеза включает в себя следующие основные положения: один корковый мотонейрон ¡toser интернировать несколько клеток передних рогов спинного мозга (Phillips, 1931;Wiesenâenger, 1988; Porter, 1985); только моторные клетки коры головного мозга, имеющие связи с клетками передних рогов поражаются при БАС; корковые мотонейрокы поражаются в первую очередь: вто-

ричное поражение и гибель мотоиейронов передник рогов спинного иоэга приводит к развитии» компенсаторной реиннервации в мышце, эффективность которой ограничена возможностями периферического мотонейрона. Перегрузка мотонейронов в свою очередь приводит к его гибели. По мнению Karpati. Kimura (1991) и Swash (1991). данная гипотеза находится в противоречии с высказанными предположениями о вторичном или независимом страдании коркового мотонейрона по отношению к переднероговому при воздействии одного и того же этиопатологического фактора: не исключено и поражение коркового мотонейрона в результате ретроградного транспорта молекулярных токсических веществ от нижнего к верхнему мотонейрону. Основываясь на значительных допущениях, гипотеза не учитывает спорадические случаи БАС.' при которых не обнаруживается признаков поражения мотонейронов коры, неубедительно объясняет преимущественное страдание клеток переднего рога по сравнению с мотонейронами коры, также не обьясняет отсутствие поражения клеток глазодвигательного комплекса (Mannen et al.. 1977). Но. независимо от этого, гипотеза заслуживает детального рассмотрения и поисков молекулярных и нейрофизиологических подтверждений. Обнаруженное повышение порога возбудимости для корковых МН. кннервируемых отдельные ДЕ требует дальнейших исследований одних и тех же больных в динамике, по возможности обследованных первоначально на самых ранних стадиях развития заболевания.

Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о том. что комбинация морфогистохимических и нейрофизиологических методов исследования заболеваний пернферичес-

кого нейромоторного аппарата человека позволяет с большой точностью количественно и качественно анализировать механизмы развития основных нейрофизиологических феноменов и обсуждать их роль и специфичность для различных уровней поражения периферического нейромоторного аппарата.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое, электромиографнческое и морфогистохими-ческое исследование ряда системных поражений различных образований кортико-мускуляторной системы - нервно-мышечной передачи, мышечных волокон, корковых могонейронов, нижних мотонейронов и их аксонов - показало характерные для каждого уровня поражения особенности формирования неврологического дефицита.

2. Полученные данные расширяют современные представления о полимиозите, полиневропатии, боковом амиотрофическом склерозе и могут быть использованы для анализа патофизиологических механизмов двигательных нарушений не только для перечисленных заболеваний, но и в более игроком аспекте клинической патологии. а также в изучении общих закономерностей регуляции деятельности центральных и периферических нейромоторных систем.

3. При заболеваниях периферического нейромоторного аппарата, связанных с различными уровнями» поражения при условии правильного выбора мьшц совпадение результатов нейрофизиологических и морфогистохимических исследований отмечено в 94% случаев. Появление спонтанной активности мышечных волокон коррелирует с морфологическими изменениями: при выключении из состава двигательной единицы до 5% волокон спонтанная активность соответствует минимальной выраженности, а при выключении 15- 20% достигает максимально возможной интенсивности. Характер распределения пораженных волокон в пределах пучка определяет по-

рируется иа самых ранних стадиях развития болезни мотонейронов и определяется функциональным состоянием перестроенных двигательных единиц различных гистохимических типов. Интенсивность" потенциалов фасцикуляций нарастает по мере истощения эффективности компенсаторной иннервации.

4. Реиннервационные изменения прослеживаются как морфологическими. так и нейрофизиологическими методами на самых ранних стадиях развития денервационно-реиннервационного процесса. Увеличение плотности мышечных волокон является наиболее чувствительным методом, выявляющим нарушение ' нормального распределения волокон относительно друг друга при различных уровнях поражения периферического нейромоторного аппарата и может опережать морфологические изменения. Нарушение' гистохимической архитектоники шац, с формированием локальных группировок мышечных волокон в 5055 случаев не влияет на изменение длительности потенциалоз двигательных единиц к в 50S? случаев сопровождается уменьшением нх длительности на ранних стадиях развитая дензрвацпонно-реиннервационного процесса.

5. На поздних стадиях развития денервационно-реиннерза-ционного процесса появление потенциалов двигательных единиц увеличенной длительности определяется формированием группировок состоящих из не менее 20 мывечных волокон одного типа или связано с суммарной активность» нескольких морфологических фракций одной двигательной единицы, располагающихся в пределах зоны регистрации электрода.

S. При активной перестройке струхтуры юшц из состава двигательных единиц выпадает до 10% мышечных волокон, что не

отражается на функциональном состоянии мышцы. Изменение силы мышц при развитии поражения периферического нейромоторного аппарата определяется функциональным состоянием МВ в каждой конкретной мышце. Видимое снижение силы отмечается при суммарной утрате до 3055-4036 мышечных волокон нз состава двигательных единиц в результате денервационно-некротических изменений и развития атрофии мышечных волокон.

7. Динамическое исследование мшц больных с полимиозитом позволяет выделить два основных механизма восстановления целостности двигательных единиц и мышечных волокон: путем развития компенсаторной решшервацни (в одной трети случаев) и путем восстановления морфологической целостности мышечных волокон в процесс их регенерации. Развитие компенсаторной реиннер-вацни отражает наличие дополнительных денервациошшх изменений на уровне терминальных ветвлений двигательных аксонов. Прогностически неблагоприятным считаются состояния, при которых поражается более 15% мышечных волокон и электромиографически регистрируется спонтанная активность всех видов максимальной интенсивности и степень, снижения средней длительности ПДЕ превышает 35-40%.

8. При острой демиелинизирующей полиневропатни ведущим изменением в периферических нервах по данный морфологического и нейрофизиологического исследований является частичный блок проведения возбуждения, при котором в одной трети случаев развиваются деиервационные изменения с вовлечением в патологический процесс аксонов периферических нервов. При острой демиелинизирующей полиневропатии не встречается изолированного по-

ражения аксонов. Для течения болезни прогностически неблагоприятными является парциальный блок проведения по периферическим нервам со снижением Н-ответа 5олыне. чем на 50% от нижней границы нормы, и появление спонтанной активности в виде потенциалов фибрилляций и положительных острых волн в более чем двух исследованных мьшцах.

9. При острой демиелинизирующей полиневропатии кортико-спинальные структуры непоспедственно не вовлекаются в патологический процесс, о чем свидетельствует нормальное время центрального моторного проведения у всех обследованных больных. Все изменения параметров вызванного моторного ответа при транскраниальной магнитной стимуляции связаны с развивающейся демиелинизацией периферического звена моторного тракта.

10. При поражении мотонейронов передних рогов спинного мозга, по данным транскраниальной магнитной стимуляции, вовлечение в патологический процесс мотонейронов коры головного мозга происходит на самых ранних этапах развития болезни, что проявляется в повышении порога их возбуднмости. По мере неуклонного прогрессировала заболевания поражается все большее число крупных низкопороговых мотонейронов. Реализация проведения осуществляется за счет более сохранных высокопороговых мотонейронов. имеющих увеличенные латенции вызванных потенциалов двигательных единиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения максимальной информации при обследовании больных с поражениями двигательной системы биопсийное исследование целесообразно проводить в комплексе и непосредственно после ЭМГ исследования. Выбираемая для биоисирования мышца должна быть клинически пораженной.

2. ЭМГ анализ изменения состояния мышц при полимиозиге показывает, что прогностически неблагоприятным следует считать случаи, при которых снижение длительности ПДЕ составляет более 40%. регистрируется выраженная спонтанная активность (с появлением ПОВ большой амплитуды). Благоприятным следует считать процесс, при котором снижение длительности составляет 20-30%. полифазия не привышает 30%. а спонтанная активность представлена ПФ и ПОВ при отсутствии ПМР.

3. Развитие воспалительного заболевания мышц возрасте старше 60 лет, проксимально-дистальный характер распределения слабости и атрофий мышц, прогрессирующее течение заболевания, смешанный характер ЭМГ изменений и отсутсвие динамики ЭМГ показателей на фоне терапии кортикостероидными препаратами требует исключения миозита с включениями.

4. При острой демиелинизирующей полиневропатии развитие денервационных феноменов - потенциалов фибрилляций и положительных острых волн является прогностически отягчающим фактором для полноты и скорости восстановления утраченных двигательных функций.

5. Динамическое исследование мышц больных с полимиозитом на фоне терапии преднизолоном с оценкой характера восстановле-

ния параметров потенциалов двигательных единиц и регрессии спонтанной активности мышечных волокон может быть рекомендова- -но при решении вопроса о продолжении лечения и изменении дозы или самого препарата.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Терминальная полиневропатия (самостоятельный клинический синдром или вариант течения миастении) // Журн. невропа-тол. и психиатр, им. Корсакова С.С., - 1983. - Т.45. - N И. - С. 1611-1620 (соавт.: ГехтБ.М.. Санадзе А.Г.. Самойлов М. И.).

2. Закономерность течения денервационно-реиннервационного процесса при заболевании периферического нейромоторного аппарата // Врачебно-трудовая экспертиза и социально-трудовая реабилитация. М.: Медицина. - 1984. - С. 66-75 (соавт.: ГехтБ.М., КевишА. В.. Касаткина Л.Ф.).

3. Электромиографический контроль за течением патологического процесса и коррекцией медикаментозной терапии при лечении полимиозита преднизолоном и другими иммуносупрессаитами. Тез. III съезда ревматологов. Вильнюс, - 1985. - С, 130-131 (соавт.: ГехтБ.М.. Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И.).

4. Диагностика ревматической полимиалгии // Клин. мед. -1986. - N 6. - С. 80-86 (соавт.: Бунчук Н.В.).

5. Механизмы компенсаторной резервации при повреждениях аксонов периферических нервов // Журн.невропатол. и психиатр. им. Корсакова С. С. - 1986. - Т. 86. - Н 2.- С. 294-

300 (соавт.: Гехт П. 1!.).

6. Клишшо-электромиографическнй анализ млтохондрнльных шо-патнП //Жури. иевропатол. и психиатр..им. Корсакова С.С. - 1987. - Т. - II 7. - С.971-975 (соавг.: Гехт Б. П.. Кабакова Л.Л.. Касаткина Л.Ф, и др.).

7. Механизмы формирования злектрофизиоло;«ческих фепо-^пон. связанных с патологией мышечных волокон при воспалительных ааболеванияхх мышц // В кн.: Электромиографнческне методы изучения функционального состояния двигательных единиц скелетных мышц в норме и.патологии / Под ред.Б.М.Гехта. М., - 1988. - С. 43-58.

8. Полимиозит как неврологическая проблема // В сб.: "Современные проблемы диагностики, клиники и лечения н транспортной медицине". II,, - 1989. - С. 161-166.

9. Иорфофупкцнональпап организация двигательных единиц на разных стадиях денервационно-ренннервационного процесса у человека // В кн.: Б.М.Гехт "Теоретическая п клиническая электромнография". Л.. Наука. - 1990. - С. 92-102 ( соавт.: Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф.).

10. Элсктромиографня в диагностике мчопатии и других заболеваний мшц// В кн. 5. М. Гехт "Теоретическая и клиническая электромиография". Л., Наука. - 1990. - С. 155-172 (со-аит.: Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Строков И.Л.).

11. Воспалительные заболевания мышц (полимиозиты) // В кн.: Б.¡1.Гехт "Теоретическая и клиническая электромиография". Л., Наука. - 1990. - С. 155-172 (соавт.: Гехт Б.М.).

12. Особенности нейропатий у онкологических больных, получав-

ших комбинированную химиотерапию с применением производных платины // Концептуальные подходы в современной неврологии, Благовещенск. - 1990. - С.З (соавт.: Адарчева JI.C.).

13. Информативность результатов электромиографических исследований мышц больных при поражении периферического нейромо-торного аппарата // 8-ой съезд невропатологов, психиатров и наркологов УССР, Харьков, - 1990. -T.Ii - С. 355-356.

14. Фенотип мышечного волокна и особенности течения бокового амиотрофнческого склероза // В Сб.: "Концептуальные подходы в современной неврологии", Благовещенск, - 1990. - С.З (соавт.: Ниязбекова А.С.. Завалишин И.А., Сунгуров Е.Б. и др. )•

15. Оценка диагностической значимости методов выявления дис-талыюй диабетической полиневропатии // Сб. научн. трудов "Повышение эффективности профилактики, диагностики и лечения заболеваний нервной системы". М.. - 1991. - С. 51-55 (соавт.: Дедов И.И.. Ефимова О.В., Сеидбейли Д.А.).

16. Ранние электронейрографические изменения при тяжелых формах острой воспалительной демиелинизирущей полирадикуло-нейропатии // Материалы Пленума Правления Российского общества неврологов, Иркутск. - 1992. - С.193-194 (соавт.: Пирадов м.А.).

17. К вопросу о функциональной состоятельности двигательиоп тракта при болезни мотонейрона //Сб.: "Восстановительн; неврология - 2". Докл. между», симп. М.. - 1992 (соавт. Кутидзе Э,3.. Краюшкина H.A., Соколов П.Л.).

18. Транскраниальная магнитная стимуляция в клинике нервны

болезней (обзор литературы). // В кн.: "Теоретические н клинические вопросы детской неврологии" Под ред. В, И.До-ценко. Изд. АО "Руссо-мед".. И.- 1994. С.30-46.

19. Brainstem auditory evoked potentials in severe forms of GBS//II Congress of the Paneuropean Society of neurology, Vienna. - 1991. - P. 223 (with Piradov H.A.. Fedin Р.Л.).

-'0. Magnetic stimulation of single motor unit in patient with amyotrophic lateral sclerosis // In.: Abst. Symposium on Magnetic Stimulation, Aachen. - 1991. - P.8 (with Khara-badze G.G.).

¿1. Plasma exchange efficacy in macrophage-associated demyeli-nation in severe GBS // 25th Danube Symposium for Neurological Sciences. Budapest. - 1992. - P. 112 (with Piradov M.A., Lozhnlkova S.M.).

22. Central motor conduction time in severe forms of Gullla-ln-Barre syndrome: a follow-up study // 25th Danube Symposium for Neurological Sciences, Budapest, - 1992. -P.94. (with Kutidze I.Z., Kraiushkina Н.Л.).

23. Миозит с включениями: клиннко-электрофизиологическая и морфологическая диагностика // Журн.невропатол. и психиатр. им. Корсакова С.С. 1994. N. 2. (соавт. Ложникова С. М., Сахарова А.В.).

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР

П0ДП..К г.с»атк <5.4.94 л-' - заказ тира:НОО skj.