Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патофизиологические аспекты созревания ооцитов при стимуляции супервуляции в цикле ЭКО
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.03
Оглавление диссертации Хрулева, Наталья Валерьевна :: 2011 :: Нижний Новгород
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ МЕТОДОМ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (Обзор литературы)
1.1. Причины бесплодного брака.
1.2. Экстракорпоральное оплодотворение
1.3. Фолликуло-и оогенез
1.4. Фолликулярная жидкость и гематофолликулярный барьер
1.5. Механизмы овуляции
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений
2.2. Методы исследования биологических жидкостей
2.2.1. Исследование свободнорадикальной и антиоксидантной активности
2.2.2. Определение содержания веществ низкой и средней 46 молекулярной массы
2.2.3. Метод клиновидной дегидратации
2.3. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ СВ ОБ ОД НОРА ДИКА ЛЬНЫХ
ПРОЦЕССОВ В ОРГАНИЗМЕ ЖЕНЩИН,
СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ
3.1. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная активность в плазме крови
3.2. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная активность в фолликулярной жидкости
ГЛАВА 4. СОДЕРЖАНИЕ ВЕЩЕСТВ НИЗКОЙ И СРЕДНЕЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССЫ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ
ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ
4.1. Содержание ВНСММ в плазме крови
4.2. Содержание ВНСММ в фолликулярной жидкости
4.3. Проницаемость гематофолликулярного барьера для ВНСММ
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ
МЕТОДОМ КЛИНОВИДНОЙ ДЕГИДРАТАЦИИ
5.1. Особенности морфологической картины плазмы крови
5.2. Особенности морфологической картины фолликулярной жидкости
ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ЖЕНСКОЙ
РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ НА СТИМУЛЯЦИЮ
СУПЕРОВУЛЯЦИИ В ЦИКЛЕ ЭКО
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хрулева, Наталья Валерьевна, автореферат
Частота бесплодных браков на! территории России колеблется от 8% до 17,8%, в, отдельных регионах превышая- определенный, ВОЗ критический, уровень 15%, при котором бесплодие может рассматриваться как фактор, значительно влияющий на демографические показатели- и представляющий- собой государственную проблему. Важнейшим достижением в. лечении бесплодия явилось внедрение в клиническую практику методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Эффективность ЭКО в настоящее время не превышает 35-40%, и около трети всех беременностей прерывается на ранних сроках (Кулаков,В.И., Корнеева И:Е., 2001; Адамян Л.В., Торганова В.А., 2002). Причины отрицательных результатов часто остаются неизвестными-.
Стимуляция суперовуляции в цикле ЭКО проводится на фоне существующих структурно-функциональных изменений» женской репродуктивной системы. Причем, при стимуляции* суперовуляции происходит созревание гораздо большего количества фолликулов, чем это происходит во время физиологического менструального цикла. Кроме этого, наличие у женщин различных хронических заболеваний другие факторы могут создавать общий неблагоприятный фон в организме. Эти факторы могут являться причинами того, что далеко не у всех женщин созревание фолликулов в цикле ЭКО происходит нормально и, следовательно, далеко не всегда удается получить ооциты надлежащего качества, а затем.добиться наступления беременности и рождения ребенка (Кулаков В.И., Корнеева И.Е., 2001).
Фолликулярная жидкость - это биологическая- жидкость, которая« синтезируется фолликулярным эпителием, расположенным вокруг ооцита второго порядка. В фолликулярную жидкость адсорбируются из крови и синтезируются, клетками гранулёзы гормоны и факторы роста: Она является своего рода микроокружением развивающегося ооцита. Избыток или недостаток биологически активных веществ4 в фолликулярной жидкости оказывает негативное влияние на развитие ооцита' (Яманова М(В: и соавт., 2004).
В фолликуле существует^ гематотканевой барьер, функцией которого является высокое сопротивление диффузному потоку и избирательная проницаемость. Тканевыми составляющими гематофолликулярного барьера (ГФБ) являются фолликулярный эпителий, соединительнотканные и стероидпродуцирующие элементы внутренней и наружной теки фолликула и сосуды внутренней теки (Дубровина С.О., 2004). В доступной литературе найдены единичные сведения о его строении^ и функционировании.
Фолликулярная жидкость (ФЖ) представляет большой» интерес для исследователей, поскольку она1 легко может быть получена в достаточном количестве во время процедур вспомогательной репродукции и является единственной натуральной средой для ооцитов, обладающей всеми необходимыми компонентами, гормональными и биохимическими (Грищенко В.И. и соавт., 1999). Чаще всего в фолликулярной жидкости определяют содержание половых гормонов и других биологически активных веществ (Хонина H.A. и соавт., 2005). Эти исследования сложны и дороги, что затрудняет их внедрение в повседневную клиническую практику. Данных об уровне веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и показателей свободнорадикального окисления в ФЖ в доступной литературе не обнаружено. Также нет сведений об исследовании морфологической картины ФЖ методом клиновидной дегидратации.
Цель работы: исследование местных и системных условий созревания ооцитов при стимуляции суперовуляции и их влияния на результаты ЭКО.
Задачи исследования:
1. Изучить показатели свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности в плазме крови и фолликулярной, жидкости женщин, проходивших лечение бесплодия методом ЭКО.
2. Исследовать уровни веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови и фолликулярной жидкости и определить проницаемость для них гематофолликулярного барьера при различных видах бесплодия.
3. Изучить морфологическую картину плазмы крови и фолликулярной жидкости у женщин с бесплодием.
4. Выявить особенности реакции женской репродуктивной системы на стимуляцию суперовуляции.
Научная новизна
Впервые исследованы показатели свободно-радикального окисления и антиоксидантной активности в плазме крови и фолликулярной жидкости женщин с бесплодием, и показаны возможности их влияния на результаты лечение методом ЭКО.
Впервые изучено содержание веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови и фолликулярной жидкости женщин с различными видами бесплодия и проницаемость для них гематофолликулярного барьера. Установлено, что хронические воспалительные заболевания придатков матки и эндокринные нарушения могут приводить к патологическому повышению проницаемости гематофолликулярного барьера.
Впервые исследована морфологическая картина плазмы крови» и фолликулярной жидкости у женщин с бесплодием, проходивших лечение методом ЭКО. Выделены основные типы фаций - нормальные и патологические.
Впервые показано,-что фолликулы средних размеров »в наибольшей степени соответствуют характеристикам преовуляторных фолликулов«— и по размерам соответствуют нормальным размерам; и по свойствам фолликулярной жидкости.
Практическая значимость работы
Полученные данные позволят более объективно и комплексно оценивать изменения в организме женщин, происходящие при стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО.
Разработан способ прогнозирования результатов лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения на основе исследования показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности в фолликулярной жидкости (Патент РФ на изобретение №2357673 от 10.06.2009).
Обоснована возможность использования метода клиновидной дегидратации фолликулярной жидкости для оценки качества ооцитов.
Показано прогностическое значение размеров фолликулов на момент пункции* для результатов ЭКО.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У женщин с неудачным исходом программы ЭКО наблюдаются признаки эндогенной интоксикации и повышение уровня свободно-радикального окисления в плазме крови, что приводит к повышению проницаемости гематофолликулярного барьера и создает неблагоприятный фон в организме для наступления беременности.
2. Стимуляция суперовуляции в цикле ЭКО приводит к созреванию большого количества фолликулов, которые к концу цикла оказываются разных размеров, и в отличие от нормального менструального цикла, преовуляторными фолликулами являются не самые большие, а средние.
3. Вследствие повышенной проницаемости гематофолликулярного барьера могут образовываться фолликулы объемом 5 мл и более (диаметром более 20 мм), в которых созревают некачественные ооциты.
Объем и структура диссертационной работы
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, четырех глав описания результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 19 таблицами. Список литературы содержит 216 источников, из них 127 отечественных и 89 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патофизиологические аспекты созревания ооцитов при стимуляции супервуляции в цикле ЭКО"
104 , ВЫВОДЫ
1. У женщин- с* отрицательными результатами ЭКО наблюдается активация свободнорадикального- окисления со снижением антиоксидантной активности в плазме крови. В доминантных фолликулах отмечается наивысший уровень свободнорадикального окисления, что свидетельствует об их готовности к овуляции. 0 «физиологичности» ответа яичников на стимуляцию суперовуляции может свидетельствовать высокий коэффициент разброса по этому показателю.
2. Исследование морфологической картины фолликулярной жидкости показало, что можно выделить пять типов фаций, из которых второй, третий и четвертый можно считать нормотипами, а их обнаружение является благоприятным прогностическим признаком при проведении ЭКО. Причем третий нормотип содержит маркер воспаления, что является признаком преовуляторного фолликула.
3. У женщин с неудачным исходом программы ЭКО более выражены признаки эндогенной интоксикации (повышены уровни веществ низкой и средней молекулярной массы, определяемых на длинах волн 244, 254, 264 и 274 нм), чем у женщин, у которых в результате лечения наступила беременность.
4. Эндогенная интоксикация и повышение уровня свободнорадикального окисления в плазме крови женщин могут быть факторами, приводящими к повышению проницаемости гематофолликулярного барьера и создающими неблагоприятный фон в организме для наступления беременности. В норме проницаемость гематофолликулярного барьера для веществ низкой и средней молекулярной массы ниже единицы. При трубно-перитонеальном бесплодии наблюдается патологическое увеличение его проницаемости для веществ низкой и средней молекулярной массы, определяемых при 244 и 274 нм, а при эндокринном бесплодии - для всех фракций веществ низкой и средней молекулярной массы, что отрицательно сказывается на результате ЭКО.
5. Стимуляция суперовуляции в цикле ЭКО приводит к созреванию большого количества фолликулов, которые к концу цикла, оказываются разных размеров, и, следовательно, находятся на разных стадиях развития. При этом, в отличие от нормального менструального цикла, преовуляторными фолликулами являются не самые большие, а средние - объемом от 2 до 4,5 мл. Фолликулы объемом 5 мл и более (диаметром более 20 мм) не являются преовуляторными, о чем свидетельствует наименьший уровень свободнорадикального окисления в ФЖ и кристаллический тип ее фации. К образованию больших фолликулов может приводить патологически увеличенная проницаемость гематофолликулярного барьера.
Практические рекомендации
1. Для прогноза результатов ЭКО предлагается использовать коэффициент разброса по показателю свободнорадикального окисления. Для этого в фолликулярной жидкости, взятой из каждого фолликула, нужно определить показатель Imax, далее найти самое маленькое и самое большое значение, и после этого вычислить KPimax по следующей формуле:
KPimax = макс Imax — мин Imax При KPImax 0,3 и выше прогноз благоприятный - вероятность наступления беременности 60%, при KPinux ниже 0,3 прогноз неблагоприятный.
2. Для определения качества ооцитов, полученных при пункции фолликулов в цикле ЭКО предлагается использовать метод клиновидной дегидратации фолликулярной жидкости. Обнаружение нормотипов фаций является признаком хорошего качества ооцитов.
3. Для определения качества ооцитов также предлагается оценивать объем фолликулярной жидкости, полученной из каждого фолликула. При объеме от 2 до 4,5 мл фолликулярной жидкости на один ооцит можно предполагать хорошее качество соответствующего ооцита.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Хрулева, Наталья Валерьевна
1. Адамян Л.В., Торганова В.А. Состояние фолликулярного аппарата яичников // Акушерство и гинекология. 2002. - №2. - С.22-25.
2. Айзикович И.В., Айзикович Б.И., Леплина О.Ю. и др. Иммунологический-мониторинг женщин в динамике физиологического и стимулированного овуляторного цикла // Проблемы репродукции. — 2006. №1. - С. 39-45.
3. Артифексов С.Б., Зачепило A.B., Сергеев С.Ю., Демченко A.M., Седышева И.В. Влияние производственных факторов на фертильность // Матер. 17-ой ежегодной междунар.конф. РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». Казань, 2007. - С. 12.
4. Артифексов С.Б., Зачепило A.B., Сергеев С.Ю., Демченко A.M., Седышева И.В. Региональные аспекты эпидемиологии инфертильности // Матер. 17-ой ежегодной междунар.конф. РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». Казань, 2007. - С. 14.
5. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в химии и биологии. Минск: Наука и техника, 1984. - С. 13-29.
6. Бабичев В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла. М.: Медицина, 1984.-240 с.
7. Барабой В.Н. Перекисное окисление, биоэнергетика в механизме стресса // Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. М., 1993. - С.27-32.
8. Баркалина Н.В. Фолликулярная жидкость и прогноз исходов программ ВРТ // Проблемы репродукции. 2006. - №6. - С. 57-64.
9. Беляков-К.М:, Еустов A.Bi, Потехина Ю:П., Герентьев И:Г. Особенности клинико-электронейромиографических проявлений и морфологической картиньъ плазмы, крови, при: паранеопластических полиневропатиях // Неврологический журнал. 2007. - №5. — С. 26-29.
10. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.-М. Медицина, 1989. 370 с.
11. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология / Под ред. О. Н. Воскресенского. Полтава: МОИП, 1987. - 154 с.
12. Боярский К.Ю. Овариальная стимуляция, и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего // Проблемы репродукции. 1997. - №4. - С. 61-68.
13. Бритвин A.A. Состояние репродуктивной* системы, мужчин, длительно проживающих на загрязненной полихлорированными углеводородами территории: Автореф.дисс. .к.м.н. — Самара; 2000: — 23 с.
14. Бузоверя М.Э., Сельченков В.Л., Щербак Ю.П. Автоматизированный анализ структур биожидкостей // Медицинская физика. — 2002. №12 - С. 74-78.
15. Бузоверя М!Э:, Сельченков В.Л., Щербак Ю.П., Шишпор И:В. Микроструктурный анализ пленок. Саров: ООО «Плазма», 2007. - 62 с.
16. Бузоверя М.Э., Шишпор И.В., Байбулатова Л.Б., Кутная; Ж.Б., Конторщикова K.Hi Методика пробоподготовки биожидкости для количественной- микроскопии: Методическое пособие. — Н.Новгород: Изд-во НижГМА, 2003. 20 с.
17. Бурлакова Е.Б., Роль антиокислительной активности липидов. в клеточном метаболизме // Витамины. Киев, 1975: - Т.8 - С. 37-42.
18. Бурлев В.А., Павлович B.C. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин//Проблемы репродукции;- 1999; №5: — С.75-84.
19. Быков В.Л. Функциональная морфология овуляции у человека // Морфология: 2001. - №1. - С. 82-88.
20. Вихляева Е.М:, Паллади F.A. Патогенез, клиника и лечение миомы матки.- Кишинев: Штиница, 1982. — 300 с.
21. Владимиров Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции // Соросовский Образовательный Журнал. 1999;-№ 6;- С. 25-32.
22. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989: - №4. - С. 7-19.
23. Владимиров Ю.А., Шерстнев М:П. Хемилюминесценция клеток животных. М.:ВИНИТИ, 1989. - 170 с.
24. Волкова О. В. Функциональная- морфология женской репродуктивной системы.— М., 1983.
25. Волкова* О.В., Боровая Т.Г. Морфогенетические основы развития и функции яичников. М.: Изд-во РГМУ, 1999.
26. Воробьева O.A., Потин В.В., Корсак B.C., Кирсанов A.A., Козлов В.В. Особенности оплодотворения ооцитов и развития эмбрионов в культуре в зависимости от реакции яичников на стимуляцию суперовуляции // Проблемы репродукции. -1998. N5. - С.53-58.
27. Воропаева С.Д. Диагностика и лечение хламидийной инфекции половых путей женщины // Проблемы репродукции. — 1996. №10. — С.8-11.
28. Габриэлян Н.И., Дмитриев A.A., Савостьянова O.A. и др. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных // Анестезиол и реаниматол. 1985. - №1. - С. 36-38.
29. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Дмитриев A.A. и др. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: Метод. Рекоменд. М., 1985. - 18 с.
30. Газенко Г.М. Гистогематический барьер и нейрогуморальная регуляция. -М.: Наука, 1981.
31. Галактионов А.Г., Цейтин В.М., Леонова В.И: и др. Пептиды группы средних молекул // Биоорганическая химия. 1984. - №10. - С. 5-17.
32. Гельман В.Я. Медицинская информатика: практикум. — СПб: Питер, 2002. 480 с.
33. Гришанкова М.А. Клиническое значение определения средних молекул у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе: Автореф.дисс.к.м.н.-Иваново, 2003.-24 с.
34. Грищенко В.И., Геродес А.Г., Петрушко М.П., Пиняев В.И., Грищенко Н.Г. Использование ФЖ человека на этапе культивирования гамет и эмбрионов // Проблемы репродукции. — 1999. №6. - С. 34-37.
35. Добротина H.A., Копытова Т.В. Эндоинтоксикация организма человека: методологические и методические аспекты. — Нижний Новгород, 2004. — 72 с.
36. Долгова И.Ю., Любовцева Л.А., Самойлова A.B. Определение меди и цинка в фолликулярной жидкости у женщин с бесплодием // Материалы XV международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». Чебоксары, 2005. - С. 20-21.
37. Дубровина С.О. Некоторые аспекты этиологии кист яичников // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. №6: — С. 22-25.
38. Ильина A.A., Калинина И.И., Трошина Т.Г. и соавт. Фолликулярная жидкость как среда, определяющая качество ооцита и исход программ ВРТ // Проблемы репродукции. 2008. - №4. - С. 27-38.
39. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Биофизика. 1986. - Т. 18. -С. 191.
40. Китаев Э.М., Никитина А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих животных и человека // Проблемы репродукции. 1995. - №3. - С.11-15.
41. Кишкун A.A., Кудинова A.C., Офитова А.Д., Мишурина Р.Б. Значение средних молекул в оценке уровня эндогенной интоксикации // Военно-медицинский журнал. 1990. - №2. - С.41-44.
42. Ковальский Г.Б., Китаев Э.М., Рыжавский Б.Я., Мельников Л.М. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии. — СПб, 1996.
43. Копытова Т.В. Механизмы эндогенной интоксикации и детоксикации организма в норме и при морфо-функциональных изменениях в коже: Автореф.д.б.н. — Н.Новгород, 2007. 40 с.
44. Копытова Т.В., Добротина H.A., Химкина Л.Н., Ларина Т.Н. Некоторые подходы к лабораторной диагностике эндоинтоксикации прихронических дерматозах // Клиническая лабораторноя диагностика. — 2000.-№1.-С. 18-20.
45. Корсак B.C. ВРТ в России. Отчет за 2005 год // Матер. 17-ой ежегодной междунар.конф: РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». — Казань, 2007.-С. 16.
46. Котельников A.B. Влияние витамина Е на функцию гистогематических барьеров эндокринных желез у животных разных возрастных групп // Экспериментальная эндокринология. 2005. — Т.51, №6. - С. 38-40.
47. Котельников A.B., Теплый Д.Л. Проницаемость гистогематического барьера органов и тканей при старении // Клиническая геронтология. — 2006. -№12. -С. 21-25.
48. Краснопольская К.В., Калугина A.C. Феномен «бедного» ответа яичников на стимуляторы суперовуляции в программах ЭКО // Проблемы репродукции. 2004. - №1. — С. 51-58.
49. Кузьмина Е.И., Нелюбин A.C., Щенникова М.К. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободно-радикальных реакций в биологических субстратах // Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов. Горький, 1983. - С. 179-183.
50. Кулаков В.И., Корнеева И.Е. Диагностика и лечение женского бесплодия // Практическая гинекология / Под ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001. - С. 298-317.
51. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Корнеева И.Е., Смольникова В.Ю. Применение препарата А-ГнРГ диферелина в клинике бесплодия // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. — С. 13-19.
52. Леонов Б.В. Вопросы организации программы ЭКО и пересадки эмбриона // Практическая гинекология / Под ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001. - С. 298-317.
53. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. Кулакова В.И., Леонова Б.В., Кузмичева Л.Н. М.: МИА, 2005.
54. Маерович И.М. Гемато-лабиринтный барьер. Ленинград : Медицина, 1973.-128 с.
55. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Пособие для врачей. Санкт-Петербург: СПбМАПО, 1995. - 33 с.
56. Манухин И.Б., Тумилович JI.F., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское-информационное агентство, 2001. - 247 с.
57. Марфунин Д. О регуляции репродуктивной системы женщины. -Рукопись депонирована в ГЦНМБ №Д-26238 20.05.99.
58. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф.% Труфакин В. А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Фирма «Слово», 2006. - 556 с.
59. Михалевич С.И. Преодоление бесплодия. Диагностика, клиника, лечение. Минск: «Беларуская навука», 2002.
60. Моисеенкова Н.В. Медико-социальные факторы, способствующие развитию хронических воспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста, наблюдающихся на цехово-территориальном участке: Автореф.дисс.к.м.н. Иваново, 2002. —22 с.
61. Нагорная В.Ф. Овуляция и протеолитические ферменты // Акушерство и гинекология. 1990. - №4. - С. 13-17.
62. Назаренко Т.А., Лопатина Т.В., Павлович C.B. и др. Современные методы индукции овуляции в лечении бесплодия: Пособие для врачей акушеров-гинекологов. М., 2005. - 54 с.
63. Национальный регистр результатов ВРТ в России за 2000 г. Сводный отчет // Проблемы репродукции. 2002. - №8. - С.5-7.
64. Никитин А.И. Фолликуло- и оогенез при стимуляции овуляции // Акушерство и гинекология. 1998. - №1. - С. 41-45.
65. Николайчик В.В., Федулов А.Г., Бычко Г.Н. и др. Влияние пептидов на осмотическую устойчивость эритроцитов // Труды Ш Всесоюзн. межунив. конф. физ.-хим. биол. — Тбилиси, 1982. №2. — С. 364-365.
66. Обухова JI.M. Роль протеинов в, формировании структурного макропортрета плазмы крови при интоксикации организма. — Автореф.дисс. .д.б.н. Н.Новгород, 2010. - 47 с.
67. Останин A.A., Айзикович Б.И., Айзикович И.В., Черных Е.Р. Прогностическая' модель оценки эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО // Проблемы репродукции. 2006. - №4. - С. 63-69.
68. Парфенова Г.А., Чернядыва И.Ф., Ситина В.К. Средние молекулы -маркер эндогенной интоксикации // Врачебное дело. 1987. - №4. - С. 72-77.
69. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Изд-во РАМН, 2000. -52 с.
70. Поллов К. Введение в репродуктивную эндокринологию. Биохимические и физиологические аспекты, основы диагностики. М., 2000. - 72 с.
71. Порошенко А.Б. Нейрофизиологичсеский анализ природы и свойств асимметрии женской репродукции. Дисс.к.б.н. - Ростов-на-Дону, 1985.-285 с.
72. Потемина Т.Е., Курочицкая Л.Э. Влияние стресса на репродуктивную систему// Нижегородский медицинский журнал. — 2008. №4. — С. 134138.
73. Потехина Ю.П. Значение морфологической картины биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения некоторыхраспространенных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста: Дисс.д.м.н. Москва, 2004.-218 с.
74. Пшеничникова Т.Я., Сухих Г.Т. Бесплодие в браке // Акушерство и гинекология. 1994. - №4. - С. 57-60.
75. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.
76. Репродуктивная эндокринология / Под ред. С.С.Йена, Р.Б.Джаффе. — М.: Медицина, 1998. 560 с.
77. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1993. - 320 с.
78. Росин Я.А.// Физиология и патология гисто-гематических барьеров. — М., 1968.-С. 10-20.
79. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М.Вихляевой. — М.: Медицинское информациооное агентство, 1997. 768 с.
80. Рыжаков Д.И. Патофизиология мужской репродуктивной системы. — Нижний Новгород: Изд-во НижГМА, 1999. 22 с.
81. Рыжаков Д.И., Артифексов С.Б. Мужское бесплодие и сексуальные дисфункции. — Нижний Новгород, Изд-во НижГМА, 2002. 308 с.
82. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) СПб: "ЭЛБИ-СПб", 2000. - С. 90-139.
83. Сагамонова К.Ю.; Орлов В.И.; Погорелова.Т.Н.; Кузьмин A.B.; Ломтева C.B. Способ прогнозирования исходов программы ЭКО. Патент РФ на изобретение №2193777 от 15.06.2000.
84. ЮО.Светлаков A.B., Яманова М.В., Салмина А.Б. Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО // Проблемы репродукции. 2002. - №3. - С. 61—67.
85. Серов В.Н., Кожин A.A., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. Ростов-на-Дону: Изд-во «Эверест», 1998. - 368 с.
86. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. 528 с.
87. Сперанская Н.В., Овсянникова Т.В. Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла // Гинекологическая эндокринология / Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 8-49.
88. Струков А.И., Пауков B.C., Кауфман О.Я. Воспаление // Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А.И.Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова: В 2 т. Т. 2. - АМН СССР. - М.: Медицина, 1990.-С. 3-73.
89. Судаков К.В. Нормальная физиология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 920 с.
90. Юб.Суродина М.А. Нарушения репродуктивного здоровья женщин в условиях ксеногенной интоксикации организма и их коррекция: Автореф.дисс. .к.м.н. — Ростов-на-Дону, 2001. — 27 с.
91. Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция- женщин // Международный эндокринологический журнал. 2006. - №3 (5). - С. 2-9:
92. Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака // Практическая гинекология / Под ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. — М.: МЕДпресс-информ, 2001. С. 318-337.
93. Теппермен Д., Теппермен X. Физиология обмена веществ в эндокринной системе. — М.: Мир, 1989. — 656 с.
94. Ю.Титов В.Н. Атеросклероз — патология пол неновых жирных кислот (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001. -№1. С. 3-9.
95. Ш.Торганова И.Г., Коханский И.Н., Адамян JI.B. и др. Множественный корреляционный анализ зависимости между содержанием гормонов в периферической крови, фолликулярной жидкости и размерами фолликула // Проблемы эндокринологии. 1984. - №2. - С.30-34.
96. Торганова И.Г., Лукин В.А. Об относительной автономности сгероидо- и оогенеза в фолликуле яичника женщины // Гинекология. -2005. №5. - Стр. 15-19.
97. Физиология гисто-гематических барьеров / Под ред. Я.А.Росина, ЛБ.Утевской, М.М.Громаковской, Ю А.петровича и Б.Н.Тарусова. -М.: Наука, 1977. 575 с.
98. Физиология: Основы и функциональные системы / Под ред. К.В.Судакова. М.: Медицина, 2000. - 784 с.
99. Филиппов О.С. Бесплодный брак в Западной Сибири: Автореф.дисс.д.м.н. -М., 1999: 34 с.
100. Пб.Хачкурузов С. Г. Динамика физиологических циклических превращений яичников и эндометрия // http://med-stud.narod.ru/med/gynecology/cycle.html
101. Хритинин Д.Ф., Гарданова Ж.Р. и Кулакова Е.В. Пограничные психические расстройства и иммунологические изменения крови у женщин с бесплодием в программе ЭКО // Нижегородский медицинский журнал. 2007. - №6. - С. 25-28.
102. Целкович Л.С. Нарушение репродуктивной функции женщин и состояние новорожденных в зависимости от техногенной нагрузки условий проживания: Автореф.дисс.д.м.н. -М., 2000.-40 с.
103. Чаленко В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии // Патологическая физиология. 1991. -№4.-С. 13-14.
104. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Аутогенные ритмы и самоорганизация* биологических жидкостей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1996. - Т.122, №10. - С. 364-371.
105. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека М.: Хризостом, 2001. - 304 с.
106. Шенкер Дж. Стресс и бесплодия // Акушерство и гинекология. 1993. -№2. - С. 39-42.
107. Штерн JI.C. Вопрос о гемато-энцефалическом барьере // Журнал невропатологии и психиатрии. 1932. - №2. - С. 4.
108. Яворская В.А., Белоус A.M., Мохамед А.Н. Исследование уровня молекул средней массы и процессов перекисного окисления липидов в крови больных с разными формами инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - N1. - С.48-51.
109. Яманова М.В., Светлаков А.В., Салмина А.Б., Пожиленкова Е.А., Гончарова Л.Л. Микроокружение ооцитов при эндокринном бесплодии. Проблемы репродукции. 2004. - №4. - С. 17-20.
110. Adashi E.Y. The potential role of IL-1 in the ovulatory process: an evolving hypothesis // J.Reprod.Immunol. 1997. - Vol.35. - P. 1-9.
111. Adashi E.Y. Immune modulators in the context of the ovulatory process: a role for interleukin-l // Amer.J.Reprod.Immunol. 1996 - Vol.35. - P. 190194.
112. Agrawal R., Slakevicius P., Engman R. Serum vascular endothelial growth factor concentration and ovarian stromal blood flow are increased in women with polycystic ovaries // Hum.Reprod. 1998. - Vol.13, №3. - P. 651-655.
113. Alam K., Moinuddin W., Jabeen S. Immunogenecity of mitochondrial DNA modified by hydroxyl radical // Cell Immunology. 2007. - V.247, №1. P.12-17.
114. Amato G., Conte M., Mazziotti G., Lalli E., Vitolo G., Tucker A.T., Bellastella A., Carella C., Izzo A. Serum and follicular fluid cytokines in polycystic ovaiy syndrome during stimulated cycles // Obstet Gynecol. — 2003. -Vol.101, N6.-P. 1177-1182.
115. Andersen C. Estradiol, AMG, ingibin-A and ingibin-B' in the antral and preovulator follicle // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -N10. - P. 246-251.
116. Anifandis G. Estradiol and leptin in the serum and follicular fluid // Human; Reproduction. 2005. - N4. - P. 135-137.
117. Anifandis G., Koutselini E., Louridas K. Et al. Estradiol and leptin as conditional prognostic IVF markers // Reproduction. — 2005. — N4. P. 531534.
118. Arici A., Oral E., Bukulmez O. et al. IL-8 expression and modulation in human preovulatory follicles and ovarian cells // Endocrinology. 1996: — Vol.12.-PI1233-1239.
119. Bedaiwy M. at al. Different expression of cytokines in the follicular fluid: correlation with results of IVF program // Reproductive Biomedicine Online. -2007. N9.
120. Belsey R. The Infertility workup and Diagnosis // J.Reprod.Med. — 1989. -Vol.34. Sappl.l. -P.81-84.
121. Benifla J.L., Sifer C., Bringuer A.F.Induced apoptosis and expression of related proteins in granulose cells from women undergoing IVF: a preliminary study // Hum.Reprod. 2002. - Vol.17, №4. - P. 916-920.
122. Bili H., Tarlatzis B.C., Daniilidis M. et al. Cytokines in the human, ovary: presence in follicular fluid and correlation- with leukotriene B4 // J.Assist.Reprod.Genet. 1998. - Vol.15. - P.93-98.
123. Billig H., Chun S.Y., Eisenhauer K. Gonadal cell apoptosis: hormone-regulated cell demise // Hum.Reprod.Update 1996. - Vol.2, №2. - P. 103117.
124. Bomsel-Helmreich O., Gougeon A., Thebault A. et al.// J.Clin.Endocr. -1999. Vol.48. - P.686-694.
125. Bonello N., McKie K., Jasper M. et al. Inhibition of nitric oxide: effects on interleukin-1 beta-enhanced ovulation rate, steroid hormones, and' ovarian leukocyte distribution at ovulation in the rat // Biol.Reprod. 1996. - Vol.54. -P. 436-445.
126. Brosens I., Gordon A. Tubal infertility. London, 1990.
127. Bruffaerts R., Enzlin P., Jans I. Gender differences in the experience of infertility // Archives of women's mental jealth. 2001. - Vol.3/4(2). - P.103-106.
128. Cataldo N.A., Dumestic D.A., Goldsmith P.C. Immunolocalization of Fas and Fas ligand in the ovaries of women with polycystic ovary syndrome: relationship to apoptosis // Hum. Reprod. 2000. - Vol.15, №9. - P: 18891991.
129. Chang C. Concentration of the inhibin-B and estradiol in the follicular fluid and oocyte ripening // Hum. Reprod. 2002. - N7. - P. 956-958.
130. Chen R. The leptin level in the serum and follicular fluid of patients undergoing IVF program // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2004. Vol.31, N2. -P. 329-331.
131. Costa L.O., Mendez M.S., Ferriani R.A. et al. Estradiol and testosterone concentrations in follicular fluid as criteria to discriminate between mature and immature oocytes // Braz.J.Med.Biol.Res. 2004. - N11. - P. 1747-1755.
132. Cupisti S. Correlation between AMG, ingibin-B and activin-A in the follicular fluid for evaluation of the potential of ripening and development of oocyte // Eur. J. Med. Res. 2007. -N12. - P. 823-827.
133. Danilue J.C. Intrapersonal and Interpersonal impact // Fértil.Steril. — 1988. — Vol.48. №5/6. - P.982-990.
134. Domar Dr. Psychological counseling for infertile women increases // Fertility and Sterility. -2000. Vol.73. -P.805-811.
135. Dorman S.F. Epidemiology of ectopic pregnancy // Clin.Obstet.Gynecol. -1987. Vol.30.-№1.-P. 173-180.
136. Dorn C. Concentration of the leptin, VEGF, IGF-1, IGFBP-3 in the follicular fluid and in the serum in IVF program // Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - N8. -P. 278-282.
137. Edwards R.G. In: Scientific Foundations of Obstetrics and Gynaecology. -London,1997. -P.175-252.
138. Elejalde-Guerra J.I. // An. Med. Interna. 2001. - Vol.18, N6. - P. 326-335.
139. Enien W.M., Chantler E., Seif M.W., Elstein M. Human ovarian granulóse cells and follicular fluid indices: the relationship to oocyte maturity and, fertilization in vitro // Hum.Reprod. 1998. - Vol.13. - P.1303-1306.
140. Erickson G.F., Shimasaki S. The physiology of folliculogenesis: the role of novel growth factors // Fertility and Sterility. 2001. - Vol.76, №5. - P.943-949.
141. Fallat M. AMG in the follicular fluid and serum: comparison of a patients with tubular sterility factor, polycystic ovary syndrome and endometriosis // Fértil. Steril. 1997. - N5. - P. 279-282.
142. Fanchin R. AMG, progesterone, estradiol in the follicular fluid of preovulator follicle and in the serum // J. Clin. Endocrin. Metab. 2007. - N5. -P. 336-339.
143. Ferraretty A.P., Gianoroli L., Magli M.C. Does recombinant FSH increase embrio viability in poor responder patients? // Hum Reprod. 1999. — Vol.14, Abstract Book 1: D-256. - P. 269.
144. Feyereisen E. AMG in the antral and preovulator follicle // Reprod. Biomed. Online.-2006.-N6.
145. Fornari M.C., Sarto A., Berardi V.E. et al. Effect of ovarie Hiperstimulation-on blood lymphocyte subpopulations, cytokines,. leptin and? nitrite among patients with unexplained infertility // AmJ.Reprod.Immunol; 2002. - Vol.6. -P.394-403. "
146. Fried G. Inhibin-B?levels, proportion of IGF-l'/IGFBP-l // J. Assist. Reprod. Genet. 2003. - N5; - P. 130-135.
147. Giudice E. The insulin — like growth factor system ih normal« and abnormal human ovarian follicle development. Am. J. Med. - 1995. - Vol.98. - P. 48—54.
148. Gurbuz B. Correlation of leptin and steroids levels in the serum and follicular fluid versus response on the ovulation induction in 1VF program // Eur. J. Obstet. Gynecol; Reprod: Biol; 2005. - N2. - 259-263.
149. Hanigan M., Cyr J., Bickerstaff K. Toward an integrated understanding of the psychological adaptation to infertility a* 10" years rereview of the* literature // Archives of women's mental health. - 2001. - Vol.3/4(2).-P.102-103.
150. Hill M. Levels of serum leptin; leptin; estradiol- progesterone in the follicular lluid during IVF cycle// J. Assist. Reprod. Genet. -2007.-N5.-P. 301-304.
151. Hodson E. Modern toxicology/ USA: Wiley Interscience. - 2004. - 557 p.173;Honkaneken N., Benagiano G. Reproductive Health in Eastern Europe: anoverview and the challenges ahead // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 1997. -Vol.167.-P. 187-196.
152. Huirne J.A., van Loen McDonnell J., Lambalk C.B. // Reproductive Biomedicine Online. 2006. - Vol. 13, N2. - P.235-245.
153. Hurst R.D., Azam S., Hurst A., Clark J.B. // Brain Res. 2001. - Vol.894, N2.-P. 181-188.
154. Iborra A., Palacio J.R., Martinez P. Oxidative stress and autoimmune response in the infertile woman // Chem Immunol Allergy. 2005. - Vol; 88. — P.150-162.
155. Jerzak M. Gomocystein levels in the serum and follicular fluid and their, correlation with successful fecundation // Ginecol. Pol. 2003; - N9; - 227229.
156. Johnson W.I'., Оке К., Speirs A. et al. Patient selection for in vitro fertilization: physical and psychological aspects // Ann NY Acad Sci. 1985.- Vol.442. -P1490-503.
157. Kavakami J., Mizunuma H. et al.// Fertility and Sterility. 1993. - Vol.59. -P.1003-1006.
158. Keye WR, Chang RJ, Rebar RW, Soules MR, eds. Infertility; evaluation and treatment. Philadelphia: WB'Saunders, 1995.
159. Kim J.-M., Yoon Y.-D., Tsang B.K. Involvement of the Fas/Fas ligand system in p53-mediated granulose cell apoptosis during follicular development and atresia // Endocrinology. 2000. - Vol.140, N5. - P. 23072317.
160. Kitagawa S., Takakii F., Sakamoto S. A comparison of superoxide releasing response in human polymorphonuclear leukocytes and monocytes // Immunol.- 1980. Vol.125, №1. - P.359-364.
161. Ко vacs P. Ovulation After Controlled Ovarian Hyperstimulation // http://www.medscape.com/viewarticle/501803
162. Kunz Y., Biel D., Deiniger H., Einspanier A., Mall Y., Leyendecker Y. The uterine peristaltic pump. Normal and impeded sperm transport within the family genital tract // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - №424. - P. 267-277.
163. Lewiska S. Cortisol and cortisone in the follicular fluid and serum and.their influence on the result of IVF program // Hum. Reprod. 2003. - N8. - P. 783-790.
164. Lunenfeld В., Insler V. Induction of ovulation: historical aspects // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1990. - V. 4, N 3. - P. 473-489.
165. Mendoza C., Ruiz-Requena E., Ortega E. et al. Follicular fluid markers of oocyte developmental potential // Hum. Reprod. 2002. - N4. - P. 1017-1022.
166. Palermo R. et al. Эффекты ФСГ и ЛГ в процессе фолликулогенеза // Reproductive Biomcdicine Online. 2007. - N9.
167. Puscheck E.E., Woodard'' Т.Е. Infertility // http://emedicine.medscape: com/article/274143-overview.
168. Richards J.S., Hedin E. Molecular Aspects of Hormone Action in Ovarian Follicular Development, Ovulation; and Luteinization // Annual Review of Physiology. -1988; Vol. 50. -P. 441-463.
169. Richards J.S.V Russell D.L., Ochsner S., Espey L.L. Ovulation: New Dimensions and New Regulators of the Inflammatory-Like Response // Annual Review of Physiology. 2002. - Vol. 64. - P. 69-92.
170. Scially A.Rl Reproduction toxicity of the ovarian stimulation // Fertility and Sterility. 1986. - Vol.45, №3. -P.315-323.
171. Smith C.G., Asch R.H. Drug abuse and reproduction //Fértil Steril. -1987. Vol.48, N3. P.355-373.
172. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecological Endocrinology and Infertility. Williams&Wiekins,. 1994.
173. Stillman R.J., Rosenberg M.J., Sachs B.P. Smoking and reproduction // Fertil Steril. 1986. - Vol.46, N4. - P.545-566.
174. Takahashi.C. AMG in the follicular fluid and serum in the day of follicle puncture // Fertil. Steril. 2007. - N6. - P. 595-598.
175. Takashi O. CSF-1 Can Improve Ovulation Induction // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90.-P. 2287-2290.
176. Tilly J.L., Pru J.K., Rueda B.R. Роль апоптоза в развитии, функционировании и нарушении функции яичников // The Ovary. — 2004. Ch. 19.-P. 321-345.
177. Toner J.P., Brzyski R.G., Oehninger S. et al. Combined impact of number of pre-ovalatory oocytes and cryopreservation on IVF outcome // Hum Reprod. — 1991.-№6.-P. 284-289.
178. Weber Ch., Erl W., Weber K.S.C., Weber P.C.// Clin.Chem.Lab.Med. -1999.-Vol.37. P. 243-251.
179. Wunder D. AMG and ingibin-B in the serum and follicular fluid // Fertil. Steril. 2008. -N2. - P. 297-300.
180. Yanaihara A., Mitsukawa K., Iwasaki S., Otsuki K., Kawamura Т., Okai T. High concentrations of lactoferrin in the follicular fluid correlate with embryo quality during in vitro fertilization cycles // Fertil Steril. 2006. - P. 311-320.
181. Zech N., Zech H. Индукция суперовуляции в программах вспомогательной репродукции // Проблемы репродукции. 1998. - №5. -С.59-65