Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Применение преимплантационной генетической диагностики для оптимизации исходов программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у женщин с неэффективными попытками в анамнезе

На правах рукописи

РОМАНОВА Наталья Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕИМПЛАНТАЦИОННОЙ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ИСХОДОВ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНОВ У ЖЕНЩИН С НЕЭФФЕКТИВНЫМИ ПОПЫТКАМИ В

АНАМНЕЗЕ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 г т 2014

Москва-2014

005548875

005548875

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Смольникова Вероника Юрьевна

доктор биологических наук Глинкина Жанна Ивановна

Официальные оппоненты:

Назаренко Татьяна Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», ведущий научный сотрудник отделения репродуктологии

Калугина Алла Станиславовна — доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, доцент кафедры репродуктивного здоровья женщин

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский Университет Дружбы народов»

Защита диссертации состоится «17» июня 2014 г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdfyDiss_RomanovaNV.pdf федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «3(?.у>С!-Ир£/7.£ 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Несмотря на высокую эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), женщины с повторными неудачами имплантации составляют около 30,0% от числа пациентов, проходящих лечение с использованием данных методов (И. А. Судома, Ю. В. Маслий, 2007). Перенос морфологически качественного эмбриона при наличии эндометрия, структурно соответствующего фазе менструального цикла, не всегда приводит к имплантации, а наступившая беременность в раде случаев прекращает развиваться на ранних сроках.

Некоторые авторы отмечают, что процент эмбрионов, не имплантировавшихся в полости матки после их переноса, достигает 85% (D. Wells, 2013). Исследования кариотипа абортусов, прервавшихся до 6 недель беременностей, наступивших после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволили выявить, что высокая частота прерывания связана с наличием хромосомной патологии у эмбрионов (D. К. Edmonds, 1982; A. J. Wilcox, 1988). Наиболее часто встречаются анеугшоидии хромосом X, Y, 13,18и 21. Эмбрионы с трисомией по этим аугосомам могут бьпъ жизнеспособными, а беременность закончится рождением детей с хромосомными болезнями.

Применение преимплангационной диагностики (ПД) с использованием молекулярно-цитогенетического метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) может способствовать повышению эффективности программы ЭКО. Принцип метода основан на специфической гибридизации определенных участков хромосом с флуоресцентно-мечеными зондами. Наличие или отсутствие хромосом определяют то флуоресценции зондов, что позволяет отобрать эмбрионы без патологии по исследуемым хромосомам для дальнейшего переноса их в полость матки и исключить перенос эмбриона с генетической патологией (N. S. Macklon, 2002).

До сих пор остается нерешенным вопрос о целесообразности проведения ПД эмбрионов определенным категориям пациентов. В частности, были получены противоречивые данные при применении данного метода у эмбрионов пациенток позд него

репродуктивного возраста (Ь. (НапатоИ, 1999; Б. Миппе, 1999; Б. МазЯепЬгоек, 2007). В связи с этим представляет интерес выявление категорий пациентов, которым может быть рекомендовано проведение диагностики.

Цель исследования: определение роли преимппантационной диагностики в оптимизации исходов программы ЭКО у женщин с неэффективными попытками в анамнезе.

Задачи исследования:

1. Изучить клшшко-анамнестаческие данные и особенности проведения предыдущих попыток ЭКО женщин, включенных в исследование;

2. Провести генетическое исследование полученных в программе ЭКО эмбрионов РБН-методом (хромосомы X, У, 13,18,21) в основной группе и группе сравнения I;

3. Оценить частоту выявления хромосомной патологии эмбрионов у женщин до 35 лет и позднего репродуктивного возраста;

4. Провести сравнительную оценку эффективности программы ЭКО, особенности течения ранних сроков беременности и частоту ранних репродуктивных потерь у женщин с переносом эмбрионов после ЦЦ и без нее;

5. На основании результатов исследования оценить значимость ЦЦ в повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ;

6. Разработать алгоритм применения ПД у эмбрионов пациенток программы ЭКО.

Научная новизна

Проведенный в исследовании корреляционный анализ позволил выявить зависимость частоты хромосомной патологии эмбрионов от количества полученных в результате стимуляции ооцигов (коэффициент корреляции 0,436, р<0,01). Кроме того, была выявлена зависимость между возрастом супруга и частотой хромосомной патологии эмбрионов (коэффициент корреляции 0,397, р<0,01). Было показано, что даже у пациенток моложе 35 лет с первым циклом ЭКО частота хромосомной патологии эмбрионов увеличивается при получении более 8 ооцигов и возрасте супруга старше 38 лет.

Полученные данные позволили сформулировал, показания к проведению ПД эмбрионов женщин молодого возраста.

Проведена сравнительная оценка результативности программы ЭКО у женщин моложе и старше 35 лег с неэффективными попытками в анамнезе после проведения эмбрионам ПД и без нее. Разработан персонифицированный подход к ведению пациенток в программе ЭКО в зависимости от возраста женщин и их супругов, количества полученных в результате стимуляции ооцитов и числа попыток ЭКО в анамнезе.

Практическая значимость

В результате исследования разработан алгоритм проведения ПД эмбрионов супружеских пар программы ЭКО, уточнены показания к проведению диагностики у пациенток моложе и старше 35 лет.

Проведен анализ частоты и структуры хромосомной патологии эмбрионов, полученных в программе ЭКО, в зависимости от возраста женщин и количества попыток в анамнезе. Выявлена зависимость частоты хромосомной патологии эмбрионов от возраста мужчин.

Внедрение персонифицированного подхода к применению ЦД эмбрионов у пациенток программы ЭКО позволило улучшить исходы программ ВРТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота выявления хромосомной патологии эмбрионов находится в прямой зависимости от количества полученных в результате стимуляции зрелых ооцитов и возраста супруга, что позволяет рекомендовать проведение ПД не только эмбрионам женщин позднего репродуктивного возраста с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе, но и пациенткам моложе 35 лег при получении более 8 ооцитов и возрасте супруга старше 38 лет.

2. При исследовании 5-ти хромосом у эмбрионов пациенток программы ЭКО частота патологии составляет 31,2% — 50,6%. С увеличением возраста супругов и количества неэффективных циклов ЭКО в анамнезе возрастает частота анеуплоидий у эмбрионов, в том числе по нескольким хромосомам, выявляемых при проведении ПД.

3. Применение ПД снижает риск рождения больного ребенка путем исключения переноса эмбриона с патологией по исследуемым хромосомам, что является социально

значимым, поскольку эмбрионы с патологией, имеющие потенциал к имплантации и развитию беременности, составляют около 40,0%.

4. Проведение ЦЦ способствует повышению эффективности программы ЭКО у женщин старше 35 лет с безуспешными попытками в анамнезе, увеличивая частоту наступления беременности и родов за счет снижения репродукшвных потерь.

Личный вклад автора Автор участвовала в выборе направления исследования, разработке цели и задач. Проводила обследование пациенток и сбор их анамнеза. Самостоятельно набирала материал для литературного обзора. Принимала непосредственное участие ю всех этапах лечения методом ЭКО, в анализе результатов исследования ядер бластомеров эмбрионов молекулярно-цшогенетическим методом. Автором лично выполнены обобщение, анализ и статистическая обработка полученных в исследовании результатов, их интерпретация и формулирование выводов и практических рекомендаций.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 -«акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунгау 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (20 июня 2013 года) и апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. акад. ВЛКулакова» Минздрава России (8 ноября 2013 года).

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «НЦАГиП имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из которых 7 — статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 170 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 26 таблиц и 44 рисунка. Список литературы включает 194 источника, из них 29 отечественных и 165 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В соответствии с целью исследования и поставленными для ее решения задачами в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия (руководитель отделения — доктор медицинских наук, профессор ЯН. Кузьмичев, далее — доктор медицинских наук ЕА Калинина) ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения РФ было обследовано 514 супружеских пар репродуктивного возраста, обратившихся для проведения программы ЭКО, в период с октября 2008 по май 2011 года. В дальнейшем после проведения обследования на основании критериев включения и исключения для исследования было отобрано 140 супружеских пар с нормальным кариотипом у супругов, трубно-перитонеальным фактором бесплодия и сохраненным овариальным резервом у женщин, фертильной или субфертильной спермой у мужчин.

Основную группу исследования составили 45 пациенток, имевшие в анамнезе 2 и более неудачные попьпки ЭКО, эмбрионы которых перед переносом в полость матки подвергли ПД на выявление анеуплоидий хромосом X, Y, 13,18 и 21.1 группу сравнения составили 46 пациенток с первой попыткой ЭКО, по желанию которых проводили ПД эмбрионов для исключения патологии тех же хромосом. П группу равнения составили 49 пациенток, имевшие в анамнезе 2 и более неудачные попьпки ЭКО, эмбрионам которых генетическую диагностику не проводили. Кроме того, все группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от возраста женщин, моложе и старше 35 лег.

7

Стимуляцию функции яичников у всех женщин, включенных в исследование, проводили по так называемому «длинному» протоколу с применением препаратов агонистов шнадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) и рекомбинашного фсшликулостимулирующего гормона (р-ФСГ)- Трансвагинальную пункцию фолликулов яичников проводили амбулаторно в условиях малой операционной под внутривенным обезболиванием и УЗ-контролем. При оплодотворении полученных ооцигов во всех случаях применяли метод инграцигоплазматической инъекции сперматозоида в ооциг (ИКСИ) для дальнейшего проведения биопсии эмбрионов. Преимплантационную диагностик проводили на 3-й день культивирования эмбрионов. Культивирование, перенос эмбрионов, посттрансферный период и диагностику беременности проводили по стандартизированной методике.

Оценивали частоту хромосомной патологии в основной группе и I группе сравнения и проводили анализ перинатальных исходов программы ЭКО у пациенток во всех группах исследования.

Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы «Б1аЙ5Йсай)г\\%1ск)лУ5» V. 7.0. Для сравнительного анализа данных в исследуемых группах применялись непараметрические методы (тест Крускала-Уоллиса) и метод х2.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Анализ клинико-анамнестических данных пациентов, включенных в исследование, показал, что исследуемые параметры существенно и достоверно не различались между группами (р>0,05).

Молекулярно-цитогенегическое исследование ядер бластомеров, включающее хромосомы X, У, 13, 18 и 21, было проведено у 338 эмбрионов, полученных в основной группе и 1руппе сравнения I, у женщин моложе и старше 35 лет. Результаты преимплантационной диагностики эмбрионов представлены в таблице 1.

Результаты ПД эмбрионов в 2-х группах исследования

Показатель Основная группа с неэффективными Группа сравнения I с первой

попытками ЭКО и ПД попыткой ЭКО и ПД

Возраст пациенток моложе старше моложе старше

35 лет 35 лег 35 лег 35 лег

Эмбрионы без патологии, % 66,7 49,4 68,8 57,1

Эмбрионы с патологией, % ззз* 50,6* 31,2 42,9

*- р<0,05 статистически достоверные различия

Анализ данных показал, что частота патологии эмбрионов по исследуемым хромосомам варьировала от 31,2% до 50,6% в зависимости от возраста пациенток и количества циклов ЭКО в анамнезе. Было отмечено, что количество эмбрионов с патологией оказалось выше у женщин старше 35 лет по сравнению с более молодыми, при этом в основной группе частота патологии была почта в 1,5 раза выше у эмбрионов пациенток позднего репродуктивного возраста (р=0,025).

Проведенный корреляционный анализ частоты анеуплоидии эмбрионов в зависимости от количества полученных зрелых ооцитов позволил выявить, что частота хромосомной патологии эмбрионов находится в прямой зависимости от количества полученных ооцитов (коэффициент корреляции 0,436, р<0,01) и возрастает при аспирации более 8 ооцитов.

Анализ влияния возраста мужчин с нормальными показателями спермограммы на частоту хромосомной патологии эмбрионов показал, что частота патологии находится в прямой зависимости от возраста (коэффициент корреляции 0,397, р<0,01) и увеличивается после 33 лет, превышая 50,0% после 38 лет.

Диагностика эмбрионов на патологию по исследуемым хромосомам выявила, что во всех подгруппах превалировали нежизнеспособные эмбрионы, перенос и дальнейшая имплантация которых привели бы к прерыванию или остановке развития беременности. Структура хромосомной патологии нежизнеспособных эмбрионов представлена в таблице 2.

Структура хромосомной патологии нежизнеспособных эмбрионов в 2-х группах

Показатель Патология аутосом Патология аутосом и гоносом Гаплоидия Полиплоидия Патология гоносом

% 603 ззз 2,6 2,6 1Л

Значительную часть эмбрионов, содержащих хромосомную патологию, составили жизнеспособные, имплантация и дальнейшее развитие которых привели бы к рождению детей с хромосомными болезнями. Структура хромосомной патологии жизнеспособных эмбрионов представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Структура хромосомной патологии жизнеспособных эмбрионов в 2-х группах

Показатель

Синдром Кляйнфельтера (ХХУ)

Сицдром Шерешевского-Тернера(ХО)

Синдром

Дауна (трисомия хром-мы 21)

Синдром

Патау (трисомия хром-мы 13)

Синдром

(трисомия хром-мы 18)

Синдром ХСТ

%

5,4

12,7

473

12,7

14,6

73

Анализ патолопш нежизнеспособных эмбрионов выявил, что патология одной аугосомы чаще встречалась у эмбрионов пациенток моложе 35 лет в обеих группах исследования. В основной группе патология одной аугосомы у эмбрионов пациенток моложе 35 лег встречалась в 8,1 раза чаще, чем у эмбрионов пациенток старшего возраста, в группе сравнения - в 3 раза При этом у пациенток основной группы разница оказалась статистически значимой (р=0,044). Патология двух аутосом, напротив, была в 2 раза выше у эмбрионов пациенток позднего репродуктивного возраста, как в основной группе, так и в группе сравнения. Патология трех аутосом была выявлена только у эмбрионов пациенток позднего репродуктивного возраста в обеих группах исследования.

ю

Кроме того, было отмечено, что частота патологии двух аутосом оказалась в 2 раза выше, а трех аутосом - в 3 раза выше у эмбрионов женщин с неэффективными попыпсами ЭКО в анамнезе по сравнению с эмбрионами пациенток с первой попыткой ЭКО.

У жизнеспособных эмбрионов с патологией в обеих группах исследования трисомию хромосомы 21 (синдром Дауна), моносомию хромосомы X (синдром Шерешевского-Тернера) и псшисомию хромосомы У чаще выявляли у эмбрионов женщин позднего репродуктивного возраста. Трисомия хромосомы 18 (синдром Эдвардса), напротив, превалировала у эмбрионов пациенток моложе 35 лет, при этом в основной группе исследования различия по частоте выявления синдрома Эдвардса оказались статистически значимыми (р=0,049).

Исходы программы ЭКО у женщин молодого и позднего репродуктивного возраста при первом цикле ЭКО и неэффективных попытках в анамнезе, с применением ПД и без нее представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Исходы программы ЭКО у пациенток в группах исследования.

Показатель Перенос эмбрионов, %(п) Частота наступления беременности /перенос, % (п) Частота родов/перенос, % (п) Частота репродукпшных потерь/перенос, % (п)

Основная группа с неэффективными попытками и ПД <35 лет 95,8(23) 26,1* (6) 21,7* (5) 43(1)

>35 лег 85,7(18) 66,7(12) 44,4* (8) 22,2(4)

Группа сравнения I с первой попыткой и ПД <?5 лег 100(24) 62,5* (15) 62,5* (15) 0

>35 лег 90,9(20) 65(13) 50,0(10) 15,0(3)

Группа сравнения П с неэффективными попытками без ПД <35 лет 100(26) 26,9(7) 19,2(5) 7,7(2)

>35 лег 100(23) 43,4(10) 13,0* (3) 30,4(7)

*- р<0,05 статистически достоверные различия

Анализ перинатальных исходов программы ЭКО у женщин моложе 35 лет показал, что частота наступивших беременностей была почти в 2,5 раза выше в группе пациенток с первой попьпкой ЭКО по сравнению с женщинами, имеющими в анамнезе более 2-х неэффективных попыток (рр=0,027; ОЯ=0,417, С1 95% 0,20-0,89). При оценке частоты родов из расчета на перенос эмбрионов было выявлено, что данный показатель у пациенток с первой попьпкой ЭКО был в 3 раза выше, чем в основной группе (р=0,011; 011=2,875, а 95% 1,25-6,63).

Полученные данные показали, что проведение ПД женщинам моложе 35 лег с неэффективными попьпками в анамнезе не оказывает влияния на частоту наступления беременности, родов и репродуктивных потерь. Было отмечено, что у женщин с первой попьпкой ЭКО вероятность наступления беременности почш в 2,5 раза выше, а родов — в 3 раза выше по сравнению с пациентками с неэффективными попьпками в анамнезе.

Анализ перинатальных исходов программы ЭКО у женщин старше 35 лет выявил, что частота наступления беременности оказалась сопоставима у пациенток основной группы после проведения ПД и пациенток с первой попьпкой ЭКО, тогда как данный показатель в группе пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе, чьи эмбрионы не подвергли ПД был на 23% ниже, что мы считаем клинически значимым результатом. При оценке частоты родов из расчета на перенос эмбрионов мы отметили, что у пациенток основной группы после проведения ПД она была в 2,6 раза выше, чем у пациенток, ПД эмбрионов которых не проводили (р=0,048; 011=3,407, С1 95% 1,0511,03).

Полученные данные позволяют говорить о том, что у женщин старше 35 лет с неэффективными попытками в анамнезе отмечается тенденция к повышению частоты наступления беременности после проведения ПД эмбрионов. Было выявлено, что вероятность родов у таких пациенток в 2,6 раза выше по сравнению с группой, где ПД эмбрионов не проводят. Следует отметить, что исхода программы ЭКО у пациенток старше 35 лет с неэффективными попытками в анамнезе после проведения ПД эмбрионов сопоставимы с результатами, полученными в группе пациенток с первой попыткой ЭКО, и значительно лучше, чем в группе пациенток, где ПД эмбрионов не проводили.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что проведение ПД способствует повышению эффективности программы ЭКО у женщин старше 35 лет с

12

неэффективными попытками в анамнезе, увеличивая частоту наступления беременности и родов за счет снижения репродуктивных потерь. У пациенток моложе 35 лег проведение ПД не оказывает значимого влияния на частоту наступления беременности и родов.

ВЫВОДЫ:

1. Проведение ПД эмбрионов позволяет повысить эффективность программы ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста с неэффективными попытками в анамнезе.

2. При получении более 8 зрелых ооцигов и возрасте мужчины старше 38 лет увеличивается частота хромосомной патологии эмбрионов.

3. При проведении ПД эмбрионов пациенток программы ЭКО хромосомную патологию выявляют в 31,2% — 50,6% случаев даже при исследовании лишь 5 хромосом (Х,У,13,18и21).

4. У пациенток моложе 35 лет патология одной аутосомы встречается в 3-8 раз чаще, чем у пациенток позднего репродуктивного возраста; у пациенток старше 35 лег патология двух аутосом встречается в 2 раза чаще по сравнению с таковой у более молодых пациенток.

5. Частота выявляемой патологии двух аутосом в 2 раза, а трех аутосом—в 3 раза выше у эмбрионов пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе по сравнению с эмбрионами пациенток с первым циклом ЭКО.

6. Проведение ПД эмбрионов пациенток моложе 35 лет не влияет на частоту наступления беременности, родов и репродуктивных потерь.

7. Проведение ПД эмбрионов пациенток старше 35 лет в 1,5 раза повышает частоту наступления беременности, в 2Д раза — частоту родов, снижая в 2,5 раза частоту репродуктивных потерь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Пациенткам моложе 35 лет с высоким овариальным резервом показано применение «мягких» схем стимуляции для получения меньшего количества ооцитов.

2. Учтивая частоту хромосомной патологии эмбрионов пациенток программы ЭКО, проведение ПД эмбрионов целесообразно не только женщинам позднею репродуктивного возраста с неэффективными попытками в анамнезе, но и женщинам моложе 35 лет при получении более 8 ооцигов и возрасте супруга старше 3 8 лет.

3. Для повышения эффективности ПД, особенно у пациенток позднего репродуктивного возраста с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, целесообразно использовать более широкий спектр зондов для выявления анеуплоидий большего количества хромосом, при возможности - проводить ПГС.

4. Учитывая исходы программы ЭКО после применения ПД эмбрионов, наличие у пациенток старше 35 лет неэффективных попыток в анамнезе может являться показанием для проведения генетического исследования полученных эмбрионов, особенно при возрасте супруга старше 38 лет.

Алгоритм проведения ПД эмбрионов пациенток программы ЭКО

-5

и в.Ч"

Ц ооцитоа 8 Мужчины " стмим 38 »«т

I

I 1

Цав^Яж.

нПТ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Глинкина, Ж. И. Исследование кариотипа у 1437 супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / Ж. И. Глинкина, Л. Н. Кузьмичев, В. В. Мамонова, Т. В. Бугай, В. Г. Микаелян, М. В. Иконников, Н. В. Романова, О. Е. Лебедева // Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник: материалы научно-практической конференции Центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием. - Тверь, 2009. - С. 297-298.

2. Глинкина, Ж И. Комплексное медико-генетическое обследование 949 супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / Ж И. Глинкина, Л Н. Кузьмичев, В. А. Бахарев, В. Г. Микаелян, Н. В. Романова, О. Е. Лебедева, М. В. Иконников // Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник: материалы научно-практической конференции Центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием.—Тверь, 2009.—С. 298.

3. Глинкина, Ж. И. Результаты преимплантационной диагностики у супружеской пары с неоднократным пузырным заносом в анамнезе / Ж. И. Глинкина, Н. В. Романова, О. Е. Лебедева, В. Ю. Смольникова // Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник: материалы научно-практической конференции Центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием. — Тверь, 2009.-С. 298-299.

4. Иконников, М. В. Медико-генетическое обследование супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / М. В. Иконников, Ж И. Глинкина, Л Н. Кузьмичев, В. А. Бахарев, Г. Д. Азизова, В. Г. Микаелян, Н. В. Романова // Акушерство и гинекология. — 2010.—№ 2. — С. 44— 48.

5. Глинкина, Ж И. Цитогенетическое обследование супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / Ж И. Глинкина, Л Н. Кузьмичев, В. В. Мамонова, Т. В. Бугай, Г. Д. Азизова, В. Г. Микаелян, М В. Иконников, II. В. Романова, О. Е. Лебедева // Акушерство и гинекология.—2010. -№3,- С. 39-42.

6. Лебедева, О. Е. Результаты предымплантационной диагностики РВН-методом у супружеских пар с нормальным кариотипом / О. Е. Лебедева, Ж. И Глинкина, М. В. Иконников, Н. В. Романова //Акушерство и гинекология. — 2010. — № 4. — С. 64-66.

7. Романова, II В. Повторные неудачи имплантации и применение ПГД дл оптимизации программ ВРТ (обзор литературы) / Н. В. Романова, В. Ю.

Смольникова, Л. Н. Кузьмичев//Проблемы репродукции.- 2010. - № 1. - С. 6367.

8. Романова, ИВ. Исследование плюсом РКН-^гетодом у преимплангационных эмбрионов / Н. В. Романова, Ж. И Глинкина, В. Ю. Смольникова, О. Е. Лебедева // Проблемырепродукции.-2010.-№4.-С. 47-48.

9. Романова, Н. В. Применение преимплантационной диагностики в комплексной оценке эмбриона для селективного переноса (обзор литературы) / Н. В. Романова, В. Ю. Смольникова, Ж. И. Глинкина, Л. Н. Кузьмичев // Проблемы репродукции. -2010.-№6.-С. 75-77.

Ю.Андронова, Н. В. Молекулярно-цитогенегическое исследование лимфоцитов -методологическая основа преимплантационной диагностики хромосомных транслокаций / Н. В. Андронова, Ж. И. Глинкина, О. Е. Лебедева, Н. В. Романова // Проблемы репродукции: материалы IV международного конгресса по репродуктивной медицине.-М.,2010.-С. 34-35.

П.Романова, Н. В. Определение пола ИБН-методом у преимплангационных эмбрионов / Н. В. Романова, В. Ю. Смольникова, Ж И. Глинкина, М. В. Иконников, О. Е. Лебедева // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы ХХШ международного конгресса с курсом эндоскопии. - М., 2010. - С. 117.

12. Романова, Н. В. Преимплантационная диагностика эмбрионов ИБН-мегодом / Н. В. Романова, Ж И Глинкина, В. Ю. Смольникова // Проблемы репродукции: материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М, 2011. -С. 36-37.

13.Романова, Н. В. Роль преимплантационной генетической диагностики эмбрионов в перинатальных исходах программы ЭКО пациенток с повторными неудачами имплантации / Н. В. Романова, В. Ю. Смольникова, Ж И Глинкина // Проблемы репродукции. - 2014. -№ 2. - С. 64-69.

Романова Наталья Владимировна Применение преимплантационной генетической диагностики для оптимизации исходов программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у женщин с неэффективными попытками в анамнезе

Формат 60*90/16 Усл. п. л. 1.0 Тираж 120 экземпляров

Подписано в печать 14.04.2014 Заказ № 17133 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский проспект, д.28 Тел. 8-495-782-88-39