Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические анализ кардио-васкулярных эффектов нифедипина и аналаприда при гипертензиях различного генеза в эксперименте

ил правах рукописи

БИНОД МАНИ БАРАЛ

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ . КАРДИО-ВАСКУЛЯРНЫХ ЭФФЕКТОВ НИФЕДНПННА И ЭНАЛАПРИЛА ПРИ ГИПЕРТЕНЗИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских иаук

Москва - 15»б г.

рлпота ныиолнена на кафедре патологической физиологии медицинского факультета Российского университета лружьы народов

11аучпый руководитель: член - корреспондент, РАКИ, докто" медицинских наук профессор ДРОЗДОВА Г.А.

Официалы ипн оппоненты: доктор медицинских наук профессор ноложип л и. доктор медицинских наук профессор лрхипенко Ю.В.

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М.Сечепопа

• Защита состоится "_"дг.канря 1996 г. н часом па заседании

диссертационного сшита Д 05.').22.01 н Российском Университете дружны иародоп (11719Н, г.Москвл, ул.Миклухо-Маклая, д.«, корпус медицинского факультета)

С диссертацией можно ознакомиться о Научной пиклиотеке Российского Университета дружны народов (11719Н, г.Москвл, ул.Миклухо-Маклая, д.6)

автореферат разослан " "_11)96 г.

Ученый секретарь диссертационного сонета

Г.А.ДРОЗДОВА

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Помимо самостоятельного знамении артериальная гипертония является фактором риска и способстиует развитию многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения (А. Л. Мясников, 1965; J. Н. Laragh, 19S0, 1992). Очевидно, что прогресс и борьбе с пшертензней невозможен без дальнейшего изучении этиологии м патогенетических механизмов различных форм артериальной гипертензии, поиска общих патогенетических закономерностей.

Изучение гемолннамичсских разнообразий <|к>рм иртерналыюй гипертензии занимает в этом отношении особое место по ряду соображений. Во-первых, будучи суммарным показателем, "результирующей" величиной гемолннамичсских параметров, уровень артериального давления и характер гипертензии в целом могут быть полнее и более четко оценены только при учете конкретного и ведущего патогенетического звена. Во-вторых, реальное иатогснстнчсекос значение ведущих механизмов прессорной реакции и чувствительность их к специфической терапии может быть, п связи с этим, более адекватно интерпретировано не только при сопоставлении с уровнем артериального даилсния,.но прежде всего с определяющим его прессорны-ми механизмами. В-третьих, детальное изучение функционального и морфологического состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы на этапах становления и развития гипертензивного процесса, а также различных' патогенетических механизмов необходимо для дальнейшего обоснования конкретных терапевтических подходов, применения новых гипотензивных препаратов с учетом их преимущественного или избирательного действия на то или иное звено кровообращения, на тот или imoii параметр гемодинамической регуляции.

Однако, несмотря на многочисленные исследования патогенетических i 1

механизмов гипертензивных процессов (В. А. Алмазов с сойвт., 1982; Ю. В. Постов, 1982, Е.Е. Го.ин, 1994; С.М. Ferario, J.H. Page; J. Widimsky et al., 1990), особенностей реактивности сердечно-сосудистой системы на гипотензивное терапевтическое воздействие, целый ряд вопросов eme далек от

сиосго разрешения. Это и особенности касается системных гемодинамиче- 4 ских реакции в отпет па блокаду калышеиых каналов и изменение концентрации ангнотензииа-П. Недостаточно иыяснены эффекты терапевтических средств на разные формы гипертензнй, характеризующие основные патогенетические лишки: почечное м гниердинамическос.

Использование двух моделей гипертензин (почечная и гипердинамнчс-ская) позволит более четко выделить и изучить особенности гипотензивных реакций при двух ведущих патогенетических детерминантах прессорного ответа организма.

ЦЕПЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исходя из положений, характеризующих актуальность данной проблемы, основную цель нашей работы можно представить как комплексное, морфо-функцпональнос исследование реактивности сердечно-сосудистой системы при двух ведущих формах патогенеза гипертензиыюго процесса (почечный и гипсрлинамическнй) на изменения н ренин-аншотензин-альло- стеронопой системе и п обмене Са2+,

В связи с этим, конкретными задачами, которые решались в оде работы, явились следующие: )

— исследование динамики артериального давления при двух формах артериальной гипсртензни и оценка воздействий аналаирнла и нифедипииа;

— изучение динамики функциональных показателей сократительной активности миокарда левого и правого желудочков при гипсртензни и терапии;

— определение характера ультраструктурных изменений в миокарде по ходу гипертензивного процесса и в процессе лечения;

— оценка кожной реакции на введение брадикиннна на различных этапах патологического процесса и лечебного воздействия;

— проведение патофизиологического анализа особенностей функциональной и ультраструктурной реакции сердца на воздействие указанных терапевтических средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В настоящей работе впервые проведено комплексное функциональное и морфологическое исследование состояния сердечно-сосудистой системы миокарда в динамике гипертензивного процесса,

обусловленного двумя ведущими звеньями этиопатогенеза (почечный и ги- 5 пердинамический) и при терапевтическом воздействии эналаприла, и нифе-дипина. В частности, показано принципиальное различие механизмов , еак-тивности сердечно-сосудистой системы при блокаде кальциевых каналов и ингибировании образования ангиотснэина-Н.

Установлено, что результаты терапии зависят от стадии процесса (становление, стабилизация гипертензии) и от типа применяемых фармакологических препаратов: блокатор кальциевых каналов был более эффективен в период становления гипертензии, а ингибитор ангиотензинпревращаюшего фермента на стадии стабилизации процесса. Показано, что для обеих форм артериальной гипертензии характерно развитие выраженной гипертрофии миокарда, торможение развития которой более выражено при использовании ингибитора аигиотензинпревра- щающего фермента. Описана ультраструктурная организация миокарда при использовании как нифедипина, так и эналаприла. Выявлено, что нифедипин значительно уменьшает интенсивность контрактурных изменений в миофибриллах и повреждение митохондрий. Показано, что эиалаприл увеличивает кожную реакцию на брадикинин при обеих формах артериальной гипертензии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Теоретическое значение работы состоит в том, что она способствует более углубленному пониманию патогенеза гипертензивного процесса. В частности, факт различной чувствительности к гипотензивной терапии в зависимости от временной "эволюции" патологического процесса, а не только от ведущего патогенетгческого механизма, служит доказательством определенной общности механизмов поддержания высокого уровня артериального давления и объясняет схожий терапевтический эффект от воздействия на разные патогенетические звенья. Показанные в работе разнонаправленные изменения функции и структуры миокарда на различных стадиях патологического процесса, а также установленные особенности эффектов контроля ангиотензина-П и метаболизма Са2+, в значительной степеда объясняют противоречивость результатов, имеющихся в литературе по данному вопросу.

Выявление особенностей терапевтического действия блокатора кальцце-6 пых каналов и ингибитора аигиотензинпреврашаюшего фермента в зависимости от патогенетической формы артериальной гипертензии и стадии патологического процесса дает основания для разработки подходов, оптимизирующих терапию больных с Артериальной пшертензией.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VII Всероссийском симпозиуме "Эколого-физиологнческие проблемы адаптации" (Москва, 1994) п на конференции кафедры патологической физиологии Российского Университета дружбы народов (Москва, 1996).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 2 печатные работы. •

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация содержит 150 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 2 глав, содержащих изложение результатов собственных экспериментальных исследований, заключении, выводов и указателя литературы. В диссертации 19 таблиц и графиков; библиографический указатель включает 170 источников (отечественных и зарубежных).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ I. Почечная гипертепзия (исследование по группе через 2 недели и 6 недель после моделировании патологического процесса):

1) Исследование динамики аргериш1ьного давления и функции миокарда (по 4 — 5 подопытных животных в каждой группе, всего — 9);

2). Электронис-Микроскопичсское исследование миокарда (по 3 подопытных животных d каждой группе, всего — 6 кроликов). II. Влияние эна-ланрила и инфедииина на развитие гипертензивпого ппоцесса (почечная -п(пертензия):

1). Исследование динамики артериального давления и функции сердца (по '1 — 5 подопытных животных в каждой группе, всего — 17 кроликов);

2). Электротю-микроскопическое исследование миокарда (по 2 животных в каждой группе,-всего — 8 кроликов). 111. В-стимуляционная (изо-протереноловая) гипертензия (исследование через 2 недели и 6 недель после моделирования патологического процесса):

1). Исследование динамики артериального давления и функции сердца (по 4 кролика в группе, всего — 8);

2). Электронно-микроскопическое исследование миокарда (по 2 подопытных животных в каждой группе, всего — 4 кролика). IV. Влияние эналаприла и ннфедипина на развитие гипертензивного процессг (В — стнму-ляционная гипертензия):

1). Исследование динамики артериального давления и функции миокарда (по 4 кролика в группе, всего : 8): .

2). Электронно-микроскопическое исследование миокарда (по 2 подопытных животных в каждой группе, всего — 8 кроликов). V. Контроли:

1). Интактные живот'-ые — 10 кроликов;

2). Контроль для электронно-микроскопического исследования — 10 кроликов.

Для создания артериальной гипертензии использовалась модификация модели Н. ОоНЫаП и ¡. Раде (1940), заключающаяся в сужении диаметра брюшной аорты на 1/3 оперативным путем тотчас над отхожденисм почечных артерий. Гиперкинетнчсская модель гипертензии воспроизводилась при введении животным 5 мг/кг изопротеренола, в/в, 3-кратно в течение 3-х

дней н предиизолона 3 мг/кг однократно после последнего введения нзо-

(Л.В.Пасочник, 1982,1984) ,

пратеренола. Эналаприл для лечения применяли в дозе 0,5 мг/кг в течение

одной недели. Нифедипин — 1мг/кг.

У всех подопытных животных производились счедуташие исследования: злектроманометрнческн определялось артериальное давление о сонной яр-терин; производилось электроманометричское определение величины пикового систолического давления п полости левого и правого желудочков в обычных условиях и максимального внутрнжелудочкового давления — при пятисекундной окклюзии восходящей горты и легочной пртернн, что позволило определять сократительную силу сердца в условиях изометрии; производился расчет коэффициента потенциальной работоспособности сердечной мышцы. По общепринятой методике (В.А. Карпман, 1965) производился расчет длительности фаз сердечного цикла: фазы асинхронного сокращения (ФАС), фазы изометрического напряжения (ФИН), фазы изгнания (ФИ) и

фазы изометрического расслабления (ФИР). а

о

Для электронно-микроскопического исследования сердца животных перфузировались 2,5% раствором глюбарового диальдегида. Срезы для электронной микроскопии готовили на ультратоме "Ultracut-Rehert lung" н исследовались в электронном микроскопе "Tesla BS-540". Количественный анализ осуществлялся по несколько модифицированной методике B.C. Пау-кова с соавт, (1971) Брадикиннн (Sigma) в дозе 0,1 мл, содержащем 10 (ig вводился внугрикожно. Через 20 минут после внутрикожной пробы определялась площадь эритематозного уплотнения.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ. Числовые данные подвергались статистической обработке по Стьюденту (А.И. Венчиков, В.А. Венчиков, 1974). За достоверную принималась разность средних при р 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ I. Изменение некоторых показателей сердечно-сосудистой системы в динамике развития артериальной гипертекст (почечная модель) и воздействия гипотензивной терапии.

1. Влияние нифедипина на артериальное давление сократительную функцию и'ультраструктуру миокарда на различных стадиях гипертензивного процесса.

Для выяснения патогенетических особенностей реактивности сердечнососудистой системы на гипотензивные воздействия существенный интерес представляет выделение раннего периода процесса, когда происходит при' способление ряда функциональных систем к новым условиям деятельности, а сама прессарная реакция может иметь компенсаторный или адаптационный характер, и более поздний период, характеризующийся более стабильной динамикой и более выраженной и патогенетически значимой прсссор-ной нагрузкой.

9

Данные, полученные в исследовании В.А. Фролова и ГА Дроздовой (1984) и подтвержденные в настоящей работе дают основание выделить в динамике развития гипертензивного процесса две четкие стадии, характеризующиеся определенной совокупностью функциональный и морфологических особенностей (стадия становления и стадия стабильной гипертонии).

Приведенные в таблице данные показывают, что введение нифедипина

Динамика некоторых показателей сократительной функции левого желудочка и артериального давления в процессе леченп нифеднпином (М+т) (почечная модель)

Показатель

Контроль 2 недели

Гипертензия 2 недели + нифедипин

Контроль 6 недель

Гипертензия 6 недель+ нифедипин

АД макс, мм рт.ст. 180+5,2 160+5,1 185+6,4 168+5,1

АД мин. мм рт.ст. 158+4,9 144+5,0 164+5,3 149+4,3

ВД р мм рт. ст. 133+5,9 130+4,9* 136+6,0 125+4,9

ВД м мм рт. ст. 228+7,4 205+5,0 238+7,9 230+9,5*

4>Р 2,52 2,20 2,64 2,60

П* 100 90 100 96

ФАС МС 46+3,1 50+3,2 45+3,0 40+2,1

ФИН МС 25+2,0 22+1,9* 32+1,9 30+0,7»

ФИ МС 80+6,1 72+5,1 75+6,0 72+4,7*

ФИР МС 37+0,9 34+0,7« , 40+0,8 40+0,9*

МД мс 106+6,9 101+5,2* 117+5,9 120+6,0*

ИФС р мм рт.ст./г 150+4,9 140+6,0 120+6,0 135+5,7

ифс м мм рт.ст./г 252+7,2 234+8,0 207+7,9 220+6,9

Примечание. Звездочкой отмечены показатели, достоверно не отличающиеся от контроля.

снижает артериальное давление как в период становления гипсртспзии (2*0 недели), так и в стадии стабильного повышения артериального давления (6 недель); примем выраженность гипотензивного эффекта значительнее в первые две недели после моделирования процесса: 160+4,1 мм рт.ст. и 144+5,0 мм рт.ст. систолическое и диастоличсское давление при лечении в первый период (контроль — Ш0 +5,2 и 158+4,9 мм рт.ст. соответственно) и 168+5,1 и 149+4,3 мм рт.ст. систолическое и диастоличсское давление при лечении в период стабильной гипсртспзии (контроль — 185+6,4 и 164+5,3 мм рт.ст. соответственно).

Как иилно изданных, приведенных и таблице 1, нифедипин оказывает существенное влияние и на ряд показателей, характеризующих сократительную функцию сердечной мышцы. Об этом свидетельствует прежде всего снижение величин максимального внутрнжелудочкового давления, функционального резерва и потенциальной работоспособности миокарда обоих желудочков, а также уменьшение максимально достижимой интенсивности функционирования структур сердца. Укорочеиие продолжительное™ фазы изометрического напряжения, наблюдающееся при назначении нифедипи-иа, обусловлено, возможно, снижением а стсмного артериального давления; выраженное уменьшение ФИ с удлинением ФАС расценивается нами как показатель снижения сократительной функции миокарда, повышенной в резуль.ате развития прсссорного процесса.

Несколько изменен характер кардиотропного действия нифедипина в условиях стабильной гипертензии: блокада кальциевых каналов практически не изменяет показателе сократительной функции миокарда, что выражается в отсутствии достоверных изменений максимального внутрнжелудочкового давления и показателя потенциальной работоспособности миокарда. Наблюдающиеся Жданный период величины продолжительности фаз системы, проявляющиеся в укорочении как ФАС, так и ФИН и фазы изгнания, также свидетельствуют об отсутствии значимого эффекта препарата на контрактильные свойства миокарда в стадии стабильной гипертензии.

Итак, блокада кальциевых каналов оказывает более оптимальное гипотензивное действие в период становления гипертензивного процесса, сни-

жая как артериальное давление, так и кошрактильные параметры миокарда, Ц что, по-видимому, важно для замедления разпнтия патологнеского процесса. Эффекты препарата во вторую стадию не столь очевидно влияют на показатели сократительном способности сердца, что, по-видимому, необходимо считать положительным моментом, так как отрицательный ннотропизм в этот период способствовал бы развитию комплекса изнашивания миокарда.

Как»показывают результаты количественного анализа электронограмм • миокарда левого желудочка, введение мнфедипнна в двухнедельный период позволяет нормализовать : зменения, выиитяемые анализом лектронограмм. Речь идет о количестве митохондрий в одной алектронограмуе, средней площади одной митохондрии, сумме плошадей митохондрий в одной элект-ронограмме и коэффициенте энергетической эффективности одной митохондрии. В новый период исследования (шесть недель) процесс характсри-• зустся нарастающей гипертрофией мышечных волокон; в то же время процессы внутриклеточной регенерации выражены значительно слабее, чем в предыдущем сроке исследования. Эффек.- воздействия нифедипина демонстрирует количественный анализ электронограмм: энергетический потенциал кардиомиоцита поддерживается за счет увеличения числа митохондрий ¡г средней плошали одной митохондрии. На субклеточном уровне нифедипин препятствует осуществлению энергетических и структурных перестроек ми-тохондриалыюго аппарата, их происходящих в ходе гнпертензкБнего процесса.

I. Влияние эналаприла на артериальное давление, сократительную функцию и ультраструстурУ миокарда на различных стадиях почечной гипер-тензии.

Приведенные в таблице 2 данные показывают, что эиалаприл п меньшей степени оказывал 'вЛияни. па уровень артериального давления п двухнедельный период: 168+7,0 мм рт.ст.; контроль — 180+5,2 мм рт.ст. для систолического давления и 144+5,9 мм рт.ст.; контроль — 158+4,9 мм рт.ст. для диастолического давления. На шестой неделе (стадия стабильной гнпер-тензии) эффект препарата приводит к более выраженному гипотензивному

Динамика отдельных показателей сократительной функции левого желудочка и артериального давления в процессе лечения эналаприлом (почечная модель) (М+т)

Показатель Контроль Гипертензня Контроль Гнпертенэня 2 недели 2 недели* 6 недель 6 недель* эналаприл эналаприл

ад макс, мм рт.ст. 180+5,2 168+7,0 185+6,4 154+6,7

ад мин. мм рт.ст. 158+4,9 144+5,9 164+5,3 132+7,4

вд р. мм рт, ст. 133+5,9 140+6,3* 136+6,0 142+5,9

вд м мм рт. ст. • 228+7,4 210+5,9 . 238+7,9 218+6,1

фр . 2,44 1,45 2,66 1,47

П» 100 85 100 84

фас МС 46+3,1 49+3,6* 45+3,0 48+3,1*

фин МС 25+2,0 20+2,5 32+1,9 30+2,0*

фи МС вО+6,1 70+5,г 75+6,0 70+5,2

фир МС 37+0,9 • 35+0,9* 40+0,8 38+3,0*

мд МС 106+6,8 104+6,4* 117+5,9 110+5,3

ифс р. мм рт.ст./г 150+4,9 143+5,8* 120+6,0 145+5,3

ИФС м мм рт.ст./г ,252+7,2 240+8,4 207+7,9 240+7,0

Примечание. Звездочкой отмечены показатели, достоверно не отличающиеся от контроля.

действию.

При введении эналаприла и стадию становлении гипертензии наблюдя-13 ли также уменьшение величины показателей максимального внутрижелу-дочкового давления и показателя потенциальной работоспособности миокарда обоих желудочков наряду с выраженным уменьшением длительности ФИ совместно с удлинением ФАС, расцениваемые как характеристика сниженных коитрактильных способностей миокарла.

Эффекты эналаприла по вторую стадию гипертонии (6 недель) сопровождались более выраженным снижением артериального давления как в сравнении с предыдущим триодом, так и с группой, леченных блокатором кальциевых каналов. Несколько отличается и характер карлишропного действия эналаприла в этот период по сравнению с нмфелипнном: максимальное внутрижелудочкопое давление было на уровне 218+6,1 мм рт.ст. (контроль — 238+7,9), показатель потенциальной работоспособности миокарда составлял 84Я6. Изменения фаз сердечного цикла подтверждает отмеченную выше динамику контрольных показателей миокарла.

Электронно-микроскопическая картима миокарда при воздействии эналаприла в двухнедельный период близка к таковой при назначении блока-тора кальциевых каналов; особенностями ультраструктурной организации миоцитов является следующее: набухание митохондрий с деструкцией крнст . и просветлением матрнкез отмечено в большем количестве электронног-рамм, по сравнению с эффектами нпфедипина в этот же период исследования. Недельное введение эналаприла в период стабильной гипертензии демонстрирует уменьшение выраженности гипертрофического процесса мышечных волокон; в то же время процессы внутриклеточной регенерации выражены значительно слабее по сравнению с предыдущим периодом исследования. Результаты количественного анализа электронограмм показывают, что энергетический'потенциал кардномиоцита поддерживается за счет увеличения числа митохондрий.

И. Изменения отдельных показателей сердечно-сосудистой системы в динамике развития артериальной гипертензии (В-стимуляционн;Гя модель) и воздействие гипотензивной терапии.

1. Влияние нифедипина на артериальное давление, сократительную 14 функцию и ультраструктуру миокарда на различных стадиях гипертензии.

Взаимоотношение адренергических механизмов и артериальной гипертензии все еще окончательно не установлено. Одна из гипотез (Я. Б^егг^оп, 1970) предполагает, что постоянное увеличение активности симпатической нервной системы может привести к структурным и биохимическим изменениям в кровеносных сосудах, уменьшающим соотношение между толщиной стенки и просветом сосудов. Существуют и вполыс убедительные данные А. Оиушп (1977) о причинах перехода гиперкинети юской циркуляции в нормокинетиескую, связанную с защитным миогенным сужением артериол в ответ на избыточный приток крови к органам и повышенное напряжение кислорода в тканях. Причиной же повышения минутного объема крови в начальной стадии гипертензии считают В-адренергическую стимуляцию сердца. Наличие такой связи и возможность рассмотрения се в качестве потенциального механизма, ответственного за формирование прес-сорного варианта гемодинамики, продемонстрирована в работах А. В. Пасечника (1982, 1992, 1994). Все вышеизложенное представляет интерес в плане исследования на модели В-гиперкинетической модели гипсртспзии эффекты нифедипина и эналаприла, что должно соответствовать существу« ющему разнообразию патогенетических механизмов гипертонической болезни. , '

Приведенные в таблице 3 данные показывают, что нифедипин снижает артериальное давление как в период становления гипертензивного процесса, так и в стадии стабильной гипертензии; выраженность гипотензивного эффекта значительнее п первый период исследования: 135+6,4 мм рт.ст. и

105+5,2 мм рт.ст. составляет ск.голическое и днастолическос давление при

*

лечении в первый период (контроль.— 165+3,9 и 125+3,3 мм рт. ст. соответственно) и 145+6,2 и 135+6,4 мм рт. ст. систолическое н диастолическое давление при лечении в период стабильной гипертензии (контроль — 160+7,9 и 135+6,4 мм рт.ст. соответственно). Как видно изданных, приведенных в той же таблице нифедипин оказывает и более значимое воздействие на показатели контрактильнои способности сердца именно в начальный

Динамика показателей сократительной функции левого желудочка и артериального давления в процессе лечения нифедипином гипертензии (В-стимуляционная модель). (М+т)

Показатель Контроль '2 недели

Гипертензия 2 недели + нифедипин

Контроль б недель

Гипертензия 6 недель* нифедипин

ЛДмах. мм рт.ст. 165+3,9 135+6,4 130+7,9 145+6,2

АДмин. мм рт.ст. 125+3,3 105+5,2 • 135+6,4 110+5,0

ВДр мм рт.ст. 89+12,0 86+4,6 96+7,5 90+5,2

ВДм мм рт.ст. 251+3,6 230+4,9 242+5,4 232+5,9

ФР 2,82 2,58 2,79 2,65'

п V 100 89 100 91

ФАС МС 52+3,3 59+4,0 45+2,7 40+1,9

ФИН Мс 17+2,3 12+1,9 19+1,7 16+1,9*

ФИ мс 82+2,9 85+3,5* 89+4,0 80+3,8"

ФИР мс 24+2,1 18+1,5 20+2,0 20+2,5*

МД мс 126+5,3 120+4,0* 100+2,4 95+4,3*

ИФ С мм рт.ст./г 75 + 3 ,2 70+4,5* 112+5,9 105+5,0

ИФС м мм рт.ст./г 159+4,6 130+5,6 210+4,8 18:+4,6

Примечание. Звездочкой отмечены показатели, достоверно не отличающиеся от контроля.

Период ИССЛСД01ММИИ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ бЛОКОЛЫ КаЛМШСВЫХ КаНаЛ 011 именно 16 в начальный период исследования (2 недели) обусловлена, по-пилимому, значимость кальциевого механизма как и становлении гипертензии, так и в возможности получении терапевтического эффекта.

Гипотензивный эффект ирепарам во вторую стадию процесса не сопровождается значимыми щмеисниямн контрактилышх характеристик миокарда, что может явиться южным сакогснстическим механизмом, предохраняющим миокард от ра)витнн (|юрмнруюшейся недостаточности гипертрофированного серлна.

На субклеточном уровне прием нифелинина нршюдит к нормализации состояния ультраструктур карлиомиоцитов; степень деструкции значительно меньше, чем при гипертензии без терапии. Из особенностей следует отметить умеренное набухание митохондрий с локальным просветлением мат-рикса; отмечается также большое количество митохондрий с электронноп-лотным матриксом. Количественный анализ электроннофамм показывает, что блокада кальциевых каналов препятствует осуществлению энергетических н структурных перестроек митохонлриального аппарата, наблюдающихся в группе без лечения.

2. Влияние эналапрнла на артериальное давление, сократительную функцию и ультраструктуру миокарда на различных стадиях В-стимулянионной гмперп.иии.

Приведенные о таблице 4 данные показывают, что эналапрнл менее эффективен в гипотензивном плане в двухнедельный период с периодом стабильной гипертензии (' недель). На шестой неделе эффект препарата приводит к следующим результатам: 135+6,2 мм рт. ст.; контроль — 160+7,9 мм рт.ст. — систолическое давление и 103+6,2 мм рт.ст.; контроль — 135+6,4 мм рт.ст. для днастолнческого даатення. На второй неделе гипсртензни использование ингибитора ангиотензинпреврашаюшего фермента достоверно (на 19%) повышало внутрнжелудочковое давление, что, по-видимому, является элементом системной компенсаторной реакции типа Франка-Старлин-га, максимальное внутрнжелудочковое давление было снижено всего на 4%. Как показывает анализ изменение показателя потенциальной работоспособ-

Динамика показателей сократительной функции левого желудочка и артериального давления в процессе лечения зналаприлом гипертензии (В-стимуляционная модель). <М+т)

Показатель Контроль Гнпертенция Контроль Гипертенэия 2 недели 2 недели + б недель б недель+ эналаприл эналаприл

АДмак, мм.рт, ,ст. 165+3,9 148+5,9 160+7,9 135+6,2

Ад мин. мм.рт.ст. 125+3,3 123+4,7 135+6,4 11,5+4,9

ВДр' мм рт. ст. 89+12,0 106+3,9 . 96+7,5 90+4,7«

ВДМ ММ рт. ст. 251+3,6 240+6,в* 242+5,4 220+7,0

ФР 2,82 • 2,58 2,79 2,08

п» 100 91 100 83

ФАСМС 52+3,3 47+6,0» 45+2,7 47+3,««

ФИНмс 17+2,3 13+1,9« 11+1,7 24+1,2

ФИмч 92+2,9 96+3,5« ' 89+4,0 82+3,6»

ФИРМС 24+2,1 • 22+2,0« 20+2,0 27+3,1

Эдмс 126+5,3 128+6,4« 100+2,4 95+3,9»

ИФСр мм рт. ст./г 75+3,2 73+4,5* 112+5,9 100+4,6 •

ИФСм мм рт. ст. /г 159+4,6 149+6,3« 210+4,в 174+6,3

Примечание. Звездочкой отмечены'показатели, достоверно не отличающиеся от контроля.

мости, связанного с характеристикой контракт илытй функции ссрлца, эна-18 ламрнл okaiumicT Оолсс значимый эффект на стадии стабильного процесса (6 недель) — 85Пь (контроль — 100%). Электронно-микроскоиичсский анализ, выявляя кратное развитие гипертрофии, представляет основу наблюдаемой нормализации контракт ил ьн'чХ характеристик миокарда. Эффекты эналаприла уменьшают проявление гипертрофического процесса в сердце, в цитоплазме отмечается большое количество лизосом, в основном вторичных. На первый план выходят процессы обратного развития гипертрофии без особеннос тей в реакции правого и левого желудочков. Не выявлено значимых изменений энергообразуемых структур ни в качественном, ни в количественном исследовании, что характеризует преимущественную реакцию прежде всего сократительного аппарата мионитов на дефицит анпю-тсипнм II.

Что же касается зависимости между снижением артериального давления и регрессией гипертрофии миокарда, то, по-пилимом/, нельзя представлять этот процесс слишком упрощенно, так как применение неспсцифичсских вазодилататоров с выраженным гипотензивным эффектом не сопровождается регрессией гипертрофии (R. kachamo\:tch, 1988). Антигипертрофическос действие эналаприла выражено особенно в стадию стабильной гипертензии, что является подтверждением известных еще с работ S. Sen (1979) и ). Capa&so (1983) данных о стимуляции гипертрофии миокарда ангиотензнном II. Масса сердца и левого желудочка при введении эжыаприла в 6 недель отчетливо снижены по сравнению с аналогичными показателями соответствующего срока apTcpiiuiLiiort гипертонии: 9,4+0,3 г и 7,6+0,5 г при назначении ингибитора АПФ; 3,6+0,3 г масса левого желудочка без лечения и 2,9+0,2 г — при недельном приеме эналаприла. Подобная динамика в период стабильной гипертензии наблюдается и при лечении блокатором кальциевых каналов, однако она менее выражена. Показано, что ионы кальция, необходимы для нормального течения белкового синтеза (R. Re. 1994), поэтому ограничение поступления этого иона в кардномициты приводит к снижению уровня анаболических процессов в сердечной мышце. Представляет интерес и тот факт, что подобные тенденции сохраняются и при по-

чечной гипертензии (зависимость и от стадии процесса и механизма лейст-19 пия гипотензивного средства).

Основным механизмом, обуславливающим антигипертеншвный эффект эналапрнла считается подавление активности аншотсизинпрсврашаюшего фермента. Позже были выявлены н другие механизмы, способствующие снижению артериального давления, включая ослабление индуцированного катсхоламинами повышения давления и увеличением содержания и потенцирование действия кнпинов (Р.Л. Koopmans el at., 1989). Известно также, что индомстацин снижает эффективность каптоирила, однако введение она' лапрнла не стимулирует сш гсэ простагланлиноп. (FAV. Oribnau, 1995). Недавно было иок. зано, что появление волдыря в ответ на введение б рал и киника происходит независимо от продуктов ннклооксигеназы (Д.С. Cross-man, R.W. Fuller, 19X8).

В нашем исследовании эналанрил достоверно увеличивал кожную рсай-пию на Орадикинин на эгапе развития стабильной сталии пшсртснзии (и почечная модель И гипсркнпетичсская). Кожная реакция на браликннин в период б недель для почечной гипертензии составляла 1,02+0,3 кв.см и 2,03+0,2 кв. см для гипсркш/етнчсской модели. Эналллрнл изменял реакцию па браликинип: 3,0+0,18 кв. см — для почечной пшсртснзии и 3,3+0,? кв. см для П-стнмуляциониой модели. Размер эрнтематозного уплолшиня существенно не менялся при применении блокагоря кальциевых каналов нифедииииа, что отражает специфику и механизмы действия препаратов этой группы.

При умеренном сужении почечной артерии, повышенное артериальисл давление может с помощью усиленного иатрнтуреза восстановить падно-c.t-левое равновесие. Вероятно, частично с этим обстоятельством .связана менее выраженная эффективность гипотензивной терапии ингибитором анги-отензинрреврашающего ф£рмеита п стадию становления гипергензишюго процесса. •

ВЫВОДЫ

I. Динамика гемодкнамичсскнх параметров и состояние ультраструктур к»рлиочионптоп в процессе разпития двух типов артериальных гипертензий

и гипотензивной терапии дифференцируется в зависимости от стадии га-20 пертензивного процесса и основного патогенетического механизма.

2. Блокада Ся-каналов мифеднпином сопровождается выраженным гс-мадннамичсскнм воздействием в стадию становления (две недели) как почечной, так и гиперкинетический формы гипертензии, что указывает на патогенетическую значимость кальциевого механизма на этапе становления обеих форм гипертензии. Электронно-микроскопический анализ выявляет в этот период нормализацию контрактурных изменений миофибрилл и большую "сохранность" энергообразуюших структур (митохондрий).

3. Терапевтическая эффективность ингибитора ангиотензинпревращаю-utero фермента. Эналаприла в значительной степени выражена на стадии стабильной гипертензии, что характерно как для почечной, так и гиперкинетического варианта гипертензивного процесса и сопровождается активным торможением развития гипертрофии сердечной мышцы, нормализацией явлений гипсртрофически-гиперпластичсского характера на субклеточном уровне.

4. И Са-антагонист ннфедилин и. ингибитор ангмотензинпревращаюше-го фермента эналаприл тормозят развитие гипертрофии левого и правого желудочков сердца, массы которых достоверно ниже у животных с приемом препаратов. Этот эффект более выражен при применении эналаприла, что акцентирует значимость ренин-ангиотензиновой системы и A-I1 в регуляции анаболических процессов в сердце.

5. Количественный анализ электроннограмм демонстрирует эффекгив-ность блокады кальциевых каналов, препятствующей осуществлению энергетических и структурных перестроек митохондриального аппарата гипер-функционируюшего миокарда. Нормализация количества митохондрий и параметров их функции связана, по-видимому, с тем, что в этой ситуации развивающаяся гипертрофия и снижение сократительной активности обеспечивают щадящий режим функционирования кардиомиоцитов.

6. Кожные реакции на введение брадикинина достоверно отличаются от контрольных исследований при введении с терапевтической целью эналаприла; эффект более выражен в период развития стабильной стадии гипер-

тензивного процесса. Анализ результатов кожных реакций на брадукинин21 при введении нифедипина не выявил достоверно значимых отклонен»..! от контрольных величин, что отражает специфику и механизм действия блока-торов кальциевых каналов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ангиотензин II в патогенезе почечной, гиперкинетической и "иммунной" гипергензии.// Матер. 2 Всерос. науч. конф. по прогр. "Ун-ты России, разд. "Мед.", Нальчик, сент., 1994. — Нальчик, 1994. — с. 113-116. (Соавторы: A.B. Пасечник, Г.А. Дроздова, Ахмед М.Б.).

2. Адаптация сердечно-сосудистой системы при модуляции реиин-анги-отензин-альдостероновой системы в условиях гипокинезии.//Тез. VII Всерос. симпозиума "Эколого-физиологичекие проблемы адаптаций". Москва, 1994. — с. 209-210 (Соавторы: A.B. Пасечник, Г.А. Дроздова, В. Конэтэ-Кинто, М. Ахмед).

Бинод Мани Барал

22

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КАРДИО-ВАСКУЛЯРНЫХ ЭФФЕКТОВ НИФЕДИПИНА И ЭНАЛАПРИЛА ПРИ ГИПЕРТЕНЗИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Проведено исследование артериального давления и функции сердечно-сосудистой системы, а также сократительной способности сердца при двух формах гипертензии (почечной и гнперкинетической) при введении нифедипина и эналаприла. Показано, что нифедилин более эффективен в стадии становления гипетензивного процесса, а эналаприл - в стадии стабильной гипертензии.

Эналаприл тормозил развитие гипертрофии, что подтверж-дает значение рениновой системы в анаболических процессах.

Binod Mani Baral

PATHOPHYSIOLOGICAL \NALYSIS OF CARDIO-

• VASCULAR EFFECTS OF NIFEDIPIN AND ANALAPRIL UNDER

DIFFERENT HYPERTENSIVE PRESSURE IN EXPERIMENT.

The investigation on blood pressure and the function of ' cardio-vascular system as well as the potentional coutraction rf heart under two forms of hypertension (renal and hypercynetic) takes place after taking nifedipin and analapril.

It's proved that nifedipin is more effective in the first stage of the hypertension and analapril is more effective in the second stage.

Anahpril depresses the .development in the expantion of the heart.