Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Пути фармакологической регуляции обменных нарушений тканей сосудистой стенки при экспериментальной гипертензии

■т

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВ00ХРАНЕНШ РСФСР ^

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ имени Н.А.СЕМАШКО

¿¿е, на т1раввх рукописи

РАЧКОВ АНДРЕЙ КОНСТАНТИНОВИЧ

УДК 616.12.008.331.1.-092-085.225.2

ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ОШЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ТКАНЕЙ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ ПРИ ЭКСЖРШЕНТАЛЪНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.25 - Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1989

©

Работа выполнена в Рязанском медицинском институте имени академика И.П.Павлова.

Официальные оппоненты:

/

член-корреспондент АМН СССР, доктор медицинских наук, профессор П.В.Сергеев,

член-корреспондент АМН СССР, доктор медицинских наук, профессор В.С.Шалжов,

доктор медицинских наук, профессор Б.ИДюбимов.

Ведущая организация - Киевский ордена Трудового Красного

«

Знамени медицинский институт имени академика А.А.Богомольца.

Защита состоится " " 19 г. в часо;

на заседании специализированного Совета Д 084.08.01 при Московск ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко (Москва.ул.Делегатская, 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института (Москва, ул.Вучетича,д.10а).

Автореферат разослан " " 19 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доцент

ШЛ.Кщжченко

ОВДАЯ ХАРАКТЕРНОГИКА РАБОТУ

Актуальность проблемы. Профилактика и фармакотерапия гипер-тензивных состояний - одна из наиболее злободневных проблем современной теоретической и практической медицины.

В работах Кравкова Н.П. (1923), Закусона В.В.,Кавериной Н.В. (1971), Вальдмана A.B. (1976), Никулина A.A. (1966), Тринуса Ф.П. (1965), Ковалева Г.В. (1970), Орлова P.C.(1967), Конрада Г.П.

(1973), Постнова Ю.В. (1966,1988,1939), Постнова Ю.В..Орлова С.Н.

(1987), Шубы М.Ф. (1981), Гуревича М.И. и соавт. (I9S8), Маркова Z.M. (1970), Andersson (Г9Т2), Burnstoclc (1975), Jones (1982), Folkoir (1988), Daly (1976), Kirk (1963), bundholn, Mohme-Lundholra (1965), Mandel 0962), ВГшпапо е.a. (1975), Paul (1380), Palaty

(1974), Seidel, Strong (1936), Soalyo a.Scmlyo (1968), Tobian

(1988), Zemplenyt (19ТГ, 1973) широко представлены данные по фармакологии, биохимии и биофизике сосудистой стенки. Достигнуты успехи в исследовании процессов сокращения, расслабления, тонуса кровеносных сосудов, транспорта, баланса углеводов, жиров, белков, макроэргов, электролитов, катехоламинов, цростагландинов в стенке кровеносных сосудов в норме и при патологии. Решается вопрос о роли гликолиза, окислительного фосфоршшрования в биоэнергетике кровеносных сосудов. Процессы, происходящие в митохондриях, изучены недостаточно из-за сложностей их выделения в неповрежденном состоянии. Существуют проблемы в исследовании механизмов регуляции обмена тканей сосудистой стенки при различных функциональных состояниях сосудистой стенки.

Развитие ангиологии, и особенно ее раздела, посвященного метаболизму тканей кровеносных сосудов, предопределено тем, что в возникновении и развитии сосудистой патологии (гипертензия, атеросклероз, диабетические ангиопатии) именно сосудистая стенка является тем местом, где взаимодействуют нервные, гуморальные, метабаличес-

з

кие и иные воздействия.

Фармакологическая регуляция функционального и метаболического состояния сосудистой стенки является одной из сдашшх проблем современной ангиологии. Проблема в значительной степени осложняется тем, что функциональное и метаболическое состояние сосудистой стенки представляется постоянно меняющимся процессом, в регушзсию которого вовлечены психогенные, нейрогешше, миогенные, гемостазио-логические и другие факторы.

Экспериментальная фармакотерапия сосудистых нарушений - реальная основа для создания научнообоснованнцх принципов фармакотерапии гипертонзквнцх состояний у человека с ориентировкой не только на выраженность понижения артериального давления, но и биохимические п мембранные показатели. Незнание собственно метаболического и мембранного компонентов механизма действия вазоактявных средств -одна из причин безуспешности лечения, наличия значительного количества побочных эффектов при назначении антигипертензивных средств.

Актуальна проблема фармакологической коррекции метаболических нарушений в тканях кровеносных сосудов животных с экспериментальной гипертензией различного происхождения.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является поиск и обоснование путей фармакологической регуляции обменных нарушений тканей сосудистой стенки при экспериментальной гипертен-зип различного генеза.

Основные задачи исследования заключаются в следующем:

1. Оценка обменных нарушений в стенке кровеносных сосудов различного функционального назначения кроликов и крыс при экспериментальной гкшзртензии.

2. Изучение биохимического компонента механизма действия антигштертензивных средств (веропамила, лентамина, ксанткнола южо

тината, папаверина, эуфпллина), средств метаболической терапии (никотиновой кислоты, фосфадена, янтарнокислого натрия), комбинаций препаратов (папаверина и никотиновой кислоты или янтарно-кнслого натрия, пенташна и никотиновой кислоты) у нормо- и гшер-гензивных яивотных.

3. Разработка количественных биохимических критериев успеи-гости фармакотерашш обменных нарушений тканей сосудистой стенки фоликов и крыс при экспериментальной гипертонзии.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Питуитркновая и рено-васкулярная гипертензия роликов, пи-'уитриновая, рено-васкулярная, ДОЙЗА-солевая, стресс-индуццрован-:ая гипертензия крыс вызывают неоднозначные по направленности и вы-аяенности изменения углеводно-энергетического обмена, баланса лектролктов, катехоламинов, ферментативной активности тканей кро-еносных сосудов, плазматических мембран эритроцитов, артериаль-ого давления.

2. Никотиновая кислота, янтарнокислый натрий, фосфаден, эуфил-ин, вераламил, папаверин, пентамин, ксантинола никотинат, комбината препаратов, воздействуя на различные метаболические пути, нео-анаково восстанавливает: обмен тканей кровеносных сосудов .

3. ОВП 1АКТ/ПИР, отношение НДД/НАД.Н, адреналин/норадреналин 1/НА), уровень Са2+,- адреналина, норадреналина - количественные штерии успешности фармакотерапии обменных нарушений тканей сосу-ютой стенки кроликов и крыс с экспериментальной гипертеязией.

Научная новизна. Впервые предложены, изучены и обоснованы ти фармакологической регуляции обменных нарушений тканей сосудяс-а стенки при экспериментальной гипертензии различного происходде-я с разработкой количественных биохимических критериев успешнос-фармакотерапии.

Впервые сопоставлена степень поломки метаболизма тканей

сосудов различного функционального назначения цри питуитриновой и рено-васкулярной гипертензии кроликов.

Впервые изучен биохимический компонент механизма действия антигипертензивных средств, средств метаболической терапии у гипертензивных животных.

Впервые проведено сравнение метаболической эффективности препаратов в зависимости от вида 1фовеносного сосуда, выраженности нарушений обмена.

На нормо- и гипертензивных животных впервые изучены метаболические эффекты комбинаций антипшертензивных средств и среден метаболической терапии.

Научно-практическая значимость работы. > Разработка в обоснование путей фармакологической регуляцш обменных нарушений ткане{ сосудистой стопки при экспериментальной гипертензии различного происхождения позволяет предложить количественные критерии успешности фармакотерапии экспериментальной гипертензии, сравнить аня гшхертензипные средства по метаболической ^..тивности, использова' биохимические критерии при скрининговом поиске антигЕпертензтзны: средств.

Экспериментальные данные и выводы исследований дополняют представления по фармакодинамике антигипертензивных средств, тео ткческоа обоснование фармакотерапии гипертензивных состояний в практической медицине.

Оформлена заявка на авторское свидетельство "Способ оценки метаболической эффективности атигилертензивных средств". Приорв тетная справка К 4608007/14 .51647 от 23 ноября 1988 года.

Получены акты внедрени пезулътатов диссертации в Институте Биолотческой Физики АН СССР .лаборатория управления энергообеспечением физиологических функций) в исследовании механизма дейст вия янтарной кислоты, новых способов коррекции энергетического

метаболизма, в изучении биологического действия препарата £а11ег±а теИапаНа.

Изданы информационные листки № 42-89. Устройство для подсчета числа капель жидкости. М02-89. Устройство дал непрерывной рЯ-мет-рш оттекающего раствора; Рязанский межотраслевой территориальный ДОГИ,1989 г.

Утверждены Министерством Здравоохранения РСФСР методические рекомендации "Метаболическая терапия обменных нарушений тканей сосудистой стенки при гипертензивных состояниях".

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Пленуме Всесоюзного научного общества фармакологов (Горький,1980); на Всесоюзной конференции "Поражения сосудистой стенки и гомеостаз"(Полтава, 1981); на зональной конференции "Мшфоциркуляторные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний"(Казань,1982); на У Всесоюзном съезде фармакрлогов (Ереван,1982); на Ш Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси,1982); на Всесоюзном съезде фармацевтов (Баку, 1982); на Х1У Всесоюзном съезде физиологов (Баку,1983); на П Всесоюзной конференции "Поражения сосудистой стенки и гемостаз" ( Минск,1983); на У съезде фармакологов УССР (Запорожье,1985); на школе-семинаре "Научные методы и технические средства защиты ише-мизированных тканей (Ижевск,1987); на У1 Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент,1988); на заседании бюро Проблемной комиссии "Фармакология сердца и сосудов" Научного Совета по фармакологии и фармации Президиума АМН СССР (Москва, 1989); на Всесоюзном рабочем совещании "Субстраты окисления как адаптогены" (Пущино,1989); на заседании кафедры фармакологии Московского ордена Трудового Красного Знамени медицинского стоматологического института им. Н.А.Семашко (Москва,1989); на итоговых научных конференциях сотрудников Рязанского медицинского института (1981-1989 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 353 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, указателя литературы. Указатель литературы содержит 542 источника (201 отечественный и 341 иностранный). Иллюстрации: таб- лиц 104, рисунков 86.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 423 кроликах-самцах массой 2,2-2,8 кг, на 928 беспородных белых крысах-самцах массой 180-200 грамм.

Питуитриновая гипертензия создавалась у роликов по методике, описанной A.A.Белоус, Н.А.Ерофеевой (1953), А.Шадовска (1966), Н.Ф. Стрелковой (1983), рено-васкулярная гипертензия - по В.Г.Аристархо-ву (1979). Развитие гипертензии подтверждалось неоднократным (8-II раз) измерением артериального давления в б.дренной артерии прямым кровавы!.! методом и непрямым методом в сонной артерии, выведенной в кожном лоскуте, гистоморфологическими исследованиями почек.

Среднее артериальное давление у кроликов через I месяц после начала введения питуитрина в дозе I ЕД в день внутривенно в течение 10 дней составляло 136+11 мм рт.ст. (п = 123), артериальное давление контрольных илтактных животных составило 90+12 мм рт.ст.(п = 180). Среднее артериальное давление кроликов с рено-васкулярной ги-пер'тензкей через 2 месяца после операции повышалось до 156+15 мм рт. ст. (п = 52).

Рено-заскулярная гипертензия у крыс создавалась путем удаления одной почки, сужения и натяяения почечной артерии с противоположной стороны и перевода животных на солевое питье (1% раствор HaCI) ( Da l'endoca e.a.,ISÖ2; Pamnani «.а. ,1931; ¡üiorr,I98I).

ДОКСА-соловая гипертензия создавалась у крыс по методике, предложенной Kwann «.а. (1979), Sato o.a. (1936)"! Seidel, Strong

(1986). 7 животных после;.удаления левой почки под кожу подшивались таблетки ДОКСА по 25 мг 2 раза в месяц с назначением солевого питья (1% раствор НаС2).

Питуитриновая гипертензия у крыс создавалась по Г.В.Ковалеву и А.А.Стасову (1975), M .В.Семенченко (1986) путем вяутрибретшнно— го введения питуитрина в дозе 0,5 ЕД/кг массы в течение 10 дней.

Стресс-индуцируемая гипертензия моделировалась согласно C.B. Аничкова, Н.С.Сапронова (1984), Ф.З.Меерсона (1984) путем нанесения ударов электрического тока (4 мА) в камере с металлическим полом. Развитие гипертензии (30 день при рено-васкулярной и ДОКСА-солевой гипертензии, 10 - при питуитриновой патологии) подтверждалось неодно1фатным (10-12) плетизмографическим измерением кровяного давления в хвостовой артерии, гистоморфологическим исследованием почки.

Никотинойая кислота, янтарнокислый натрий, фосфаден, верапа-мил, ксантинола никотинат, папаверин, эуфиллин, пентамин, комбинации папаверина с никотиновой кислотой или янтарнокислым натрием, пентамина с никотиновой кислотой вводились 7-дневным курсом парентерально, начиная с 30 дня питуитриновой гипертензии кроликов, 60 дня рено-васкулярной гипертензии кроликов, 30 дня рено-васкуляр-яой и ДОКСА-солевой гипертензии крыс, 10 дня у крыс с питуитриновой патологией. Препараты назначались за 7 дней до стресс-индуци-эуемой гипертензии, которая вызывалась через I час после заключительного введения средства.

Дозы лекарственных средств (никотиновая кислота - 4 мг/кг, штаряокислый натрий - 100 мг/кг, фосфаден - 2 мг/кг, верапамил ■ 0,1 мг/кг, ксантинола никотинат - 5 мг/кг, папаверин - I мг/кг, >уф!штн - 2 мг/кг, пентамин - I мг/кг) выбраны на основании прбд-¡арительных опытов, коэффициентов видовой чувствительности, с уче-'ом целесообразности введения средств в эквимодярных концентрациях.

Все лекарственные средства вводились в II часов дня. Сегменты магистральных кровеносных сосудов кроликов (сонная и бедренная артерии, передняя и задняя полые вены, грудной и брюшной отдел аорты) забирались через 30 минут после заключительного введения препаратов с учетом максимума моторного ответа на вазоактивный агент (А.'А. Никулин, В.К.Петров,1981). Сосуда быстро промораживались на термоэлектрическом столике ТОС-2. У крыс, кроме аорты, извлекались навески сердца, надпочечники, кровь. После гомогенизации медио-эндотели-ального препарата и центрифугирования (1000 g, 10 минут, t - 0-f2° С) в надосадочной безбелковой жидкости определяли содержание молочной и шгрозиноградной КИСЛОТ ( Barker, SUmmerson,1941; Friedemann, Haugen,1943), неорганического фосфата (В.Е.Кизина,1973), глюкозы и холестерина (М.И.Прохорова, 1982). Содержание адреналина и нора-дреналика в тканях определялось да^еренгсиагьно-флюорометрическим методом В.О.Осинской (1957) в модификация Ф.П.Тринуса (I9G5). Содержание АТФ, АДф, AI.lî определялось по Scheit (1967).

Лактат, малат-, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная активность определялась спектрофотометрически (Г.А.Кочетов,1980). Фруктозо-1,6-ди-фосфатальдолазная активность измерялась по В.А.Ананьевой и В.Р.Обуховой (1965), транскетолазная, аспартатаминотрансферазная активность, активность кислой фосфатазы - по В.С.Асатиани (1969).

.Окислительно-восстановительный потенциал (0ВП ЛАКГ/ПИР) расчитывался по уравнении Нернста (М.Е.Райскина и др.,1970): 0ВП ЛАКГ/ПИР = Е = -204 aß - 30,7 Icj МКДШР. Отношение НАД/НАД.Н по формуле Veech а.а. (1973): НАД/НАД.Н = 1/1,11. Ю-4« /ПИР/ / /ЛАКТ/.

Энергетический заряд клеток (ЭЗК) определяли по формуле Atkinson (1977):

(АТФ) + 1/2 (АДФ)_ .

(АТФ) + (АДф) + (АМФ) Для измерения АТФ-азной активности мембран эритроцитов клетки

выделяли из цельной крови, стабилизированной 3,855 раствором цитрата Sa. По методике Maddy (1976) проводили ступенчатый гемолиз и получали "тени" эритроцитов ( Dodge е.а. ,1963). Ha+-Ii+-AT0-азная активность определялась по Limes, Cohn (1974), М^-атф-азная - ПО Iguai.Mawatarl (1980).

Содержание Яа+ и К* определяли методом пламенной фотометрии (В.Н.Бриккер,1965; Н.С.Полуэктов, 1967), Са2+ - флюоресцентным мшс-рометодом (Е.А.Божевольнов в др., 1969;В.К.Петров и др., 1978)., флюорометрическим микрометодом, предложенным Г.П.Гусевым (1968).

Оценка статистической значимости результатов исследований доводилась с использованием критерия * Стыцдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Особенности метаболизма тканей кровеносных сосудов при кспериментальной гипертензии

Ткань кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертенией характеризуется анаэробным сдвигом редокс-системы шгридино-их нуклеотидов цитозоля вазомиоцитов, ухудшением энергообеспече-яя (падение уровня АТФ, энергетического заряда клеток) на фоне эниженной ЛДГ-,Ф-1,6-ДФА,АСТ-азной активности. Изменение фермен-№ивной активности при метаболическом ацидозе направлено на кор-ясцию сдвигов обмена (С.Н.Лавровский,1975). Конкуренция за глиптический НАД.Н мелиу цитошшзматическими ЭДГ и ДМК в условиях аэробизации идет в. пользу дегидрогеназн молочной кислоты (Г.В. аньева и др.,1977).

В тканях-аорты и сердца 1фнс с питуитриновой гипертензией па-ет уровень лактата, неорганического фосфата при повышении ЛДГ-, I,6-ДОА-,ACT-,ТК-азноЙ активности, росте окислительного потенци-1 цитозоля вазо- и кардиомиоцитов. Падение энергетического заря-клеток аорты и сердца говорит о нарушении биоэнергетики тканей

при действии питуитрина (Л.Г.Гояота.Л.И.Казан).

Сосудистая ткань кроликов с рено-васкулярной гипертензией характеризуется аэробным сдвигом редокс-системы НАД/НАД.Н, ростом концентрации пируЕата, глюкозы при пониженной Ф-1,6-ДОА-,АСТ-,МДГ-и ДК-азной активности. Увеличение количества гладкомышечных' клеток с более высокой метаболической активностью объясняет аэробиза-цию обмена тканей кровеносных сосудов (Daly,1976 ).

Анаэробный сдвиг отношения НАД/ЙАД.Н, падение уровня пирува- , та на 82$, повышение содержания лактата на 78£ в тканях аорты, на 73£ в сердце крыс с рено-васкулярной гипертензией объясняется видовыми различиями крыс и кроликов, сроками возникновения гшертензии, ингибированием цитохром-с-оксвдазы 1фысиной аорты (И.А.Михайлова и др.,1982).

Сосудистая ткань крис* с ДОКПА-солевой гипертензией накапливает пируват (увеличение на 44%) при аэробном сдвиге отношения НАД/ НАД.Н цитозодя вазомиоцитов. Усиление образования пирувата происходит в результате активации глшсодитических ферментов (Т.Н.Протасова, 1975). Усиливается и окислительный |аечтаболизм в тканях вдрысиной аорты (Garw^tB,Jones,1982; Ис Wahon.Paol, 1984 ). повышается активность дацинатдегидрогеназы и цитохром-с-оксидазы (Т.Н.Протасс ва,1975). Одна та причин увеличения содержания пирувата - угнетение использования аминокислот в цикле Кребса в результате изменения интенсивности процессов трансаманирования (Woodbury, 1958).

Уровень Мс^ понижается в тканях кровеносных сосудов (на 43-592) кроликов с питуитриновой гипертензией. Содержание увеличивается в сердце и аорте крыс с питуитриновой гипертензией на 378 и 62% на фоне уменьшения концентрации электролита в плазме на 46#. Рено-васкулярная гипертензия крыс отличается накоплением М<^+(увеличение на 3&&%), падением уровня электролита в плазме на 27^, уменьшением связывания Ма2* внеклеточными структурами.

Таким образом, уровень Мор* изменяется неоднозначно в зависимости от генеза экспериментальной гипертензии, что ранее было установлено авторами ( В.В.Ткачук,1980; Fischer е.а.,196а).

Уровень тотального Са2* повышается в сосудистой ткани кроликов (на 70-130%) и крыс (143?) с питуитриновой гипертензией, крыс с ДЭИЗА-солевой гипертензией (на 127$). При ДОКСА-солевоЗ гипертензии уровень электролита падает на 36$ в эритроцитах, не изменяется в плазме, что говорит об увеличении связывания Са^+ основным веществом соединительной ткани стенки аорты.

Уровень К4" повышается в сосудистой ткани кроликов (на 76 - 140?) I крыс (195?) с питуитриновой гипертензией, крыс с ДОКСА-солевой гипертензией (90?) при понижении содержания электролита в стенке юрты.животных с рено-васкулярноВ гипертензией (на 52%). Если ' ipn питуитриновой гипертензии крыс содержание К* повышается за ¡чет увеличения его внутриклеточной концентрации и внеклеточного '.называния электролита, то при ДОКСА-солевой гипертензии уровень * падает в эритроцитах и плазме (на 34 н 53?) на фоне увеличения ¡вязывания электролита вне клетки. Накопление К4- эритроцитами увеличение на 4é?), уменьшение концентрации электролита в плазме а 43? характеризует рено-васкулярную гипертензии крыс. Данные «следований не противоречат работам Р.С.Орлова (1967), Daniel, >awklna(I957) ;Priedmann, Butttt957) ;Toblan(1988),Jonee (1988), которых показано уменьшение содержания тотального К1" в сосудис-ой ткани цри экспериментальной гипертензии, неоднозначность изме-ений концентрации электролт^ в клетке, внеклеточной жидкости.

г<зЬ1аа(19ва) полагает, что уровень К4", его повышение коррели-ует с подъемом кровяного давления.

В тканях кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипер-знзией существенно изменяется баланс катехоламинов. Стенка кро-эносных сосудов накапливает адреналин (увеличение на I&4-406?)

на фоне усиления адреналового влияния на сосудистую ткань (рост отношения А/Як). Важную роль в повышении уровня адреналина в стенке сосудов играет тот адреналин, который образуется и выделяется из надпочечниковой и вненадпочечниковой хромайфинной ткани, широко представленной в организме кроликов (В.В.Закусов,Н.В.Каверина, 1971). Уменьшение содержания адреналина в надпочечниках крыс с питуитриновой гипертензией (на 44%), повышение его уровня в тканях сердца (на 136%) подтверждает выше сказанное. Захват адреналина симпатическими нервами в стенке кровеносных сосудов сопровождается последующим усилением секреции норадреналина ( МаЗежэк!, Капй,198Х; Тви<1а е .а. ,1937;1988).

Содержание норадреналина уменьшается в тканях аорты, сердца, надпочечниках крыс с ДОКСА-солевой гипертензией на 40, 76 и 44$. Сгаъъ е.а.(1930),Саге1П е.а.(1981) получили аналогичные изменения в стенке мезентериальной и почечной артерий крыс.

Изменение содержания норадреналина в сосудистой ткани крыс с ДОКСА-солевой гипертензией, по мнению авторов ( Сотуг1п е.а. , 1932) , связано с влиянием стероидных гормонов на активность КОМТ, с различными по выраженности дефектами симпатической иннервации в сосудах разного функционального предназначения.

Содержание норадреналина увеличивается в тканях аорты и сердца крыс с рено-васкулярной гипертензией на 100 и 106$ вследствие • активации процесса захвата норадреналина, понижения активности КШТ с последующим ростом концентрации неизмененного норадреналина, вступающего в.контакт с адренорецепторами (Х.М.Марков,В.С.По-лвщук,1978).

Экспериментальная гмпертензия характ^;;лзуется существенными сдвигами углеводно-энергетического обмена, баланса электролитов и катехоламинов неоднозначными по направленности и выраженности при патологии различного генеза, что определяет поиск и применение разных пугей фармакологической регуляции обменных нарушений

с помощью набора антигипертензивных средств и препаратов метаболической терапии.

2. Никотиновая кислота.

Введение никотиновой кислоты уменьшает содержание лактата в стенке 1фовеносных сосудов, повышает уровень пирувата в тканях , грудного и брюшного отделов аорты на 70 и 50% на фоне роста окислительного потенциала редокс-системы пиридиновых нуклеотидов ци-тозоля вазомиоцитов. Увеличение концентрации пирувата происходит из-за незначительной скорости использования метаболита (Никулин A.A.,Петров В.К.,1981;Тишкин B.C.,1978; Somlyo,Somlyo,I968; Запав е.а., 1938 ), что уменьшает интенсивность гликолиза и увод Н^дикол. дегццрогеназой молочной кислоты и малатдегидроге-назой.

Повышение уровня адреналина и норадреналина в надпочечниках крыс на 125 и 63£, адреналина в стенке грудного отдела аорты на 250^, увеличение отношения А/НА происходит в результате активации зшпато-адреналовой системы никотиновой кислотой (З.И.Малкин.И.М. Зшшч,1969).

Никотиновая кислота, сочетающая в сгбе гипотензивные (Я.Б. !аксимович и др.,1974; Kaijser е.а.,1373 ) и антисклеротические яойства (В.В.Креслов,1969;В.М. Борец,1984) оказывает благоприятна воздействие на обмен тканей кровеносных сосудов кроликов с итуитриновой гипертензиеЯ. Препарат устраняет метаболический цидоз, способствуюешй развитию атеросклероза, снижение энерго-родукции, высокий восстановительный потенциал редокс-системы пи-идиновых нуклеотидов щггозоля вазомиоцитов сосудистой стенки, икотиновая кислота обладает выраженным "пируватогенным" действи-ч, способность«) повышать окислительный метаболизм, лактат-понижа-цим эффектом. Нормализуется ВДГ- и Ф-1,6-Л5А-азная активность, лгаженная при патологии.

Уровень холестерина понижается в тканях аорты в результате повышения пируватдегцдрогеназной и с£-кетоглутаратдегцдрогеназной активности, уменьшения содержания глицероилфосфата и ацетил-ксА, конкуренции за ко-А никотиновой кислоты и ацетата О .М.Борец,1984; Ю.М.Островский и др.,1984).

Активация НАД-зависимшс реакций никотиновой кислотой у крыс с шггуитршовой гзшертензкей вызывает "пируватогенный" эффект, аэробный сдвиг редокс-систеш пиридиновых нуклеотццов цктозоля кардиомио-щ;?ов сердца, ко оказывает нормализующего воздействия на баланс АТО, АДФ, А.'.^, неорганического фосфата, энергетический заряд клеток. Препарат не восстанавливает энергетический заряд, не устраняет избытка неорганического фосфата,АШ и АДО в стенке аорты (табл.1).

Таблица I. Содержание АТФ.АДФ.АШ,неорганического фосфата

(¡.¡.'/кг), энергетический заряд клеток (ЭЗК) сердца и аорты контрольных и гипертензивных врыс (М+м).

Показатель АТО А® АМФ Кеорганичес- ЭЗК

кий фосфат

Сер;;; ■> Аор- С орд- Аор- Серд- Аор- Серд- Аор- Серд- Аорта Серия та це та це та це та це

Контроль 2,76+ 0,60+ 2,26+ 0,94+ 0,26+0,05+ 8,7+ 6,5+ 0,78+ 0,67+ 0,ЗЕТ" 0,08" 0,25" 0,12- 0,0£Г0,01~ 0,2 0,4" 0,04" 0,02

Плттетш- 1,44+* 1,О0+к1,6О+й1,52+*1,70+*Ь, 36?3,4+^2,

новая ги- 0,20" 0,12" 0,22" 0,20" 0,10" 0,08-0,4" 0,2" 0,03" О,02Г

пертензия

Пкттатта- 0,57+* 0,56+ 1,25+и1,30+^2,24+^0,21+*5,0+*3,9+^,30+%58+*

повал ги- 0,06" 0,14" 0,20" 0,02" 0,40" 0,05" 0,3" 0,1" 0,02Г 0,03" пертензия

+НИКОТИ~

ноиая кз:с-лота

и - Р ^ 0,05. Сравнивались данные опытов на гипертензивных крысах, леченных и нелечешшх препаратом, с результатами исследования контрольных животных..

Никотиновая кислота не проявляет нормализующего действия, не

не понижает уровень гшрувата на фоне выраженного аэробного сдвига отношения НАД/НАД.Н в стенке кровеносных сосудов кроликов с реио-васкулярной гипертензией. Нормализуется ЛДГ- и ЮТ-азная активность при угнетении активности дегидрогеназы молочной кислоты. Восстанавливая АСТ-азнуи активность, никотиновая кислота стимулирует увод пирувата через реакции трансаминировакия,

В отличие от кроликов у крыс с рено-васкулярной гипертензией никотиновая кислота усиливает окислительный метаболизм в тканях аорты и сердца, проявляя "шруватогенный" эффект и лактатпонижаищее действие.

Активация НАД-зависилых реакций никотиновой кислотой корригирует нарушения баланса электролитов в сосудистой ткани кроликов с питуитриновой гипертензией; значительно понижается уровень Са^в стенке сонной артерии и брюшного отдела аорты на 72 и 84%, содержание К* в сегментах тех же сосудов на 50 и 64%. Восстанавливается уровень На+ в тканях аорты и сердца крыс с питуитриновой гипертензией. Содержание На+ нормализуется у крыс с ДОКСА-солевой гипертен-зкей в эритроцитах и плазме, увеличивается содержание электролита 5 сосудистой стенке на 50% за счет изменения его связывания внекле-■очными структурами. Уменьшается концентрация в тканях сердца [ аорты на 32 и 68% на фоне падения уровня электролита в эритроци-ах и плазме на 50 и 25%. Препарат понижает уровень в клетке внеклеточной жидкости на 53 и 335? при увеличении связывания элек-ролита внеклеточными структурами тканей аорты и сердца.

Изменения баланса катехоламинов в ответ на введение никотино-зй кислоты неоднозначны у нормо- и гипертензквных животных. Так, от питуитриновой гипертензии кроликов на фоне значительного увели-зния содержания норадреналина в стенке сонной артерии, задней по->й вены, грудного отдела аорты на 231, 75 и 165^ падает уровень ■реналина в тканях бедренной артерии и задней полой вены на 70 а

95$. Увеличение содержания адреналина в надпочечниках и сердце крыс с питуитриновой гипертензией на 202 и 192$ говорит об активации симпато-адреналовой системы.

У крыс со стресс-индуцируемой гипертензией никотиновая кислота защип,, .ет ткани аорты и сердца от избыточного накопления адреналина.

3. Янтарнокислнй натрий.

Янтарнокислый натрий приводит к значительному накоплению пи-рувата (увеличение на 127-324$) тканями кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией. Отмечается аэробный сдвиг отношения НАД/НАД.Н в стенке бедренной артерии и передней полой вены. Увеличение содержания пирувата является характерным тестом действия янтарнокислого натрия при метаболическом ацидозе (М.Н. Кондрашова,1988).

Подобное, хотя и выраженное в иной степени, действие препарата отмечается у крыс с питуитриновой гипертензией, у которых . пол влиянием янтарнокислого натрия ткани аорты, сердца и кровь накапливают пируват (увеличение на 40, 60 и 18%). У крыс в отличие от кроликов уровень лактата заметно повышается в тканях аорты, сердца и крови на 83, 176 и 84$. Препарат нормализует отношение НАД/НАД.Н цитозоля клеток аорты и сердца. Энергетический заряд кардиокиоцитов восстанавливается до контрольных величин. Янтарнокислый натрий действует более благоприятно на обмен тканей сердца в сравнении с аортой у крыс с питуитриновой гипертензией. Если в тканях сердца уровень адреналина нормализуется, то в стенке аорты его концентрация увеличивается при росте содержания адреналина и норздренаякна в надпочечниках.

Препарат не проявляет "пируватогенный" эффект на фоне исходного повышения уровня пирувата в сосудистой ткани кроликов с рено-

васкулярной гипертензией.

При введении янтарнокислого натрия крысам с роно-васкулярной гипертензией проявляется выраженное "пируватогешюе" действие. Заметное уменьшение содержания лактата в тканях аорты и сердца на 42 и 53$ говорит о том, что наработка ппрувата происходит не только в результате образования фосфоенолпкрувата в быстром кластере ЦТК (М.Н.Коцдрапова,1987,1988,1989), но и из-за окисления лактата.

Янтарнокислый натрий поникает уровень пирувата в тканях аорты и крови на 33 и 31$ при росте содержания лактата в сердце и крови крыс с ДОКСА-солевой гипертензией на 43 и 42$. Препарат нормализует концентрации неорганического фосфата в тканях сердца и крови, но не в стенке аорты. Баланс норадреналина в стенке аорты, нарушенный при ДОКСА-солевой гипертензии, не восстанавливается ян-тарнокислым натрием. Энергизация препаратом митохондрий клеток надпочечников, рост в них содержания адреналина и норадреналина не приводит к накоплению катехоламинов тканями сердца и аорты.

7-дневное введение янтарнокислого натрия крысам, у которых через 30 минут после заключительного введения препарата вызывалась стресс-индуцируемая гипертензия, уменьшает содержание пирувата и лактата в тканях аорты (на 40 и 54$), сердца (на 56 и 32$). Отмечается аэробный сдвиг отношения НАД/НАД.Н.

■ Янтарнокислый натрий нормализует баланс Са2+,М^2+ и К1" в сосудистой ткани кроликов с питуитриновой гипертензией. При питуит-риновой патологии крыс препарат восстанавливает уровень На+ в эритроцитах и стенке аорты. Янтарнокислый натрий увеличивает внеклеточное связывание Са2+ и повышая тотальное содержание электролитов в ткачих сердца на 334 и 350$.

Нормализуя уровень На+ в эритроцитах и плазме, препарат усиливает внеклеточное связывание электролита в тканях крыс с ДОКСА-

солевой гипертензией. Уменьшается внеклеточное связывание Са^+, увеличивается -

Таким образом, янтарнокислый натрий обладает мощным "пирува-тогенным" действием, интенсивность которого зависит от исходного состояния, вида ткани, экспериментальной гилертензип. Препарат неоднозначно изменяет баланс катехоламинов в тканях аорты и сердца, в ряде случаев предохраняет от избыточного накопления адреналина. В сосудистой ткани кроликов в большей степени корригируется da.Ti.iHc Са2+,Мс^2+, в меньшей - К1". - '"/'-тлен.

Введение препарата кролика:-! с питуитриновой гипертензией угйггчтаг:ает содержание глюкозы в стенке сонной артерии и брюшного

аорты на 80 и 106$, пкрувата в тканях передней и задней п.'. :: - грудного и брюшного отделов аотац на 149, 104 , 66 и 83$, погллает уровень лактата в сегментах всех кровеносных сосудов (на 46-60$). Фосфоден нормализует баланс шфувата, лактата, глюкозы, но не неорганического фосфата, уменьшение концентрации которого вызвано способностью фосфадена повышать АТФ-азную активность, изгонять баланс едениловых нуклеотидов, понизать потребность тканей б кислороде при усилении гликолитзгческой энергопро-дукцип (В.В.Д!П1нщ'.,Е.Е.Сельков,1978). Препарат сдвигает редокс-систему п.-ггп'дкновнх нуклеотидов тканей сосудистой стенки .в сторону аэробкзацин.

СучеотЕсшюе понижение уровня неорганического ¿;ос?а:а в тканях аорты, сердца и крови на 74, 65 и 74$ крыс с пкт^ г.:р:а-:овой гипертензией на фоне понгсксшюго энергетического заряд;: ~леток сердп,а не говорит о нормализации биоэнергетики из-за перехода пула сденплоЕых нуклеотидов в низкоэнергетическое состояние. Фос-фаден увеличивает 03П ЛАКТ/ПИР крови, не восстанавливая отношение НАД/НАД.Н тканой сердца и аорты до контрольных величин.

Фосфаден проявляет значительный "пирузатогенный" эффект в тканях аорты, сердца и 1фови, вызывает понижение ypoEi i лактата в стенке аорты на 28$ на фоне аэробного сдвига отношения НАД/НАД.Н тканей аорты и сердца крыс с рено-васкулярной гипертензией. Устранение метаболического ацидоза происходит наряду с активацией На^-К1" и М<^2+-АТФ-аз мембран эритроцитов (повышение активности на 302 и 368%).

При ДОКСА-солевой гипертензии понижает в стенке аорты уровень пирувата и неорганического фосфата на 54 и 74$, повышает - лактата на 31$ при угнетении окислительного метаболизма и анаэробном сдвиге отношения НАД/НАД.Н.

У кроликов с питуитриновой гипертензией фосфаден нормализует содержание адреналина, увеличивает - норадреналина в стенке сонной артерии и брюшного отдела аорты на 90 и 204^. Стимуляция синтеза адреналина в надпочечниках крыс с экспериментальной гипертензией -одна из причин изменения баланса катехоламинов в тканях. Так, при рено-васкулярной гипертензии крыс под влиянием препарата увеличивается концентрация адреналина в сердце на 300$. Фосфаден не защищает сосудистую и сердечную ткани крыс со стресс-индуцируемой гипертензией от избыточного накопления адреналина.

Фосфаден нормализует баланс На+, К1", отношение Sa+/Ki" в тканях задней полой вены, брюшного и грудного отделов аорты кроликов с питуитриновой гипертензией. Падает уровень Са2+(на 58-87!»), К*"(на 52-

о, о,

75$) при воссстановлении отношения Ca' •

Не изменяя содержания На+ в эритроцитах, препарат уменьшает концентрацию электролита в плазме на 26% и его связывание внеклеточными структурами тканей аорты и сердца крыс с питуитриновой гипертензией. Уровень К* понижается в стенке аорты на 80$ за счет уменыде^' ния его внеклеточного связывания.

Угнетая медленный ток Са2+( Schräder,Berne,Rubio, 1975 ), транслокацию Са2+ через биологические мембраны ( Somlyo, Sorely о.

1968, Abbatt,1908 ) фосфаден уменьшает содержание Са2+ в эритроцитах на 60$ на фоне падения уровня электролита в плазме на 48$.

При ДОКСА-солевой гипертензш препарат нормализует содержание На+ в loieTi.j и плазме при уменьшении концентрации К*"в стенко аорты на 71$. Уровень Са2+ падает в тканях аорты и сердца на 74 и 73$.

Метаболические эффекты фосфадена, объясняющиеся изменением проницаемости мембран для Са2+ и К4", влиянием через пуркновые рецепторы, потенцированием эффекта высвободившегося норадреналила, усилением глкколктического образования AT®, различаются в сосудах разного функционального предназначения, у кроликов и крыс, в тканях сердца и сосудов, в норме и при гипертензии.

5. Эуфццгит;

Эуфилллн у кроликов с питуитриновой гипертензией увеличивает содержание глюкозы (на 90-206$), неорганического фосфата (на 113120$), понижает уровень лактата (на 51-77$) на фоне усиления окислительного метаболизма тканей сосудистой стенки и восстановления !.'ЛГ-,0-1,6-Д5А-,АСТ-азпой активности, баланса На+.Са2*,!^2* Е активации ^с^-АТФ-ази мембран эритроцитов (на 94$). Нормализуется уровень с-дреналина при пониженной концентрации норадреналина (уменьшение составляет 57-90$).

У крис с питуитршювой гипертензией эуфиллин повышает окислительный метаболизм тканой аорты и сердца, увеличивает энергетический заряд клеток, нормализуя баланс Яа+, Саи в стенке аорты и сердце.

Эуфиллин в тканях сосудов кроликов и крыс с питуитриновой гипертензией устраняет избыток лактата, недостаток пирувата, характерных для анаэробизации обмена, пр:гзодяцей к направлешш "актив-

ного ацетата по пути ацетоацетат-мевалоновая кислота-сквален-холестерин (Wheart,I967; Jonea е.а., 1988} Уменьшение содержания общего холестерина в тканях аорты гипертензиишх кроликов подтверждает выиесказадаое.

Эуфиллин, введенный на фоне значительного усиления окислительного метаболизма тканей кровеносных сосудов кроликов с рено-вас-кулярной гипертензией, восстанавливает ЛДГ-,Ф-1,6-Д5А-азнуи, повышает ЩСГ-азную активность, вызывает анаэробный сдвиг отношения

НАД/НАД.Н. Восстанавливается (в большей степени) nHa+-Kt'-

d

АТФ-азная (в меньшей степени) активность мембран эритроцитов.

У крыс с ДОКСЛ-солевой гипертензией эуфиллин вызывает увеличение концентрации лактата в тканях сердца на 37*, падение уровня пирувата в стенке аорты на 44/3 при уменьшении отношения НАД/ НАД.Н. Препарат восстанавливает уровень норадрсналина в тканях сердца, Ка+ в плазме и эритроцитах, Са^+ в стенке аорты, сердце и эритроцитах на фоне уменьшения содержания 1С1" в тканях аорты п сердца на £0 и 84%.

Нормализация уровня Са^+обусловлека активацией Са^+-АТФ-ази мембран клеток ( Daniel,Grever,Kwan,I9S4;Maxwell,lVak3,1987 )( изменением взгутриклеточной транслокацки при участии митохонд-pm'i (Ю.В.Евтодиснко,1979; Ito,Sa3aguri,Kurlan;a,I9aiO.

Увеличение содержания адреналина и падение уровня норадрона- . лига на 294 и 80',t в тканях сердца крыс с питунтркновой гкпертензи-ей, уменьшение концентрации норадреналнна на 60? в стенке аорты крыс с рено-васкулярной гипертензией объясняется усиленном синтеза адренапшт в надпочечниках, особенностями взаимодействия адреналина И норадреналзта (MaJewekl,aand,I98I;Rand,Mc Culloch,Story, I9Q2 ) в сосудистой и сердечной тканях. Накопление сосудистой стенкой адреналина, ингибированае Ка^-К^-АТФ-азы преспнаптическоИ мембршш адроиергических окончаний (De Cha.nplain,I977;Tsuda е.а..

1988) объясняет падение уровня норадреналина в сосудистой ткани крыс с рено-васкулярной гилертензией.

Таким образом, эуфшшш оказывает неодинаковое воздействие на баланс электролитов, катехоламинов, метаболитов углеводно-энергетического обмена, ферментативную активность тканей сосудов и сердца в зависимости от происхождения патологии, вида ткани, животного.

6. В оралами.

Введение верапамила не понижает высокий восстановительный потенциал цитозоля клеток стенки кровеносных сосудов кроликов с пи-туитриновой гилертензией. Увеличение содержания глюкозы в тканях сонной артерии, грудного и брюшного отделов аорты на 48, 55 и 57$ происходит без ощутимого изменения концентрации неорганического фосфата, пирувата и лактата.

Верапамкл повышает уровень лактата в тканях аорты крыс с пи-туитриновой гилертензией на 58$, угнетая в стенке аорты и сердце окислительный метаболизм. Препарат понижает энергетический заряд клеток сердца, но не аорты. Падение уровня неорганического фосфата (на 68$) на фоне увеличения содержания лактата и низкого энергетического потенциала клеток аорты говорит об изменении энергопродукции, интенсивности гликолиза в результате изменения ингиби-ругщего влияния АТФ на ферменты (Ф.З.Меерсон,1984; К.Г.Гурбанов и др.,1988; Б.З.Симхович и др.,1989).

Препарат нормализует уровень лактата в тканях сердца и аорты, повышает концентрацию пирувата в сердце на 100$ при активации окислительного обмена тканей 1фыс с рено-васкулярной гилертензией.

У крыс с ДОКСА-солевой гилертензией верапамил уменьшает содержание лактата на 50$ в стенке аорты, на 40$ в тканях сердца при аэробизации обмена тканей сосудистой стенки.

Под влиянием препарата восстанавливается баланс На+ и К* при падении уровня тотального Са2+ (на 66-82$) в стенке 1фовеносных

сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией.

У крыс с нитуитриновой гипертензией верапамил, не изменяя уровней Жа+ и К*" в эритроцитах и плазме, увеличивает содержание На+ на 76$ в тканях стенки аорты. Понижается уровень Са^+ в эритроцитах и плазме на 52 и 43$, не устраняется избыток электролита в тканях аорты и сердца.

При ДОКСА-солевой гипертензии под влиянием препарата повышается содержание К1' в эритроцитах и плазме на 90 и 30$. Не влияя на баланс Са2+ в эритроцитах и плазме, верапамил увеличивает концентрацию общего Са2+ в сердце на 134$ за счет увеличения внеклеточного связывания электролита. Содержание растет в стенке аорты, сердце, эритроцитах на 278, 106 и 250$.

Увеличение общего количества Са2+ в сосудистой и сердечной тканях в опытах с верапамилом не противоречит антикалыцгевым свонс-

твам препарата, так как изменение концентрации электролита опреде-

„ ?+

ляется увеличением внеклеточного связывания Са .

Верапамил увеличивает содержание норадреналкна в стенке сонной артерии на 170$, понкгает уровень адреналина в тканях бедренной артерии, задней полой вены, брюшного отдела аорты на 48, 65 п 86$ у кроликов с питуитриновой пшертензией. Пониженная способность сердца крыс с питуитриновой пшертензией накапливать адреналин отмечается на фоне увеличения количества адреналина и норадрека-лина в надпочечниках на 236 и 126$.

При ДОКСА-солевой гипертензпи верапамил увеличивает с од ерзание адреналина в сердце и надпочечниках па 106 с: 220$, пожяскет уровень норадреналина в тканях аорты, сердца и надпочечниках на 164, 312 и П6'.£.

При стресс-кпдуцируемой гипортензии препарат не задичает сердце от избыточного накопления адреналина, не предотвращает

истощения запасов норадреналина в надпочечниках.

Усиление сократительной функции миокарда и тахикардия при введении антикальциевых препаратов объясняются изменением активности еимпато-адреналовой системы (Н.Б.Каверина и др.,1980). Понижение артериального давления под влиянием указанных средств повышает симпатическую активность (Л.И.0льбинская,П.Ф.Литвацкий,1986;Л.И. Ольбинская,1989).

Существенные отличия результатов опытов, которые проведиш на кроликах и крысах с экспериментальной гипертензией, объясняются разными эффектами кальциевых антагонистов в зависимости от анатомической природы сосудистой гладкой мышцы и способа активации входа Са2+.

Таким образом, верадамил перестраивает обмен тканей кровеносных сосудов в сторону усиления гликолитической энергопродукции, нормализации баланса электролитов в тканях кроликов и крыс на фоне стимуляции симпато-адреналовой системы.

7. Папаверин.

Папаверин благоприятно действует на обмен тканей кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией, восстанавливая баланс метаболитов углеводно-энергетического обмена (усиливает окислительный метаболизм стенки бедренной артерии, передней и задней полых вен, грудного отдела аорты), Ф-1,6-ДФА-,МДГ-,ЛДГ-азную активность, уровень К*,Са2+,М<^+ (в большей степени), Ка+(в меньшей степени), содержание адреналина и норадреналина на фоне нормализации Еа+-К*- и М-ЛТФ-азной активности мембран эритроцитов. Метаболические эффекты папаверина ярче проявляются у гипертензив-шх животных в сравнении с нормотензивными.

Препарат действует менее благоприятно на обмен тканей крыс с питуитриновой гипертензией. Отношение НАД/НАД.Н цитозоля кардио-

и вазошоцитов, энергетический заряд клеток аорты и сердца говорят о том, что папаверин не устраняет нарушение энергопродукции (табл.2).

Таблица 2. Содержание АТФ,АДФ,АМЗ (i.M/кг), энергетический заряд клеток (ЭЗК) сердца и аорты гипертензивных крыс при введении папаверина (?Л+м).

ATO Ш Ш ЭЗК

Сердце Аорта Сердце Аорта Сердце Аорта Сердце Аорта

вая гипер- 0,83+я 0,56+ 1,74+ 0,91+ 3,00+*Ь,25+Я 0,31+ 0,59+ тензия+папа-0,05" 0,02" 0,27" 0,08" 0,44" 0,02" 0,04" 0,02" верин

я - Р ^ 0,05. Сравнивались данные опытов на гипертензивных крысах, леченных папаверином, с результатами исследований контрольных животных (табл.1).

Низкий энергетический заряд клеток, уменьшение отношения НАД/НАД.Н, выраженная дисиония тканей сердца, аорты, эритроцитов объясняются способностью папаверина угнетать тканевое дыхание (Ф.П.Тринус,1965), малонатподобным действием (А.Л.Ураков,1982; А.Л.Ураков, А.Г.Баранов, 1981), приводящим к ингибированизо как сук-цшатдегидрогеназы, так и превращения глутамата в с4-кетоглутарат и сукцинат.

Действие папаверина на фоне выраженной аэробизации обмена тканей кровеносных сосудов кроликов с рено-васкулярной гипертензи-ей отличается незначительным влиянием препарата на баланс метаболитов углеводно-энергетического обмена с определенной нормализацией отношения НАД/НАД.Н, сохранением пониженной ДЖ-, Ф-1,6-ДОА-азной активности из-за наработки избытка ппрувата и низкого уровня лактата. Повышение МДГ- и АСТ-азной активности говорит за усиление процессов трансампппрования. Препарат восстанавливает Ка+-К+'-

и Мс^-АТФ-азную активность мембран эритроцитов гипертензивных животных.

Значительное увеличение отношения ШД/ЙАД.Н , устранение избытка лактата в тканях сердца и аорты крыс с рено-васкулярной ги-_ пертензией, ДОКСА-солевой гипертензией - следствие нормализующего влияния папаверина на обмен тканей животных наряду с восстановлением АТФ-азной активности мембран эритроцитов. Препарат понижает на 30$ уровень На+ в плазме, восстанавливает его содержание в стенке аорты крыс с питуитриновой гипертензией. В эритроцитах концентрация К*" понижается на 62$, уровень Сг?+ повышается на 140%.Папа-верин увеличивает содержание Ы^в плазме на 84$, не устраняя избытка электролита в тканях аорты и сердца.

Препарат нормализует концентрацию Еа+ в эритроцитах и плазме, повышая уровень электролита на 68% в сердце крыс с ДОКСА-солевой гипертензией. Содержание К4" нормализуется в эритроцитах при росте концентрации Са^на 110%. Папаверин не устраняет избыток Ыс^* в сердце и плазме.

Таким образом, действие папаверина неоднозначно по направленности и выраженности в зависимости от исходного фона (нормо- или гшертензия), особенностей гшертензии, тканей (аорта,сердце,кровь).

8. Пентамин.

Лентамин частично корригирует метаболические сдвиги у кроликов с питуитриновой гипертензией, увеличивая содержание пирувата на 12-57% в стенке кровеносных сосудов различного функционального назначения, глюкозы в тканях сонной, бедренной артерий, грудного отдела аорты на 77, 143 и 76%, уменьшая концентрацию лактата на 60% в сегменте грудного отдела аорты при повышении окислительного потенциала, увеличении отношения НАД/НАД.Н тканей сосудистой стенки передней полой вены, грудного и брюшного отделов аорты.

Восстанавливается Ф-1,6-ДОА-азная активность. Активность ДЖ близка к контрольным величинам в стенке грудного и брюшного отделов аорты, бедренной артерии, ДДГ - в тканях задней полой вены. Нормализуется АСГ-азная активность.

Другими словами, пентамин улучшает, нормализует гликолити-ческие процессы в сосудистой стенке, уменьшая содержание лактата, увеличивая - пирувата на фоне усиления использования последнего в реакциях трансаминирования (Ю.М.Островский и др.,1984).

У крыс с питуитриновой гипертензией пентамин нормализует концентрацию AI.®, восстанавливает энергетический заряд клеток сердца на фоне значительной активации ЛДГ, ДУЖ, ЦДГ, <5-1,6-Д$А.

Пентамин, введенный на фоне значительного аэробного сдвига редокс-системы пиридиновых нуклеотидов цитозоля клеток кровеносных сосудов кроликов с рено-васкулярной гипертензией, в определенной степени корригирует нарушения обмена сосудистой стенки. Падает уровень пирувата за счет восстановления ЛДГ-,1.ЩГ-,АСТ-азной активности, повышается - лактата в результате роста ЛДГ-азной активности при увеличения отношения ВДГ/ДЖ, уменьшении - Д7Ж/ДДГ. В пользу нормализующего действия пентамина говорит восстановление Па+-К^- и Мс^+-АТФ~азной активности мембран эритроцитов.

При неблагоприятной метаболической ситуации в тканях крыс с

рено-васкулярной гипертензией пентамин уменьшает содержание лакт-

тата в стенке аорты и сердце на 61 и 48$,, увеличивает - пирувата

на 230 и 378$ на фоне аэробного сдвига отношения НАД/НАД.Н, вос-. . 2+

становления Па -1С"- и Mcj -АТФ-азной активности мембран эритроцитов из-за устранения действия предеердкого натрийуретического фактора (И.А.СйИНуХОва И Др.,1986; Overbeck е.а.ДЭШЗ ),

У крыс с ДОКСА-солевой гипертензией препарат повышает уровень лактата в тканях аорты на 44$„ уменьшает концентрацию пирувата в стенке сосуда на 68$ при уменьшении отношения НАД/НАД.Н на 78$.

Двухфазное действие ганглиоблокаторов на обмен веществ (первоначальное повышение потребления кислорода тканями животных с последующим понижением) (Е.В.Морева,А.И.ПодлеснаяД958) объясняет неоднозначность метаболических эффектов пентамина при гипертензии различного генеза.

Коррнпфующеее действие пентамина при питуитриновой гипертен-зии кроликов проявляется в нормализации баланса электролитов в сосудистой ткани (понижение уровня Ca2*,К*", повышение - На+,восстановление отношения На*/К* ДО КОНТРОЛЬНЫХ БбЛИЧВн) HCl фоне нормализации Sa*-K*- и М^-АТФ-азной активности мембран эритроцитов.

Препарат понижает уровень К*" на 73$ в плазме крыс с питуитриновой гипертензией, не устраняя избытка Ca2* в сердце, М^2* в стенке аорты.

При введении пентамина крысам с ДОКСА-солевой гипертензией нормализуется концентрация Ка* в плазме, К* и Ca2* в тканях аорты. Увеличивается содержание Ca2* в эритроцитах на 1405?.

При питуитриновой гипертензии кроликов препарат значительно поникает уровень норадреналина (на 48-85$) в стенке сосудов различного функционального назначения. Уменьшение содержания норадреналина происходит в результате усиления высвобоадения медиатора из нервных терминале?* ( HailJc.itc (Jtrf ,1972 )f усиления захвата адреналина сосудистой и сердечной тканями ( Tsuda е.а.,1937j 19вв ).

Содержание адреналина в тканях сердца и аорты 1фыс с питуитриновой гипертензией увеличивается на 157 и 26$ в результате усиления синтеза катехоламинов надпочечниками с последующим увеличением выброса адреналина в щювь и его захватом тканями.

Таким образом, пентамин, обладая высокой метаболической активностью, изменяет баланс метаболитов углеводно-энергетического обмена, электролитов, катехоламинов, ферментативную активность тканей

кроликов и крыс с гипертензией различного происхождения.

10. Сравнительная опенка путей фармакологической регуляции обменных нарушений тканей сосудистой стенки при экспериментальной гипертензии.

1) Активация НАД-зависимых реакций, окисления НАД-зависимых субстратов (никотиновая кислота, ксантинола никотинат).

2) Активация окисления янтарной кислоты (янтарнокислый натрий).

3) Действие через "аденозиновый" механизм (фосфаден.эуфиллин, ксантинола никотинат).

4) Блокада медленных кальциевых каналов (верапамил).

5) Ингибирование фосфодиэстеразы, малонатподобное действие (папаверин).

6) Блокада симпатических ганглиев (пентамш).

Сравнение препаратов, обладающих определенной метаболической активностью, основанной на активации или ингибировании различных обменных путей, показывает, что по способности повышать или понижать ОВП ЛАКТ/ПИР (анаэробизировать или аэробизировать обмен) тканей бедренной артерии кроликов с питуитриновой гипертензией средства располагаются в следующем порядке (рис.1.,2.): никотиновая кислота > ксантинола никотинат > янтарнокксл;.4 натрий ?-фосфадея > папаверин, эуфиллин >пентамин> верапамил.

Для тканей сонной артерии эффективность препаратов следующая:. никотиновая кислотажсантинола никотинат> янтарнокислый натрий, фосфаден> эуфиллин^ папаверин^верапамил^-пентаАрш.

Другими словами, максимальная метаболическая активность в отношении тканей артерий проявляется у никотиновой'кислоты, ксантинола никотината и янтарнокислого натрия, средняя - у эуфюшша, папаверина, низкая - у пентамина и верапамяяа. Наибольшей метаболической активностью в отношении обмена тканей отделов аорты обладает никотиновая кислота, ксантинола никотинат, янтарнокислый натрий,фосфзден

4

2

О 2 4

б 8 10

12 14 16

II'

к

0'ЯЙА

Сонная арте- Бедренная рия артерия

Г

Передняя по- Задняя полая Грудной отдел Вэюшной

ПйСГ Т>А11а ЛЛ1 ГА А »им * _ - _ .

ПЬНикотино-вая кислота

Я-Ксантиноль никотина!

лая вена

вена

аорты

отдел аор- Ц-Фосфаден

Рисунок I. Изменение (в %) 0Ш ЛАКТ/ПИР тканей кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой

гипертензией при введении янтарнокислого натрия (ЯНА), никотиновой кислота, ксантинола ннхотината и фосфадена (М+м). . Й

* - Р^ 0,05.

Рисунок 2. изменение (в %) ОВП ШЗ/ШТ тканей кровеносных сосудов кроликов е питуитриновой гипертен-

* - 0,05 $

и пентамин, средней - папаверин, низкой - верапамил, эуфиллин, папаверин.

Сравнение антигипертензивныг препаратов и средств метаболической терапии выявляет неодинаковую способность корригировать нарушения обмена в сосудистой ткани при экспериментальной гипертензии.

Активация НАД-зависимых реакций, окисления НАД-зависимых субстратов никотиновой кислотой, ксаятинола никотинатом дает наиболее благоприятный эффект, максимальный аэробный сдвиг редокс-системы пиридиновых нуклеотидов цитозоля клеток сосудистой ткани.

Активация окисления янтарной кислоты при введении янтарнокис-лого натрия значительно повышает интенсивность окислительного метаболизма стенки сосудов. Менее эффективно восстанавливают обменные нарушения фоофвден и эуфиллин, воздействуя через "аденозиновый" механизм. Верапамил, блокируя медленные кальциевые каналы, не обладает выраженной способностью нормализовать нарушения обмена. Улучшение метаболической ситуации в стенке бедренной артерии, передней полой вены и грудного отдела аорты происходит в результате ингиби-рования фоофодиэстеразы папаверином и его малонатподобного действия. Блокада симпатических ганглиев благоприятно отражается на обмене тканей передней полой вены и отделов аорты.

Рост отношения НАД/НАД.Н, устранение метаболического ацидоза восстанавливает гликолитические процессы в стенке 1фовеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией, уменьшает увод "активного" ацетата по пути ацетоацетат - мевалоновая кислота - сква-лен - холестерин. Повышение окислительного потенциала, уменьшение ОВП ЛАКТ/ГШР сочетается с падением уровня общего холестерина в тканях аорты. Наибольшее повышение окислительного потенциала сочетается с максимальным понижением содержания холестерина при действии ксантинола никотината, а отсутствие нормализующего действия на ОВП ЛАКГ/1ШР и уровень холестерина отмечается у верапамила (табл.3).

Таблица 3. ОВП ЛАКТ/ИИР (-t.fi), содержание общего холестерина (Ш/кг) тканей аортц кроликов с питуитриновой гипертензией при введении лекарствешшх средств (М+м).

Препарат Никотино- Ксшггино- Эуфшпяи Пентамин Фосфа- Верапамил вая кис- ла нико- ден

Показатель

лота тинат

ОВП 1АКТ/ПИР 234,4+1,7^234,0+3,7*242,8+3,7й 241,1+я 241,1+я 255,7+ ~ 3,0" 1,8" 0,2"

Холестерин 5,47+ 4,32+® 5,56+0,45 7,18+ 5,03+ 7,08+ 0,95" 0,34" " 0,44" 0,32" 0,38"

ОВП ЛАКГ/ПИР тканей аорты контрольных кроликов 241,8+3,7; уровень

общего холестерина 6,36+1,06 г.й/кг; при питуитриновой гипертензии

соответственно - 258,6+2,8 и 7,44+1,36 Ш/кг).

Высокая метаболическая активность никотиновой кислоты, янтар-

нокислого натрия, фосфадена, зуфиллина не сочетается с выраженным

гипотензивным действием (табл.4.).

Таблица 4. ОВП ЛАКТ/ПИР (-мВ) стенки бедренной артерии и 1фо-вяное давление у ¡гооликов с питуитриновой гшертензией при введении лекарственных средств (М+м).

Препарат Никоти- ЯНА Фосфа- Эуфил- Пента- Верапа- Папаве-новая ден лин 1,шн мил рин

Показатель 1010:1073_

ОВП ЛАКТЛШР 223,234,3+к 238,2+* 246,5+ 251,3+ 255,3+ 245,6+

(-Ш) 2»7 1'8"" 1»6~ 2'°~ 1,0 2,4

Кровяное дав- «. ™

ление 121+8 145+9 115+9 118+8 . &4+14{5 96+12*102+9^

(мм рт.ст.)

ОВП ЛАКТЛШР тканей бедренной артерии контрольных кроликов 241,4+ 1,3, 1фовяное давление 90+12 мм рт.ст.; при питуитриновой гипертензии соответственно 255,3+3,1 и 136+11 мл рт.ст.

® - Р 0,05. В табл. 3 и 4 сравнивали данные опытов на ги-пертензившос кроликах, леченных и нелечешшх. препаратам.

Препараты с относительно невысокой метаболической активностью обладают значительным гипотензивным эффектом( пентамин, верадамил, папаверин ).

Вышеприведенный материал позволяет сделать обобщения:

1.Гипотензивное действие препарата, которое до последнего времени является единственным щ>итерием оценки средств лечения гипер-тензивных состояний, может быть дополнено биохимическими критериями, характеризующими особенности воздействия на обменные процессы сосудистой стенки.

2.Учет метаболической активности лекарственных средств позволяет проверить в эксперименте используемые в практической медицине комбинации препаратов, предлагать новые сочетания.

ОВП ЛАКТДМР позволяет оценить сочетание папаверина и никотиновой кислоты, широко используемое в практике. Никотиновая кислота определяет устранение метаболического ацидоза в сосудистой ткани, ее метаболический эффект дополняет гипотензивное действие папаверина. Комбинация папаверина, обладающего ыалонатподобным действием, и янтарнокислого натрия, стимулирующего окисление янтарной кислоты и улучшающего энергообразование, показывает метаболическую эффективность янтарнокислого натрия не только при отдельном его применении, но и в сочетании с папаверином. При этом папаверин освещает действие янтарнокислого натрия (табл.5).

Учет метаболической эффективности препаратов позволяет создавать комбинации с учетом не только их гипотензивного действия, но и влияния на обменные процессы в сосудистой стенке.

Таким образом, комбинация папаверина и никотиновой кислоты, которая используется в практике в качестве средства метаболической терапии, получает теоретическое обоснование. Никотиновая кислота эффективна в комбинации как с миотропными, так и нейротропзшми препаратами. Комбинация папаверина с янтарнокислым натрием оказывает благоприятный метаболический эффект на сосудистую ткань.

Таблица 5. ОБИ ЛАКГЛШР (-1®) стенки бедренной артерии и 1фовяное давление (мм рт.си) у кроликов с питуитриновой гипер-тензией при введении комбинаций препаратов (М+м).

Папаверин+ Папаверин- Пентаг.шн+

Комбинация никотиновая янтарнокислый никотиновая

кислота натрий кислота

ОЕП ЛАКТ/ПИР 239,7+1,6* 237,4+1,5® 240,9^2,Iя

Кровяное да»- 94+10л 103+9* 90+IIй

ление

« - Р ^г 0,05. Сравнивались данные опытов на гипертензивных животных, леченных и нелеченных комбинациями препаратов.

Суммируя результаты исследований, можно сделать заключение, что экспериментальная гипертензия различного генеза вызывает нарушения всех видов обмена в тканях сосудистой стенки, для устранения которых необходимы средства метаболической терапии.

1) Воздействуя на оцределенные звенья обмена, можно изменять (корригировать) те неблагоприятные изменения, которые вызываются сосудистой патологией.

2) Улучшая биоэнергетику сосудистой стенки, можно усилить гипотензивное действие препаратов, с которыми комбинируются средства метаболической терапии.

3) Устраняя метаболический ацидоз, накопление лактата, можно • предотвратить атеросклеротическое повреждение кровеносных сосудов, сопровождающее гипертензиго.

ВЫВОДЫ

I) Эксперщюнтальаая гипертензия различного генеза вызывает неодинаковые по направленности и выраженности изменения баланса метаболитов углеводио-эпсргетического обмена, катехолшжлов, электролитов, ферментативной активности тканей кровеносных сосудов,сер-

дца, надпочечников, мембран эритроцитов кроликов и крыс.

2) Никотиновая кислота нормализует обмен тканей кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией, крыс с рено-васку-лярной гипертензией, обладая низкой метаболической эффективностью при рено-васкулярной гипертензии кроликов, ДОКСА-солевой,стресс-индуцируемой гипертензии крыс.

3) Янтарнокислый натрий усиливает окислительный метаболизм, восстанавливает обменные процессы при питуитриновой гипертензии кроликов, рено-васкулярной гипертензии крыс, не корригируя метаболические сдвиги тканей аорты и сердца при питуитриновой, ДОКСА-солевой и стресс-индуцируемой гипертензии крыс.

4) Фосфаден устраняет нарушения обмена в тканях кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией, в сердце и стенке аорты крыс с питуитриновой, стресс-индуцируемой и рено-васкуляр-ной гипертензией, не нормализуя обменные нарушения у животных с ДОКСА-солевой гипертензией.

5) Верапамил нормализует баланс электролитов в сосудистой ткани кроликов с питуитриновой гипертензией, нарушения обмена в тканях крыс с питуитриновой, рено-васкулярной, ДОКСА-солевой, стресс-ипдуцированной гипертензией.

6) Эуфиялин малоэффективен при нарушениях обмена тканей кровеносных сосудов роликов с питуитриновой и рено-васкулярной гипер-тензиями, благоприятно действует на энергетический и другие виды обмена тканей крнс с питуитриновой, ДОКСА-солевой и рено-васкулярной гипертензией.

7) Папаверин корригирует нарушения обмена при питуитриновой гипертензии (в большей степени) и рено-васкулярной гипертензии

(в меньшей степени) кроликов. Препарат нормализует метаболизм тканей крыс с рено-васкулярной и ДОКСА-солевой гипертензией, улучшая баланс аденнловых куклеотидов, усиливая окислительный метаболизм в стешсе аорты, но не сердца крыс с питуитриновой гипертензией.

8) Пентамин нормализует обмешше процессы в тканях кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой (в большей степени) и рено-васку-лярной (в меньшей степени) гипертензиями. Препарат улучшает энергетический обмен и баланс электролитов в тканях крыс с питуитриновой и рено-васкулярной гипертензией, ухудшая метаболическую ситуацию

у крыс с ДОКСА-солегой гипертензией.

9) Комбинация никотиновой кислоты с папаверином или пентоми-ном, янтарнокислого натрия с папаверином обладают высокой метаболической активностью, способностью устранять метаболический ацидоз в сосудистой ткани кроликов с питуитриновой гипертензией.

10) Препараты обладают различной метаболической активностью в тканях кровеносных сосудов кроликов и крыс, при гипертензни разного генеза. Высокая метаболическая активность (максимальное повышение окислительного потенциала) никотиновой кислоты, янтарнокислого натрия, фосфадена, эуфиллина не сопровождается значительным гипотензивным действием. Препараты с меньшей метаболической активностью (пентамин, верапамил, папаверин) обладают значительным гипотензивным эффектом.

II) ОШ ЛАКТ/ПИР, отношение НАД/НАД.Н, адреналин/порадроналин, уровень тотального Ca2*, адреналина, норадреналина в сосудистой ткани - количественные критерии оценки метаболической активпости при скрининге антигипертензивных средств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Биохимические аспекты регуляции сосудистого тонуса.//Проблемы патофизиология гемопоэза и циркуляции крош.-Сб.тр.-Рязань.-I978.-T.6I.-C.9-II (в соавт.с А.А.Никулиным,В.К.Петровым,В.С'.Тиш-кшшм, С. А.Литвшювым,И.Ф.Воронковтл, A.B.Гулыаппш.В.П.Кузиным).

2. Биоэлектрические явления и биоэнергетические процессы в сосудистой стенке при действии вазомоторных средств.//"Материалы Пленума Всесоюзн.научн.об-ва фармакологов.-Горький.-1Э80.-С.ЗЗ.(п соавт.

с А. А .Никулиным, В .К.Петровым, И.Ф .Воронковым, С .А .Литвиновым,

B.П.Кузиным,В.С.Тишапшм.А.В.Гулыашым.Ал.А.Никулиным.В.М.Ериковым)

3. Влияние гемокоагулирующих и вазомоторных агентов на соотношение биоэлектрических и метаболических процессов в стенке кровеносных сосудов и обмен веществ в тромбоцитах.//Поражения сосудистой стенки и гемостаз.-Тез,докл.-Полтава.-1981.-С.153-154 (в соавт. с А.А.Никулиным, В.К.Петровын, И.Ф.Воронковым,Ал.А.Никулиным. )

4. К вопросу о возможностях фармакологической коррекции нарушений транспортных процессов в ткани магистральных кровеносных сосудов при экспериментальной гипертонии.//Микроциркуляторные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний.-Тез.докл.-Казань.-1982,-

C.137.

5. Сравнительное влияние адреналина и ацетилхолина на нейро-генную регуляцию сосудистого тонуса у кошек.//Сб.тр.Саратовского

мед.ин-та.-Саратов.-1982.-Т.105.-С.80-86.

6. Метаболизм катехоламинов в сосудистой ткани.//Фармакология кровеносных сосудов.-Сб.тр.-Рязань.-1981.-Т.73.-С.14-20.

7. Некоторые особенности метаболизма сосудистой стенки в условиях экспериментальной гипертонии.//Фармакология кровеносных со-судов.-Сб.тр.-Рязань.-1981.-Т.73.-С.71-75 (в соавт. с Т.И.Авдоевой).

8. Фармакобиохимия артериальных и венозных кровеносных сосу--дов.//Физиологически активные вещества- медицине.- Тез.докл. У Все-союзн.съезда фармакологов.-Ереван.-1982.-С.211 (в соавт.с А.А.Никулиным, С. А.Литвиновым,В.М.Ериковым,А.А.Сысы1ШШМ,М.В.Семенченко).

9. Некоторые аспекты биохимии и фармакологии полых вен.//Про-т блемы теоретической и практической флебологии.-Сб.тр.-Рязань.-1983.-Т.79.-С.82-88 (в соавт. сА.А.Никулиным,В.К.Петровым,В.М.Ери-ковым).

10. Метаболизм и биоэнергетика кровеносных сосудов различного функционального назначения.//Рефераты лекций, тез.докл. и сообщений .

на симпозиумах Х1У съезда Всесоюзн.физиол.об-ва им.И.П.Павлова.-Баку,Л.-Денингр.отд-е,"Наука".-1983.-Т.2.-С.174-175 (в соавт.с A.A. Никулиным, В.К.Петровым,С.А.Литвиновым,В.М. Ериковым,Ал.А.Никулиным,

A. А.Сысыкиным).

11. О фармакологической коррекции нарушений транспортных процессов в стенке кровеносных сосудов при экспериментальной патологии.// Поражения сосудистой стенки и гемостаз.-Тез.докл.-Минск.-1983.-С. 323-325. (в соавт.с С. А.Литвиновым,В.М. Ериковым, А. Н.Еябковым).

12. К вопросу о влиянии пентамина на метаболизм сосудистой ткани при экспериментальной сосудистой патологии.//Фармакол. и токсикол. -1984.-Й1.-С.57-63 (в соавт. с А.А.Никулиным).

13. Метаболические эффекты никотиновой кислоты при различных видах экспериментальной сосудистой патологии у кроликов.//Фармакол. и токсикол. - I985.-JS3.- С. 69-74 (в соавт. с А.А.Никулинки).

14. К вопросу о влиянии сосудорасширяпцих препаратов на АТФ-азную активность мембран эритроцитов кроликов с экспериментальной сосудистой патологией.//Фармакол. и токсикол.-1985.-&3.-С.58-61 ( в соавт. с Е.Н.Пашуковым).

15. К вопросу о гетерогенности фармакологического ответа тканей кровеносных сосудов различного функционального назначения в норме и при экспериментальной патологии.//Тез.докл. У съезда фармакол. УССР.-Запорожье.-I985.-C.II2-II3 (в соавт. с А.А.Никулиным,

B.М.Замковым, М.В.Семенченко, E.H.Якушевой,Л.А.Сивковой).

16. метаболические эффекты препаратов метаболической терапии при эмоционально-болевом стрессе.//Научные методы и технические средства защити ишемизированных тканей.-Тез.дога.-Устинов.-IS86. -С.38 (в соавт. с Н.В.Исаевой).

17. К вопросу о влиянии янтарной кислоты на свертываемость крови и баланс катехоламинов.//Фармакол.и токсикол.-1988.-ЯЗ.-

C.45-48 (в соавт. с А.А. Никулиным,С.И.Храповой, Е.Н.Тебякиной, М.В. Семенченко, Е.В.Огородннковой).

18. Метаболические эффекты янтарной и никотиновой кислот при эмоционально-болевом стрессе.//Фармакол.и токсикол.-1988. -ЖЗ. -С. 41-45.

19. Сравнительная эффективность медикаментозной регуляции метаболических нарушений в тканях кровеноспых сосудов при различных моделях экспериментальной гипертензии.//Гез.докл.У1 Всесоюзн. съезда фармакол.-Ташкент.-1988.-С.310 (в соавт. о М.В.Семенченко, Л.А;Турковой, О.В.Анисимовой).

Рйм .апг сбла-тно« упрюижие стмгсгикн

Н/> СИМ здк. № ПЧЧ . -Шг'. 100

по/чсацо к л:чг.а -у <' _ № ■.