Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Гемодинамические изменения при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у пожилых больных с дисциркуляторными расстройствами мозгового кровообращения

На правах рукописи

ТЕЛЕСНИН Роман Евгеньевич

РГБ ОД

/ 4 окт

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ДИСЦИРКУЛЯТОРНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14. 00. 42 - клиническая фармакология 14. 00. 25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону

1999

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук,

л/г лтлуютуоп !'л

11); к.' I; . т 1 .г IV. и к иуд) 1V у. V,.

кандидат медицинских наук КИВВА В.Н

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН ПЕТРОВ В.И.

доктор медицинских наук, профессор ЧЕРНОВ Ю.Н.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Научно-исследовательский институт

фармакологии РАМН.

Защита состоится

"CiL" LCUP>A3 1999 г. в Ау часов на заседании диссертационного совета К 084 53.03 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

" iJ-Л Cl JZ— 1999 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доцент БОРЩЕВ П.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. В настоящее время огромное внимание уделяется изучению патогенетических механизмов и возможности фармакологической коррекции цереброваскулярных расстройств. Это обусловлено большой частотой ишемических нарушений мозгового кровообращения, связанных с этим высокой степенью инвалидизации и летальности больных [Бархатов Д.Ю. и соавт., 1998].

В этой связи особое значение отводится профилактике и лечению заболеваний, наиболее часто индуцирующих цереброваскулярные расстройства. Эта проблема остается на сегодняшний день наиболее перспективным направлением борьбы с сосудистыми заболеваниями головного мозга [Одинак М.М. и соавт., 1997].

Большая распространённость дисциркуляторных энцефалопатий у лиц пожилого и старческого возраста, вызываемых преимущественно артериальной гштертензией, связанные с него значительные социальные и экономические потери, обуславливают необходимость повышения эффективности лечебных и профилактических мероприятий. Поэтому большое значение имеет медикаментозное лечение артериальных ги-иертензий, а так же разработка современных, научно обоснованных подходов к наиболее рациональному назначению антигипертензивных средств. При этом медикаментозное лечение должно быть длительным и безопасным.

Наличие у лиц пожилого и старческого возраста васкулярных расстройств с преимущественным поражением сердца и мозга ставит перед фармакологами и клиницистами ряд задач. Прежде всего, это поиск адекватных подходов к антигмпертензивной терапии, обеспечивающих не только устранение артериальной гипертензии, но и эффективную защиту органов-мишеней от повреждения [Кобалава Ж.Д., 1997].

В настоящее время одно из ведущих мост среди медикаментозных средств для лечения артериальной гипертензии занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [Филатова Е.Ф. и соавт., 1996; Метелица В.И. и Оганов Р.Г., 1999. Сидоренко Б.А. и Преображенский Д.В., 1998].

Несмотря на активное изучение фармакологических эффектов ИАПФ, большой объём клинических и экспериментальных данных по использованию этой группы препаратов в клинической практике, далеко не все вопросы, касающиеся применению этих лекарственных средств, нашли свос решение. Так, нет единого представления о влиянии ИАПФ на мозговое кровообращение, не существует однозначного

мнения о возможности применения этих препаратов при дисциркуля-торных энцефалопатиях (ДЭ) у лиц пожилого и старческого возраста [Waldemar G. 1990.; Зимин Ю.В., 1995; Николаева Н.В., 1995; Сидоренко Б.А. и Преображенский Д.В., 1998; Ивлева А .Я., 1998].

Несомненно, актуальной является и проблема сравнительного изучения антигипертензивных средств различных групп у геронтологи-ческих больных с дисциркуляторной энцефалопатией, а также разработка практических рекомендаций по использованию этих средств с клинической практике. В связи с наличием в настоящее время большого арсенала антигипертензивных средств встаёт вопрос о разработке способов оценки эффективности данных препаратов у больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией, позволяющих осуществлять их индивидуальный подбор в зависимости от патогенетических особенностей развития заболевания.

Цель н задачи работы. Целью настоящего исследования явилось изучение возможности применения ИАПФ при дисциркуляторной энцефалопатии и сравнительное изучение влияния основных групп антигипертензивных препаратов на её течение у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией, а также экспериментальное изучение влияния ИАПФ на мозговое кровообращение.

Поставленная цель определила следующие задачи исследования: - в клинической части работы:

1. Изучить возможность применения ИАПФ у больных пожилого н старческого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией.

2. Провести сравнительное изучение влияния основных групп антигипертензивных препаратов на мозговое кровообращение у больных дисциркуляторной энцефалопатией пожилого и старческого возраста.

3. Провести сравнительный анализ основных антигипертензивных средств на центральную гемодинамику у больных дисциркуляторной энцефалопатией пожилого и старческого возраста.

4. Разработать способ оценки эффективности антигипертензивных лекарственных средств у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

5. Разработать практические рекомендации по применению основных групп антигипертензивных препаратов у больных с ДЭ пожилого и старческого возраста.

в экспериментальной части работы: 1. Изучить влияние ИАПФ на системное артериальное давление, состояние мозгового кровообращение и его ауторегуляцию у нормо-тензивных и гипертензивных лабораторных животных

2. Изучить действие ИАПФ в условиях ишемии мозга на ауторегуля-цию мозгового кровотока и устойчивость животных к гипоксии мозга.

Научная новизна работы. Впервые выполнено исследование влияния ИАПФ на состояние мозгового кровообращения у лиц пожилого и старческого возраста с дисциркуляторными энцефалопатиями в сравнении с другими антигипертензивными средствами. Разработан новый способ определения эффективности антигипертензивных средств у больных с хронической дисциркуляториой энцефаюпатией, основанный на определении влияния антигипертензивных препаратов на артерио-венозную дисфункцию (подана заявка на изобретение № 99104716/14). Проводилось изучение влияния длительного приёма антигипертензивных лекарственных средств на состояние сосудов глазного дна и показателей светочувствительности сетчатки глаза у ге-ронгологических больных с ДЭ. Впервые проведено комплексное динамическое исследование показателей центральной гемодинамики в ходе длительного приёма трёх групп ангигипертепзивных препаратов у больных с ДЭ пожилого и старческого возраста. Предложены практические рекомендации по использованию эналаприла малеата, нифеди-пина, атенолола у лиц пожилого и старческого возраста с ДЭ. В результате проведённых исследований получены экспериментальные данные, согласно которым ИАПФ эналаприл малеат положительно влияет на мозговое кровообращение и его ауторегуляцию у гипертензивных крыс и повышает устойчивость животных к гипоксии мозга.

Положении выносимые па защиту: 1. Ингибиторы АПФ обладают способностью улучшать мозговое кровообращение у больных с ДЭ пожилого и старческого возраста. 2 Пр!'МвНг>Нн£ ИАГТгТ) п к-яиргтир янтыгнпрптрнчшшпго ппйпяпятя V

~ ■ • ■ * • ■ * ....._~... _ ...........■ - г ------------- -1-----I— - ^

геронтологических больных при наличии ДЭ является более целесообразным по сравнению с назначением нифедипина и атенолола.

3. ИАПФ положительно влияет на мозговой кровоток, приводит к востановлению нарушенной ауторегуляции у гипертензивных и ишемизированных животных и оказывают церебропротекторное действие в условиях гипоксии.

Научная я практическая зиачи.мос¡ь работы. Полученные клинические данные при изучении фармакодинамических параметров ИАПФ, позволяют рекомендовать препараты этой группы к использованию в терапии ДЭ у больных старших возрастных групп.

Проведённые клинико-инструментальные исследования позволяют не только осуществить сравнительный анализ гемодинамической активности различных антигипертензивных препаратов, но и уточнить

некоторые аспекты их рационального клинического использования.

Несомненный практический интерес представляет возможность использования нового способа определения эффективности антигипер-тензивных лекарственных средств у больных с хронической дисцирку-ляторной энцефалопатией.

Данные проведённых экспериментальных исследований имеют важное значение для более полного понимания фармакологических эффектов ингибиторов АПФ в лечении и профилактики нарушений мозгового кровообращения.

Внедрение результатов исследований. Материалы диссертации используются в работе Ростовского областного медицинского лечебно-диагностического центра, клинике внутренних болезней РГМУ (кар-диоревматологическое отделение), кафедры внутренних болезней №3, клинике нервных болезней РГМУ, неврологическом отделении Ростовской городской больницы № 6.

Полученные данные используются при проведении практических занятий и чтения лекций студентам и курсантам на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, внутренних болезней № 3 РГМУ.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации обсуждены на итоговых научных конференциях студентов, молодых учёных и специалистов РГМУ (Ростов-на-Дону 1997, 1998, 1999), на Н-ой научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 1998), на научно-практической конференции, посвященной 50-летию врачебно-физкультурной службы Ростовской области (Ростов-на-Дону, 1999 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объём работы. Диссертация изложена на 172 страницах машинописи, иллюстрирована 14 рисунками и 57 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, методической части, четырёх глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 148 отечественных и 94 иностранных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Фармакологические средства. В клиническом исследовании использовались ИАПФ эналаприла малсат, селективный блокатор Pi рецепторов атснолол и блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин. Дозы назначаемых препаратов составили для эналаприла малеата в среднем - 16,87 ± 0,62 мг (от 10 до 20 мг), атснолола - 98,5 ± 3,34 мг (от 75 до 150 мг в сутки), нифедипина - 38,12 + 6,32 мг (от 30 до 50 мг в сутки).

В экспериментальных исследованиях использовался эналаприла малеат (Эднит, Венгрия). Препарат вводили внутрибрюшинно в дозах 0,25, 0,5, 1,0 мг/кг.

Клинические методы исследования. Объектом клинического исследования послужили 164 больных пожилого и старческого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией, развившейся на фоне артериальной гипертензии. Средний возраст пациентов составил 72,5±1,7 лет. Исследования проводились в терапевтических отделениях РГМУ и Ростовского ОМЛДЦ. Все больные были разделены на 3 группы, в зависимости от получаемого антигипертензивного средства. В первой группе, состоявшей из 64 человек, в качестве антигипертензивного препарата использовался эналаприл малеат, во второй - состоявшей из 49 человек - атенолол. Третья группа включала 51 больного, принимавших нифедипин. В каждой группе выделяли 2 подгруппы, в зависимости от наличия признаков СН. Выраженность сердечной недостаточности была от легкой до умеренной (ФК 2-3 по NYHA). Всем больным проводилась эхокардиография, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), исследование сосудов глазного дна на немедриатиче-ской ретинальной камере, статическая компьютерная периметрия, рео-энцефалография (РЭГ), дважды. Все исследования выполнялись дважды в стационарных условиях. Повторное исследование проводилось и среднем через 13,2 месяцев от начала приёма препарата.

PEiYjTbTATbl И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты клинического исследования эффектов зналаприлп, атснолола и нифедипина на центральную гемодинамику по данным СМАД показали, что все исследуемые препараты продемонстрировали стойкий антигипертензивный эффект. Наиболее отчётливое снижение АД под действием эналаприла отмечено в ночное время. Тогда как атснолол и нифедипин наиболее эффективно снижали АД в дневное время.

Исследование действия антигипертензивных препаратов на показа-

тель индекса площади (ИП), который служит показателем - определителем поражения органов-мишеней у больных АГ, выявило, что наибольшее уменьшение показателя в ночное время наблюдалось у энала-прила (табл. № 3). Определяли индекс площади для систолического (САД), диастолического (ДАД), среднего (системного) (СРАД) артериального давления.

Таблица № !

Динамика среднесуточных показателей индекса площади под влиянием антигипертензивных лекарственных средств

Эналаприл Атенолол Нифедипин

ИП САД начало 486,33+24,91 526,91±25,32 473,98119,34

конец 98,22±7,84 95,04±7,27 142,416,24

ИП ДАД начало 361,73±21,38 328,78±14,31 324,27+11,32

конец 137,13+11,54 73,39±12,37 169,55+7,61

ИП СРАД начало 378,24119,62 345,57+21,82 368,23118,24

конец 112,81±12,67 77,25+11,17 151,32+9,62

Таблица № 2

Динамика среднедневных показателей индекса площади под влиянием антигипертензивных лекарственных средств

Эналаприл Атенолол Нифедипин

ИП САД начало 423,23121,54 460,2+19,34 468,61124,72

конец 124,4+12,34 46,3817,76 24,4813,61

ИП ДАД начало 367,62+19,52 371,35117,14 313,82136,59

конец 190,24+16,51 51,3715,42 107,48124,27

ИП начало 312,53+41,38 341,55154,43 303,54128,57

СРАД конец 152,74114,28 41,65+7,42 67,0514,48

Таблица № 3

Динамика средненочных показателей индекса площади под влиянием антигипертензивных лекарственных средств.

Эналаприл Атенолол Нифедипнн

ИП САд НЗЧаЛО 4 8 !.54±19,17 494.2Sl37.33 512,0716! ,37

конец 44,8+6,74 185,43112,84 394,4+11,62

ИП ДАД начало 316,27126,34 304,16122,41 347,33127,52

коней. 5б.78±7.42 108,3411 1,37 304,72 + 19;31

ИП СРАД начало 381,24+54,92 377,6132,48 394,21164,17

конец 47,4718,24 129,62118,84 317,24119,27

Назначение атенолола приводило к уменьшению среднесуточных и особенно среднедневных показателей ИП (табл. № 2), тогда как назначение эналаприла наиболее эффективно сказывалось на средненочных показателях ИП. Влияние нифедипина на данный показатель отчётливо проявлялся в дневное время (табл. № 2 ). Тогда как среднесуточные и средненочные показатели были на достаточно высоком уровне по сравнению с другими исследуемыми группами.

При изучении суточного индекса (степени ночного снижения ЛД) было выявлено, что эналаприл в целом оказывал благоприятное влияние па типы суточных кривых (рис. № 1).

Процент лиц с нормальным ночным снижением АД (дипперов) увеличивался, с 29,69% до 64,04% для САД и с 42,19% до 60,94% - для ДАД. Процент нондипперов уменьшился с 53,13% до 29,69% для СА.Д и 43,75% до 32,81% - для ДАД.

Изменение типов суточных кривых под действием Р-АБ в целом имело положительный характер. Проведенное повторное СМАД в позволило установить, что понижая артериальное давление, ¡З-адрено-блокаторы (Р-АБ) в большинстве случаев приводят к нормализации циркадного ритма его колебаний на протяжении суток: снижения в ночные часы и повышения в утренний период. Данная динамика суточных типов АД под влиянием атенолола представлена на рисунке № 2.

Рисунок № 1

Распределение больных в зависимости от степени ночного снижения систолического (правый график) и диастолического (левый график) артериального давления у больных хронической дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения эналаприлом.

___ИСШУЗРИЦ&и_ИХТКДЗД! в«_

□Дшггр ВШаигер ШС^рзнир □ Ш'пти^

I ¡то

Ийтдахнн

□ А игр Я Ндитр 1 СЬсртгрР 11-|1Тчгр

При анализе систолического давления в течение суток на фоне длительного действия нифедипина обнаружено, что категория дипперов увеличилась на 3 человека и составила 19 пациентов (37,25%), нондип-перов - на 1 человека и составила 29 пациентов (56,86%). Категории овердипперов и найтпикеров уменьшились на 5,72% и 1,96% соответственно (рис. № 3). Под влиянием длительной терапии нифедипином изменения типов суточных кривых по диастолическому АД имели сле-

Рисунок № 2

Распределение больных в зависимости от степени ночного снижения систолического (правый график) и диастолического (левый график) артериального давления у больных хронической дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения атенололом

10ШХГ'

ШК^Р

бо.аг •юда

20 ДГ о.аг

Кякц

ИССКДВДШЯ

38.7У. -I

/

¡0 Дикр Ш Насвнпф ■ СЬерлпхр □ Нйшигеп

дующий характер: дипперов стало 23 пациента (45,09%), нондипперов - 26 (50,98%), найтпикеров и овердипперов - по 1 больному (1,96%). При оценке влияния антигипертензивных средств на состояние астральной гемодинамики было обнаружено, что исходно во всех ис-слеуемых группах конечный систолический размер (КСР), конечный диастолнческий размер (КДР), фракция выброса (ФВ), ударный объём (УО), толщина миокарда задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) и масса миокарда левого желудочка ММЛЖ достоверно не различались.

Рисунок № 3

Распределение больных в зависимости от степени ночного систолического (правый график) и диастолического (левый график) артериального давления у больных хронической дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения нифедипином.

I Ыыо 1 Ь'пю Кт*п

гсехдгашом 1кскдаз;М1Я игс.таскв1я ихлгукня

111- О I Ыипттр I СЬерлгер □

Применение эналаприла в среднем через год позволило остановить увеличение индексов объемов и массы миокарда ЛЖ. Назначение эналаприла проявилось достоверным снижением КСР на 19,58%, КДР на 17,33%. Фракция выброса возросла на 16,3%. ЗСЛЖ уменьшилась на 9,36%, МЖП - на 7,88%. ММЛЖ уменьшилась (рис. № 4) в среднем на 23,42 г (-8,31%), но данные изменения не имели статистически достоверных значений.

Особенно эффективно назначение эналаприла оказалось у больных с явлениями сердечной недостаточности (17 человек). В этой подгруппе пациентов исходно фиксировались значительно повышенные цифры КСР (54,17±4,21 мм), КДР (66,34±4,83 мм), снижение ФВ (37,б±1,68%) и УО (42,61±3,81%). При курсовом лечении эналаприлом у всех пациентов отмечалось улучшение клинического состояния. В течение наблюдения КСР уменьшился на 23,54% (р < 0,05), КДР - на 18,94% (р < 0,05). ФВ увеличилась на 21,34% (р < 0,01), УО - на 24,71% (р < 0,01).

У всех больных уменьшился функциональный класс СП. В подгруппе больных без СН динамика показателей была менее значительной. Так У О увеличивался 12,06%, ФВ - на 12,68%. КДР уменьшался в среднем 11,74%, КСР - 12,97%. Динамика показателей, отражающих массу миокарда левого желудочка между подгруппам не имели достоверных статистических различий.

При наблюдении за пациентам;! второй группы, получающих атс-нолол, выявлено пеодиазпачное влияние на показатели объемов и массы левого желудочка. Влияние на показатели ремоделированного миокарда имело достаточно положительный характер. Толщина миокарда ЗСЛЖ в среднем уменьшилась на 1,22 мм (-9,34%), МЖП - на 1,24 мм (-8,42%). ММЛЖ уменьшилась в среднем на 27,84 г, что составило 10,42% (рис. №4).

Однако, данная положительная динамика толщины и массы левого желудочка не имела статистически достоверных значений. Показатели КДР, КСР, ФВ, УО незначительно уменьшались под действием длительного влияния атенолола.

Обращало на себя внимание увеличение КСР на 4,18% в подгруппе больных с СН и увеличение КДР - на 6,32%. ФВ и УО снизились на 12,1% и 9,2% соответственно. Масса миокарда ЛЖ при этом уменьшилась с 279,46±27,33 г исходно до 241,57±21,47 г в конце наблюдения.

В третьей группе больных конечный диастолический размер уменьшался в среднем на 7,34 мм (-11,82%), а конечный систолический размер на 7,21 мм (-14,57%). ФВ при этом увеличивалась на 9,66%, УО - на 13,04%. Все вышеперечисленные изменения были статистически не достоверны.

Важно также отметить, что в проведённом нами исследовании влияние нифедипина на обратное развитие ремоделированного левого желудочка было меньшим по сравнению с предыдущими группами. Толщина МЖП у пациентов третьей группы практически не изменялась. Уменьшение толщины ЗСЛЖ на 0,38 мм (-2,89%) не имеет статистически достоверного характера.

В подгруппе больных с СН нифедипин не оказывал достаточно положительного эффекта на центральную гемодинамику. У пациентов с СН, как и в других исследованных группах, исходно фиксировались значительно повышенные цифры КСР (54,21±5,02 мм), КДР (66,13±4,36 мм). Лечение нифедипином в среднем в течение года привело к уменьшению значений КСР в среднем на 9,74%, КДР - на 11,09%. ФВ увеличилась на 11,41%, УО - на 12,16%. Однако, вышеперечисленные показатели не достигали статистически достоверных значений. Отмечено, что функциональный класс СН снизился у 8 (57,14%)

Рисунок № 4

Влияние антигипертензивных средств на масс}' миокарда левого желудочка.

Эналаприл---Атенолол.....Нифедипин!

пациентов. В подгруппе больных без сердечной недостаточности динамика показателей была менее значительней, а динамика показателей, отражающие массу миокарда ЛЖ между подгруппам не имела достоверных статистических различий.

При проведении оценки влияния на церебральную гемодинамику по данным РЭГ ингибитора АПФ эналаприла малеата выявлено возрастание реографического индекса, что свидетельствует об увеличении суммарного пульсового кровенаполнения у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. При длительном приёме ИАПФ отмечено снижение диастолического индекса в основных сосудистых бассейнах головы 7,12% (р < 0,05), что свидетельствует о нормализации сосудистого тонуса, особенно в тех случаях когда он был повышен до лечения, и устранению артериовенозной дисфункции, которая часто является патогенетическим аспектом ДЭ. Дикротический индекс, характеризующий тонус в основном артериального сосудистого русла уменьшался на 12,52% (р< 0,05).

У больных с сердечной недостаточностью на фоне выявленных достоверных объективных признаков улучшения состояния, наблюдали улучшение показателей пульсового кровенаполнения, реографический

индекс возрастал в среднем на 0,057±0,009 Ом (38,52%; р < 0,01). Показатели дикротического и диастолического индексов имели положительную динамику, уменьшение составило 13,74% и 17,03% соответственно. Показатель сопротивление сосудов имел статистически достоверное уменьшение (р < 0,05) и находился в пределах от 76,54-80,71%. В группе больных без сердечной недостаточности возрастание реогра-фического индекса составило в среднем на 0,049±0,011 Ом (38,21%),

В результате проведённою лечения агенололом (49 человек) на фоне выраженного антигипертензивного эффекта значимой динамики показателей реоэнцефалограмм нами не было обнаружено. Однако, обра-щр.пп ня сеп:; внимание уменьшение показателя ыежполушзрной асимметрии 31,14% (р < 0,05), что сопровождалось увеличением суммарного пульсового кровенаполнения, хотя увеличение показателя реографи-ческого индекса не имели статистически достоверных значений. В подгруппе больных (12 человек), имевших СН, изменения РЭГ статистически не отличались от таковых у больных без признаков СН. При этом показатель дикротического индекса в подгруппе больных с нарушением системного кровообращения на 6,53% превышал таковой по сравнению с подгруппой больных без СН. Другие показатели не имели статистически значимых изменений.

В группе больных, у которых в качестве антигипертензивного препарата был использован нифедипин, гхо данным РЭГ было выявлено уменьшение межполушарной асимметрии на 42,73% (р < 0,001). У данной группы больных наблюдалось увеличение суммарного пульсового кровенаполнения на 11,67% (р < 0,05), уменьшение дикротического индекса на 14,09%) (р < 0,05) и показателя периферического сосудистого сопротивления на 14,22% (р < 0,05), что обуславливало снижение сопротивления артерий головного мозга. При анализе диастолического индекса обнаружена тенденция к снижению на 12,93% (р < 0,05), что может свидетельствовать об улучшении состояния оттока крови из артерий в вены.

Применение антагонистов кальция у больных с СН (14 человек) показало отсутствие положшельной динамики показателей РЭГ. Все показатели после проведённого курса нифедипином достоверно не отличались от первоначальных исследований. При этом только показатель дикротического индекса уменьшился на 12,36%, не достигая при этом статистически достоверных значений, что может свидетельствовать о некотором положительном влиянии на артериальное русло головного мозга.

При выполнении калиброметрии сосудов сетчатки глаза с помощью немедриатической ретинальной камеры в группе больных, принимав-

ших эналаприл в 70,3% случаев (45 человек), выявлено расширение калибра артерий в среднем на 15% (р < 0,05), калибр вен достоверно не изменялся. Обращает на себя внимание увеличение артериовенозного (Л/В) коэффициента, который достигал значений 0,58-0,62 (табл. № 4), что может свидетельствовать о нормализации сосудистого тонуса и устранении артериовенозной дисфункции.

У больных с СН динамика изменений сосудов глазного дна на фоне применения эналаприла статистически не отличалась по сравнению с пациентами без СИ.

Таблица № 4

Динамика показателей калиброметрии под действием эналаприла

Показатели Начальное исследование Конечное исследование

Калибр артерий сетчатки 88.33 ±2.31 101.58±4.02 *

Калибр вен сетчатки 169,87 + 12,64 164,53+10,52 нд

Коэффициент А/В 0,5210,018 0,59 + 0,022 *

* - р < 0,05; нд - р > 0,05

В группе больных, получающих блокаторы [3-адренорецепторов, по данным калиброметрии выявлялась незначительная тенденция к уменьшению диаметра артериол (табл. № 5). При анализе калибра вен достоверных изменений не обнаружено, хотя наблюдалась некоторая тенденция к сужению. Артериовенозный коэффициент достоверно не изменился.

Таблица № 5

Динамика показателей калиброметрии под действием атснолола

Показатели Начальное исследование Конечное исследование

Калибр артерий сетчатки 86,74 + 3,42 84,45±4,07

Калибр вен сетчатки 171,81 ±11,92 158,5б±10,37

Коэффициент А/В 0,51 ±0,022 0,55 ±0,028

* - р < 0,05; нд - р > 0,05

Длительный приём нифедипина у лиц хронической ДЭ в целом вызывал положительные изменения сосудов глазного дна в 74,51% случаев (38 человек) в группе больных, принимавших нифедипин наблюдалось расширение калибра артерий в среднем на 16% (р < 0,05), калибр вен незначительно уменьшился (табл. № 6). Отмечалось также увеличение артериовенозного коэффициента, что свидетельствовало об устранении артериовенозной дисфункции.

Таблица № 6

Динамика показателей калиброметрии под действием нифедипина

Показатели Начальное исследование Конечное исследование

Калибр артерий сетчатки 88,74 ± 3,42 99,26+3,81 *

Калибр вен сетчатки 168,82 ± 12,81 162,89±11,18

К^ффицпент А/В 0.54+0,021 0,61 +0,026 *

* - р < 0,05; нд - р > 0,05

У пациентов с сопутствующей СМ характер изменений сосудов сетчатки под действием нифедипина кардинально не отличался по сравнению с другими больными, у которых не наблюдалось признаков недостаточности системного кровообращения.

Показатели статической периметрии, которые находятся в тесной зависимости от состояния церебрального кровотока [Бишеле H.A. и соавт., 1998], под действием длительного приёма эналаприл малеага в 75% случаев (48 человек) выявлено повышение светочувствительности сетчатки в среднем на 40,63%. Обращает на себя внимание улучшение центральной светочувствительности. Общая светочувствительность сетчатки составила 1986,18 до при колебаниях от 1243 до 2049 дб, также отмечалось улучшение светочувствительности сетчатки на периферии в 87,5% случаев (рис. № 5).

Рисунок № 5 Динамика показателей статической периметрии на фоне действия эналаприла

дб

2500 2000 1500 1000 500 0

1

общая в верхне- в нижне- в верхне- в нижне- центральная носовом носовом височном височном квадранте квадрангс квадранте квадранте светочувствительность сетчатки

■ начальное исследование □конечное исследование

У всех пациентов отмечалось уменьшение секторальных выпадений и расширение периферических полей зрения на 10-15 градусов. В 92,19% случаев у пациентов на фоне лечения отмечали положительную динамику в состоянии центрального поля зрения - уменьшение глубины и размеров парацентральных относительных скотом, уменьшение размеров слепого пятна.

В подгруппе больных с недостаточностью системного кровообращения было отмечено, что на фоне применения эналаприла повышение светочувствительности сетчатки имело более выраженный характер. Общая светочувствительность сетчатки на фоне применения ИАПФ у больных с СН в целом была меньше по сравнению с пациентами без СН и составляла в среднем 1978,41±127,43. Прирост же показателя общей светочувствительности сетчатки был на 12,4% больше по сравнению с пациентами без СН. Показатели центральной светочувствительности увеличивался в среднем на 8,42 дб (8,37%) больше у пациентов с СН при сопоставлении с пациентами без недостаточности системного кровообращения, в верхне-носовом квадранте - на 23,6 дб (9,47%), нижне-носовом квадранте - на 14,7 дб (6,28%), верхне-височном квадранте - на 12,6 дб (7,56%), нижне-височном - на 8,1 дб (4,61%).

Рисунок № 6 Динамика показателей статической периметрии на фоне действия атенолола

1600 -1400 1200 1000 » 800 600 400 200 0

□ начальное исследование □ конечное исследование

ГТ~1

общая в верхне- в нижне- в верхне- в нижне- центральная носовом носовом височном височном квадранте квадршгте квадранте кватранте

светочувствительность

В группе больных, принимавших атенолол, не выявлено достоверного повышения светочувствительности сетчатки. Общая светочувствительность сетчатки на фоне лечения составила 1469,28+137,63 дб при колебаниях от 1243 до 1522 дб (рис. №6).

В 4,08% случаев у пациентов после лечения отмечали положительную динамику в состоянии центрального поля зрения - уменьшение глубины и размеров парацентральных относительных скотом, уменьшение размеров слепого пятна.

Светочувствительность фовеолярной зоны достоверно не изменилась и составила в среднем 120,54 дб.

В третьей группе больных выявлены следующие изменения показателей статической компьютерной периметрии. В 68,63% случаев (35 человек) у больных, принимавших нифедипин, выявлено повышение светочувствительности сетчатки в среднем на 33,31%. Общая светочувствительность сетчатки составила 1933,18 дб, также отмечалось улучшение светочувствительности сетчатки в центре и на периферии в 86,27% случаев (рис. № 7).

Рисунок № 7 Динамика показателей статической периметрии на фоне действия нифедипина

I начальное исследование □ конечное исследование;

2500

оощая с верхне- в ннжнс-носовом носовом квадранте квадранте

светочувствительность сетчатки

в верхпе- в нижне- центральная височном височном квадранте квадранте

В ходе выполнения настоящего исследования был разработан способ определения эффективности антигипертензивных препаратов у

больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией (подана заявка на изобретение № 99104716/14).

Целью предлагаемого способа является достижение объективных критериев определения эффективности антигипертензивных препаратов, сокращение сроков определения их эффективности, упрощение реализации способа, повышение его безопасности и воспроизводимости, а также возможность осуществления индивидуального подбора антигипертензивных препаратов и их доз у больных с хронической ДЭ.

Поставленная цель достигается путём предварительного исследования сосудов глазного дна на немедриатической ретииальной камере. Больному натощак, до приема лекарственных препаратов, измеряют артериальное давление методом Короткова и производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретииальной камерой. Затем больному вводят антигипертензивный препарат и производят повторное измерение артериального давления и съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата - через 20-30 мин после сублин-гвального приема или через 1-1,5 часа после приема препарата внутрь. С помощью системы обработки графических изображений выполняют картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата. При этом производят одновременное автоматическое измерение диаметра как ветвей центральной вены сетчатки (венул), так и ветвей центральной артерии сетчатки (аргериол). Затем рассчитывают соотношение диаметра артериол к диаметру венул до назначения препарата и поел*-.

Об эффективности антигипертензивкого препарата судят по степени снижения артериального давления и дилатации артериальных сосудов глазного дна после приема лекарственного средства. Снижение артериального давления на 20% и более, расширение лртериапьных сосудов на 15% и более от исходного являются критериями эффективности антигипертензивного средства.

Для более полного понимания действия ингибиторов АПФ на мозговой кровоток, мы сочли целесообразным провести исследование на экпериментальных животных, у которых имелись дисциркуляторные нарушения мозгового кровообращения (состояние после ишемии головного мозга, наличие спонтанной гипертензии).

Результаты исследования действия эналаприла малеата на артериальное давление, мозговой кровоток и его ауторегуляцию показали, что у нормотензивных крыс без ишемии мозга данный препарат вызывает закономерное снижение артериального давления, однако мозговой кровоток сохраняется относительно стабильным, благодаря уменьшению цереброваскулярного сопротивления.

Ауторегуляция мозгового кровотока на фоне эналапрмла срабатывает более эффективно чем в контроле. Так, при снижении АД до 40 мм рт. ст. мозговой кровоток в контрольных опытах уменьшался в среднем на 42%, а на фоне эналаприла наблюдалось уменьшение только на 13%.

Благотворное действие эналаприла на ауторегуляцию мозгового кровотока проявлялось также в постишемическом периоде нормоген-зивных крыс. Так, снижение АД до 60 мм рт. ст. на фоне эналаприла после ишемии сопровождалось уменьшением мозгового кровотока на 19%, тогда как в контроле такое же снижение АД вызывало уменьшение кровотока на 45%.

Особый интерес представили опыты с гипертензивными крысами. При этом мы использовали модель со спонтанной гипертензией линии Окамото-Ямори. В условиях спонтанной гипертензии эналаприл малеаг вызывал нормализацию артериального давления и положительно влиял на мозговой кровоток и его ауторегуляцию. Следует отметить, что ау-торегуляторные реакции сосудов мозга в контрольных опытах (без эналаприла) гипертензивных крыс были нарушены. Так, снижение АД до 60 мм. рт. ст. сопровождалось в контроле уменьшением мозгового кровотока на 31%, а на фоне эналаприла малеата мозговой кровоток в аналогичных условиях оставался практически стабильным, поскольку препарат вызывал не только нормализацию АД у этих животных, но улучшал также и ауторегуляторные реакции мозговых сосудов.

Рисунок 8

Динамика мозгового кровотока, сопротивления сосудов головного мозга и системного артериального давления на фоне эналаприла малеата у спонтанно гипертензивных крыс после ишемии мозга.

20

мозговой кровоток сопротивление сосудов моз1а системное артериатьнос давление

У спонтанно гипертензивных крыс с транзиторной, в течение 12 минут, ишемией мозга эналаприл малеаг вызывал достоверное снижение артериального давления и сопротивления мозговых сосудов в по-стишемическом периоде. Мозговой кровоток в этих условиях через 2040 минут умеренно возрастал - в среднем на 15%, с последующим уменьшением на 15-18% ниже исходных величин через 70-90 мин (рис. № 8). Следует отметить, что в контрольных опытах ауторегуляция мозгового кровотока у гипертензивных крыс в постишемическом периоде была резко нарушена.

Эналаприл малеат увеличивал процент выживаемости крыс в условиях циркуляторной гипоксии мозга (табл. № 7), что свидетельствует о церебропротекторном его действии.

Таким образом, данные полученные в эксперименте подтверждали результаты клинического исследования. При этом изменения основных параметров центрального и мозгового кровообращения (уровень системного АД, сопротивление сосудов головного мозга, показатели суммарного кровенаполнения) под действием эналаприла малеата имели однонаправленный характер как в эксперименте, так и в клинических условиях. Это позволяет высказать предположение о том, что нормализация ауторегуляции мозгового кровообращения, наблюдаемая нами у животных в условиях эксперимента под действием эналаприла малеата является одним из основных общих механизмов, приводящих к улучшению мозгового кровообращения.

Таблица № 7

Влияние эналаприла малеата на устойчивость белых крыс к циркуляторной гипоксии головного мозга

Доза (мг/кг) Число животных Выживаемость животных (в процентах, к числу в опыте)

Введение эналаприла до ишемии мозга

ТС онтпо^ть ?.о 20

0,25 20 35

0,5 20 65

1,0 20 55

Введение эналаприла после ишемии мозга

Контроль 20 20

0,25 20 40

0,5 20 45

1,0 20 35

ВЫВОДЫ:

1. Ингибитор АПФ эналаприл малеат, являясь эффективным ан-тигипертензивным средством, способен улучшать мозговое кровообращение.

2. Назначение эналалрила малеата приводит к улучшению мозгового кровообращения у лиц пожилого и старческого возраста, как за счёт улучшения центральной гемодинамики, так и за счёт непосредственного позитивного влияния на мозговой кровоток.

3. Эналаприл малеат по данным реоэнцефалографии и калибро-метрии сосудов глазного дна эффективно устраняет проявления арте-рио-венозной дисфункции у больных дисциркуляторной энцефалопатией пожилого и старческого возраста, о чём свидетельствует:

• возрастание реографического индекса на 37,3%, и снижение диа-столнческого индекса на 12,52%

• увеличение артериовенозного коэффициента на 11,86%

4. Предложенный способ определения эффективности антиги-пертензивных препаратов у больных с хронической ДЭ, основанный на изучении реакции сосудов сетчатки глаза на вводимый антигипертен-зивный препарат, с последующим расчётом артерио-венозного коэффициента, позволяет осуществлять адекватный подбор антигипертен-зивной терапии с учётом её влияния на состояние мозгового кровообращения.

5. Назначение эналаприла малеата позволяет улучшить клиническое состояние больных артериальной гипертензией, осложнённой дисциркуляторнои энцефаЛопатиси, что проявляется:

• в регрессировании субъективной симптоматики (уменьшение головной боли, головокружения, расстройств координации и т.д.)

s улучшением показателей светочувствительности сетчатки по данным статической периметрии

• высокой частотой положительных сдвигов показателей РЭГ и калиброметрии.

6. Данные клинического и экспериментального исследований позволяют предположить наличие общего механизма положительного влияния ИАПФ на мозговой кровоток, связанного с нормализацией егс ауторегуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных ДЭ пожилого и старческого возраста, требующих лечения антигипертснзивными средствами наиболее целесообразным является назначение ингибиторов АГ1Ф. В случае наличия у больных гипертрофии миокарда и/или сердечной недостаточности в сочетании с нарушениями мозгового кровообращения ингибиторы АПФ являются препаратами выбора.

2. Поскольку ИАПФ обладают способностью устранять проявления артериовенозной дисфункции головного мозга, они могут с большим успехом применяться для её устранения по сравнению с препаратами других групп.

3. Антагонисты кальция могут применяться в качестве базисной терапии артериальной гипертензии у геронтологических больных с ДЭ без сопутствующих проявлений сердечной недостаточности. Применение Р-АБ у лиц пожилого и старческого возраста с ДЭ не целесообразно, поскольку сопровождается ухудшением мозговой гемодинамики.

4. Для оценки эффективности антигипертензивных препаратов и их индивидуального подбора у больных с ДЭ возможно использование фармакологического теста с исследованием реакции сосудов сетчатки глаза на немедриатической ретинальной камере после введение препарата. Устранение или уменьшение под действием препарата проявлений артериовенозной дисфункции позволяет рекомендовать антигипер-тензивное средство к использованию.

5. Автоматическая компьютерная статическая периметрия, основанная на определении показателей светочувствительности сетчатки, является эффективным дополнительным функциональным методом определения адекватности мозгового кровотока, что позволяет его успешно применять при анализе влияния препаратов на мозговое кровообращение.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. К особенностям гемодинамики у больных гипертонической болезнью при назначении эналаприла малеата // Тезисы докладов 51-ой итоговой научной конференции студентов, молодых учёных и специалистов РГМУ. - Ростов-на-Дону, 1997. -С. 122

2. Эффективность эналаприла малеата при лечении гипоренинных форм гипертонической болезни (Борщев П.М., Макляков Ю.С., Сарвилина И.В.). - // IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. - М., 1997. - С. 21

3. Гемодинамические показатели у больных с артериальной гипертен-зией при назначении эналаприла малеата // Тезисы докладов 52-ой итоговой научной конференции студентов, молодых учёных и специалистов РГМУ. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 65

4. Прогнозирование антигипертензивной активности эднита у больных первичной артериальной гипертензией (Борщев П.М., Дятчина Л.И.). - // Тезисы докладов II научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. -Ростов-на-Дону, 1998. - С. 105-106.

5. Антигипертензивные эффекты эднита при суточном монито-рировании (Соколов О.Ю., Борщев П.М., Макляков Ю.С.). -// V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 460

6. Продолжительность антигипертензивной активности эналаприла малеата по данным суточного мониторирования (Носова Е.В., Каратеева Ю.Б.). - // Тезисы докладов 53-й итоговой научной конференции студентов, молодых учёных и специалистов РГМУ. -Ростов-на-Дону, 1999. - С. 201

7. Особенности мозгового кровотока у больных с дисциркуляторной энцефалопатией при назначении эналаприла малеата // Тезисы докладов 53-й итоговой научной конференции студентов, молодых учёных и специалистов РГМУ. - Ростов-на-Дону, 1999. - С. 205

8. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в реабилитации лиц пожилого и старческого возраста с хронической дисциркуляторной энцефалопатией (Кивва В.Н., Черкашина С.Ф., Фомичева Н.П., Агеева В.Г.). - // Научно-практическая конференция "Врачебно-физкультурной службе Ростовской области - 50лет". -Ростов-на-Дону, 1999. -С. 51-52

Формат 60x85 1/16. Бумага офсетная Условный печ. лист - 1 Заказ № Тираж 100 шт.

Отпечатано КМЦ "Колибри", Б.Садовая, 79