Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамика, клиническая эффективность и взаимодействие пропанолола, нифедипина и амиодарона у больных ИБС

■ « и Vrt

2 6 АПР 1993

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М. СЕЧЕНОВА.

на празах рукописи

МАРИН Татьяна Висентевна

УДК 615- 015: 615.03: 615.224: 616.12 - 005.4

ФМ'МАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И . «ЗЛИМОДЕЙСТЙИЕ ПРОПРАНОЛОЛА, НИФЕДИШША.И АМНОДДРОНА У БОЛЬНЫХ ИБС.

14.00.42. - клинпчесхая фармакология.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медпцинсхих наук.

МОСКВА 1993 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Научный руководитель -член-корреспондент РАМН, лауреат Государственной премии СССР, доктор медицинских наук, профессор КУКЕС В.Г.

Научный консультант -кандидат медкцнских наук, доцент АЛЬПЕРОВИЧ Б.Р. 1

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор ИВЛЕВА А.Я. доктор медицинских нар;, профессор ЧЕБЫШЕВ Н.С.

Ведущее учреждение Московский медицинский стоматологический институт им. НА. Семашко

заседании специализированного совета (К 074.05.02) в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (Москва, БЛироговская, 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии (Москва, Зубовская пл. д. 1).

У 9'

Автореферат разослан * "-фаврлля-1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета,

Защита диссертации состоится ' " «¿¿&<£.

.1993 г в

часов на

доктор медицинских наук, профессор

В.П. Фисенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Большая распространенность ИБС и одного из наиболее распространенных ее проявлений - стенокардии напряження - делает актуальной разработку различных вариантов антиангинальной терапии, которая помимо улучшения качества жизни этих больных может способствовать увеличению ее продолжительности за счет уменьшения частоты развития внезапной смерти и инфарктов миокарда. Известна высокая антиангинальная эффективность нитратов, бета-блокаторов, (»локаторов медленных кальциевых каналов и амиодарона. Кроме того имеются указания о уменьшении смертности больных ИБС, постоянно-принимающих бета-блокаторы и аммодарон (Мазур H.A. с соавт. 1984, Метелица В.И. 1989, Оганов Р.Т. с соавт. 1986, Фуркало Н.К. с соавт. 1985, Cruickshank J.M. 1990, Furberg et а] 1985, Munoz A 1991, Tayler S.H.19S3).

В последних исследованиях показано, что монотерапия у части больных не дает достаточного антианпшального эффекта, несмотря на применение максимально переносимых доз препаратов. При этом с увеличением доз увеличивается частота возникновения и выраженность побочных эффектов (Метелица В.И. с соавт. 1985 Румянцев A.C. 1985, Сагиров А. М. 1985, Сластникова И.Д. 1987). В связи с чем назначение антиангинальных средств в больших дозах бывает затруднено из-за наличия противопоказаний и побочных эффектов. Поэтому актуальна разработка различных вариантов комбинированной терапии с синергизмом или суммацией основных (антиангинальных) и взаимной нивелировкой побочных эффектов, что позволяет достигать большей антиангинальной эффективности, применяя при этом меньшие дозы препаратов (Аль-Хаваджа-Хасан 1986, Сагиров A.M. 1985). В литературе широко представлены сведения об антиангинальной эффективности комбинаций нитратов, блокаторов медленных кальциевых каналов и бета-блокаторов. В тоже время остается малоизученной эффективность и безопасность сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов с амиодароном. Однако имеются

сообщения о благоприятном гемодинамическом взаимодействии нифедипина и амиодарона: уменьшении отрицательного инотропного эффекта внутривенно вводимого амиодарона при его сочетании с нифедипином (Гольдберг ГА. с соавт 1986).

ЦЕЛЫО исследования явилось сравнительное изучение антиангинальной эффективности и фармакодинамических эффектов пропранолола, нифедипина, амиодарона и их сочетаний (пропранолол + нифедипин, нифедипин + амиодарон и пропранолол + амлодарон) и разработка практических рекомендаций по их применению у больных ИБС, стенокардией напряжения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить антиангинальную эффективность и влияние на показатели гемодинамики однократного и курсового назначения пропранолола, нифедипина, амиодарона и их сочетаний.

2. Изучить возможность прогнозирования антиангинальной эффективности курсового назначения пропранолола и нифедипина по результатам разовых фармакологических проб с этими препаратами как в условиях монотерапии, так и на фоне курсового лечения амиодароном, а также возможность прогнозирования антиангинальной эффективности комбинированной терапии пропранололом и нифедипином по результатам разовой фармакологической пробы с обоими препаратами, принятыми одновременно.

3. Изучить доза-зависимый эффект нифедипина при его однократном приеме, как на фоне отмены всех антиангинальных препаратов, так и на. фоне курсового лечения амиодароном.

4. И (учить зависимость антиангинальной эффективности однократного назначения пропранолола и нифедипина на фоне отмены всех антиангинальных препаратов и на фоне курсового лечения амиодароном, а так же сочетания пропранолола с нифедипином и курсового назначения амиодарона от исходных параметров гемодинамики в состоянии покоя и при

физической нагрузке и их изменений под влиянием каждого из изучаемых препаратов и их сочетаний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые произведено сравнительное изучение фармакодинамического взаимодействия пропранолола, нифедипина и амиодарона.

Впервые изучены антиангинальная эффективность и влияние на показатели гемодинамики сочетаний нифедипина с амиодароном и пропранолола с амиодароном.

Установлена возможность прогнозирования по результатам острых фармакологических нагрузочных проб антиангинальной эффективности курсового назначения сочетания пропранолола и нифедипина, а так же курсового назначения пропранолола или нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном,

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений городской клинической больницы N 23 им. "Медсантруд" и поликлиники N 4 Таганского района гор. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертационной работы изложены в 3-х опубликованных печатных работах, доложены на международном симпозиуме "Кордарон: итоги и перспективы" и советско-финском семинаре для практических врачей г. Москвы: "Роль антагонистов кальция в современной кардиологии".

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенной работы доложены на совместной конференции кафедры клинической фармакологии, лаборатории клинической фармакологии, лаборатории профилактической медицины и кафедры пропедевтики внутренних болезней 2 леч. факультета Московской медицинской академии им. И.М, Сеченова.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Диссертация изложена на 128 страницах

машинописи, иллюстрирована 22 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель включает 67 работ отечественных и 171 работу иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалом для данной работы послужили результаты обследования и лечения 47 больных ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения 11-1У функционального класса по классификации канадской ассоциации кардиологов. Все больные (средний возраст 55,9 ± 1,2 лет) имели классическую картину стенокардии напряжения, возникающей не менее 2 раз в сутки. Причем, у всех больных при проведении нагрузочных тестов приступ стенокардии сопровождался появлением "ишемической" депрессии сегмента БТ на ЭКГ, а при проведении парных нагрузочных проб после приема плацебо не наблюдалось увеличения времени физической нагрузки при идентичной глубине депрессии сегмента БТ в момент развития типичного ангинального приступа. (ВФНд) более, чем на 1 минуту. Все больные, включенные в исследование, не имели клинических признаков застойной сердечной недостаточности. Тяжесть состояния больных позволяла им прервать прием антиангинальных средств (за исключением сублингвального нитроглицерина для купирования приступов стенокардии) за 7 дней до начала исследования и на весь период проведения острых фармакологических тестов. Противопоказаниями для включения в исследование служили: возраст старше 70 лет, инфаркт миокарда давностью менее 6 месяцев, нестабильность стенокардии, наличие медицинских противопоказаний к проведению ВЭН и к назначению более, чем одного из изучаемых препаратов или их сочетаний.

Оценка выраженности антиангинального действия и гемодинамических сдвигов после однократного приема внутрь 40 мг лролранолола (анаприлина, производимого в СССР) была проведена у 30 больных, 10 мг нифедилина (коринфара, производимого в ГДР) - у 32 больных, 20 мг нифедипина - у 30 больных, однократного совместного назначения 40 мг пропранолола и 10 мг нифедипина - у 25 Сольных, курсового назначения амиодарона (кордарона,

производимого в СФРЮ) - у 28 больных, причем у 20-ти из них была проведена повторная разовая фармакологическая проба с 40 мг пропранолола, у 15 - с 10 мг нифедипина и у 14 - с 20 мг нифедипина после 4-х недельного курсового лечения амиодароном. У 17 Сольных было изучено соотношение "доза-эффект" при однократном приеме 10 и 20 мг нифедипина.

Применялся слепой перекрестный метод назначения лекарственных средств с плацебо контролем. Динамику показателей физической работоспособности после назначения препаратов оценивали методом парных велоэргометрий, разработанным ВКНЦ АМН СССР. Интервал между приемом лекарственных средств и повторной велоэргометрической нагрузкой (ВЭН) при назначении пропранолола и нифедипина составлял 120 минут, а при назначении амиодарона в связи с постепенностью развития его антиангинального действия повторные ВЭН проводились через 1, 2, 3 и 4 недели после начала его курсового приема. Велоэргометрии (ВЭМ) . проводились в одно и тоже время суток, не ранее, чем через 2 часа после приема пищи или натощак. В перерыв между парными ВЭМ больным запрещалась физическая активность, прием пищи, жидкости и курение.

Курсовое назначение изучаемых препаратов проводилось у 47 больных. У 21 больного была проведена оценка антиангинальной эффективности и влияния на показатели гемодинамики 10-15 дневного курсового назначения пропранолола (120 мг/сутки), у 22 больных - нифедипина (30 мг/сутки), у 22 больных - сочетания пропранолола (средняя суточная доза 82 ± 8,1 мг) и нифедипина (30 мг/сутки), у 28 больных месячного курсового назначения амиодарона (600 мг/сутки первые 2 недели с переходом на поддерживающую дозу 300 мг/сутки), у 25 больных - 10-15 дневного курсового назначения сочетания нифедипина (30 мг/сутки) с амиодароном (поддерживающая доза 300 мг/сутки), а у 20 больных 10-15 дневного курсового назначения пропранолола (60 мг/сутки) с амиодароном (поддерживающая доза 300 мг/сутки).

Помимо клинической оценки антиангинальной эффективности изучаемых препаратов по динамике частоты приступов стенокардии (ЧПС) и потребления нитроглицерина в сутки (ПНГ) проводился велоэргометрический контроль. За исходный уровень ЧПС и ПНГ брались их средние значения за последние 3 дня перед началом исследования. Направленность и выраженность изменений гемодинамики и показателей толерантности к физической нагрузке оценивали по отношению к их средним значениям, определяемым при проведении исходных ВЭН в период острых фармакологических тестов.

В работе использовалась непрерывная, ступенчатовозрастающая физическая нагрузка на велоэргометре фирмы "Сименс-Элема" (Швеция) в положении сидя. Исходная мощность нагрузки составляла 25 вт (150 кгм/мин.) и через каждые 3 минуты увеличивалась на исходную величину. Проводились 2 тренировочные велоэргометрии, во время которых больной знакомился с методикой, запоминал степень выраженности стенокардитических болей служивших причиной прекращения физической нагрузки, а также каждому больному подбиралась такая исходная мощность физической нагрузки, чтобы в течение последующих 3-6 минут нагрузки у него развивался приступ стенокардии, что позволяло уменьшить степень общей физической усталости пациентов с высокой толерантностью к физической нагрузке при проведении парных ВЭМ. В ходе тренировочных ВЭН подбирались также наиболее информативные отведения ЭКГ, в которых у данного больного выявлялись при нагрузке "ишемические" изменения (как правило, левые грудные). Постоянный ЭКГ контроль осуществлялся с помощью осцилоскопа, запись ЭКГ производилась в покое, в конце каждой минуты нагрузки и перпода восстановления на "Кардиостате ЗТ", либо на 3-х канальном "Мингографе 82" фирмы "Сименс-Элема" (Швеция). Измерения АД осуществляли в покое в конце каждой ступени нагрузки и на 5 минуте восстановительного периода. Причиной прекращения ВЭН во всех случаях до приема препарата и на фоне плацебо было развитие ангинального приступа,

выраженность которого заставляла больных в обыденных условиях прекращать физическую активность и (или) принимать нитроглицерин. Результаты контрольной нагрузки и нагрузки на фоне действия препарата сравнивались по одинаковым критериям их прекращения : глубина депрессии сегмента 5Т и развитие типичного приступа стенокардии. Если больной прекращал нагрузку при различных величинах депрессии сегмента 5Т в момент развития типичного ангинального приступа, то при анализе протоколов сравниваемых исследований ретроспективно в протоколе с большей глубиной депрессии сегмента БТ за время физической нагрузки (ВФ1 I) принималась та ее продолжительность, когда у больного определялась депрессия сегмента БТ, равная по величине депрессии сегмента 5Т в момент развития типичного ангинального приступа в сравниваемой нагрузке.

В ходе ВФН анализировались следующие показатели гемодинамики и толерантности к физической нагрузке (ТФН):

ВФНб - время физической нагрузки (мин.) - продолжительность нагрузки до развития типичного ангинального приступа без учета глубины депрессии сегмента 5Т в этот момент.

ВФНд - время физической нагрузки (мин.) - продолжительность нагрузки, оцениваемая с учетом идентичности депресии сегмента БТ в сравниваемых нагрузках.

А/кг - работа на 1 кг веса больного (кг м/мин.)

СтД - степень депрессии сегмента 5Т в конце ВЭН (мм).

ЧСС, САД, ДАД и ДП в состоянии покоя и в момент развития типичного ангинального приступа.

Итоговая статистическая обработка полученных результатов проводилась по специальной программе с использованием методов вариационной статитстики и корреляционного анализа на бытовом компьютере БК и м и к рокал ьк у л я п >ре "Смо Гх-ЗООО Я'. Оценку достоверности различий между независимыми выборками проводили с использованием критерия "Г Стьюдента. Различия считались достоверными при "р" менее 0,03.

Таблица № I

Антиангинальная эффективность пропранолола, нифедипина, амиодарона и их сочетаний

Препараты ; Способ .* назначения : прапаратов : Количество ¡больных д ВФН (мин У А ВФНб (мин) А СтД (мм) д ЧПС а ПНГ

I : 2 : з 4 5 6 7 8

Плацебо РФП 47 -0,12+0,11 +0,13+0,12 +0,11+0,32 - —

Пропранолол РФП 30 +1,96+0,33* +1,73+0,55* -0,15+0,08 - -

КУРС 21 +2,28+0,44* +2,36+0,47* +0,05+0,14 -3,4+0,7* -4,4+1,2*

РФПа 20 +2,48+0,56* +2,01+0,51* -0,58+0,18* - -

КУРС а 20 +2,36+0,61* '+2,22+0,79* -0,32+0,08* - -

Нифедипин РФП (10 мг) л* 32 +1,90+0,34* +2,02+0,32* +0,13+0,08 - -

РФП (20 мг) 30 +3,01+0,38* +2,92+0,35* -0,18+0,13 - -

КУРС 22 +2,36+0,51* +2,43+0,71* +0,06+0,15 -3,5+0,7* -4,4+1,2*

РФПа (10 мг) 15 +1,68+0,37* +1,78+0,39* +0,03+0,06 - -

РФПа (20 мг) 14 +1,84+0,48* +1,96^0,45* +0,17+0,25 - -

КУРСа 25 +2,25+0,53* +2,45+0,58* +0,14+0,10 - -

Амиодарон КУРС 28 +2,76+0,39* +2,96+0,38* +0,14+0,17 -4,0+0,9* -5,3+1,2*

I : 2 ; 3 ; 4 ! 5 : б | 7

25 +3,61+0,47х +3,72+0,54* +0,21+0,14

22 +3,49+0,51* +3,80+0,51* +0,19+0,17 -4,9+0,8* -6,1+1,2*

20 +4,87+0,69* +4,69+0,78* -0,43+0,20х -5,8+0,9* -7,3+1,2*

25 +4,57+0,66* +4,69+0,61х +0,12+0,15 -5,6+0,6* -7,2+1,0*

Условные обозначения;

РФП - разовая фармакологическая проба на фоне отмены всех антиангинальных препаратов; РФПа - разовая фармакологическая проба на фоне курсового лечения амиодароном; КУРС - курсовое назначение препаратов или их сочетаний;

КУРСд - курсовое назначение препаратов на фоне 4-х недельного приема амиодарона; ЧПС - число приступов стенокардии; ПНГ - суточная потребность в нитроглицерине; Д - изменение показателя;

* - отличия от исходного показателя достоверны.

Пропранолол + РФП + нифедипин

КУРС

Пропранолол + КУРС + амиодарон

Нифедипин + КУРС + амиодарон

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Данные по влиянию однократного приема плацебо, однократного и курсового назначения пропранолола, нифедипина, курсового назначения амиодарона и сочетаний этих препаратов на показатели толерантности к физической нагрузке во время ВЭН представлены в таблице 1.

Однократный прием плацебо у отобранных для исследован больных не вызывал достоверного изменения ни одного из показателей ТФН (ВФНб, ВФНд, А/кг, СтД) и гемодинамики (ЧСС, САД, ДАД, ДП) в сотоянии покоя и в момент развития типичного ангинального приступа.

Не выявлено достоверных различий в приросте показателей физической работоспособности (ВФНб, ВФНд, А/кг) после однократного назначения 40 мг пропранолола и 10 мг нифедипина. Достоверно больший прирост этих показателей наблюдался после однократного приема 20 мг нифедипина, а так же сочетания 40 мг пропранолола и 10 мг нифедипина. После однократного приема всех этих препаратов не наблюдалось достоверных различий в изменении СтД в момент развития типичного ангинального приступа.

При индивидуальном анализе данных больных, принимавших 10 и 20 мг нифедипина (17 больных) доза-зависимый эффект этого препарата наблюдался не у всех больных.. В подгруппе больных, имевших значительный прирост показателей физической работоспособности после приема 10 мг нифедипина не наблюдалось его дальнейшего увеличения при увеличении дозы препарата с 10 до 20 мг, в то время как у больных, имевших незначительный прирост физической работоспособности после приема 10 мг нифедипина с увеличением дозы препарата наблкЙалось увеличение его ангнангинальной эффективности (рис. 1).

Не выявлено достоверных различий в приросте показателей физической работоспособности после однократного приема 40 мг пропранолола, 10 и 20 мг нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном, причем, увеличение физической работоспособности после приема этих препаратов на фон<

курсовою лечения амиодароном достоверно не отличался такового после приема тех же препаратов на фоне отмены всех антиангинальных препаратов.

Pue I

Лоза—зависимых! прирост ВФНл при разовом назначении нифедипина.

У//УА иифедипин 10 мг Е&ЭД нифедипин 20 мг

При сопоставлении антиангинальной эффективности и влияния на показатели гемодинамики курсового назначения пропранолола (120 мг/сугки), нифедипина (30 мг/сутки), сочетания пропранолола (80 мг/сутки) и нифедипина (30 мг/сутки), сочетания нифедипина (30 мг/сутки) и амиодарона (300 мг/сутки), а также сочетания пропранолол (60 мг /сутки) и амиодарона (300 мг /сутки) с результатами разовых фармакологических проб с соответствующими препаратами корреляционный анализ показал наличие достоверно сильной связи между увеличением ВФНд после однократного и курсового назначения препаратов. Математически данная взаимовсязь описывается следующими уравнениями линейной регрессии: для монотерапии пропранололом (г=95) -

прирост ВФНд курс = 0,83 + 0,72 х прирост ВФНд однокр.(40 мг), для монотерапии нифедипином (г=93) -

прирост ВФНд курс = 0,53 + 0,945 х прирост ВФНд однокр.(10 мг),

для сочетания пропранолола и нифедипина (г=0,89) -прирост ВФНд курс = 0,172 +■ 0,962 х прирост ВФНд однокр. (40 мг пр.+ 10 мг ниф.),

для назначения нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном (г=0,93) -

прирост ВФНд курс = - 0,071 + 1,309 х прирост ВФНд однокр. (10 мг), для назначения пропранолола на фоне курсового лечения амиодароном (г=0,91) -

прирост ВФНд курс. = - 0,710 + 1,240 х прирост ВФНд однокр. (40 мг), где прирост ВФНд курс - прирост ВФНд на фоне курсового лечения, а прирост ВФНд однокр. - прирост ВФНд после однократного назначения соответствующего препарата.

При курсовом назначении пропранолола (120 мг/сугки), нифедипина (30 мг/сутки) и амиодарона (600 мг/сутки в течение 2-х недель с переходом на поддерживающую дозу 300 мг/сутки) не выявлено достоверных различий в их антиангинальной эффективности, как по данным клинических методов (ЧПС и ПНГ), так и по результатам нагрузочных проб. Антиангинальная эффективность комбинаций: пропранолол (в среднем 80 мг/сутки) + нифедипин (30 мг/сутки), нифедипин (30 мг/сутки) + амиодарон (300 мг -поддерживающая доза) и пропранолол (60 мг/сутки) + амиодарон (300 мг/сутки - поддерживающая доза) так же была одинаковой, причем наблюдалась суммация антиангинальных эффектов препаратов, входящих в каждую из комбинаций.

Не выявлено полного соответствия при сопоставлении клинических методов оценки антиангинальной эффективности (ЧПС и ПНГ) с увеличением показателей толерантности к физической нагрузке во время ВЭН при курсовом назначении вышеуказанных препаратов и их сочетаний. Так при проведении комбинированной терапии которая, по результатам нагрузочных проб достоверно превышала эффективность монотерапии каждым из входящих в комбинацию препаратов, по данным клинических методов оценки

(ЧПС и%ПНГ) не наблюдалось достоверного уменьшения этих показателей по сравнению с монотерапией, что по-видимому связано с непроизвольным увеличением больными режима своей двигательной активности в связи с увеличением переносимости физических нагрузок под воздействием антиангинальных препаратов.

Данные по влиянию однократного приема плацебо, однократного и курсового назначения пропранолола, нифедипина, курсового назначения амиодарона и сочетаний этих препаратов на показатели гемодинамики в состоянии покоя и в конце физической нагрузки (в момент развития типичного ангинального приступа) представлены в таблице 2 и 3.

Однократное назначение плацебо у всех больных, включенных в исследование не вызывало достоверных изменений ЧСС, САД, ДАД и ДП в состоянии покоя и при физической нагрузке. Однократное и курсовое назначение пропранолола, курсовое назначение амиодарона приводило к умеренному достоверному уменьшению ЧСС в состоянии покоя. Однократное назначение нифедипина 10 мг и курсовое назначение этого препарата достоверно не изменяли ЧСС в состоянии покоя, в то время как однократное назначение нифедипина в дозе 20 мг приводило к достоверному увеличению этого показателя. При комбинированной терапии пропранололом и нифедипином во влиянии на ЧСС в состоянии покоя преобладали эффекты пропранолола и наблюдалось достоверное уменьшение этого показателя. Комбинация нифедипина и амиодарона благодаря разнонаправленному воздействию на ЧСС в состоянии покоя не вызывала его достоверных изменений. При применении комбинации пропранолола и амиодарона снижение ЧСС в состоянии покоя было наибольшим благодаря суммации их отрицательных хронотропных эффектов.

Таблица № 2

Динамика показателей гемодинамики е состоянии покоя псп, влиянием плацебо, пропранолола, нкфоципина, амиодарона и их сочетаний

к с: о : Е О . в £ . Е Н • (- Е • О О с? • и X • а г и: с .а " ипп о сз сп: г- г-: д ЧСО е.: с. к о. и о с • с: \с • к и,- о

Препараты л сад мм рт.ст. л ЛАД мм рт.ст. л ДП усл.ед.

Плаиебо РФП 47

Пропранолол РФП 30

КУРС 21

РФПа 20

ГОРСа 20

Нифэципин РФП 32

10 мг

РФП 30

20 мг

КУРС 22

РФПа 15

10 мг

РФПа 14

20 мг

КУРСа 25

Амиодарен КУРС 28

Пропранолол+ РФП 25

+нифэдипин КУРС 22

Пропранолол+ ЮТС 20

+а\"нрцарон

Нмфоципин+ КУРС 25

+амисдарсн

+0,9+1,2 +0,3+1,3

-12,4+2,1* -6,9+2,2*

-9,3+2,1* -4,4+1,1*

-9,1+1,9* -9,0+3,2*

-7.1+1,2* -10,1+3,3*

+3,5+2,0 -11,3+2,1*

+5,0+1,5* -12,8+2,5*

+1,7+2,4 -12,6+4,5*

+3,7+1,6* -18,7+3,2*

+6,3+2,1* -12,5+4,4*

+4,1+2,1 -12,7+2,5*

-8,6+1,5* -3,0+3,4

-11,4+1,6* -19,4+4,0*

-10.2+1,6* -17,9+3,4*

-14 9+2,1* -9,8+2,1*

-4,8+2,8* -1С,2+3,8* и.

+0,3+1,6 +0,2+0,3

-4,8+2,2* -2,1+0,2*

-4,3+2,8 -1,5+0,2*

-2,7+2,6 -1,7+0,3*

-3,8+1,9 -1,5+0,4*

-9,1+2,1* -0,3+0,3

-9.4+1.9* -0,4+0,2

-7,0+2,7* -0,7+0,4

-5,3+1,9* -0,6+0,3

-5,8+2,3* +0,1+0,4

-5,8+2,3* -0,3+0,3

-2,2+2,4 -1,3+0,4*

-7,7+2,4* -2,6+0,3*

-6,7+2,7* -2,1+0,4*

-2,0+1,3 -2,4+0,5*

-9,1+4,2* -1,3+0,4*

Условные обозначения см. таблицу № I.

Таблица № 3

Динамика показателей гемодинамики в момент развития типичного ангинального приступа ео гремя ВЭН под влиянием плацебо, пропранолола, нифеципина, амиодарона и их сочетаний

Препараты

В.Е. О ко. с. х чэхн- е- ¡г о о,- дз • о г о? а: а> .а с сз со. з* с; к = - = о

ОП4" «Ю

ей а." о

ЧСС

Л САД мм рт.ст.

д ДАД мм рт.ст.

Д ДП усл.ед.

Плацебо ГФП 47

Прспранолол РФП 30

КУРС 21

РФПа 20

КУРСа 20

Нифедипин РФП 32

10 мг

РФП 30

20 мг

КУРС 22

РФПа 15

10 мг

РФПа 14

20 мг

КУРСа 25

Амиодарон КУРС 28

Пропранолс.л+ РФП 25

+нифёдипин КУРС 22

Пропранолол+ КУРС 20

+амиоцарсн

Нифеципин+ КУРС 25

+амиодарон

-Ю, 6+1,1 +0,5+1.4

-7,4+1,9* -10,2+3,6*

-4,8+2,3* -16,7+0,8*

-11,9+2,2* -13,0+3,5*

-7,6+1,2* -6,8+2,7*

+9,0+1,6* -8,3+3,4*

+18,0+2,0* +2,2+3,1

+8,2+3.9* -3,3+3,8

+12,1+2,0* -5,0+4,0

+14,1+2,3* -2,5+3,1

+6,8+2,0* +0,5+2,4

-1,4+2,3 +8,9+3,6*

-3.0+1,5 -13,5+4,6*

-4,9+2,5 -12,5+4,0*

-7,9+3,5* -5,6+6,2

+4,5+3,3 +4,8+4,2

-0,2+1,4 +0,4+0,4

-4,4+2,3 -2,2+0,5*

-1,5+1,3 -2,1+0,3*

-6,0+3,2 -2.4+0,8*

+1,1+1,5 -1,8+0,7*

-4,8+2,1* +0,6+0,5

-4,4+2,3 +3,1+0,5*

-3,2+2,1 +0,9+0,5*

-9,2+2,7* +1,3+0,7

+4,2+2,6 +2,0+0,5*

-9,8+2,0* +0,8+0,4

-2,0+2,4 +0,9+0,6

-7,1+2,8* -2,0+0,5*

-6,0+2,7* -2,0+0,6*

-3,8+2,1 -1,8+0,7*

-8,7+3,3* +0,5+0,8

З'слоЕные обозгачения см. таблицу № I.

При однократном и курсовом назначении пропранолола и его сочетания с амиодароном наблюдалось незначительное, но достоверное снижение САД , уровень ДАД при этом достоверно не изменялся. Однократное в дозе 10 и 20 мг и курсовое назначение нифедипина и его сочетания с амиодароном приводило к достоверному снижению САД и ДАД в состоянии покоя, величина которого не зависела от исходных цифр артериального давления. Курсовое назначение амиодарона не оказывало существенного влияния на величину этих показателей. При однократном и курсовом назначении комбинации пропранолола и нифедипина наблюдалось наибольшее снижение САД и ДАД за счет суммации или потенциирования гипотензивных эффектов этих препаратов.

Наибольшее клиническое значение имеет оценка изменений ДП в момент развития типичного ангинального приступа, так как этот показатель ГОСВЭНКО. характеризует потребление кислорода миокардом, и его изменение в момент развития типичного ангинального приступа косвенно может свидетельствовать об улучшении или ухудшении коронарного кровообращения под влиянием антиангинальных препаратов. Однократное и курсовое назначение пропранолола и его сочетаний с амиодароном и нифедипином приводило к достоверному снижению ДП в момент развития типичного ангинального приступа. Однократное назначение нифедипина в дозе 10 мг, курсовое применение этого препарата, а так же курсовое назначение амиодарона и его сочетания с нифедипином достоверно не изменяли этот показатель. При однократном назначении 20 мг нифедипина ангинальный приступ развивался на достоверно больших цифрах ДП.

При сопоставлении степени прироста показателей ТФН с ее исходной величиной , значениями ЧСС, САД, ДАД, ДП в состоянии покоя и в момент развития типичного ангинального приступа во время проведения нагрузочных проб, динамикой этих показателей на фоне приема изучаемых препаратов было выявлено, что:

достоверно больший прирост ВФНд после приема пропранолола наблюдалось у больных, имевших большую глубину депрессии сегмента 5Т в момент развития типичного ангинального приступа до его приема, причем у этих же больных наблюдалось большее уменьшение этого показателя после приема пропранолола;

отрицательный хронотропный эффект пропранолола был более выражен у больных с большими исходными цифрами ЧСС до его приема;

достоверно больший прирост показателей физической работоспособности после курсового лечения амиодароном наблюдался у больных, у которых ангинальный приступ на фоне его приема возникал на достоверно больших (по сравнению с исходными) цифрах ДП;

больший прирост ВФНд после приема 10 мг нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном наблюдался у лиц, реагировавших меньшим увеличением ЧСС на прием 10 мг нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном. При применении большей дозы нифедипина (20мг) на фоне курсового лечения амиодароном этой закономерности не наблюдалось;

достоверно больший прирост показателей физической работоспособности после приема 40 мг пропранолола на фоне курсового лечения амиодароном наблюдался у больных с большими цифрами ЧСС, САД и ДП в момент развития типичного ангинального приступа во время монотерапии амиодароном, а так же у больных, у которых при приеме 40 мг пропранолола на фоне курсового лечения амиодароном наблюдалось уменьшение глубины депресии сегмента БТ в момент развития типичного ангинального приступа;

гипотензивный эффект пропранолола и нифедипина не зависел от исходной величины артериального давления, в то время как гипотензивный эффект комбинации пропранолола и нифедипина был более выражен у больных с большими исходными цифрами артериального давления;

выраженность гипотензивного действия 10 мг нифедипина, принятого на фоне курсового назначения амиодарона, была большей у больных с

достоверно Солее высокими цифрами артериального давления при монотерапии амиодароном, а при назначении 20 мг нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном этой закономерности не наблюдалось.

ВЫВОДЫ.

1. При комбинированной терапии нифедипином и пропранололом, нифедипином и амиодароном, пропранололом и амиодароном наблюдалась суммация антиангинальных эффектов этих препаратов. Антиангинальная эффективность этих комбинаций была одинаковой, но они отличались между собой по влиянию на показатели гемодинамики, как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке.

2. Сочетание нифедипина с пропранололом достоверно не купирует отрицательный хронотропный эффект последнего. При сочетании нифедипина с амиодароном отрицательный хронотропный эффект амиодарона нивелируется. При сочетании пропранолола с амиодароном наблюдается суммация их отрицательных хронотропных эффектов.

3. При комбинации пропранолола и нифедипина наблюдалась суммация или потенциирование их гипотензивных эффектов. Гипотензивное действие сочетания амиодарона с нифедипином или пропранололом между собой не отличалось, но было достоверно ниже, чем при сочетании пропранолола с нифедипином.

4. Сочетанное применение пропранолола с нифедипином и пропранолола с амиодароном приводило к уменьшению ДП в момент развития типичного ангинального приступа, сочетание амиодарона с нифедипином в дозе 10 мг достоверно не изменяло этот показатель, а в дозе 20 мг его увеличивало.

5. Увеличение антиангинальной эффективности нифедипина при увеличении его дозы с 10 до 20 мг при однократном приеме наблюдалось только у больных ИБС, не имевших значимого прироста показателей толерантности к физической нагрузке после приема 10 мг нифедипина. У больных со значительным приростом толерантности к физической нагрузке

после приема 10 мг нифедипина не наблюдалось увеличения этого показателя при увеличении дозы препарата.

6. При однократном назначении нифедипина на фоне курсового лечения амиодароном не выявлено достоверных различий в его антиангинальной эффективности при применении 10 и 20 мг нифедипина.

7. Установлена сильная прямая корреляционная связь между увеличением толерантности к физической нагрузке после однократного и курсового назначения пропранолола, нифедипина и их сочетания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки эффективности антиангинальной терапии и выборе оптимальной дозы препаратов желательно применять пробы с физической нагрузкой. При выборе оптимальной для больного дозы нифедипина целесообразно проводить острые фармакологические пробы с несколькими дозами препарата.

3. При применении комбинации амиодарона и нифедипина целесообразно назначение последнего в суточной дозе 30 мг/сутки, так как увеличение дозы нифедипина в этой комбинации не приводит к увеличению эффекта.

4. Выбор наиболее эффективного антианпшального препарата или сочетания препаратов желательно проводить на основании разовых фармакологических проб с последующим использованием соответствующих регрессионных уравнений.

5. У больных ИБС, стенокардией напряжения, протекающей на фоне артериальной гипертензии при проведении комбинированной антиангинальной терапии целесообразно назначение комбинации нифедипин + пропранолол, а у больных с нормальными цифрами артериального давления - комбинаций пропранолол + амиодарон и нифедипин + амиодарон.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимодействие некоторых антиангинальных средств у больных стенокардией напряжения. Рукопись депонирована во ВНИИМИ МЗ СССР N= 3656-87. (Соавт.: Кукес В.Г., Альперович Б.Р., A.C. Румянцев, Е.В. Ших, В.В. Городецкий).

2. Фармакологические эффекты кордарона при его взаимодействии с другими антнангинальными средствами у больных стенокардиекй. VI Всесоюзный съезд фармакологов 'Фармакология и научно-технический прогресс". Тезисы доклада. 1988 г., стр.437 (Соавт.: Альперович Б.Р., Юлдашев А.К., С истый Л.И).

3. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности форидона при монотерапии и комбинации с амиодароном. XV конференция по клинической фармакологии с международным участием "Актуальные вопросы клинической фармакологии" Волгоград 1990 г., стр. 8-9. (Соавт.: Альперович D.P., Светый Л.И., Ших Е.В., Бодроносова Г.М., Пасхина О.Е).