Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Оценка выраженности и прогностической значимости системной воспалительной реакции у больных острым инфарктом миокарда

На правах рукописи

Рагозина Екатерина Юрьевна

ОЦЕНКА ВЫРАЖЕННОСТИ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О МАП 2015

005569197

Оренбург-2015

005569197

Работа выполнена в негосударственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Медицинский институт «РЕАВИЗ». 443001, Самарская область, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 227.

доктор медицинских наук, доцент Качковский Михаил Аркадьевич

Шапошник Игорь Иосифович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Гильмутдинова Лира Талгатовна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской реабилитации, физиотерапии и курортологии ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Санкт-Петербург).

Защита состоится «_» _ 2015 г. в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте www.orgma.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

/Т Ь/^ О.В.Бугрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Несмотря на очевидные успехи в интервенционном и медикаментозном лечении смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) по данным международных и российских регистров остается высокой. Госпитальная летальность в лечебных учреждениях Российской Федерации при ОИМ сохраняется на уровне 15-16%, смертность от повторного инфаркта миокарда (ИМ) в 2011 г. увеличилась на 33.7% по сравнению с 2000 г. [Ощепкова Е.В. с соавт., 2013]. Частота применения эндоваскулярной реваскуляризации, как наиболее эффективного и быстрого метода достижения полноценной реперфузии, с каждым годом увеличивается, но остается недостаточной. В 2011 г. чрескожное коронарное вмешательство получили 8,8% больных ОИМ [Алекян Б.Г., Абросимов А.В., 2013].

Результаты клинических исследований последних лет однозначно показывают, что в патогенезе, течении и прогнозе ОКС ключевую роль играют воспалительные процессы, а острый инфаркт миокарда является классическим примером асептической воспалительной реакции, развивающейся вслед за развитием некроза [Барбараш O.JL с соавт., 2010; Шевченко О.П. с соавт. 2011; Бойцов С.А. с соавт., 2012; Libby P. et al„ 2010; Liaudet L. et al., 2013].

У больных ИМ в системном кровотоке обнаруживается повышение уровней неспецифических маркеров воспаления, к которым относятся белки острой фазы, цитокины, молекулы межклеточной адгезии, лейкоциты, тканевые факторы изучению которых посвящены многочисленные исследования [Бацигов Х.А. с соавт., 2010; Шахнович P.M. с соавт., 2010; Зыков М.В. с соавт., 2011; Ahmed К. et al., 2012; Riezebos R.K. et al., 2012].

Вместе с тем, механизмы запуска системной воспалительной реакции при ОКС в настоящее время не известны [Сторожаков Г.И., Горбаченков А.А., 2008]. Примерно 50% случаев возникновения ОКС не сопровождается заметным повышением содержания в крови С-реактивного белка и других изученных маркеров воспаления [Талаева Т.В.. Братусь В.В., 2009]. Диагностическая значимость оценки уровня цитокинов в клинической практике в настоящее время заключается в констатации самого факта его повышения или понижения у данного

3

больного [Беспалова И.Д. и соавт., 2013]. Нет четкого представления том, какие маркеры и на какой стадии ОКС объективно отражают активность или затухание процесса воспаления [Кухарчук В.В. с соавт., 2007].

Концентрация маркеров воспаления в крови может зависеть также от генетических факторов. Однако исследования в области молекулярной генетики, которые могут служить основой совершенствования терапии и профилактики ИМ еще только начинаются [Шестерня ПЛ. с соавт., 2014; Schunkert Н. et al., 2010; Kessler Т. et al., 2013]. В настоящее время не существует мультимаркерных панелей тестов, которые могли бы быть использованы врачами в клинической практике для быстрого принятия решений [Chan D., Ng L.L., 2010].

В этой связи актуальной проблемой кардиологии продолжает оставаться поиск маркеров воспаления, являющихся независимыми предикторами течения и прогноза ОИМ и установление их клинически значимых пороговых уровней.

Цель исследования: Определить клиническую и прогностическую значимость интегральных лейкоцитарных показателей в оценке выраженности системной воспалительной реакции при остром инфаркте миокарда.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую значимость интегральных лейкоцитарных показателей периферической крови в качестве маркеров системной воспалительной реакции у больных острым инфарктом миокарда.

2. Определить динамику лейкоцитарных индексов, их взаимосвязь с уровнем СРБ. кардиоспецифических ферментов и клиническим течением постинфарктного периода.

3. Установить влияние сопутствующих заболеваний — сахарного диабета 2-го типа (СД2), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), язвенной болезни (ЯБ), анемии на степень выраженности системной воспалительной реакции у больных острым инфарктом миокарда.

4. Исследовать воздействие полиморфизма генов медиаторов системы воспаления CRP, IL-10 и TNF на развитие системной воспалительной реакции и тяжесть течения острого инфаркта миокарда.

5. Определить взаимосвязь показателей острофазовой воспалительной реакции с размерами некроза, установленными при аутопсии. Построить классификационную модель прогнозирования риска госпитальной смертности.

Научная новизна.

В результате комплексного анализа значительного объема практического материала определены клинически значимые пороговые величины лейкоцитарных индексов для выделения гипо-, нормо- и гиперреактивного типов СВР. Установлено, что гиперреактивная воспалительная реакция в остром периоде ИМ является предиктором осложненного течения и неблагоприятного прогноза.

Впервые получены данные, характеризующие взаимосвязь размеров очага некроза, определяемых при аутопсии, с прижизненно рассчитанными значениями лейкоцитарных индексов у больных ОИМ и типом СВР.

Установлена взаимосвязь гиперреактивности острофазовой воспалительной реакции с полиморфизмом G(-308)A гена TNF, стимулирующим синтез ФНО-а, и неблагоприятным исходом ОИМ.

Научная новизна исследования подтверждена приоритетной справкой на изобретение per. №2014108475 от 05.03.2014 и решением ФИПС РФ о выдаче патента от 24.03.2015.

Практическая значимость. Использование индексов соотношения лейкоцитов периферической крови в качестве маркеров воспалительной реакции позволит в первые часы госпитализации больных ОИМ определять интенсивность воспалительного ответа на ишемическое повреждение миокарда, выделять гипореактивный и гиперреактивный типы СВР, вызывающие разобщение в течении некротических и репаративных процессов, индивидуализировать программу лечения и предупреждения возможных осложнений.

Внедрение генетического тестирования больных ИБС на носительство полиморфизма G-308A гена TNF позволит выявлять лиц с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и предрасположенностью к развитию осложненного течения ИМ, нуждающихся в проведении профилактических мероприятий, снижающих риск развития заболевания.

Применение разработанной модели прогнозирования риска госпитальной смертности больных ОИМ, включающей показатели интенсивности воспалительной реакции, обеспечит выявление пациентов с высокой степенью риска в отделениях реанимации и интенсивной терапии, быстрое принятие решений по выбору тактики интенсивной терапии и контролю ее эффективности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Интегральные лейкоцитарные показатели, рассчитанные на основе лейкоцитарной формулы крови в первые часы госпитализации больных ОИМ. являются объективным и доступным методом оценки выраженности системной воспалительной реакции, связанной с риском развития осложнений и неблагоприятным прогнозом заболевания.

2. Определение гиперреактивного типа системной воспалительной реакции в остром периоде инфаркта миокарда является критерием для выделения пациентов с повышенным риском развития осложнений и неблагоприятного исхода на госпитальном и амбулаторном этапах лечения.

3. Носительство полиморфизма G(-308)A гена TNF может служить маркером генетической предрасположенности к активации системной воспалительной реакции в остром периоде ИМ, связанной с осложненным течением и неблагоприятным прогнозом заболевания.

4. Интенсивность системной воспалительной реакции в остром периоде инфаркта миокарда, определяемая на основе значений лейкоцитарных индексов, непосредственно связана с размерами зоны некроза, установленными по результатам морфометрического исследования.

Внедрение результатов исследования. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений стационара ГБУЗ СО «Самарская МСЧ № 2» г. Самара. МБУЗ «Городская клиническая больница № 1 им. Пирогова» г. Самара. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре клинической медицины последипломного образования НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ».

Апробация диссертации. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр морфологии и патологии, внутренних болезней, клинической медицины, клинической медицины последипломного образования, медико-биологических дисциплин НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ» 18 декабря 2014 года.

Материалы диссертации представлены на III съезде кардиологов Приволжского Федерального округа (Самара, 2010); научно-практических конференциях «От самооценки к системному решению проблем» (Самара, 2011); «Здоровье нации - национальный приоритет» (Самара, 2012); «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (Барнаул. 2012); Всероссийских конференциях с международным участием «Молодые ученые - медицине» (Самара 2012, 2013); международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012); IV-м Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук (Тюмень, 2013); Московском международном Форуме кардиологов (Москва. 2013).

Публикации. По результатам проведенного исследования опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 страницах и состоит из введения, трех глав - аналитического обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Проанализировано 208 источников литературы, в том числе 119 отечественных авторов и 89 зарубежных. Содержание диссертации иллюстрируют 11 таблиц и 19 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Проведено открытое рандомизированное проспективное исследование, в которое включены 499 пациентов с диагнозом инфаркт миокарда, поступившие в ОРИТ ГБУЗ СО «Самарская медсанчасть № 2» за период с февраля 2008 г. по ноябрь 2012 г.

Для расчета референтных значений лейкоцитарных индексов сформирована сопоставимая по полу и возрасту контрольная группа, которую составили 508 практически здоровых лиц.

Критериями включения являлись наличие у пациентов документированного инфаркта миокарда в остром периоде, подтвержденного результатами ЭКГ и сывороточными маркерами некроза, а также информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения были острые воспалительные заболевания и обострение хронических, острые нарушения мозгового кровообращения, тяжелая печеночная и почечная недостаточность, прием стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Клинико-демографическая характеристика больных ОИМ, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Клиническая характеристика больных ОИМ, М±5, п (%)

Показатель Нефатальный ИМ п=386 Фатальный ИМ п=113 Р

Пол Мужской 203(52.6) 47(41.6) 0,0397

Женский 183(47.4) 66(58.4) 0.0397

Средний возраст, лет 66,7±10,7 73,2±7,8 0,0000

ИМ с зубцом (3 205 (53,1) 97(85,8) 0,0000

Повторный ИМ 134 (34,7) 34 (ЗОЛ) 0,3600

Передняя локализация ИМ 228 (59,1) 69 (61.1) 0,0055

Тромболизис 154 (39,9) 40 (35,7) 0,7323

Фракция изгнания ЛЖ (%) 54,8±13,8 30,2±24,0 0.0000

1-И ФК ХСН по ЫУНА 158(41,0) 3 (2.6) 0,0000

Ш-1У ФК 228 (59,0) 110 (97,4) 0,0000

Методы современной интервенционной кардиоангиологии и хирургического лечения к обследованным пациентам не применялись, системный тромболизис использовался в качестве самостоятельной реперфузионной стратегии. Терапия проводились в соответствии с действующими рекомендациями (ВНОК 2007 г., ЕОК/АКК 2009 г.).

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

На I этапе проводился сбор анамнеза, данных лабораторного и инструментального обследования пациентов. Выполнен расчет и анализ индексов соотношения лейкоцитов периферической крови в основной и контрольной группах, определена степень их дифференциации в зависимости от тяжести клинического течения ОИМ, установлены пороговые уровни в соответствии с которыми выделены группы больных с гипо-, нормо- и гиперреативным типом СВР.

На II этапе выполнен анализ данных амбулаторного наблюдения, соотношения концентраций СРБ. биохимических показателей крови в группах

9

больных ОИМ, различающихся по типу СВР, анализ выраженности воспалительной реакции у пациентов с различными формами сопутствующей патологии; выполнены генотипирование методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции и измерения объема некроза при аутопсии методом точечного счета.

На III этапе проводился комплексный анализ полученных данных в связи с выраженностью СВР, осуществлялась разработка модели прогнозирования риска госпитальной смертности, определение ее прогностической ценности.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 10. Для данных с нормальным распределением вычисляли выборочное среднее (М) и среднеквадратичное отклонение (S), для данных с распределением, несоответствующим нормальному, рассчитывали медиану (Me) и процентили 2575%. применяли U-критерий Манна-Уитни. Анализ множественных межгрупповых различий проводили с помощью критерия Краскелла-Уоллиса. При сравнении долей использовали точный критерий Фишера и критерий хи-квадрат Пирсона. Исследование взаимосвязи между переменными проводилось методом ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0.05.

Интегральные лейкоцитарные показатели - индексы рассчитывались по лейкоцитарной формуле крови, забранной в первый час госпитализации, и представлены частным от деления процентного содержания одной клеточной популяции на процентное содержание другой. Для построения классификационной модели оценки риска фатального исхода ОИМ использовали алгоритм конструирования дерева решений, определение прогностической ценности модели проводилось с применением ROC-анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Для определения клинической значимости лейкоцитарных, индексов в качестве маркеров выраженности системной воспалительной реакции первоначально были рассчитаны 9 индексов соотношения популяций лейкоцитов, наиболее часто используемых в различных областях медицины при оценке

ю

иммунно-воспалительных сдвигов, связанных с критическими состояниями. Анализ результатов расчета в контрольной группе и группе больных ОИМ выявил их 2-кратное увеличение или уменьшение в исследовательской группе. Высокая статистическая значимость различий (р<0.001) свидетельствует, что все индексы адекватно отражают развитие асептического воспаления в зоне некроза.

В качестве основного инструмента оценки интенсивности СВР нами выделены: индекс сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК) - отношение гранулоцитов к агранулоцитам; соотношение клеток неспецифической и специфической защиты (ИСНЛ) и лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) - отношение уровня нейтрофильных лейкоцитов к клеткам центрального и периферического звеньев иммуногенеза. Основанием для такого выбора послужили новейшие разработки, в которых доказано, что системное воспаление при ОИМ непосредственно связано с активацией нейтрофилов, которые проявляются в периферической крови в первые часы от начала заболевания [Karabinos I. et al., 2009; Maugeri N. et al.. 2012].

Корреляционный анализ не выявил значимой связи между возрастом и значениями лейкоцитарных показателей, характеризующих выраженность воспалительной реакции (г, =0,10). что согласуется с данными О.Л. Барбараш с соавторов (2010). Тендерных особенностей изменения индексов в группах практически здоровых лиц и больных ОИМ также не установлено (р=0,309). Отсутствие половозрастных различий упрощает использование индексов в клинической практике.

В результате анализа взаимосвязи выделенных лейкоцитарных индексов установлена сильная корреляция значений ИСЛК и ИСНЛ rs = 0,98 (р<0.001), ИСЛК и ЛИИ rs = 0,72 (р<0,01), ИСНЛ и ЛИИ rs=0,73 (р<0,01), что позволяет в дальнейшем анализе использовать один из них. В соответствии с решаемыми задачами наиболее информативным является ИСЛК.

Для оценки клинической значимости лейкоцитарных индексов проведен расчет и анализ данных в группах больных ИМ без зубца Q. Q-ИМ, а также в группе с фатальным исходом (рисунок 2). Статистически значимое увеличение значений ИСЛК у больных ИМ с зубцом Q и их возрастание при угрозе летального исхода (р<0,001) свидетельствует о более выраженной воспалительной

11

I 1 I I

контрольная ИМ О ИМ с О Фатальный ИМ

группа нефатальныи ««фатальный

- Медиана □ 25-75% X мин-макс

Рисунок 2. Динамика выраженности воспалительной реакции в зависимости от тяжести клинического течения ОИМ реакции, обусловленной тяжестью поражения миокарда, что соответствует данным других авторов [Чукаева И.И. и соавт.,2010; Барбараш О.Л. и соавт., 2011].

В результате статистического анализа большого объема клинических и лабораторных показателей и соответствующих им значений лейкоцитарных индексов определены клинически значимые пороговые уровни, верхние границы которых являются ориентирами для выделения гипо- нормо- и гиперреактивных типов системной воспалительной реакции. Значения ИСЛК < 1.8, являющися референтными величинами, при установленном клиническом диагнозе ОИМ свидетельствуют об иммунной арективности пациента и гипореактивном течении СВР. Нормореактивное течение воспалительного процесса, который обеспечивает формирование полноценного рубца и неосложненное заживление ИМ отмечено при значениях индекса 1.9-2,7. Гиперреактивное течение СВР с интенсивной инфильтрацией поврежденной ткани воспалительными клетками, быстрым течением деструктивных и замедлением репаративных процессов характерно при значениях ИСЛК >2,7.

Пороговые уровни индексов соответствуют исходным клиническим и

лабораторным показателям ОИМ (таблица 2). Практически у половины больных

ОИМ с гипореактивным типом СВР (48,7%) отсутствует выраженная

12

лейкоцитарная реакция даже при крупноочаговом ИМ. Уровень МВ-КФК достоверно выше у больных с гиперреактивным течением ОИМ (р=0,0323) и соответственно в 2 раза выше уровень госпитальной смертности, что согласуется с результатами других исследований [Спирякина Я.Г. с соавт. 2010]. Значимые межгрупповые различия выявлены по показателям фракции выброса (ФВ).

Таблица 2 - Изменение клинических и лабораторных показателей у больных ОИМ в зависимости от типа системной воспалительной реакции, М±8, п (%)

Тип системной воспалительной реакции Р

Показатели Гипореактивный (п=113) Нормореактивный (п=139) Гиперреактивный (п=247) (Краскела-Уоллиса)

Средний возраст, лет 66,7±10,4 67,3±11,3 69,3± 9,9 0,0449

ИМ с С> 55 (48,7) 81 (58,3) 166 (67,2) 0,0002

КФК МВ 88.2±121 138.7±221,1 161,9±234.8 0,0323

ФВ ЛЖ, % 54,6±16,1 51,4±19 45,6±20,6 0,0000

ФК ХСН III 52 (46,4) 66 (47,5) 120 (48,6) 0,0055

по ПУНА IV 16(14,3) 18(12,9) 65 (26,3) 0,0054

Отек легких 20(17,7) 17(12,2) 70 (28,3) 0,0006

Шок 13(11,5) 14(10,1) 51 (20,6) 0,0090

Фатальный ИМ 18(15,9) 20(14,4) 75 (30,4) 0,0002

ИСЛК 1,5±0,3 2,2±0,3 4,5±2,1 0,0000

ИСНЛ 1,6±0,4 2,5±0,4 5,6±3,8 0,0000

ЛИИ 1,0±0,5 1.6±0,8 3,6±2,3 0,0000

Лейкоциты ■ 10ч/л 6,3±1,7 7.9±2.5 11,1±3,9 0,0000

(р<0,001), функционального класса хронической сердечной недостаточности (ФК ХСН) по МУНА (р=0,0054) и другим. Объективность выделения группы пациентов с нормореактивной СВР в диапазоне значений ИСЛК от 1,9 до 2,7 подтверждается наименьшей частотой таких ургентных осложнений как отек легких (р=0,0006) и кардиогенный шок (р=0,009) по сравнению с больными гипо-и гиперреактивных типов воспалительной реакции.

Изучение динамики изменения лейкоцитарных индексов показало, что их нормализация происходит в разное время и в основном завершается к концу госпитального периода. Вместе с тем в группе пациентов с гиперреактивным типом СВР сохраняется корреляция исходных значений показателей с их

значениями на 14-е сутки: г=0,73. У 19.5% больных этой категории уровень ИСЛК в результате интенсивной терапии снизился в среднем с 4.6±0,78 до 3,4±0,42 (р>0,05), количество лейкоцитов оставалось на уровне 9.8±1.9х10°. Полученные нами данные свидетельствуют, что осложненное течение ОИМ у больных с гиперреактивным типом СВР ведет к длительной активации провоспалительного ответа и соответствуют данным, полученным М.В. Барбараш с соавторов (2010).

В ходе исследования проведена оценка влияния интенсивности СВР в остром периоде на отдаленные последствия ИМ по данным амбулаторного наблюдения 58 пациентов, входящих в исследовательскую группу. За время наблюдения зарегистрировано 14 случаев со смертельным исходом - 24%. Период наблюдения от выписки из стационара до дня смерти составил 11 (6; 18) месяцев. Более 57% смертельных случаев связаны с гиперреактивной воспалительной реакцией в остром периоде ИМ. в группах с гипо- и нормореактивной СВР - по 21% (рисунок 3).

Все наблюдаемые

Умершие

о 20 40 60 %

■ Гипо- Нормо- ■ ГиперРисунок 3 - Частота летальных исходов в течение 1 года наблюдения Основные показатели ЭхоКГ у умерших не претерпели значимых изменений по сравнению с госпитальным периодом, что позволяет исключить влияние прогрессирующей сердечной недостаточности на фатальный исход. Полученные нами результаты подтверждают вывод И.И.Чукаевой и соавторов (2010) о нарушении репаративных процессов в миокарде и неблагоприятном прогнозе заболевания при выраженной активации воспалительной реакции в остром периоде ИМ.

Проведена оценка влияния коморбидной патологии на выраженность системной воспалительной реакции в остром периоде ИМ. Полученные нами данные о распространенности основных сопутствующих заболеваний у больных ОИМ (таблица 3) согласуются с представленными в литературе [Поликутина О.М. с соавт., 2014; Яус1еп Ь. е1 а1„ 2007; Ап£ О.Б. е! а1., 2012].

Таблица 3 - Распространенность сопутствующих заболеваний среди обследованных больных ОИМ. п (%)

Сопутствующие заболевания Все больные ОИМ п =499 Нефатальный ИМ п=386 Фатальный ИМ п =113 Р

Гипертоническая болезнь 470 (94,2) 379 (98,1) 102 (90,3) 0,6797

Сахарный диабет 2 типа 110(22,0) 83 (21,5) 27 (23,9) 0,5897

ХОБЛ 65 (13,0) 48(12,4) 17(15,0) 0,4686

Язвенная болезнь 31 (6,2) 29 (7,5) 2(1,8) 0,0261

Анемия 87(17,4) 59(15,3) 28 (24,8) 0,0193

Поскольку практически у всех обследованных больных - 94% ОИМ развился на фоне артериальной гипертонии, что не позволяет исключить ее влияние на клиническое течение заболевания, для анализа больные с ОИМ и АГ были объединены в группу сравнения «А». В целом по массиву коморбидность составила 48,3% (рисунок 4).

□ Без сопутствующих заболеваний

■ СД 2 типа

О ХОБЛ

□ Язвенная болезнь

□ Анемия

■ 2 и более сопутствующих заболевания

Рисунок 4 - Структура коморбидной патологии у больных ОИМ В структуре заболеваний в группе пациентов с множественной патологией (2 и более) наряду с другими в 69% случаев имелся СД2. Эта категория больных как и группа с одним СД2 являются наиболее

неблагополучными по ряду клинических показателей: отмечено увеличение частоты отека легких в 1,6-2 раза по сравнению с группой «А» (р<0.01), что соответствует данным других авторов [Эрлих А.Д.. Грацианский H.A.. 2012]. Статистически значимо снижена ФВ ЛЖ. частота повторных ИМ больше на 49%, чем в группе сравнения.

Уровень госпитальной смертности у больных ОИМ с различными формами коморбидной патологии увеличивается в среднем на 30%. При сочетании ОИМ с анемией - на 60% (р=0,019), что согласуется с литературными данными [Ang D.S. et al., 2012]. В структуре причин смертности на первом месте острая сердечная недостаточность, которая проявлялась отеком легких, кардиогенным шоком или их сочетанием.

Статистически значимых различий уровня смертности в зависимости от типа СВР в группах с сочетанной патологией не выявлено: при сопутствующих СД2 р=0,769, ХОБЛ р=0,608. ЯБ р=0.749, анемии р=0,799. Гиперреактивность острофазовой воспалительной реакции преобладает независимо от наличия или отсутствия коморбидной патологии - 40-49% случаев. Не установлено активации системной воспалительной реакции в остром периоде ИМ при наличии у больных одного или нескольких сопутствующих заболеваний.

В результате изучения взаимосвязи системной воспалительной реакции и полиморфизма генов медиаторов системы воспаления определена частота распространенности полиморфных вариантов генов С-реактивного белка, противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и ключевого провоспалительного медиатора ФНО-а, которая у обследованных больных ОИМ составила 76,6% (таблица 5). Лишь у 7 из 30 обследованных пациентов мутаций не выявлено.

Таблица 5 - Частота выявления полиморфизмов генов у больных ОИМ

Ген-кандидат Полиморфный маркер Генотип Число случаев Частота встречаемости, %

Ген С-реактивного белка (CRP) С(3872)Т, rs 1205 CT TT 16 3 41,1 7,7

Ген интерлейкина 10 (IL-10) G(-1082)A, rs 1800896 GA AA 14 3 35,9 7,7

Ген фактора некроза опухоли альфа (TNF) G(-308)A, rs 1800629 GA AA 2 1 5,1 2,5

Носительство генотипов ТС и ТТ маркера С3872Т, связанное с повышенным уровнем СРБ установлено у 49% больных ОИМ; генотипа О А. который способствует снижению продукции ИЛ-10 - у 36%. Анализ распределения полиморфных вариантов генов по типам СВР выявил их наибольшую частоту в группе пациентов с гиперреактивным воспалительным ответом (рисунок 5).

гипо- нормо- гипер-

Рисунок 5 - Частота выявления мутаций в зависимости от типа СВР Только у этой категории больных ОИМ установлено наличие полиморфного маркера G(-308)A гена TNF, стимулирующего экспрессию и синтез ФНО-а и отмечено 2 случая с летальным исходом. Интенсивность воспалительного процесса в данном случае может случае может быть связана с носительством сочетания генотипа GA и АА TNF и генотипов ТС и TT маркера С3872Т CRP.

Установлена связь полиморфизма G-308A гена TNF с лейкоцитарными индексами: ИСЛК (г=0,462; р=0,01); ИСНЛ (г=0,481; р=0,007); ЛИИ (г=0,456; р=0,011). а также с мужским полом (г=0.408; р=0,025). Поскольку избыточный воспалительный ответ непосредственно связан с увеличением больничной и постгоспитальной смертности (таблица 2. рисунок 3), подтверждается также выраженная ассоциация изученных полиморфизмов с неблагоприятным прогнозом у больных ОИМ, отмеченная другими авторами [Благодатских К.А. и соавт., 2011].

Анализ взаимосвязи размеров ОИМ, установленных при аутопсии, и выраженности воспалительной реакции выявил несоответствие количества трансмуральных и интрамуральных ИМ с прижизненно диагностированными Q-ИМ и ИМ без Q. По данным аутопсий (п=38) ИМ с зубцом Q был установлен в

17

45% случаев, интрамуральный - в 55%. против 76% и 24% по данным ЭКГ (р<0.01). Этим подтверждается вывод Г.Г.Автандилова (1994) о недостоверной связи между наличием зубца на ЭКГ и глубиной поражения миокарда.

Данные расчетов объема некроза миокарда по методу Г.Г.Автандилова (1994) были сгруппированы в соответствии с действующей классификацией размеров инфаркта ЕБС/АСС [А1реп 18., 2000]. Результаты анализа частотного распределения размеров некроза в исследуемых группах с прижизненно установленным типом СВР представлены на рисунке 6.

Рисунок 6 - Размеры некроза по данным аутопсии при различных типах системной воспалительной реакции Минимальные размеры некроза выявлены в группе умерших больных с нормореактивным типом ИМ: 75% случаев <10% объема ЛЖ и 25% - от 10% до 30%. обширных инфарктов >30% объема ЛЖ в этой группе не установлено. В группах с гипо- и гиперреактивным воспалительным ответом доля обширных инфарктов составляла соответственно 38% и 44%. Объемы некроза статистически значимо различаются в зависимости от типа СВР: гипо- и нормореактивный ИМ (р=0.027), нормо- и гиперреактивный ИМ (р=0.016).

Выявленная взаимосвязь лейкоцитарных индексов клеточной реактивности, определяющих тип СВР, с размером некроза послужила основанием для создания классификационной модели прогнозирования риска госпитальной смертности больных ОИМ. В процессе моделирования на вход алгоритма

18

подавались все атрибуты базы данных - 78 клинико-анамнестических и демографических показателей каждого из 499 больных ОИМ. Далее автоматически отбирались наиболее значимые переменные. Графической характеристикой качества полученной модели является ЯОС-кривая, построенная по значению вероятности события. Размер площади под кривой характеризует качество модели и составляет А1!С=0,86, что по экспертной шкале для АиС классифицируется как хорошее.

В результате моделирования из базы данных были извлечены 11 правил на естественном языке, определяющие риск госпитальной смертности и количество объектов - больных ОИМ, соответствующих данному правилу (таблица 6).

Таблица 6 - Результат моделирования с набором правил оценки риска

госпитальной смертности у больных ОИМ

№ Группа Правило Объем Риск смерти

1 ИСЛК>=3 Q=1 & ФИ ЭХО<47 & Отек легких=1 29 72,4%

2 ИСЛК>=3 Q=1 & ФИ ЭХО<47 & Отек легких=0 41 56,1%

3 ИСЛК>=3 Q=1 & ФИ ЭХО>=47 & Отек легких=1 15 46,7%

4 ИСЛК>=3 Q=1 & ФИ ЭХО>=47 & Отек легких=0 64 10,9%

5 ИСЛК>=3 Q=0 & ФИ ЭХО<47 14 28,6%

6 ИСЛК>=3 Q=0 & ФИ ЭХО>=47 55 9,1%

7 ИСЛК<3 ФИ ЭХО<47 & Le ОАК >=5,7 70 48,6%

8 ИСЛК<3 ФИ ЭХО<47 & Le ОАК <5,7 18 11,1%

9 ИСЛК<3 ФИ ЭХО>=47 & Q=1 & Анемия=1 14 42,9%

10 ИСЛК<3 ФИ ЭХО>=47 & Q=1 & Анемия=0 79 5,1%

И ИСЛК<3 ФИ ЭХО>=47 & Q=0 100 0%

Исходя из правил, весь исследовательский массив можно было распределить по трем группам: больные с низким до 10% риском, средним - от 10% до 30% и высоким <30% прогнозируемым риском госпитальной смертности. Низкий риск определен почти у половины - 47% обследованных больных, средний у 19%, группу высокого риска составили 34% пациентов. По результатам моделирования больные с гипер- и частично с гипореактивным типом СВР относятся к группе высокого и среднего риска, что подтверждает объективность оценки выраженности СВР с использованием интегральных лейкоцитарных показателей, их клиническую и прогностическую значимость.

выводы

1. Значения лейкоцитарных индексов, рассчитанных на основе лейкоцитарной формулы крови в первый час госпитализации больных с ОИМ, статистически значимо выше у больных ИМ с зубцом Q и возрастают при угрозе летального исхода. Половозрастных различий индексов не установлено.

2. Гиперреактивность острофазовой воспалительной реакции связана с осложнённым течением и неблагоприятным прогнозом ИМ. В отличие от нормореактивного типа СВР статистически значимо выше частота отека легких, кардиогенного шока, разрыва миокарда, а также риск летального исхода, как на госпитальном этапе, так и в течение года после перенесенного ИМ.

3. Коморбидность обследованных больных ОИМ составила 48,3%. Сопутствующие СД2, ХОБЛ и анемия отягощают течение ОИМ: при сочетании с СД2 и при множественной патологии частота отека легких увеличивается более чем на 60%; госпитальная смертность в среднем на 30%, при сопутствующей анемии на 60%. Не установлено синергетического действия одной или нескольких форм сопутствующей патологии на выраженность системной воспалительной реакции в остром периоде ИМ.

4. Носительство полиморфизма G-308A гена TNF связано с активацией системной воспалительной реакции и неблагоприятным прогнозом ОИМ. Определена значимая корреляция генной девиации с лейкоцитарными индексами.

5. Размеры некроза, установленные при аутопсии в сопоставлении с прижизненно рассчитанными значениями лейкоцитарных индексов у больных ОИМ, статистически значимо различаются в зависимости от типа СВР. Наибольшая частота (44%) обширных инфарктов - более 30% объема ЛЖ установлена в группе умерших больных с гиперреактивным воспалительным ответом. В группе с нормореактивным типом СВР обширных инфарктов не выявлено, в 75% случаев размеры некроза составляют менее 10% объема ЛЖ.

Разработанная модель прогнозирования риска госпитальной смертности у больных ОИМ имеет достаточно высокую чувствительность и специфичность -AUROC=0,86, что в значительной мере обеспечивается за счет включения показателей интенсивности системной воспалительной реакции.

20

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В первые часы госпитализации больных ОИМ рекомендуется определять тип системной воспалительной реакции с целью выявления пациентов с повышенным риском развития осложнений и неблагоприятным прогнозом. Критерием повышенного риска является гиперреактивность острофазовой воспалительной реакции.

2. Перед выпиской из стационара больных, перенесших инфаркт миокарда, рекомендуется проводить генетическое тестирование по полиморфизму G(-308)A гена TNF для выявления больных, нуждающихся в более интенсивном амбулаторном наблюдении. Внедрение аналогичного генетического тестирования у больных ИБС позволит выявлять лиц с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и предрасположенностью к развитию осложненного течения ИМ.

3. Для экстренной оценки риска госпитальной смертности может быть использована таблица с набором правил, полученная в результате моделирования. Использование только обязательных и доступных лабораторных и инструментальных методов первичного обследования больных ОИМ обеспечивает возможность ее широкого применения для быстрого принятия решений в ОРИТ различной оснащенности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рагозина, ЕЛО. Острый психоз у больных инфарктом миокарда / E.IO. Рагозина, М.А.Качковский // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа. — Самара, 2010. — С. 175-176.

2.Рагозина, Е.Ю. Клиническое течение инфаркта миокарда, осложненного острым психозом /Е.Ю.Рагозина, М.А.Качковский //сб. материалов науч.-практ. конф. «К 20-летию факультета медицинской психологии СамГМУ: итоги перспективы развития». - Самара: АсГард, 2011. - С. 151-153.

3. Качковский, М.А. Референтные феличины лейкоцитарных показателей у пациентов в условиях амбулаторно-поликлинической практики / М.А.Качковский, И.М. Назаркина, Е.Ю. Рагозина [и др.] // Сб.науч.работ. науч.-практ. конференции «От самооценки к системному решению проблем». - Самара - 2011. - С. 98-100.

21

4. Рагозина, ЕЛО. Тендерные и возрастные особенности возникновения и госпитального течения инфаркта миокарда// Молодые ученые - медицине». Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием. -Самара, 2012.-С. 111-113.

5. Качковский, М.А. Прогнозирование летального исхода у больных острым инфарктом миокарда / М.А.Качковский, Е.Ю. Рагозина // Здоровье нации -национальный приоритет: Сборник научных работ научно-практ.конфер. -Самара, 2012.-С. 94-95.

6. Рагозина, Е.Ю. Диагностическая значимость лейкоцитарных индексов клеточной реактивности в оценке характера заживления инфаркта миокарда/Е.Ю. Рагозина//Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2012.-№ 1-2-С.51-56.

7. Рагозина, Е.Ю. Оценка иммунологической реактивности при диагностике осложненного течения инфаркта миокарда /Е.Ю. Рагозина//«Кардиология: на стыке настоящего и будущего». Тез. докл. I международного научно-образовательного форума молодых кардиологов. - Самара, 2012. - С.302-303.

8. Качковский, М.А.Влияние иммунологической реактивности на развитие осложнений инфаркта миокарда /М.А. Качковский. Е.Ю. Рагозина// Материалы науч.-практ. конф. «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация». -Барнаул, 2012. - С. 10-11.

9. Качковский, М.А. Показатели системной воспалительной реакции у больных инфарктом миокарда на госпитальном и поликлиническом этапах/ М.А. Качковский, Е.Ю. Рагозина, И.М. Назаркина // Тез. докл. IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» - Тюмень, 2013. - С.137-138.

10. Качковский, М.А. Нарушения иммунного воспалительного ответа при остром инфаркте миокарда, ассоциированные с полиморфизмом генов медиаторов системы воспаления /М.А. Качковский, Е.Ю. Рагозина, С.А.Шавкунов //Материалы Московского международного форума кардиологов. Специальный выпуск журнала «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2013. -12 (март).-С. 87.

11. Качковский, М.А. Оценка влияния интенсивности системной воспалительной реакции на размер некроза миокарда по данным морфометрического исследования / М.А. Качковский, ЕЛО. Рагозина, Л.Е.Чекулдаева [и др.] // Морфологические ведомости. - 2013. - № 3. - С. 53-56.

12. Рагозина, Е.Ю. Влияние полиморфизмов генов ИЛ-10, ФНО-а, СРБ на степень выраженности системной воспалительной реакции у больных инфарктом миокарда /ЕЛО. Рагозина //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые - медицине».- Самара, 2013. - С. 8689.

13. Качковский, М.А. Оценка системной воспалительной реакции при остром инфаркте миокарда: современное состояние проблемы / М.А. Качковский, Е.Ю. Рагозина // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2013. - № 9(6). - С.676-683.

14. Качковский, М.А. Распространенность коморбидной патологии у больных острым инфарктом миокарда и ее влияние на интенсивность системной воспалительной реакции / М.А. Качковский, Е.Ю. Рагозина, Л.В. Дейслинг // Современные проблемы науки и образования, № 4 за 2014 год [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.science-education.ru/118-14331. Дата публикации: 15.08.2014.

Список условных обозначений

АГ артериальная гипертония

ИЛ-10 - интерлейкин 10

ИМ инфаркт миокарда

ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови

иснл - индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов

ЛИИ лейкоцитарный индекс интоксикации

лж левый желудочек

оим острый инфаркт миокарда

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

СВР системная воспалительная реакция

СД2 сахарный диабет 2-го типа

сн сердечная недостаточность

ФВ фракция выброса

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиография

ЭхоГК - эхокардиография

С>-ИМ - инфаркт миокарда с зубцом 0

Отпечатано в типографии ООО «Прайм» 443544, Самарская обл.. Волжский р-н, с. Курумоч, ул. Полевая, д. 49 Тираж 120 экз