Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:"Оценка влияния ивабрадина на вариабельность сердечного ритма и жесткость артерий у больных с постинфарктным кардиосклерозом".

На правах рукописи

Макарова Галина Валентиновна

«Оценка влияния ивабрадина на вариабельность сердечного ритма и жёсткость артерий у больных с постинфарктным кардиосклерозом».

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г я ноя 2013

Москва 2013

005540284

005540284

Работа выполнена в ФГКУ « Центральная поликлиника» ФСБ России. Научный руководитель:

Орлова Яна Артуровна, доктор медицинских наук, заместитель директора Медицинского научно-образовательного центра МГУ имени М.ВЛомоносова.

Официальные оппоненты:

Ардашсв Вячеслав Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, научный руководитель по терапии ФГБУ «Клиническая больница №1» УД Президента РФ.

Суворов Александр Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой скорой и неотложной медицинской помощи ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Ведущая организация: ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Минздрава России

Защита диссертации состоится « 23 » декабря 2013года в 11-00 часов на заседании Диссертационного совета ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

по адресу: 603005, Нижний Новгород, пл.Минина и Пожарского, дом 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Автореферат разослан « 15 » ноября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Фомин И.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. В течение последних лет опубликовано не менее двадцати эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах и регионах мира, в которых установлено, что увеличение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. ЧСС, как известно, служит отражением состояния симпатического тонуса вегетативной нервной системы, который является определяющим фактором вариабельности сердечного ритма. Экспериментально доказано, что этот фактор снижает порог фибрилляции желудочков и может приводить к возникновению жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти. В ряде исследований была также показана чёткая прямая зависимость между ЧСС и повышением жёсткости стенок артериальных сосудов. Само повышение жёсткости аорты также является независимым предиктором кардиоваскулярной смертности у пациентов с АГ, СД и почечной недостаточностью и ассоциировано с высоким риском развития ССО в общей популяции.

До последнего времени ББ и недигидропиридиновые антагонисты кальция были единственными классами лекарственных веществ, вызывающими снижение ЧСС у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с ИБС. Несмотря на высокую эффективность ББ в снижении ЧСС при ИБС, в практической работе врачу приходится сталкиваться с рядом трудностей, когда препараты этого класса недостаточно эффективны или их нельзя назначить по тем или иным причинам. Современные ББ расширили возможности назначения этого класса препаратов. Однако, в ряде случаев ББ противопоказаны (бронхиальная астма - тяжелая и средней степени тяжести, некоторые нарушения проводимости сердца, выраженная гипотония) или плохо переносятся (нарушение сна, эректильная дисфункция и др.). В последние годы было завершено несколько крупных исследований, показавших, что при невозможности увеличения дозы ББ для достижение целевой ЧСС перспективным является дополнительное назначение нового препарата: ингибитора избирательного и специфического действия ивабрадина. Однако, имеются только единичные работы, демонстрирующие пользу ивабрадина, как самостоятельного препарата с отрицательным хронотропным действием.

Цель исследования. Сравнить эффективность и безопасность лечения

пациентов со стабильной стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом,

имеющих ограничения или противопоказания к приёму бета-адреноблокаторов,

ингибитором I (-каналов ивабрадином, кардиоселективным бета-адреноблокатором

з

бисопрололом и их комбинацией, а также изучить влияние этой терапии на вариабельность сердечного ритма и жёсткость артерий.

Задачи исследования.

1. Изучить связь ЧСС с параметрами вариабельности ритма сердца, жесткости артериальной стенки, качеством жизни, количеством госпитализаций и частотой возникновения приступов стенокардии у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ.

2. Оценить влияние терапии ивабрадином на качество жизни, частоту приступов стенокардии, потребность в нитратах короткого действия, продолжительность и частоту эпизодов бессимптомной ишемии миокарда, систолическую функцию левого желудочка, биохимические параметры, вариабельность ритма сердца и артериальную жесткость у пациентов с ИБС и ХОБЛ, имеющих абсолютные противопоказания к приему бета-адреноблокаторов.

3. Сравнить влияние терапии, основанной на применении бета-блокатора бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадином, на качество жизни, частоту приступов стенокардии, потребность в нитратах, продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у больных с ИБС и ХОБЛ, имеющих ограничения к приёму бета-адреноблокаторов.

4. Сравнить влияние терапии, основанной на применении бета-адреноблокатора бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадином, на вариабельность ритма сердца и артериальную жесткость у пациентов с ИБС и ХОБЛ, имеющих ограничения к приёму бета-адреноблокаторов.

5. Изучить влияние терапии, основанной на применении бета-адреноблокатора бисопролола и комбинации его с ивабрадином, на систолическую функцию левого желудочка и биохимические параметры у пациентов с ИБС и ХОБЛ, имеющих ограничения к приёму бета-адреноблокаторов.

6. Оценить фармакоэкономическую эффективность (снижение частоты госпитализаций, вызовов "СМП", визитов в поликлинику, объём лекарственной терапии) разных видов полугодовой ритмурежающей терапии.

Научная новизна исследования. В представляемой работе

продемонстрирована значимая обратная связь ЧСС с качеством жизни, показателями вариабельности ритма сердца и эластичностью магистральных артерий у пациентов с

4

ИБС в сочетании с ХОБЛ; изучены возможности влияния на эти параметры разных схем ритмурежающей терапии. Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности комбинированной ритмурежающей терапии бета-адреноблокатором и 1Г ингибитором в сравнении с «монотерапией» бета-адреноблокатором у пациентов с ограничениями к приему бета-адреноблокаторов. Продемонстрировано, что присоединение ивабрадина к бисопрололу, приводя к дополнительному снижению ЧСС, позитивно сказывается на клинической картине заболевания и качестве жизни больных. Показано, что у пациентов со стабильной стенокардией и противопоказаниями к приему бета-адреноблокаторов ивабрадин является эффективным антиангинальным средством и улучшает качество жизни больных с ИБС и ХОБЛ. Впервые в сравнительном исследовании изучено влияние терапии на основе ивабрадина, бисопролола и их комбинации на суррогатные маркеры прогноза пациентов с ИБС - ВРС и жесткость артерий. Достоверное улучшение параметров вариабельности ритма сердца и скорости пульсовой волны получено только в группах пациентов, получавших бета-адреноблокаторы. Лечение ингибитором 1Г-каналов ивабрадином в течение 6 месяцев не привело к значимому увеличению вариабельности ритма сердца и улучшению эластических свойств сосудов у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ, несмотря на выраженное снижение ЧСС. Впервые проведена сравнительная оценка экономической эффективности различных видов ритмурежающей терапии в условиях нашей страны.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования говорят о возможности безопасного применения ивабрадина для улучшения клинического состояния и качества жизни пациентов с ИБС и противопоказаниями к приему бета-адреноблокаторов. Назначение ивабрадина приводит к улучшению качества жизни этой категории больных, снижению количества приступов стенокардии и числа эпизодов депрессии сегмента 8Т при суточном мониторировании ЭКГ. Присоединение ивабрадина к бисопрололу сопровождалась более выраженным улучшением клинико - функционального статуса больных со стабильной стенокардией, чем применение одного бисопролола в максимально переносимых дозах. Комбинация двух ритмурежающих средств также продемонстрировала большую фармакоэкономическую эффективность.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Качество жизни, выраженность стенокардии и ишемии миокарда, вариабельность ритма сердца и жесткость магистральных артерий ассоциированы у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ с частотой сердечного ритма.

2. Терапия, направленная на снижение ЧСС, может привести к улучшению качества жизни, уменьшению выраженности стенокардии и оказать положительное влияние на косвенные маркеры прогноза больных с ИБС -вариабельность сердечного ритма и жесткость магистральных артерий.

3. Терапия ивабрадином, назначенная в дополнение к максимально переносимой дозе бисопролола, у пациентов с ИБС и ХОБЛ позволяет повысить эффективность лечения стенокардии, добиться улучшения качества жизни и состояния органов-мишеней.

4. Ивабрадин является эффективным антиангинальным средством и улучшает качество жизни больных с ИБС и ХОБЛ, имеющих противопоказания к приему бета-адреноблокаторов. При этом, не получено данных относительно его положительного влияния на суррогатные конечные точки - вариабельность ритма и жесткость артерий.

5. Фармакоэкономический анализ показал, что экономия средств была более чем в два раза выше в группе комбинированной ритмурежающей терапии (бисопролол+ивабрадин), чем в группе пациентов, которым назначался только бисопролол.

Внедрение результатов в практику. Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность ФГКУ «Центральная поликлиника» ФСБ России.

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФГКУ «Центральная поликлинка» ФСБ России 24.04.2013г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, в материалах российских и европейских конференций - 3. Основные положения диссертации были доложены на Итоговой научно-практической конференции ФГКУ «Центральная поликлиника» ФСБ России в ноябре 2012 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 пав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 152 источника, в том числе 41 отечественных и 111 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В простое открытое наблюдательное исследование были включены 70 пациентов с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом, с ЧСС, в покое превышающей 60 ударов в минуту на синусовом ритме, имеющих клинические признаки хронической бронхообструкции (ХОБЛ, бронхиальная астма вне обострения) и пользующихся ингаляционными бронхолитиками. Всем больным за 2 недели до начала исследования были отменены все ритмоурежающие препараты, после чего проведено исходное обследование. Далее 50 больным, без абсолютных противопоказаний к бета-адреноблокаторам, был назначен бета-адреноблокатор бисопролол, начиная с минимальной дозы 2,5 мг и последующим постепенным её увеличением (в среднем в течение 4 недель) до максимально переносимой. Критерием прекращения титрования или отмены препарата было появление или усугубление клинических признаков бронхообструкции, или других признаков непереносимости препарата, или снижение ЧСС < 60 уд/мин. Средняя доза бисопролола на момент остановки титрования составила 6,3±2,2 мг в сутки. После достижения максимально переносимой дозы бисопролола все больные были рандомизированы в две группы: 1-ую (п=25) составили пациенты, которым к терапии бисопрололом был добавлен ивабрадин (препарат Кораксан, Servier, Франция) в дозе 5-15 мг (средняя доза = 11,5 ± 2,6 мг), во 2-ую (п=25) вошли больные, которые продолжили терапию бисопрололом в достигнутой дозе и которым ивабрадин не назначался. Из пациентов с абсолютной непереносимостью бета-блокаторов была сформирована группа сравнения (п=20), в которую вошли пациенты, у которых в сочетании со стандартной терапией стенокардии (статины, дезагреганты, ИАПФ/АРА, и при необходимости - нитраты, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда) в качестве пульсурежающего средства был использован ивабрадин.

Длительность проспективного наблюдения составила 6 месяцев, после чего все больные прошли повторное обследование с оценкой динамики ЧСС, АД, качества жизни, данных ЭХОКГ и ХМ ЭКГ.

Обязательным условием являлась неизменность терапии нитратами, ИАПФ, антагонистами кальция и статинами за 4 недели до рандомизации и весь период исследования: если пациент получал терапию, доза препаратов не менялась (кроме нитратов); если такой терапии не было, она не назначалась позднее, чем за 4 недели до рандомизации.

Таблица 1.Клинико-демографическая характеристика больных.

Мужчины, п(%) 56(80%)

Возраст, лет, М±БО 65,48±8,36

ЧКВ в анамнезе, п(%) 25(40%)

КШ в анамнезе, п(%) 7(10%)

Сахарный диабет, п(%) 13(18,5%)

ХОБЛ, п(%) 50(71,4%)

Бронхиальная астма, п(%) 20(28,5%)

ЧСС, уд/мин, М±БО 81,88±8,17

САД, мм рт. ст., МіБО 133,54±14,70

ДАД, мм рт. ст., М±ЭО 81,51±9,02

АГ, п(%) 23(32,8%)

Приступов стенокардии/нед, Мед(НКв;ВКв) 4,00(0;7,00)

Лечение

Нитраты, п(%) 45(64,2%)

ИАПФ/АРА, п(%) 64(91.4%)

Блокаторы кальциевых каналов, п(%) 25(35,7%)

Статины, п(%) 68(97,1%)

Дезагреганты, п(%) 70(100%)

Всем больным исходно и через 6 месяцев после рандомизации было проведено общеклиническое обследование, включающее осмотр, исследование биохимических показателей крови (липидный спектр, глюкоза, мочевая кислота), ЭКГ, а также оценку ЧСС и АД. Также оценивались скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке, индекс аугментации (А1х), время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте, длительность периода изгнания левого желудочка, систолический индекс площади сердечного цикла, диастолический индекс площади сердечного цикла. Для этого использовался метод сфигмографии (артериограф TensioClinic «Meditech» Kit, Венгрия). Исследование ВРС проводилась с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ) на аппарате системы Portret Holter X-Scribe «Mortara Instrument», США с оценкой вариабельности ритма сердца (ВРС). Определялись следующие показатели: SDNN, pNN50, rmSSD. При проведении ХМ также анализировались изменения сегмента ST. При этом оценивали количество,

суммарную продолжительность эпизодов ишемии миокарда и величину смещения сегмента ST. Эхокардиография с допплерографией проводились на аппарате Sonos-5500 «Hewlett Packard». Объёмные показатели ЛЖ определялись методом дисков. Определяли фракцию выброса (ФВ), ударный объём (УО), конечный систолический размер(КСР) и конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка. По стандартной методике определялись также конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы, размер левого предсердия, оценивалась диастолическая функция ЛЖ. Качество жизни (КЖ) оценивали в баллах с помощью опросника MOS SF 36 Health Survey Version 1.0 (2000). Для определения фармакоэкономической эффективности оценивалась эффективность затрат. При этом учитывалась стоимость приобретения препаратов, стоимость терапии побочных эффектов, стоимость продолжения лечения в случае неэффективности первоначальной терапии, стоимость дополнительных койко-дней. При оценке затрат, связанных с заболеванием, учитывались прямые медицинские затраты, включавшие затраты на фармакотерапию, стоимость визитов в поликлинику в связи с обострением заболевания, стоимость вызовов СМП и/или необходимого стационарного лечения. Стоимость препаратов определялась как средняя цена аптек г. Москвы. Источником информации о стоимости медицинских услуг являлись тарифы фонда ОМС г. Москвы с учетом поправочного коэффициента — 3, отражающего долю средств ОМС в общем бюджете здравоохранения. Для анализа фармакоэкономической эффективности были использованы нормативные документы Комитета здравоохранения совместно с Московским Фондом обязательного медицинского страхования, которыми утверждены тарифы Обязательного Медицинского Страхования (ОМС) на оказываемые медицинские услуги и медико-экономические стандарты по нозологическим формам заболеваний. Мы также провели анализ амбулаторных карт с подсчетом средненедельного числа приступов стенокардии, средненедельной дозы потребляемых нитратов, частоты использования ингаляционных бронхолитиков, а также подсчет числа госпитализаций из-за обострения ИБС или ХОБЛ в сравниваемых группах за 6-и месячный период до начала работы и за 6 месяцев проведения нашего исследования.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6,0. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрический критерий Пирсона и Краскелла-Уоллиса. Уровнем статистической значимости было принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе работы была оценена связь уровня ЧСС с показателями качества жизни, артериальной жесткости и параметрами ВРС (табл.2). Наиболее выраженная корреляция частоты сердечного ритма была выявлена с показателями качества жизни пациентов и ЯОЫЫ, параметром отражающим суммарный эффект вегетативной регуляции. Более слабую, но статистически значимую связь продемонстрировали ЧСС и СПВ.

Таблица 2. Корреляции ЧСС с параметрами качества жизни, жесткости артерий и ВРС (п=70).

г Р

ФКЗ -0,42 0,004

ПКЗ -0,39 0,005

СПВ 0,28 0,007

р№450 -0,12 0,475

ЯМБЗО -0,16 0,354

-0,26 0,062

80№< -0,44 0,002

Для оценки влияния ЧСС на количество приступов стенокардии, частоту госпитализаций и количество депрессий БТ, выявленных при суточном мониторировании ЭКГ, пациенты были разбиты на две группы - с исходной ЧСС покоя до 80 уд/мин. и с ЧСС покоя 80 уд./мин и более. Из таблицы 3 видно, что пациенты с более высокой ЧСС имели достоверно большее количество приступов стенокардии в неделю, эпизодов депрессии БТ в сутки и чаще госпитализировались в предшествующие 6 месяцев, а показатели качества жизни (ФКЗ и ПКЗ) у них были статистически ниже.

Таким образом, учащение ЧСС было строго ассоциировано с ухудшением качества жизни пациентов, возрастанием артериальной ригидности, нарушением баланса ВНС и более тяжелым клиническим течением ИБС.

Таблица 3. Частота приступов стенокардии, признаки ишемии по данным ХМЭКГ. количество госпитализаций и показатели качества жизни в предшествующие 6 месяцев в зависимости от уровня ЧСС (п=70).

ЧСС<80 уд/мин. (п=28) ЧСС>80 уд/мин. (п=42) Р

Кол-во приступов стенокардии/нед; Мед(НКв;ВКв) 1,00(0;7,00) 4,00(0;7,00) <0,001

Госпитализации в предшествующие бмес; Мед(НКв;ВКв) 0,02(0;2,00) 0,05(0;3,00) <0,001

Эпизоды БТ-депрессии за сутки Мед(НКв;ВКв) 2,00(0;6,50) 6,00(0; 15) <0,05

ФКЗ, М±БО 44,92±2,54 38,23±1,93 < 0,001

ПКЗ, м±во 50,48±3,82 45,24±4,17 <0,001

Во всей группе (п=70) до лечения был проведён анализ уровня СПВ в зависимости от АД и ЧСС (табл.4), выявивший, что наиболее высокий уровень СПВ регистрировался у пациентов-гипертоников, имеющих исходную ЧСС покоя > 75 уд в мин 13,32±3,81(р<0,01), а наименьший 9,76±3,01 в группе нормотоников с ЧСС=70-75уд/мин.(р<0,001)

Таблица 4.Взаимосвязь ЧСС и СПВ у гипертоников и нормотоников во всей группе пациентов (п=70) до лечения.

АД< 140/90 АД> 140/90 Р

Все пациенты 11,32±2,11 12,92±2,01 р<0,01

ЧСС 70-75 уд/мин 9,76±3,02 11,72±2,71 р<0,001

ЧСС>75 уд/мин 11,72±4,11 13,32±3,81 р<0,01

На следующем этапе работы пациенты, у которых были абсолютные противопоказания к назначению бета-блокаторов, были включены в группу лечения ивабрадином(Ив). Остальным 50 пациентам, согласно схеме исследования, была назначена терапия бисопрололом до достижения максимально переносимой дозы. Критерием прекращения титрования бисопролола было появление клинических признаков бронхообструкции (усиление одышки) у 19(38%), учащение приступов бронхоспазма и увеличение потребности в бронхолитиках у 15(30%) пациентов, а также снижение АД <100/70 у 9 (18% )пациентов. К моменту прекращения титрования бисопролола в обеих группах отмечаюсь достоверное снижение ЧСС.

Однако, достигнутый уровень частоты сердечных сокращений, по-прежнему, не соответствовал целевому и превышал 70 уд/мин. Далее эти больные были рандомизированы в две группы: 1-ую (п=25) составили пациенты, которым к терапии бисопрололом был добавлен ивабрадин, а во 2-ую (п=25) вошли больные, которые продолжили терапию бисопрололом в достигнутой дозе, и которым ивабрадин не добавлялся.

До рандомизации статистически достоверных отличий изучаемых показателей между группами Бисопролола (Бис) и Бисопролола в сочетании с Ивабрадином (Бис+Ив) выявлено не было. Группа Ив была несколько старше, и в ее состав вошло больше пациентов с бронхиальной астмой. Исследование завершили все 70 больных. Динамика ЧСС и АД представлена в таблице 5.

Таблица 5.Динамика ЧСС и АД (М±БР) в сравниваемых группах.

Бис (п=25) Бис + Ив (п=25) Р м/у А

Исходно 6 м.терапии Исходно 6 м.терапии

ЧСС, уд/мин А 72,64±4,11 69,56±5,32 (р<0,001) -3,08±3,19 71,36±3,26 62,84±1,77 (р<0,001) -7,64±3,17 р<0,001

САД, ттЬ^ А 124,92±12,13 124,20±8,38 (р=0,30) -0,72±7,07 124,40±7,82 126,80±7,34 (р<0,05) +2,49±5,23 р=0,08

ДАД, ттН§ А 78,20±9,99 76,40±7,43 (р=0,11) -1,80±5,57 77,20±4,35 76,80±4,54 (р=0,32) -0,40±2,00 р=0,24

Присоединение к терапии ивабрадина позволило добиться дополнительного снижения ЧСС, которая к 6 месяцу наблюдения в этой группе снизилась до 62,84±1,77 уд/мин. В отличие от этих больных, в группе терапии одним бисопрололом ЧСС после начального снижения в дальнейшем существенно не менялась. Достоверных отличий в динамике АД в сравниваемых группах не отмечалось. В группе монотерапии ивабрадином также отмечалось достоверное снижение ЧСС с 81,3±7,3 до 63,1± 3,5 (р<0,001) и, несмотря на отсутствие у ивабрадина гипотензивного действия, через 6 месяцев терапии имело место достоверное снижение САД(р<0,001) и ДАД (р<0,001).

Оценка динамики качества жизни в группах бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадином после рандомизации (табл. 6) показала, что в обеих группах отмечается достоверный и примерно равный прирост физических (ФКЗ) и психических компонентов (ПКЗ) здоровья (различие между группами не достоверно). При этом степень увеличения ФКЗ была достоверно больше в группе комбинированной терапии бисопрололом и ивабрадином.

Таблица б.Динамика физических и психических компонентов КЖ (М±5Р)

Бис (п=25) Бис + Ив (п=25) Р

исходно 6 м.терапии исходно 6 м.терапии м/у Д

ФКЗ 43,21±4,72 50,71±4,52 (р<0,001) 41,31±4,92 50,41±2,52 (р<0,001)

д +7,40±7,21 +9,03±3,41 <0,05

ПКЗ 48,02±4,91 50,92±2,61 (р<0,005) 46,32±5,61 49,22±4,21 (р<0,001)

д +2,83±4,80 +2,93±3,30 0,46

В группе монотерапии ивабрадином также отмечалось достоверное увеличение показателей КЖ: ФКЗ с 41,42±2,93 до 49,31 ±2,52( р<0,001) и ПКЗ с 46,93±3,20 до 51,92±3,13( р<0,001).

В данной работе в общей группе пациентов до лечения были выделены две подгруппы с ЧСС от 70 до 79 в мин и более 80 в мин, а после лечения две подгруппы с ЧСС <60 и ЧСС от 60 до 69 уд в мин (табл.7). Во всей группе наблюдаемых больных (п=70) ЧСС снизилась на терапии с 81,8±8,1 уд/мин. до 65,2±4,6 уд/мин.

Таблица 7. Связь ЧСС с госпитализацией и приступами стенокардии. Мед(НКв:ВКв)

ЧСС исходно (уд/мин) ЧСС после терапии (уд/мин)

70-79 (п=28) >80 (п=42) <60 (п=49) 60-69(п=21)

ПС/нед; 1,00(0;7,00) 4,00(0;7,00) р< 0,001 0(0;0) р< 0,001 0(0;2,50)

Госпитализация за 6 месяцев; 0,02(0;2,00) 0,05(0;3,00) р< 0,001 0(0;0) р< 0,001 0(0; 1,00)

Исходно частота приступов стенокардии и число госпитализаций была достоверно выше (р<0,001) в группе пациентов с ЧСС >80 ударов в мин в сравнении с пациентами с более редким ритмом, а после лечения показатели госпитализации и частоты приступов стенокардии были достоверно ниже в группе пациентов, достигших уровня ЧСС< 60. Сравнение средненедельного числа приступов стенокардии и дозы потребляемых нитратов за 6-и месячный период до начала и за 6 месяцев самого исследования в группах терапии бисопрололом и комбинацией бисопролола с ивабрадином показало, что улучшение этих показателей было достоверно выше в группе комбинированной терапии (таб. 8).

Таблица 8. Частота приступов стенокардии, эпизодов ишемии по ХМЭКГ. ингаляций бронхолитиков. дозы нитратов и госпитализаций больных в группах.

Показатель на 1 больного Бис (п=25) Бис + Ив (п=25) р между Д

6м до включения 6м на терапии 6м до включения 6м на терапии

Число приступов стенокарди/нед; Мед (НКв;ВКв) 2,00(0;5,00) 0(0;0) р<0,05 4,00(0;8,00) 0(0;0) <0,001 <0,05

Пролонгированные нитраты /нед (мг); Мед(НКв;ВКв) Короткие нитраты доз/нед; \1iSD 280(0;350) 4,92±2,15 40(0;280) р<0,01 0,36±0,16 р<0,01 280(80;560) 6,21±2,19 0(0;280) р<0,001 0,51 ±0,44 р<0,01 <0,01 <0,1

Число ингаляций бронхолитиков/нед.; Мед(НКв;ВКв) 0,05(0;2,00) 0,10(0;4,00) р<0,01 2,00(0;7,00)' 0,00(0;4,00) р<0,05 <0,1

Число эпизодов депрессии 5Т/сут Мед(НКв;ВКв) 4,00(0; 15,00) 0(0;0) р<0,005 3,00(0; 15,00) 0(0;0) р<0,005 <0,1

Число госпитализаций; Мед(НКв;ВКв) 0,02(0;2,00) 0,005(0; 1,00) р<0,01 0,05(0;2,00) 0,001(0;0) р<0,01 <0,1

В группе монотерапии ивабрадином в период 6-ти месячной терапии также достоверно снизилось число приступов стенокардии с 4,00(0;7,50) до 0(0;0,5,00), р<0,001, пациенты реже госпитализировались из-за обострения ИБС или ХОБЛ:0(0;1,00), чем за аналогичный период до начала исследования 0,05(0;3,00), р<0,001, эпизоды ЭТ-депрессии за сутки снизились с 7,00(0;12,50) до 0(0;0),р<0,001.

Согласно поставленным задачам была проведена оценка вклада различных схем пульсурежающей терапии в улучшение показателей ЖА. Как видно из таблицы 9 и рисунка 1, статистически достоверное снижение уровня СПВ после 6-месячной терапии отмечено в группе бисопролола с 13,4±3,0 м/с до 11,7±3,0 м/с и в группе комбинации бисопролола с ивабрадином с 12,7±2,4 м/с до 11,6±1,6 м/с. Оценка динамики СПВ в группах бисопролола и комбинации бисопролола с ивабрадином после рандомизации (табл. 9) показала, что в обеих группах отмечается примерно равное уменьшение СПВ (различие между группами недостоверно). А вот в группе с монотерапией ивабрадином статистически значимого снижения СПВ (11,2±2,6 м/с до лечения и 10,7±2,0 м/с после, р=0,14) не отмечалось.

Таблица 9.Динамика СПВ на терапии.

Показатель Бис (п=25) Бис + Ив(п=25) Р м/у Д

исходно 6 мес терапии исходно 6 мес терапии

СПВ м/с; М±БО 13,41±3,02 11,71±3,02 (р<0,001) 12,71±2,42 11,61±1,62 (Р<0,01)

Д -1,61±1,01 -1,09±1,07 0,28

А1х; Мед (НКв; ВКв) 11,4(- 10,11;28,06) 8,24(-6,78;17,71) (р=0,31) 7,46(-8,78; 18,06) -3,17(-21,58;11,54) (р=0,30)

Д -4,0(-13,9;8,05) -6,62(-11,0;-0,36) 0,97

Рисунок 1. Динамика скорости пульсовой волны.

Как видно из таблицы 10, статистически достоверное улучшение временных показателей ВРС после 6-месячной терапии было отмечено в обеих группах. Оценка динамики показателей ВРС после рандомизации показала, что в обеих группах отмечается примерно равное увеличение SDNN, SDN^ÍI, р^50 и гМввО.

Таблица 10.Динамика показателей ВРС на терапии (М+БР).

Показатель Бис (п=25) Бис + Ив (п=25) Р м/у Д

Исходно 6 мес терапии исходно 6 мес терапии

р№М50 Д 3,31±2,52 5,02±4,01 (р<0,05) + 1,62±1,03 3,62±4,43 4,61+2,32 (р=0,19) + 1,03±1,01 0,56

амвБо д 31,91 ± 11,42 36,53± 14,04 (р<0,05) +4,61±2,32 37,01±25,22 44,73±17,54 (р<0,05) +7,71 ±4,12 0,36

Л 41,03±8,34 44,41±9,72 (р<0,01) +3,43±2,04 43,23± 17,54 48,91±15,02 (р<0,01) +5,61 ±3,62 0,24

ЗРКЫ А 108,63±14,24 120,01±18,42 (р<0,01) 108,63±26,54 118,71+30,42 (р<0,05) 0,80

+11,43±9,34 + 10,61±8,02

Ср.сут. ЧСС уд/мин, Д 78,31±1,72 71,93±2,14 (р<0,001) -6,41±1,92 78,51±6,22 68,03±4,24 (р<0,001) -10,43±5,04 0,01

В группе монотерапии ивабрадином, несмотря на снижение среднесуточной ЧСС (с 80,51±4,92 уд/мин до 69,21±4,22 уд/мин, р<0,001), статистически значимого улучшения показателей ВРС не произошло: увеличение рКМ50(р=0,25), ИМЗБО (р=0,12), 8ЭШ1 (р<0,1) и 80Ш(р=0,12).

Урежение сердечного ритма и повышение в связи с этим кислородных резервов миокарда не привели к статистически достоверным улучшениям показателей эффективности работы сердечной мышцы по данным ЭХОКГ ни в одной из групп. Показатели сократительной функции и ударного объёма в обеих группах либо остались неизменными, либо изменились статистически не достоверно, т.о. обе схемы пульсурежающей терапии продемонстрировали отрицательный инотропный эффект. В группе монотерапии ивабрадином статистически значимого изменения показателей ЭХОКГ также не отмечалось.

При оценке переносимости терапии в обеих группах обращает на себя внимание низкое количество нежелательных явлений. Случаи брадикардии в совокупности с жалобами пациентов на слабость фиксировались в группе бисопролола у 1 пациента (4%), зрительные симптомы, связанные с приёмом ивабрадина, наблюдались в группе комбинации бисопролола и ивабрадина у 1 пациента(4%), а в группе монотерапии ивабрадином у 2х(10%).

Несколько увеличилось потребление бронхолитиков в группе бисопролола (табл. 11) по сравнению с 6 месяцами до включения в исследование, несмотря на то, что критерием прекращения титрования или отмены бисопролола до рандомизации было появление или усугубление клинических признаков бронхообструкции (усиление одышки, учащение приступов бронхоспазма, увеличение потребности в бронхолитиках).

Обе схемы терапии продемонстрировали метаболическую нейтральность, отсутствовало какое-либо отрицательное влияние на углеводный и липидный обмен, а также на уровень мочевой кислоты. На фоне 6 месячной монотерапии ивабрадином показатели липидного спектра, глюкозы и мочевой кислоты также принципиально не изменялись.

Таблица 11 .Частота использования бронхолитиков в группах (Мед (НКв;ВКв)).

Показатель на 1 больного Бис (п=25) Бис + Ив (п=25) Р

6м до включения 6м на терапии 6м до включения 6м на терапии

Число ингаляций бронхолитиков/нед. 0,05(0;2,00) 0,10(0;4,00) р<0,005 2,00(0;7,00)' 0(0;4,00) р<0, 05 0,18

- р <0,05 по сравнению с бисопрололом.

Из методов экономической оценки представленных схем фармакотерапии применялся метод "стоимость-польза". Затраты в среднем на 1 человека на фармакотерапию, визиты к врачу-кардиологу в поликлинику, вызовы бригады СМП, госпитализацию и с учетом коррекции побочных эффектов фармакотерапии по группам больных представлены в таблице 12 и на рис.2.

Рисунок 2.Структура затрат на лечение одного пациента.

25000

20000

15000

10000

5000

4724 14904 1779

3053 8942

7617

3454 /68 /,104

1026 1255 1092 2459

-6ТУ2- 993

бис 6м до вкл. бис 6м терапии бис+ив 6м до вкл. бис+ив 6м терапии

!□ визит к врачу В вызов СМП □ стационар □ фармакотерапия

Таблица 12. Затраты на лечение одного больного за 6 месяцев в исследуемых

группах.

Затраты на 1 человека. Бис п=25 Бис+ Ив п=25

6м до включения 6 м на терапии 6 м до включения 6 м на терапии

Стоимость визита к врачу,руб. Д 1255,00±105,20 602,40±76,30 -652,60*71,15 2459,80*407,5 104,40*10,42 -2158,61*36,30 (р<0,001)

Стоимость вызова СМП, руб. Д 1026,00*98,64 342,00±55,68 -684,02±56,87 1779,60±782,38 68,40±17,14 -1710,82±33,12 (р<0,01)

Стоимость госпитализации,рубл Д 8942,40*412,62 1092,80*497,09 -6955,02*98,11 14904,00*971,86 993,60±6 8,00 -13910,43±116,02 (р<0,05)

Нитраты, рубл. Д 2642,12±215,21 1525,82±192,32 -1163,14±92,15 3152,42±222,91 914,02±125,91 -2238,45±46,33 (р<0,05)

Бронхоли-тики, рубл Д 393,22*57,87 703,64*27,33 +310,42*15,12 1572,81*95,13 972,73±36,78 -600,13±41,54 (Р<0,1)

Пульсуре-жающая терапия, рубл. +1226,83±79,44 +5731,75±112,65

Итого -7 870,73*125,45 -14 886,62*664,32 (р<0,01)

Эффективность 1 рубля 6,41 239

В нашей работе сравнение фармэкономической эффективности проводилось только между первыми 2-мя группами (бисопролол против бисопролола+ивабрадин). Для проведения расчётов данные по визитам к врачу-терапевту и вызовов бригады СМП были взяты из электронных амбулаторных карт. Так в группе бисопролола было

19

зафиксировано амбулаторных визитов к врачу за 6 месяцев до включения в исследование 1,22±1,0 и 0,48±0,16 после 6 месяцев, а в группе комбинированной терапии 1,96±0,89 и 0,28±0,08. Вызовов бригады СМП, соответственно, в группе бисопролола 0,6±0,04 и 0,2±0,1, а в группе комбинированной терапии 1,04±0,12 и 0,04±0,01. При этом койко-день составил 18 дней, затраты на 1 сутки госпитализации 1380,6 рублей, вызов СМП 1710,1рубл, приём врача в поликлинике 705 рубл., затраты на фармакотерапию: 1,4 рубля за 1 дозу(0,4мг) коротких нитратов («Нитроминт-спрей»®) и 0,38 рубля за 1мг пролонгированных нитратов («мономак»®), 19,9 рублей за 1 дозу бронхолитика («Симбикорт»®), 1,07 рубля за 1мг бисопролола («Конкор»®), 2,5 рубля за 1мг ивабрадина («Кораксан»®). Эффективность 1 рубля рассчитывалась по формуле «Е Д стоимости госпитализации, Д стоимости вызова СМП, Д стоимости визита к врачу, Д стоимости фармакотерапии/стоимость 6 месячного курса пульсурежающей терапии».

При оценке двух схем пульсурежающей терапии экономия в абсолютных цифрах на комбинированной пульсурежающей терапии пациентов со стабильной стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом в условиях поликлиники оказалась почти в два раза выше, чем у пациентов на монотерапии бисопрололом (14 886,62 рубля против 7 870,73 рублей). Но и затраты на комбинированную фармакотерапию были выше, поэтому эффективность вложенных средств (отношение сэкономленных за 6 месяцев средств к стоимости пульсурежающей терапии) оказалась выше в группе монотерапии бисопрололом (6,41 против 2,59). Тем не менее, по фармакоэкономическим показателям в лечении пациентов со стабильной стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом в условиях поликлиники вполне приемлимы обе схемы пульсурежающей терапии, т.к. они позволяют экономить значительные средства, используемые на пребывание пациента в стационаре, вызов «СМП» и визиты к врачу в поликлинику.

ВЫВОДЫ

1. Увеличение ЧСС у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ было строго ассоциировано с ухудшением качества жизни, возрастанием артериальной ригидности, нарушением баланса ВНС и более тяжелыми клиническими проявлениями ИБС.

2. Назначение ивабрадина пациентам с ИБС в сочетании с ХОБЛ и абсолютными противопоказаниями с приему бета-адреноблокаторов привело к достоверному снижению количества приступов стенокардии, числа

эпизодов депрессии сегмента БТ при суточном мониторировании ЭКГ, улучшению качества жизни (р<0,01). Данных о статистически значимом влиянии 6-ти месячной терапии ивабрадином на суррогатные предикторы прогноза - вариабельность ритма сердца и артериальную жесткость - не получено.

3. Присоединение ивабрадина к терапии максимально переносимыми дозами бисопролола пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ и ограничениями к приему бета-адреноблокаторов приводило к дополнительному улучшению физических компонентов здоровья (р<0,05), уменьшению приступов стенокардии в неделю (р<0,05), количества использованных нитратов (р<0,01) и эпизодов депрессии сегмента БТ при холтеровском мониторировании ЭКГ (1*0,01).

4. Терапия бисопрололом и комбинацией бисопролола с ивабрадином привела к статистически значимому снижению артериальной жесткости и улучшению показателей вариабельности ритма сердца в обеих группах. При этом достоверных различий динамики изучаемых параметров между группами выявлено не было.

5. Статистически значимой динамики структурных параметров левого желудочка через 6 месяцев терапии не выявлено ни в группе бисопролола, ни в группе комбинации бисопролола с ивабрадином. Обе схемы терапии продемонстрировали метаболическую нейтральность. Количество побочных эффектов было минимальным и не различалось между группами.

6. При фармакоэкономическом анализе было показано, что эффективность вложенного в ритмурежающую терапию 1 рубля оказалась выше в группе пациентов, принимающих бисопролол, хотя итоговая сумма экономии средств была выше в группе комбинированной терапии в 1,89 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.У больных с ИБС, стабильной стенокардией и сопутствующей бронхообструктивной симптоматикой, при невозможности назначения бета-блокаторов (бисопролола) в адекватной ритмурежающей дозе, методом выбора может быть присоединение к лечению блокатора /^канала ивабрадина. Комбинация переносимых доз бисопролола с ивабрадином безопасна и позволяет добиться адекватного снижения ЧСС, что сопровождается максимальным антиангинальным эффектом, снижением

потребности в бронхолитической терапии, повышением качества жизни и уменьшением числа госпитализаций по сравнению с терапией одним бисопрололом.

2,Ивабрадин может быть рекомендован для назначения в качестве антиангинальной терапии пациентам со стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ, ЧСС>70уд/мин. и противопоказаниями к приему бета-блокаторов. Полугодовая терапия ивабрадином в средней дозе 11,±2,6мг/сут. привела к достоверному снижению количества приступов стенокардии в неделю, уменьшению эпизодов ЭТ-депрессии за сутки и способствовала улучшению качества жизни этой категории больных.

3.При планировании терапевтических вмешательств у пациентов со стабильной стенокардией и ограничениями к приему бета-адреноблокаторов одним из аргументов в пользу совместного назначения бисопролола и ивабрадина может быть показанная при фармакоэкономическом анализе итоговая экономия средств в группе комбинированной терапии по сравнению с «монотерапией» бисопрололом.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1.Макарова Г.В, Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Влияние ритмурежающей терапии на жесткость артерий у больных ИБС. Тезис на Всероссийской научно-практической конференции "Перспективы кардиологии России в XXI веке" г. Москва, 8-9 июня 2009 года, с.22-23,

2. Орлова Я.А., Макарова Г.В., Яровая Е.Б., Нуралиев Э.Ю. Агеев Ф.Т. Прогностическое значение различных параметров артериальной жесткости при ИБС. Сердце.2009:том 8,№2(46): 98-103.

3. Агеев Ф.Т., Макарова Г.В., Патрушева И.Ф., Орлова Я.А. Эффективность и безопасность комбинации бета-адреноблокатора бисопролола и ингибитора канала ивабрадина у больных со стабильной стенокардией и хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология. №10, 2010, с.22-26

4. Орлова Я.А., Макарова Г.В., Михайлов Г.В., Агеев Ф.Т. Снижение ЧСС как терапевтическая цель: фокус на первичную профилактику. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012.1:с.89-95,

5. Макарова Г.В., Михайлов Г.В., Виценя М.В., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Новые возможности ритмурежающей терапии при сочетании ИБС и ХОБЛ. Сердце.Том И №4 (66).2012:212-216,

6. Makarova G, Michailov G, Orlova la, Vitsenya M, Ageev F. Influence of Ivabradine on heart rate variability and arterial stiffness in patients with coronary artery disease and chronic obstructive pulmonary disease. 22th European Meeting on Hypertension. London, 26-29 April, 2012. Journal of Hypertension.

7. Makarova G.V., Orlova Ia.A., Ageev F.T. Efficacy of the Combination of ß-BIocker Bisoprolol and If Inhibitor Ivabradine in Patients With Stable Angina and Chronic Obstructive Pulmonary Disease ARTERY 12. Viena,18-20.0ct.2012. P 23-27

Подписано в печать:

12.11.2013

Заказ № 9073 Тираж - 30 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru