Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Нарушения иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистого русла и возможности их коррекции у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Прасолов Александр Владимирович

НАРУШЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО РУСЛА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ИБС: СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ II-III ФК

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ггшш

Курск-2011

005007443

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна доктор медицинских наук, профессор Калюжин Олег Витальевич доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Станислав Степанович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « /У» ¿У 20 Цг. В часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России.

Автореферат разослан « » _ 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В Российской Федерации, как и во многих других странах, ИБС и ее осложнения являются основной причиной смерти [Александров А.А., 2004]. Следует отметить, что, несмотря на успехи медицины, заболеваемость сердечнососудистой патологией за последние три года в России возросла на 39%, на 21% увеличилась распространенность и почти на 7% возросла смертность [Ога-нов Р.Г. и др., 2009], что обосновывает необходимость дальнейшего изучения механизмов поражения артериального русла при кардиоваскулярной патологии с целью оптимизации терапии.

В последнее время особое внимание уделяется изучению роли иммунного воспаления в развитии функциональных нарушений сосудистого русла при сердечно-сосудистых заболеваниях [Кремнева Л.В., 2004]. Связью между общепринятыми факторами риска ИБС и иммунным воспалением объясняют до 50% повышенного риска возникновения ИБС [Rauchhaus М., 2000]. Ряд цито-кинов провоспалительного действия (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа) рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска, что обусловлено свойствами данных цитокинов повышать прокоагуляционную активность плазмы крови, влиять на метаболизм липидов, вызывать нарушение эндотелий-зависимой дилатации артериол [Кремнева Л.В., 2004]. Высокую концентрацию фактора некроза опухоли (ФНОа) у больных с сердечно-сосудистой патологией связывают с неблагоприятным прогнозом и относят к показателям, превосходящим по своей точности и специфичности такие прогностические маркеры, как фракция выброса левого желудочка, функциональный класс хронической сердечной недостаточности [AthyrosVG, 2005].

В прогрессировании ИБС активация нейрогуморальных систем г ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), симпато-адреналовой (САС) занимает одно из центральных мест, вызывая развитие вазоконстрикторных реакций, эн-дотелиальной дисфункции, приводящих к нарушениям упруго-эластических свойств сосудистой стенки [Мартынов А.И., 2004]. Важно отметить триггерную роль активации нейрогуморальных систем в инициировании иммунного воспаления сосудистого русла при кардиальной патологии.

Исследования последних лет выявили тесную зависимость между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений и состоянием магистральных сосудов, определяемым упруго-эластическими свойствами васкуляр-ного русла [Кобалава Ж.Д. и др., 2007]. Получены данные о мультифакториаль-ной природе жесткости артериальной стенки, повышение которой связывают с такими причинами, как возраст [Кочкина М.С., 2005], дислипидемия, увеличение уровня С-реактивного белка [Харитонова И.А., 2009]. Надо при этом отметить малоизученность данной проблемы при ИБС: выполненные к настоящему времени исследования по оценке жесткости артерий касались в основном артериальной гипертензии (АГ) [Илюхин О.В., 2005]. С этих позиций актуальность и научно-практическую значимость представляет изучение механизмов формирования повышенной жесткости артериального русла при ИБС: стабильной

стенокардии напряжения II-III ФК, включающее определение роли нарушений иммунного статуса, их взаимосвязи с показателями функционального состояния эндотелия и вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности.

Прогностическая ценность этих исследований заключается не только в определении индивидуального прогноза заболевания, но и дает новые цели для терапевтического вмешательства. С этих позиций представляется перспективным изучение плейотропных противовоспалительных и вазопротективных эффектов антиангинальных препаратов, использующихся в лечении ИБС. Согласно протоколам лечения стабильной стенокардии, ß-адреноблокаторы, прежде всего селективные, являются препаратами первого ряда. Самой высокой селективностью из современных ß-блокаторов обладает бисопролол, что послужило основанием для широкого его применения в клинической практике. Однако селективность действия на /Зррецепторы зависит от дозы препарата и значительно уменьшается при ее увеличении, что сопряжено с развитием целого ряда побочных эффектов, ограничивающих или делающих невозможным дальнейшее применение /3-адреноблокаторов [Карпов Ю.А., ,2008]. В настоящее время создана новая группа антиангинальных препаратов - ингибиторы f-каналов, которые, как и ß-адреноблокаторы, замедляют частоту сердечного ритма, но при этом не обладают побочными эффектами, свойственными /З-адрено-блокаторам.

В этой связи весьма перспективным представляется проведение исследований по сравнительной оценке эффективности влияния нового антиангиналь-ного препарата ингибитора f-каналов ивабрадина и ß-блокатора бисопролола на показатели иммунного статуса и упруго-эластические свойства сосудистой стенки при ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, разработать дифференцированные подходы к терапии. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение роли иммунных нарушений, их взаимосвязи с вегетативной и эндотелиальной дисфункцией в формировании повышенной жесткости артериального русла и возможности их коррекции у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Задачи исследования

1. Представить характеристику упруго-эластических свойств сосудистого русла, функционального состояния эндотелия и вегетативной регуляции ритма сердца у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.

2. Определить концентрацию провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) цитокинов, содержание молекул адгезии sVCAM-1, вчС-реактивного белка, неоптерина, моноцитарного хемоаттрактанта-1 (МСР-1) в сыворотке крови больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от функционального состояния сосудистого русла.

3.Исследовать содержание противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-!) цитокинов, ростовых факторов (трансформирующего фактора

роста-ß! (ТФР-/3|) и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-1), экспрессию антиапоптотического белка Вс1-2+ у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

4. Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, функционального состояния эндотелия, вариабельности ритма сердца, параметрами, характеризующими жесткость сосудистого русла, и морфофункциональными показателями миокарда левого желудочка у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

5. Представить сравнительную оценку эффективности влияния ß-адреноблокатора (бисопролола) и ингибитора f-каналов (ивабрадина) на показатели активности иммунного воспаления (содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у, неоптерина, МСР-1, вчСРБ, sVCAM-1) у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

6. Изучить динамику содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ЯА-ИЛ-1), ростовых факторов (ТФР-/3Ь VEGF-1) и экспрессии антиапоптотического белка Вс1-2+ в сыворотке крови больных в зависимости от проводимой терапии.

7. Оценить эффективность коррекции бисопрололом и ивабрадином нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла, эндотелиальной и вегетативной дисфункций в зависимости от клинического течения ИБС.

8. Разработать дифференцированные подходы к терапии стабильной стенокардии напряжения II-III ФК с учетом противовоспалительной и вазопротек-тивной активности исследуемых препаратов (бисопролола и ивабрадина).

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК имеют место нарушения упруго-эластических свойств артериального русла, характеризующиеся снижением эластичности и повышением жесткости сосудистой стенки, механизмами развития которых, наряду с активацией иммунного воспаления, являются эндотелиальная и вегетативная дисфункция.

2. Для больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с наличием постинфарктного кардиосклероза характерны более выраженные нарушения иммунного статуса и упруго-эластических свойств сосудистого русла.

3. Одним из звеньев патогенеза повышенной жесткости артериального русла у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК является гиперпродукция цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФ-у).

4. У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК имеет место прямая зависимость между содержанием в сыворотке крови неоптерина, вчСРБ, МСР-1, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, и жесткостью сосудистого русла.

5. Увеличение уровня цитокинов противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ЯА-ИЛ-1), ростовых факторов (ТФР-/3Ь VEGF-1), гиперэкспрессия антиапоптотического белка Вс1-2+у больных ИБС: стабильной стенокар-

дней напряжения II-III ФК коррелирует с усугублением расстройств эндотели-альной и вегетативной функций, повышением жесткости сосудистой стенки.

6. При сопоставимой антиангинальной активности бисопролол обладает более выраженным в сравнении с ивабрадином корригирующем влиянием на параметры иммунного статуса и упруго-эластических свойств артериального русла при ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

7. Применение ивабрадина и бисопролола у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом по сравнению с больными стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе сопровождается меньшей эффективностью коррекции нарушений иммунного статуса, эндотелиальной функции, при более выраженном регрессе вегетативного дисбаланса.

8. Комбинированное применение бисопролола и ивабрадина сопровождается повышением иммунотропной и вазопротективной активности терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза.

Научная новизна

В работе впервые была проведена сравнительная оценка показателей иммунного статуса и упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (ИБС: ССН II-III ФК) в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.

Впервые установлено, что у больных с ИБС: ССН II-III ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) имеет место достоверно более высокое содержание цитокинов провоспалительного (ИЛ-1)3, ФНОа, ИЛ-б, ИЛ-8, ИНФ-7), вчСРБ, неоптерина, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, моно-цитарного хемоатграктантного протеина (MCP-1) в сравнении с пациентами без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе. Выявлен достоверно более высокий уровень цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, ЯА-ИЛ-1) действия и ростовых факторов (ТФР-ßl, VEGF-A) в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне ПИКС. Определена гиперэкспрессия антиапоптотического белка Вс1-2+ у больных ССН II-III ФК, более выраженная при тяжелом течении ИБС с ПИКС.

Установлено, что у больных ИБС: ССН II-III ФК нарушения механических свойств сосудистого русла проявляются увеличением СРПВ, снижением РТТ, увеличением значений индексов аугментации (А1х) и ригидности (ASI), достоверно большие изменения данных параметров определены у больных стенокардией с ПИКС.

Выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, вегетативной регуляции сердечной деятельности, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистой стенки у больных ИБС: ССН II-III ФК.

Определено, что снижение эластичности и повышение жесткости артерий у больных ИБС коррелирует с увеличением содержания в сыворотке крови цитокинов провоспалительного (ИЛ-10, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-7) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-!) действия, ростовых факторов (ТФР-ßi и VEGF-A), гиперэкспрессией антиапоптотического белка Вс1-2+, мо-

лекул межклеточной адгезии sVCAM-1, вчСРБ, МСР-1 и неоптерина. Выявлено, что усугубление нарушений иммунного статуса, эндотелиальной и вегетативной дисфункций сопровождается прогрессированием расстройств упруго-эластических свойств сосудистого русла, внутрисердечной гемодинамики.

Установлено, что для больных ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС характерна большая выраженность нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистого русла, эндотелиальной и вегетативной дисфункций, наличие дислипидемии сопровождается усугублением данных изменений.

Впервые показано наличие у бисопролола и ивабрадина плейотропного иммунокорригирующего и вазопротективного действий.

Проведенная сравнительная оценка влияния антиангинальных препаратов ß-блокатора - бисопролола и ингибитора f-каналов - ивабрадина на показатели иммунного статуса и упруго-эластические свойства артерий у больных ИБС показала, что бисопролол обладает более активным иммунокорригирующим и ангиопротективным действием в сравнении с ивабрадином у больных ССН И-Ш ФК. Установлено, что комбинированное назначение бисопролола и ивабрадина приводит к увеличению результативности корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и жесткости сосудистой стенки при ИБС: ССН II-III ФК.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили патогенетическую роль нарушений иммунного статуса, эндотелиальной и вегетативной дисфункций в снижении эластичности и прогрессировании жесткости сосудистой стенки у больных ИБС: ССН II-III ФК. Установлено, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса имеют место у больных ССН II-III ФК с ПИКС.

Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении больных ССН II-III ФК препаратов, обладающих наряду с антианги-нальной активностью,, корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса и упруго-эластических свойств артерий.

Выявлено, что ивабрадин наряду с антиангинальной активностью обладает плейотропным иммунокорригирующим, вазопротективным и органопротек-тивным действиями при ССН II-III ФК. Наибольшая эффективность коррекции ивабрадином параметров иммунного статуса, механических свойств сосудистой стенки определена у больных ССН II-III ФК. Полученные данные обосновывают целесообразность применения ивабрадина в качестве антиангинальной, иммунокорригирующей и вазопротективной терапии у больных ИБС: ССН II-III ФК.

Результаты сравнительной оценки противовоспалительной и вазопротективной активности антиангинальных препаратов (бисопролола и ивабрадина) показали, что при сопоставимой антиишемической активности бисопролол обладает большим корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса и упруго-эластических свойств артериального русла, что обосновывает применение бисопролола для коррекции иммунных нарушений, повышенной жесткости сосудов при ИБС: ССН II-III ФК на фоне СН. При наличии гиперлипидемии (ГЛ) у больных ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС для достижения иммунокорриги-

рующего и вазопротективного эффектов целесообразно применение бисопро-лола в сочетании с ивабрадином.

Разработаны дифференцированные подходы к назначению комплексной терапии ивабрадин + бисопролол у больных ИБС: ССН II-III ФК. Наибольшая эффективность влияния комплексной терапии на показатели иммунного статуса и механические свойства артерий определены у больных ИБС: ССН II-III ФК.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на IV конференции «Актуальные проблемы науки и образования» (Куба, 2009), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофар-Макологии» (Казань, 2009), национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), IV международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), I республиканской научно-практической конференция с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Гомель, 2009), III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), IV национальном конгрессе терапевтов (XX съезд российских терапевтов) (Москва, 2009), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), Всероссийской заочной электронной научной конференции «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (Курск, 2009), X юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология - 2008» (Москва, 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология - 2009» (Москва, 2009), 73-74 научных конференциях КГМУ «Университетская наука: теория, практика, инновации» (Курск, 2008, 2009), II международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), I, III международных дистанционных научных конференциях «Инновации в медицине» (Курск, 2008, 2010), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), III национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008), съезде кардиологов и терапевтов Центра России «От научных достижений до внедрения в практику» (Москва - Рязань, 2008), Всероссийской конференции с международным участием «Кардио-васкулярная профилактика и реабилитация - 2008» (Москва, 2008), XIV, XV, XVI международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореаби-литации (Тель-Авив, 2009-2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011), V Всероссийской конференции молодых ученых медиков, орга-

низованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), межкафедральных научно-практических конференциях кафедр внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней ФПО, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии и диабетологии, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, клинической аллергологии и иммунологии, педиатрии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе кардиологических отделений областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГБСМП г. Курска, МУЗ ГКБ № 1 г. Курска, МУЗ «Черемисиновская ЦРБ», МУЗ ГБ № 1 г. Белгорода, ГУЗ ОКБ г. Брянска, ГМУ КОКБ г. Курска, используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, клинической иммунологии и аллергологии, внутренних болезней № 2, терапии ФПО Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 341 литературный источник, в том числе 144 отечественных и 197 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 12 рисунками.

Личный вклад автора

Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, проведено комплексное обследование 232 больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, оценка упруго-эластических свойств артериального русла, вариабельности ритма сердца, морфофункциональных свойств миокарда левого желудочка и толерантности к физической нагрузке. Под руководством соответствующих специалистов автор принимал участие в проведении лабораторного исследования параметров иммунного статуса обследуемого контингента. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 100%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 68 работах в центральной и местной печати (23 из них - в изданиях, определяемых ВАК при Министерстве образования и науки РФ), содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований Общая характеристика больных. Под наблюдением находилось 232 больных ИБС: ССН II-III ФК в возрасте от 40 до 60 лет, средний возраст составил 52,0±5,06 лет, из них 180 мужчин (78,2%) и 50 женщин (21,8%).

Диагноз ССН II-III ФК верифицирован по данным тредмил-теста, согласно российским рекомендациям «Диагностика и лечение стабильной стенокардии», [ВНОК, 2004], классификации Канадского общества сердечнососудистых заболеваний (1976).

Общая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных (М±т) _

Клиническая характеристика Данные

Число наблюдений (кол-во человек) Мужчины Женщины 232 182 50

Средний возраст (лет) 52,0±5,06

Коронарный анамнез (лет) 5,8±3,2

Стенокардия II-III ФК 114

Стенокардия II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза 118

Курение (кол-во человек) 176

Сопутствующая артериальная гипертензия I ст. 75

ХСН I (I ФК) 121

ИМТ 30,0 - 34,9 кг/м^ (ожирение I ст.) ИМТ 35,0 - 39,9 кг/м2 (ожирение II ст.) 60 55

Мощность нагрузки при тредмил-тесте (кол-во чел.) а. 2,0 - 3,9 МЕТ б. 4,0-6,9 МЕТ 143 87

ЧСС у больных стенокардией II-III ФК ЧСС у больных стенокардией II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза 76,2±3,5 , 86,3±4,3

Общий холестерин 6,8±2,7 ммоль/л

Триглицериды 1,9±1,8 ммоль/л

Обследованные больные были рандомизированы на 3 группы:

I - включала больных ИБС: ССН II-III ФК (п=114);

II - была представлена больными ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС (давность ИМ 6 месяцев и более) (п=60).

III - составляли больные ИБС: ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипи-демией (п=58).

Критериями рандомизации служили: возраст обследуемых, функциональный класс стенокардии и ХСН, наличие или отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе, наличие дислипидемии.

Диагноз ПИКС устанавливался согласно рекомендациям ВНОК и МКБ-10.

В группу контроля вошли 30 здоровых лиц: 18 мужчин и 12 женщин в возрасте от 40 до 60 лет, средний возраст составил 52,2±6,3 лет. Основные и контрольная группы были сопоставимы по возрастно-половым признакам, степени артериальной гипертензии, индексу массы тела.

Критериями исключения из исследования являлись: воспалительные процессы любой локализации, АГ более I степени, ХСН более I ст. (I ФК по NYHA), нарушения сердечного ритма и проводимости, острый ИМ, нестабильная стенокардия, ЧСС в покое до лечения < 60 ударов в минуту, артериальная гипотония (<90/50 мм рт.ст.), нарушения функции щитовидной железы.

В течение двух недель до проведения исследований терапия больных была представлена ограничением физической нагрузки, гипохолестеринемической диетой, приемом нитроглицерина по требованию, аспирина 75 мг/сутки, симва-статина 20 мг/сутки.

После определения исходных параметров терапия больных I и II групп была дополнена ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в день с постепенным увеличением разовой дозы до 7,5 мг (определение дозового режима ивабрадина основано на результатах исследования АЛЬТЕРНАТИВА (2007) и BEAUTIFUL (2008)), или бисопрололом 2,5 мг в сутки с последующим увеличением до терапевтически эффективной дозы (7,5±2,5 мг). Прием других классов антианги-нальных препаратов, кроме нитроглицерина сублингвально, исключался.

Оценка клинической эффективности терапии осуществлялась на основании анализа динамики клинической симптоматики. Показатели иммунного статуса, параметры жесткости сосудистой стенки вегетативной регуляции сердечного ритма определялись дважды: до лечения и через шесть месяцев терапии. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Методы лабораторных исследований

Исследование показателей иммунного статуса проводили при поступлении больных в стационар и после лечения (через 6 месяцев).

Содержание в сыворотке крови ФНОск, ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИНФ-у, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-4 и РАИЛ-1 (рецепторный антагонист ИЛ-1) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Концентрацию ТФР-^определяли иммуноферментным методом (Biosourse, Бельгия). Уровень молекул межклеточной адгезии исследовали методом иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО «БиоХимМак»),

Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов «F.Hoffinan-La-Roche», Австрия. Количественное содержание МСР-1 изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва). Неогттерин в крови определяли методом иммуноферментного анализа (BRAHMS, Германия). Харак-

теристика эндотелиальной функции включала определение фактора Виллеб-ранда, SVCAM-1 и содержания эндотелина-1 в крови обследованных. Уровень фВ определяли с помощью количественного иммуноферментного метода на • анализаторе «Vidas» (Bivax, Франция).

Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили методом иммуноферментного анализа (Amersharm, США).

Количество лимфоцитов, экспрессирующих антиапоптотический белок Вс1-2+, оценивали методом твердофазного неконкурентного анализа тест-системы (Biosource, Бельгия).

Уровень васкулоэндотелиального фактора роста-A (VEGF-A) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы (Bender Medsystems).

Примечание: исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ "ФГУП «Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Определение липидного состава в сыворотке крови проводилось с помощью реактивов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (г. Санкт-Петербург, Россия).

Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки.

Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Новосибирск) и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1.РТТ (PulseTransitTime) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2.СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычисля-

L+/(ASc + AA + l/ÍAB) лась по формуле СРП И = ———-; где 1Ао - расстояние между

устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 AB) - сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий;

3.(dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./сек.). Этот показатель косвенно отражает нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5.А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

А1х= (В-А/Рп) х 100%, где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп — пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%). Определяется как площадь под кривой пульсации, соответствующая сосудистой систоле (период, когда клапан аорты открыт), по отношению к полной площади сердечного цикла.

Методика определения вариабельности сердечного ритма Исследование параметров ВСР проводилось с использованием аппаратно-программного комплекса «Рео-Спектр» программой «Полиспектр» по 5 минутным отрезкам, но не менее 300 RR - интервалов.

Интерпретация результатов временного и спектрального анализов основывалась на рекомендациях Европейского общества кардиологов и СевероАмериканского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии (ESC / NASPE, 1996).

Методика оценки толерантности к физическим нагрузкам Динамика толерантности к физической нагрузке оценивалась с помощью тредмил-теста (по протоколу R. Bruce) до начала терапии, а так же через шесть месяцев после лечения.

Исследование проводилось на аппарате «WOODWAY» (Германия). При данной пробе физическая работоспособность человека характеризуется метаболическими единицами (МЕТ). Толерантность к физической нагрузке считалась высокой - I ФК (энергетическая емкость выполненной физической нагрузки более 7,0 МЕТ). Средняя толерантность к физической нагрузке: II-III ФК (энергоемкость II класса - 4,0-6,9 MET, III - 2,0-3,9 МЕТ). Низкая толерантность -IV ФК (метаболическая емкость нагрузки меньше 2,0 МЕТ), являлась критерием исключения из исследования.

Исследование морфофункционального состояния сердца с помощью эхокардиографии Морфометрию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE).

ЭхоКГ проводили на сканере «Sonos-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см. Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялась по формуле L.Teichholtz и coaBT.:V=7,0/2,4+D-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D -переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см).

УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ: УО = КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ = (УО/КДОЛЖ)-100%. ГЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике R.B. Devereux и N. Reichek:

ММЛЖ=1,04 [(КДР+ТМЖПд+ТЗСЛЖд)3-КДР3]-13,6 Определялась индексированная к площади поверхности тела величина -ИММЛЖ в г/м2. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин. ОТС ЛЖ определяли по формуле: ОТС ЛЖ=(\ТМЖПд+ТЗСЛЖд)/КДРЛЖ.

Методы статистического анализа данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачами исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05. Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 5.0 for Windows. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки различия между центральными параметрами несвязанных выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейса, Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

Результаты исследований

Упруго-эластические свойства сосудистого русла, морфофункциональные параметры миокарда, вариабельность ритма сердца и функциональное состояния эндотелия у больных ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-IIIФК

При анализе липидного спектра у 58 обследованных больных ИБС с ПИКС выявлено повышение содержания в сыворотке крови ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП и ТГ.

Исследования функциональных свойств артериального русла показали, что у всех обследованных больных ИБС имеет место снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с контрольной группой. Среднее значение показателя времени распространения пульсовой волны (РТТ) было достоверно ниже (на 25,0±1,3%) у больных I группы в сравнении с контролем (123,9±1,6 мс и 165,2±1,8 мс соответственно) и на 38,0±2,1%, (р<0,01) - у больных II группы. Минимальное время распространения пульсовой волны было зарегистрировано у больных ССН на фоне ПИКС с гиперлипидемией (98,2±1,3 мс, р<0,05), превышавшие показатель контрольной группы на 40,6±3,1% (р<0,05). Средние значения максимальной скорости нарастания артериального давления (dPdt)^, были снижены в 1,7±0,2 раза (при р<0,01) у больных ИБС: ССН II-III ФК (701,8±1,9 мм рт.ст./с), и - в 1,8±0,1 раза у пациентов с ПИКС. В группе больных ССН на фоне ПИКС с гиперлипидемией величина (dP/dt)nMX достоверно превышала значения этого параметра в других группах обследованного контингента. Индекс ригидности (ASI) у больных I группы составил 46,4±1,8, у пациентов II группы - 54,2±1,7 и 52,1±1,8 - у пациентов III группы, что на 25,1±1,7%, 40±4,1% и 46±4,2% соответственно (при р<0,05) превышало уровень

контроля. Индекс аугментации (А1х) был увеличен у больных ССН Н-Ш ФК в 3,0±0,2 раза по сравнению с контролем (-9,2±0,8% и -30,7±2,1% соответственно), наибольшая его величина определялась у больных ССН на фоне ПИКС с гиперлипидемией, превышавшая в 4,4±0,3 раза (-7,3±0,6%) уровень контроля. Установлено повышение систолического индекса площади (взуэ) на 19,0±2,7% в 1-й группе обследованных больных, на 27,4±2,5% - во 2-й группе и на 30,3±3,0% - в 3-й группе по сравнению с контролем.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, выявило следующие изменения: СРПВ у больных с постинфарктным кардиосклерозом составила 187,4±1,2 см/с, что на 36,1±2,4% превышало уровень контрольной группы (137,8±1,3 см/с) и на 20,3±2,1% - показатель в группе больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе (156,8±1,1 см/с), при р<0,01. Максимальная величина СРПВ (195,2±2,4 см/с, р<0,05) выявлена у больных ССН на фоне ПИКС с гиперлипидемией (рис. 1).

о

-5

-ю

-15 -20 -25 -30 -35

А1х

Контроль »ССН И-ШФК «ССНИ-ШФК+ГШКС ■>ССН 11-111ФК + пикс+гл

Рисунок 1. Скорость распространения пульсовой волны и индекс аугментации у больных стабильной стенокардией напряжения Н-Ш ФК в сравнении с контрольной группой.

Оценка параметров внутрисердечной гемодинамики выявила, что во всех группах больных ИБС значения ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ были выше соответствующих показателей в группе контроля (р<0,05). Наибольшие величины ТМЖП и ТСЛЖ отмечены в группе больных ССН Н-Ш ФК на фоне ПИКС, составившие 1,22±0,04 и 1,14±0,02 см соответственно, тогда как в группе контроля эти показатели были равны 0,93±0,06 см и 0,92±0,05 см. У пациентов со ССН Н-Ш ФК толщина этих стенок миокарда была достоверно меньше и равнялась соответственно 1,14±0,01 и 1,08±0,02 см.

ИММЛЖ был наибольшим у пациентов ССН Н-Ш ФК на фоне ПИКС (131,3±5,8 г/м2). У больных всех групп наблюдалось повышение ОТС по срав-

нению с контролем. При ССН II-III ФК на фоне ПИКС ОТС превышала значения других групп ( 0,50±0,02 усл.ед., р<0,05). У всех обследованных больных ИБС выявлено повышение ОПСС по сравнению с контрольной группой, причем у пациентов с ПИКС этот показатель оказался наибольшим и составил 1988,7±39,3 дин-с-см"5. Полученные результаты установили наиболее выраженные структурно-функциональные изменения миокарда левого желудочка у больных ССН II-III. ФК на фоне ПИКС.

Установлена прямая корреляционная связь между СРПВ и ТМЛЖ (г=0,53 р<0,05), СРПВ и ИММЛЖ (r=0,61, р<0,001). А1х и ТЗСЛЖ (r=0,49, р<0,05), ASI и ТМЖП (г=0,51, р<0,01), СРПВ и ОПСС (г=0,63, р<0,001), обратная связь выявлена между РТТ и ИММЛЖ (г=-0,63, р<0,01), что свидетельствует о патогенетической роли нарушений механических свойств артерий в ремоделировании миокарда ЛЖ у больных ССН II-III ФК.

Проведенный анализ параметров ВСР у обследованных больных показал, что в отличие от ритмограммы здорового человека у больных ИБС: ССН II-III ФК отмечалось достоверное снижение временных показателей ВСР (RMSSD, pNN50), определяемых активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. У больных этой группы установлено также уменьшение в 2,5±0,2 (р<0,05) раза величины SDNN, зависящей от вагальной и симпатической активности.

У больных ССН II-III ФК с постинфарктным кардиосклерозом определены достоверно более низкие значения параметров, характеризующих кратковременную и долговременную вариабельность сердечного ритма в сравнении с таковыми у больных ССН II-III ФК. Надо отметить, что наибольшие изменения временных показателей ВРС наблюдались у больных с ПИКС и дислипидеми-ей: SDNN,RMSSDh pNN506bum ниже более чем в 4,0±0,6 раза, в 3,2±0,Зраза и в 20,0±1,1 раз соответственно (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие ПИКС в сочетании с дислипидемией сопровождается более выраженными нарушениями вегетативного статуса, характеризующимися снижением ВСР.

Анализ спектральных показателей ВРС показал достоверно более низкую по сравнению с контрольной группой общую мощность спектра (TP) у больных ИБС. При этом у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом этот показатель был в 3,4±0,4 раза ниже (684,8±51,5 мс2) по сравнению с контрольной группой (2343±96,5 мс2). У больных ИБС с ПИКС и дислипидемией TP была меньше в 3,7±0,9 раза по сравнению с контролем. Повышение симпатовагаль-ного индекса (LF/HF) в 1,8±0,2(р<0,05) раза отмечено у больных I группы, у пациентов II группы - в 1,9±0,3, III группы - в 1,9±0,4 раза по сравнению с контролем. Таким образом, анализ исходного состояния ВРС у больных ИБС показал снижение активности парасимпатического отдела вегетативной регуляции при усилении симпатического контроля за работой сердца (уменьшение SDNN, RMSSD, pNN50, мощности высокочастотных колебаний (HF), увеличение отношения LF/HF). Наибольшие изменения выявлены у больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с гиперлипидемией.

Определена достоверная обратная корреляционная зависимость между временными параметрами ВРС (БОИИ, ЯМБвБ) и СРПВ (г=-0,77; г=-0,68 соответственно, при р<0,05), что свидетельствует о патогенетической значимости вегетативной дисфункции в повышении жесткости сосудистой стенки у больных ИБС.

Изучение показателей эндотелиальной функции выявило достоверное повышение концентрации ЭТ-1 у больных ИБС: ССН И-Ш ФК по сравнению с контролем (13,5±0,8нг/л; 18,б±0,3нг/л соответственно) (табл. 2). Более высокое содержание ЭТ-1 (22,4±1,2 нг/л, р<0,05) зарегистрировано у пациентов ССН на фоне ПИКС и дислипидемии, что свидетельствует о более выраженном нарушении вазорегулирующей функции эндотелия у больных этой группы.

Таблица 2

Содержание ЭТ-1, фВ и бУСАМ-! в сыворотке крови больных ИБС:

ССН II-III ФК

№ п/п Группы обследованных больных ЭТ-1, (нг/л) фВ (%) sVCAM-1 (мг/мл)

1 Группа контроля (п=30) 7,4±1,2 106,1±9,5 288,6±12,6

2 ИБС: ССН II-III ФК (п=114) 13,5 ±1,3*' 138,6±10,9*' 380±14,2*'

3 ИБС: ССН II-III ФК, ПИКС (п=60) 18,6 ± 1,1*1,2 187,2±9,6*и 532,4±15,1*1,2

4 ИБС: ССН И-Ш ФК с ПИКС на фоне ГЛ (п=58) 22,4±1,2*'"3 196,3±10,1*'"3 652,4±12,2*'"3

Примечание. Здесь и во всех последующих таблицах звездочкой (*) отмечены достоверные отличия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой -по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Исследования гемостатической функции эндотелия показали достоверное повышение уровня фВ у больных ИБС в сравнении с контролем (р<0,05).

Уровень фВ (178,2±9,6%, р<0,05), в 1,2±0,3 раза превышавший его значения у больных ИБС: ССН Н-Ш ФК, был определен у больных ИБС с ПИКС. Максимальная концентрация фВ имела место у больных ИБС с дислипидемией и наличием инфаркта миокарда в анамнезе (19б,3±10,1%, р<0,05).

В качестве одного из иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска и показателя, характеризующего адгезивную функцию эндотелия, рассматривается содержание в сыворотке крови молекул клеточной адгезии бУСАМ-1 [Огашг^ег М., 2004]. У больных с ПИКС определено высокое содержание $УСАМ-1 (532,4±15,1 мг/мл; р<0,05), в среднем в 1,7±0,1 раза (р<0,01) превышавшее контрольные значения и в 1,4±0,2 раза (р<0,05) - показатель у больных ССН И-Ш ФК. У больных ССН на фоне ПИКС с нарушениями липид-ного спектра отмечена максимальная концентрация бУСАМ-1, составившая 652,4±12,2 мг/мл (р<0,05).

Многофакторный корреляционный анализ установил наличие достоверных корреляционных связей между параметрами жесткости артериального русла, ВРС и эндотелиальной функции. Достоверные прямые корреляционные взаимосвязи определены между БОНЫ и ЭТ-1 (г=0,67, р<0,05), ДО и фВ (г=0,63,

р<0,05); между SDNNh sVCAM-1, (r=0,56, p<0,05), RMSSD и sVCAM-1 (r=0,62, p<0,05), выявлена достоверная прямая корреляционная связь между СРПВ и фВ (г=0,73, р<0,01), СРПВ и SVCAM-1 (г=-0,62, р<0,05). Обратная корреляционная связь определена между индексом AIx, SVCAM-1h фВ (г=-0,62 и г=-0,49 соответственно), что отражает патогенетическую роль вегетативной и эндотелиаль-ной дисфункции в прогрессировании жесткости сосудов у больных ИБС.

Активность иммунного воспаления и уровень ростовых факторов в сыворотке крови у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Установлено достоверное повышение сывороточной концентрации ФНОо, ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-ту больных с ИБС: ССН II-III ФК по сравнению с контролем (таб. 3). Достоверно более высокий уровень провоспа-лительных цитокинов определен у больных ССН с ПИКС.

Таблица 3

Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови

обследованных больных ИБС: ССН II-III ФК

Группы больных п ФНО-а (пг/мл) ИЛ-lß (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл) ИНФ-7 (пг/мл) ИЛ-2 (пг/мл)

Контроль 30 32,4 ±3,6 35,4±4,1 15,8±3,9 8,8*2,4 9,8±1,2 1,66:10,38

ССН Н-Ш ФК 114 46,2± 3,2*' 49,7±2,6»' 19,4± 1,7«' 26,9±4,8*' И,9± 1,3*' 4,2±0,4*'

ССН II-III ФК 2 ПИКС 60 166, siasu*'-1 136,5±24,6*''г 94,4±U,3*u 82,4±24,2*'J 10,6±0,4»'"2

ССН II-III ФК с ПИКС + гл 58 230,9±37,2'м 180,2±25,7«1J 120,6±Ю,1»'-3 124,4±24,7*'-э 28,2±1,9*" 15,8±0,5*'"3

У больных этой группы среднее содержание ФНОа было в 1,3±0,1 раза (р<0,05), ИЛ-1/3- в 1,5±0,2 раза (р<0,05), ИЛ-6 - в1,5±0,2 раза (р<0,05), ИЛ-8 -в1,3±0,1 раза (р<0,05), ИНФ-?- в 1,4±0,1 раза (р<0,05), ИЛ-2 - в 10,3±0,9 раза выше (р<0,05), чем у пациентов со ССН без ПИКС.

У больных ССН II-III ФК с ПИКС и гиперлипидемией концентрация ФНОо;, ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ7 в сыворотке крови превышала средние значения аналогичных показателей у пациентов ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС без нарушений липидного спектра крови, соответственно в 1,6±0,3 раза (р<0,05); 1,4±0,2 раза (р<0,05); 1,3±0,1 раза (р<0,05); 1,5±0,2 раза (р<0,05); 1,3±0,3 раза (р<0,05); 1,5±0,4 раза (р<0,05).

Определена прямая корреляционная связь между сывороточной концентрацией ФНОо; ИЛ-1/3, ИЛ-6 и ХС ЛПНП (г=0,64, р<0,05; г=0,68, р<0,05; г=0,64, р<0,05 соответственно), что отражает свойства этих цитокинов нарушать метаболизм липидов в сосудистой стенке, обусловливая прогрессирование ЭД, формирование повышенной жесткости сосудов.

Выявлено увеличение уровня неоптерина при стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, определяющего активность системы моноцитов/макрофагов, играющей важную роль в поддержании воспаления сосудистой

стенки. Более высокий его уровень (29,3±1,4 нмоль/л, р<0,05) отмечен у пациентов с наиболее тяжелым течением заболевания, с ПИКС и гиперлипидемией (рис. 2).

•■■ Группа контроля

§5" ИБС: ССН 11-111 ФК

I ИБС. ССН П-ШФКсПИКС

О ИБС: ССН 11-111 ФК на фоне ПИКС Неоптерин +Г'Л

Рисунок 2. Содержание неоптерина в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-III ФК.

Моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1) является одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в интиму в местах формирования атеросклеротических бляшек [Лутай М.И., 2004].

Таблица 4

Содержание МСР-1 и вчСРБ в сыворотке крови больных ИБС: ССН II-III ФК

Группы обследованных больных МСР-1, пг/мл вчСРБ мг/л

Группа контроля (п=30) 168,1 ±6,8 1,6±0,6

ИБС: ССН II-III ФК (п=114) 148,1 ±6,8*1'2 2,9±0,7*'

ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС (п=60) 174,4 ± 7,1*'"3 12,8±0,9*Ь2

ИБС: ССН II-III ФК на фоне ПИКС с ГЛ (п=58) 210,2±8,2<м 18,1±0,6*!"3

Изучение содержания МСР-1 в сыворотке крови показало его увеличение при ИБС: ССН И-Ш ФК (122,2±4,1 пг/мл, р<0,05) (табл. 3). Наибольший уровень МСР-1 определен в группе больных с ПИКС и дислипидемией (210,2± 8,2 пг/мл, р<0,05).

Одним из основных маркеров субклинического воспаления сосудистой стенки, связанного с атеросклерозом, является вчСРБ. Определение вчСРБ в сыворотке крови больных ИБС: ССН II-III ФК установило достоверно более высокую его концентрацию у больных ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС в сравнении с контролем и показателем у больных ИБС: ССН II-III ФК (табл. 3). У больных с дислипидемией и ПИКС имела место достоверно большая концентрация вчСРБ (18,1±0,6мг/л, р<0,05).

Определены прямые корреляционные связи между уровнем вчСРБ и ИЛ-б (г=0,68; р<0,05); вчСРБ и ИЛ-1/3 (г=0,49;р<0,05); вчСРБ и ФНОа (г=0,53; р<0,05).

Исследование содержания в сыворотке крови больных ИБС УЕСБ-А, характеризующего функциональное состояние эндотелиальных клеток, процессы ангиогенеза, выявило достоверное его увеличение в сравнении с группой контроля (рис. 3). Так у больных ССН Н-Ш ФК уровень эндотелиального фактора роста УЕвР-А более чем в 3,1 ±0,3 раза (р<0,05) превышал таковой в группе контроля. Достоверно большая концентрация УЕСР-А (129,1±13,2 пг/мл, р<0,05) имела место у больных ПИКС с дислипидемией.

ССН 11—111 ФК

«=• — ТФР-ßl —— VEGF-A

Рисунок 3. Содержание факторов роста в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-III ФК.

Определена обратная корреляционная зависимость между VEGF-A и индексом аугментации AIx (г=-0,49, р<0,05); прямая зависимость - между СРПВ и уровнем VEGF-A.

Установлено увеличение концентрации ТФР-/3] в сыворотке крови больных ИБС: ССН II-III ФК в сравнении с контролем (рис. 3). Наибольшее содержание ТФР-/3, (126,4±2,6 пг/мл, р<0,01) имело место у больных ИБС: ССН 11-1П ФК с ПИКС и гиперхолестеринемией (ОХ>6,Оммоль/л), то есть у пациентов с максимально измененными свойствами сосудистого русла, эндотелиальные клетки которого продуцируют ангиогенные факторы роста, потенцируя процессы ремоделирования сосудистого русла.

Установлено наличие прямых корреляционных связей между сывороточной концентрацией TOP-ft,VEGF-A и уровнем ЭТ-1 (г=0,69, р<0,05; г=0,67, р<0,05 соответственно) у больных ИБС: ССН II-III ФК, обратная зависимость выявлена между ТФР-/3Ь VEGF-A и показателями ВРС - SDNN и SDNN (г=-0,61, р<0,05; г=-0,53, р<0,05 и г=-0,59, р<0,05; г=-0,61, р<0,05 соответственно).

С учетом роли VEGF-A в стимуляции продукции ТФР-ßi и антиапопто-тической активности лимфоцитов проведено изучение количества лимфоцитов, экспрессирующих антиапоптотический белок Вс1-2+ у больных ССН II-III ФК.

У больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с наличием постинфарктного кардиосклероза экспрессия антиапоптотического белка Вс1-2+ лимфоцитами в 2,5±0,2 раза превышала данный показатель в группе больных без инфаркта миокарда в анамнезе. Максимальная концентрация антиапоптотического белка Вс1-2+ (40,3±1,6%, р<0,05) определена в сыворотке крови боль-

ССН ll-lll ФК +ПИКС

+ г л

KOHTDO/Ib 150

ных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с ПИКС на фоне дислипи-демии.

Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией Вс1-2 и SVCAM-1 (г=0,67, р<0,05), уровнем Вс1-2+ и VEGF-A (r=0,73, р<0,05), Вс1-2': и СРПВ (г=0,61, р<0,05).

Содержание цитокинов противовоспалительного действия в сыворотке крови больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Исследования показали достоверно более высокий уровень ИЛ-4 в группе больных ИБС (табл.5). У больных ССН II-III ФК с ПИКС уровень ИЛ-4, был достоверно выше и составил 65,2±8,3 пг/мл (р<0,05). Наличие дис-липидемии у больных ССН II-III ФК с ПИКС сопровождалось увеличением концентрации ИЛ-4 до 86,4±1,5 пг/мл, р<0,05.

Таблица 5

Содержание цитокннов противовоспалительного действия

в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-III ФК

Показатель Контроль (п=30) ИБС: ССН II-III ФК (п=114) ИБС: ССН II-III с ПИКС (п=60) ИБС: ССН И-Ш с ПИКС + ГЛ (п=58)

1 2 3 4

ИЛ-4 пг/мл 20,5±1,8 31,4±5,1*' 65,2±8,3 *1'2 86,4±9,5 *''3

ИЛ-10 пг/мл 13,4±3,б 14,8±2,3 29,7±2,5 36,6±3,6*ы

ИЛ-1-RA пг/мл 124,3±13,8 846,4±23,3*' 1023,5±79,3*'"2 1213,9±66,Г'"3

Проведение корреляционного анализа выявило наличие прямой корреляционной зависимости между содержанием в сыворотке крови ИЛ-4 и ФНОа (г=0,51, р<0,05), ИЛ-4 и ИЛ-ßl (г=0,б2, р<0,01), ИЛ-4 и ИЛ-6 (г=0,41, р<0,05), ИЛ-4 и sVCAM-1 (r=0,41, р<0,05), ИЛ-4 и вчСРБ (г=0,51, р<0,05). Что отражает компенсаторный характер повышения уровня ИЛ-4 при данной патологии, что направлено на уменьшение продукции ФНОа, ИЛ-jSl, ИЛ-6 и ограничение воспаления сосудистого русла.

Исследования показали, что у больных ИБС: ССН II-III ФК, уровень ИЛ-10 составил 22,2±1,2 пг/мл и превышал аналогичный показатель в группе контроля в 1,8±0,2 раза (р<0,05), у больных с наличием ПИКС его содержание почти в 2,7±0,3 раза превышало уровень контроля и в 2,4±0,4 раза - показатель у больных ССН II-III ФК (табл. 5). У больных с гиперлипидемией концентрация ИЛ-10 составила 36,6±3,6 пг/мл и была выше в сравнении с показателями в других группах обследованных. Определена прямая зависимость между уровнем ИЛ-10, ФНОс«, ИЛ-1 ß; ИЛ-10 и содержанием ОХ, коэффициенты корреляции соответственно составили: г=0,61, р<0,05; г=0,49, р<0,05; г=0,39, р<0,05.

К субстанциям с противовоспалительным действием относят антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1-RA). Внутриклеточная форма ИЛ-1-Ra экспрессируется клетками эндотелия и оказывает защитное действие на стенки сосудов [Майбо-рода A.A., 2006].

Исследование данного показателя у больных ИБС: ССН II-III ФК выявило наибольшее его содержание в группе больных с ПИКС и дислипидемией (1213,9±36,1пг/мл, р<0,05), превышавшее почти в 10 раз уровень контрольной группы и в 1,5±0,1 раза - показатель у больных ССН II-III ФК без инфаркта миокарда в анамнезе (табл. 5).

Выявлено наличие достоверной отрицательной связи между сывороточной концентрацией ИЛ-1-RA и величиной РТТ (г=-0,65, р<0,05); положительной связи - между ИЛ-1-RA с СРПВ (г=0,46, р<0,05).

Таким образом, наряду с установленной в нашем исследовании активацией иммунного воспаления у больных ИБС: ССН II-III ФК имеет место повышение продукции цитокинов с противовоспалительной активностью - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1-RA, направленное на снижение активности провоспалительных цитокинов с целью ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого русла при изучаемой патологии. Изменения иммунного статуса нарастали с признаками симпатикотонии, тяжестью функциональных расстройств эндотелия и жесткостью сосудистого русла.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции, ригидности сосудистого русла при ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК

Изучение показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции и механических свойств сосудистого русла показало наличие их изменений у обследованных больных. Проведение многофакторного корреляционного анализа выявило наличие достоверных взаимосвязей между исследуемыми параметрами (рис. 4). Определена прямая корреляционная зависимость между СРПВ, характеризующей жесткость сосудистого русла, уровнем ЭТ-1 (маркером ЭД) и провоспалительной цитокинемией, что обусловлено свойствами ФНОа, ИЛ-1 ß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ-7 индуцировать развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, повышение жесткости сосудистой стенки за счет усиления тромбогенной и вазоконстрикторной активности эндотелия, снижения синтеза N0, активации РААС и потенцирования образования ЭТ-1 клетками эндотелия.

Выявлена достоверная корреляционная зависимость между СРПВ, ЭТ-1, фВ и уровнем ИЛ-8. Установлена прямая зависимость между уровнем маркеров функционального состояния эндотелия (ЭТ-1, фВ) и содержанием ИНФ-у в сыворотке крови обследованных больных (г=0,39; р<0,05 и г=0,35; р<0,05 соответственно). Коэффициенты корреляции между неоптерином крови, СРПВ, А1х, ASI и уровнем ЭТ-1 соответственно составили г=0,52, р<0,01; г=0,72, р<0,01; г=0,61, р<0,01; г=0,51, р<0,05. Обратная зависимость определена между уровнем неоптерина, sVCAM-1 и РТТ (г=-0,59; р<0,05; г=-0,49; р<0,05). Что отражает важную роль активации системы моноцитов/макрофагов в прогрессировании жесткости артериального русла при ИБС.

Результаты исследований показали наличие достоверных положительных корреляционных взаимосвязей между концентрацией вчСРБ, СРПВ, А1х, SVCAM-1, ИЛ-8 (r=0,53, r=0,57, г=0,5б,г=0,49, соответственно).

Также выявлены прямые взаимосвязи между МСР-1 и СРПВ; AIx, ASI и уровнем ЭТ-1 (рис. 4). Достоверные положительные связи определены между экспрессией молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, параметрами жесткости (СРПВ, ASI) и эластичности (AIx) сосудистой стенки (г=0,53, г=0,45 и г=0,54

ИБС: ССН И-Ш ФК.

Примечание. *р<0,05; *»р<0,01

Достоверные прямые корреляции определены между концентрацией ростовых факторов (VEGF-A, ТФР-/30 и индексом AIx. Достоверные взаимосвязи установлены между уровнем ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-б и ИММЛЖ (г=0,48, г=0,42; г=0,39, р<0,05 соответственно). Прямая достоверная связь выявлена между уровнем ТФР-ft и ИМЛЖ (г=0,66), ТФР-Ä и ТМЛЖ (г=0,73), ТФР-ft и ТЗСЛЖ (г=0,69), ТФР-jSi и ОПСС (г=0,63), что подтверждает инициирующую роль гиперпродукции ИЛ-6, ФНОа, И Л-lft ТФР-ft в нарушении структуры ЛЖ при ССН II-III ФК.

Выявленные корреляционные связи отражают патогенетическую роль иммунного воспаления в поражении сосудистого эндотелия, формировании повышенной жесткости сосудистой стенки, прогрессировании ремоделирования кардиоваскулярного русла при данной патологии.

Установлено наличие прямых корреляций между содержанием в сыворотке крови больных ИБС ИЛ-10, ИЛ-4 и индексом ASI (р<0,05, г=0,68, р<0,05, r=0,49, р<0,01) соответственно; между уровнем ИЛ-10, и параметрами жесткости сосудистой стенки СРПВ и AIx (г=0,60 и г=0,64 соответственно); между ИЛ-4, СРПВ и AIx (г=0,65 и г=0,67 соответственно).

Таким образом, проведенный многофакторный корреляционный анализ выявил наличие связей между показателями иммунного статуса, эндотелиаль-ной функции и ригидности артериального русла, что свидетельствует о патогенетической роли иммунных механизмов в прогрессировании эндотелиальной дисфункции, формировании повышенной жесткости сосудистого русла у больных ИБС: ССН И-Ш ФК. При этом измененные клетки эндотелия сосудистого русла становятся продуцентами медиаторов воспаления, провоспалительных цитокинов, факторов роста, ЭТ-1 и т.д., формируя порочный круг прогрессиро-вания атеросклеротического поражения артериального русла.

Динамика клинической симптоматики, параметров вегетативной регуляции сердечного ритма, функционального состояния эндотелия

у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения И-Ш ФК на фоне лечения ивабрадином и бисопрололом

Результаты исследований показали, что на фоне терапии ивабрадином и бисопрололом у всех обследованных больных была достигнута положительная клиническая динамика, характеризовавшаяся уменьшением количества приступов стенокардии и числа принятых таблеток нитроглицерина за сутки без достоверных различий в сравниваемых группах.

Выявленная в ходе терапии субъективная антиангинальная активность препаратов подтверждалась и объективными количественными показателями тредмил-теста. На фоне лечения у 25,0±1,1% больных ИБС в сочетании с ПИКС на фоне приема бисопролола уровень переносимой нагрузки увеличился свыше 7,0 МЕТ; терапия ивабрадином сопровождалась уменьшением числа больных на 37,5±3,2% (р<0,05), выполняющих физическую нагрузку, соответствующую III ФК стенокардии, на - 64,0±4,5% - уменьшилась аналогичная группа больных после лечения бисопрололом.

В группе больных ИБС без ПИКС после приема ивабрадина возросло количество пациентов (на 15,0±1,9%), выполнявших нагрузку в объеме 4,0-6,9 МЕТ; при терапии бисопрололом - на 27,0±2,1% соответственно, что сопровождалось уменьшением ФК стенокардии.

Исследование липидного профиля сыворотки крови после проведенной терапии бисопрололом показало достоверное увеличение уровня ТГ в сыворотке крови у больных II и III групп (на 9,8±0,6% и 17,2±0,9% соответственно), а также снижение содержания ХС ЛПВП на 7,6±0,3% и 13,3±0,5% (до 0,36±0,01 и 0,30±0,02 ммолль/л соответственно). Следует отметить, что достоверного изменения показателей липидного спектра сыворотки крови после лечения ивабрадином выявлено не было.

Анализ показателей вегетативного статуса после лечения установил положительную динамику временных параметров ВСР у больных сравниваемых групп. При лечении ивабрадином в обеих группах больных выявлено достоверное увеличение показателя долговременной ВРС - SDNN. У больных I группы данный показатель приближался к значениям контроля (39,8±8,3 мс), у больных II группы достигнуто его повышение на 67±4,5% (р<0,05). На фоне приема бисопролола у больных стабильной стенокардией значение SDNN повысилось на

33,4±1,1% (р<0,05), у пациентов II группы - на 94,8±9,4% (р<0,05) по сравнению с исходными цифрами. При комбинированном использовании ивабрадина и бисопролола у обследованных больных SDNN увеличился на 61,5±2,1% (р<0,05).

У больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС после терапии ивабрадином величина показателя RMSSD повысилась более чем в 2,3±0,2 раза (р<0,05) и в 2,б±0,3 раза (р<0,05) после лечения бисопрололом, что свидетельствует о повышении вегетативной активности. У больных ИБС без ПИКС при использовании бисопролола данный показатель увеличился в 1,86±0,1 раза (р<0,05). Комбинированное использование ивабрадина и бисопролола приводило к максимальному увеличению RMSSD во всех группах обследованных больных. Индекс pNN50 повысился у больных обеих групп после лечения, более выраженное ее увеличение (в 8±0,9 раза) отмечено у больных с ПИКС на фоне лечения бисопрололом, что отражает процессы восстановления механизмов нейрональ-ного контроля. При анализе спектральных характеристик после терапии ивабрадином у пациентов I группы выявлено достоверное повышение TP на 17,5±0,8% и на - 31,0±1,1% после терапии бисопрололом. У пациентов II группы увеличение TP составило 1,5±0,3 раза и 1,7±0,4 раза соответственно, при лечении ивабрадином и бисопрололом.

При приеме ивабрадина отмечено увеличение показателя HF в 2,0±0,3 раза у больных ССН II-III ФК (до 673,5±27,3 мс2; р<0,05), у больных с ПИКС - в 4,0±0,5 раза (до 409,6±27,7 мс2; р<0,05). После терапии бисопрололом отмечено дальнейшее повышение средних значений HF на 24,0±1,1% (р<0,05) у пациентов I группы и - на 65,7±2,4% (р<0,05) у пациентов II группы, что свидетельствует о повышении парасимпатической активности, более значимом при терапии бисопрололом.

У больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне терапии ивабрадином определено увеличение средней величины LF на 27,1±1,8% (р<0,05), терапия бисопрололом вызывала повышение LF на 4б,2±2,3% (до 620,1±44,6 мс2; р<0,05). У больных с ПИКС также отмечено увеличение индекса LF, имеющего смешанное происхождение (симпатическое и парасимпатическое) в 2,0±0,4 раза (р<0,05). Установлено, что при терапии бисопрололом у пациентов II группы было достигнуто снижение мощности колебаний в сверхнизкочастотном диапазоне (VLF) на 58,1±3,2% (р<0,05), свидетельствующее о нивелировании признаков гиперсим-патотонии. Следует отметить увеличение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в обеих сравниваемых группах больных. Более выраженная динамика выявлена у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, проявившаяся достоверным снижением среднего значения симпато-вагального индекса (LF/HF) на 32,9±2,14% после лечения бисопрололом, у больных I группы уменьшение LF/HF составило 25,0±1,9% (р<0,05). Терапия бисопрололом сопровождалась уменьшением LF/HF еще на 6,1±0,6% (до 0,85±0,3%) у больных ИБС: ССН II-III ФК, и на 22,1±2,3% (до 0,7±0,2%) - у больных ССН в сочетании с "ПИКС. Комбинированное применение ивабра-

дин+бисопролол вызывало уменьшение симпатовагального индекса, сопоставимое с таковым при применении бисопролола.

Таким образом, на фоне терапии ивабрадином и бисопрололом у обследованных больных было достигнуто достоверное повышение значений параметров, характеризующих активность вагусной эфферентной импульсации, при снижении показателей, отражающих активность симпатической системы.

Результаты сравнительной оценки влияния бисопролола и ивабрадина на состояние функции эндотелия у больных ИБС: ССН Н-Ш ФК показали (рис. 5), что у больных ССН Н-Ш ФК терапия как ивабрадином, гак и бисопрололом приводила к снижению концентрации в сыворотке крови ЭТ-1(до 14,5±1,7, р<0,05 и 10,8±1,7нг/л, р<0,05 соответственно).

ссн II-III ФК

ЭТ-1

40%

ССН 11-ШФК +пике

ЭТ-1

40%

ССН 11-1ПФК + пике + гл

ЭТ-1

40%

•До лечения

Кораксан

Бисопролал

• бисопролол+кара жан

Рисунок 5. Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ИБС: ССН Н-Ш ФК на фоне лечения.

При ССН II-III ФК с ПИКС на фоне терапии ивабрадином средняя концентрация ЭТ-1 уменьшилась на 9,6±0,9% (р<0,05), при лечении бисопрололом уровень ЭТ-1 снизился на 41,1±3,1% (р<0,05). В группе больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией ивабрадин обладал большей эффективностью влияния на изучаемые показатели в сравнении с бисопрололом, что характеризовалось снижением средней концентрации ЭТ-1 соответственно на 9,6±1,2% и 41,1 ±0,4% (р<0,05). Комбинированное применение бисопролола с ивабрадином у больных стабильной ССН на фоне ПИКС с дислипидемией приводило к увеличению эндотелиопротективной активности терапии, что характеризовалось снижением уровня ЭТ-1 (на 50,0%, р<0,05).

После лечения ивабрадином и бисопрололом экспрессия молекул межклеточной адгезии - sVCAM-1 снизилась во всех группах обследованных больных. У больных ССН II-III ФК после терапии ивабрадином и бисопрололом уровень sVCAM-1 составил соответственно 355,9±16,1 нг/мл и 334,1± 13,1 нг/мл (р<0,05). В группе больных ИБС с ПИКС содержание sVCAM-1 после лечения ивабрадином снизилось до 533,8±30,3 нг/мл (р<0,05), у больных, получавших терапию бисопрололом, содержание sVCAM-1 составило 496Д±34,7 нг/мл (р<0,05). Комбинированная терапия бисопролол+ивабрадин обладала наибольшей результативностью влияния на экспрессию sVCAM-1 у больных ИБС с ПИКС.

У бальных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипиаемией бисопролол оказьшал достоверно меньшее корригирующее влияние на экспрессию sVCAM-1 в сравнении с ивабрадином. Эффективность терапии достоверно возрастала при комбинированном применении ивабрадина с бисопрололом.

Концентрация фВ в группе больных ИБС: ССН II-III ФК под влиянием ивабрадина и бисопролола уменьшилась на 17,1±1,1% (р<0,05) и 22,7±2,4% (р<0,05). После комбинированной терапии бисопролол+ивабрадин содержание фВ уменьшилось на 23,1±3,1% (р<0,05).

Средняя концентрация фВ в сыворотке крови у больных ССН II-III ФК с ПИКС на фоне лечения ивабрадином и бисопрололом снизилась на 13,8±2,2% (р<0,05) и 18,0±1,7% (р<0,05) соответственно. Использование комбинации бисопролол+ивабрадин вызывало снижение фВ на 23,4±3,4% (р<0,05).

Следует отметить достоверно большую эффективность влияния ивабрадина в сравнении с бисопрололом на гемостатическую функцию эндотелия у больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией, после лечения бисопрололом сывороточный уровень фВ снизился на 3,5±0,4%, при терапии ивабрадином уменьшение данного показателя составило 14,2±1,4% (р<0,05). Максимальное снижение содержания фВ (на 19,8±2,2%,р<0,05) было достигнуто у больных этой группы при использовании комбинации бисопролол+ивабрадин.

Таким образом, установлено корригирующее влияние ивабрадина и бисопролола на вазомоторную (уменьшение концентрации ЭТ-1), адгезивную (снижение экспрессии SVCAM-1) и гемостатическую (снижение концентрации фВ) функции эндотелия у больных ССН II-III ФК. При этом наибольшее корригирующее действие на функциональные нарушения эндотелия сосудистой стенки у больных обследованных групп оказывает комбинированная терапия ивабра-дин+бисопролол, что связано с взаимным потенцированием эффективности действия препаратов и позволяет достичь более существенной коррекции вегетативного дисбаланса, не усугубляет дислипидемию, увеличивает вазопротек-тивную активность терапии, что особенно важно при тяжелом течении ИБС (при сочетании стенокардии с постинфарктным кардиосклерозом и дислипидемией).

Оценка эффективности влияния ивабрадина и бисопролола на показатели иммунного статуса у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Определение концентрации провоспалительных цитокииов у больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне терапии бисопрололом и ивабрадином выявило следующие результаты.

Установлено, что у больных ССН II-III ФК терапия ивабрадином приводила к достоверному снижению средней концентрации провоспалительных цитокииов, не достигшей, однако, значений контрольной группы (средняя концентрация ФНОа снизилась на 12,2±1,3%, ИЛ-1/3 - на 11,5±0,9%, ИЛ-6 - на 1б,б±2,1%, ИЛ-8 - на 22,6±1,9%, и ИНФ-7- на 27,2±3,4%).

При назначении бисопролола больным ИБС: ССН II-III ФК были отмечены следующие изменения изучаемых показателей: среднее содержание ФНОа

уменьшилось на 22,4±2,3% (р<0,05), ИЛ-1/3 - на 23,0±3,1% (р<0,05), ИЛ-6 - на 30,9±2,8% (р<0,05), ИЛ-8 - на 46,0+3,3% (р<0,05), ИНФ-7 - на 47,2+3,2% (р<0,05). Эти результаты показывают, что бисопролол обладает достоверно большей эффективностью корригирующего влияния по сравнению с ивабради-' ном на провоспалительную цитокинемию у больных ИБС: ССН И-Ш ФК.

Использование комбинированной терапии бисопролол+ивабрадин сопровождалось максимальным снижением провоспалительной цитокинемии по сравнению с исходными показателями.

У больных с ИБС: ССН II-III ФК ПИКС после лечения ивабрадином и би-сопрололом средний уровень ФНОа в группах больных, получавших ивабрадин и бисопролол снизился на 45,9±4,1% и 50,5+3,5% (р<0,05), ИЛ-1/3 на 11,9+1,2% и 35,2±2,8% (р<0,05), ИЛ-6 на 40,3±1,9% и 65,4±3,4% (р<0,05), ИНФ-7 5,1±0,2% и 12,1±0,2% (р<0,05), ИЛ-8 на 47,0±3,4% и 64,3±3,3% (р<0,05) соответственно. Комбинированная терапия бисопролол+ивабрадин сопровождалась большей результативностью корригирующего влияния на провоспалительную цитокинемию у больных ССН II-III ФК с ПИКС, о чем свидетельствует снижение среднего содержания ФНОа на 56,4±3,5%, ИЛ-1/3 - на 42,6±2,5%, ИЛ-6 - на 68,5+3,3%, ИЛ-8 - на 69,1±3,2%, ИНФ-7 - на 24,8±1,0% в сравнении с исходными данными.

В группе больных ССН И-Ш ФК на фоне ПИКС с признаками дислипи-демии бисопролол оказывал достоверно меньшее влияние на уровень провос-палительных цитокинов по сравнению с ивабрадином. Снижение среднего содержания ФНОа в группах, получавших ивабрадин и бисопролол, соответственно составило 46,1±3,4% и 38,7+3,0% (р<0,05), ИЛ-1/3 -28,4+2,4% и 20,2±1,3% (р<0,05), ИЛ-6 -51,6+3,4% и 38,6±2,7% (р<0,05), ИНФ-7- 18,8+1,4% и 5,0±0,2% (р<0,05), ИЛ-8 -56,1+4,0% и 51,7+3,8% (р<0,05). Меньшая активность корригирующего действия бисопролола в сравнении с ивабрадином на провоспалительную цитокинемию во многом обусловлена усугублением дис-липидемии на фоне лечения бисопрололом (повышение содержания триглице-ридов, снижение уровня ХС ЛПВП), что способствовало индукции провоспалительной цитокинемии.

При использовании комбинации бисопролол+ивабрадин в аналогичной группе больных достигнута большая эффективность терапии, что проявлялось большим снижением среднего уровня провоспалительных цитокинов: ФНОа -на 63,8+3,6% (р<0,05), ИЛ-1/3 - на 51,2+3,1% (р<0,05), ИЛ-6 - на 70,7+4,9% (р<0,05), ИНФ-7- на 33,0+3,1% (р<0,05), ИЛ-8 - на 74,8+5,1% (р<0,05).

Сравнительная оценка эффективности влияния терапии ивабрадином и бисопрололом на уровень неоптерина сыворотки крови у больных ССН 11-111 ФК показала равную активность действия препаратов; на фоне терапии ивабрадином концентрация неоптерина снизилась на 6,3+0,3% (р<0,05), применение бисопролола у больных сопоставимой группы приводило к уменьшению концентрации неоптерина крови на 6,4+0,4% (р<0,05).

У больных ИБС: ССН И-Ш ФК с ПИКС терапия ивабрадином сопровождалась достоверным снижением содержания неоптерина на 17,1+1,1% (р<0,05), в группе больных, получавших бисопролол, снижение его уровня составило

28,2±2,8% (р<0,05); что свидетельствует о достоверно большем корригирующем влиянии на активность системы моноцитов/макрофагов бисопролола по сравнению с ивабрадином.

Комбинированное применение бисопролола и ивабрадина у больных ССН Н-Ш ФК с ПИКС было более эффективно, уровень неоптерина снизился

на 37,1±3,3% (р<0,05).

У больных ССН Н-Ш ФК на фоне ПИКС с гиперлипидемией применение ивабрадина по эффективности влияния на уровень неоптерина крови достоверно не отличалось от бисопролола, концентрация неоптерина уменьшилась соответственно на 14,5±2,0% (р<0,05) и 12,8±0,9% (р<0,05).

ссн н-ш ФК

ССН Н-Ш ФИ + ПИКС ССН II-III ФК + ПИКС

|Доя»ч*ни» »Копним вбисолрвяоп v 6»tonpt>f>on*«oe

Рисунок 6. Динамика уровня вчСРБ и МСР-1 в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне лечения.

Использование бисопролола в сочетании с ивабрадином у больных ССН II-III ФК с ПИКС и гиперлипидемией было более эффективно, снижение средней концентрации неоптерина составило 24,4±2,3% (р<0,05).

При лечении ивабрадином и бисопрололом получено достоверное снижение содержания в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-III ФК вчСРБ и МСР-1 (рис. 6). Большая результативность терапии была достигнута у больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне применения комбинированной терапии би-сопролол+ивабрадин (уменьшение концентрации вчСРБ составило 71,0±4,3%, МСР-1 - 12,4±0,9%).

В группе больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией выявлено достоверное уменьшение содержания вчСРБ и МСР-1 после терапии как ивабрадином, так и бисопрололом, при этом достоверно большей эффективностью обладала терапия ивабрадином. При комбинированном применении бисопролола и ивабрадина было достигнуто максимальное снижение вчСРБ и МСР-1 (на 69,0±4,5% и 25,3±2,3%, соответственно, р<0,05) в сыворотке крови у данной группы пациентов.

Впервые была проведена сравнительная оценка влияния ивабрадина и бисопролола на противовоспалительную цитокинемию при ИБС.

У больных с ИБС: ССН II-III ФК терапия бисопрололом и ивабрадином приводила к снижению уровня исследуемых противовоспалительных цитоки-нов до значений контрольной группы (рис. 7). У больных ССН II-III ФК с

ПИКС большей эффективностью влияния на изучаемые показатели обладала комбинация препаратов, что проявлялось достоверным снижением содержания ИЛ-4 - на 52,3±4,1%, ИЛ-10 - на 46,1 ±3,4%, ШИ-ЛА- на 51,6±4,2% соответственно.

ИЯ-1-RA'

ССНП-ШФК + ПИКС

ИЛ-4 40% А

ССН 11-111ФК +ПИКС+ГЛ

ИЛ-4

40%

ИЛ-10 ИЛ"1'!>А'

•Да лечения

Кораксэн

Бисолролол

Бисопрологторагсан

Рисунок 7. Влияние терапии на содержание противовоспалительных ци-токинов в сыворотке крови больных ИБС: ССН II-III ФК.

В группе больных со ССН Н-ШФК на фоне ПИКС с дислипидемией большей активностью корригирующего влияния на содержание ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1-RA обладал ивабрадин в сравнении с бисопрололом, при этом комбинированная терапия бисопролол+ивабрадин была более эффективна; снижение концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1-RA после ее применения составило 64,0% (р<0,05), 39,1% (р<0,05) и 39,5% (р<0,05) соответственно.

Определение ростовых факторов в сыворотке крови больных с ИБС: ССН II-III ФК после терапии ивабрадином и бисопрололом показало снижение содержания ТФР-ß, и VEGF-A у всех обследованных больных (рис. 8). ССН 11-111 ФК ссн |Н|, фК + пикс

ОДолечеяи* *Кор»ксан шЬнсопрояо» N бисотролол+кориксвн

Рисунок 8. Влияние терапии на содержание ростовых факторов в сыворотке крови больных ИБС: ССН И-Ш ФК.

ССН II-III ФК +ПИКС +гл

45 X 40Х

SS4 30% JSS 20« 1SÄ 104 5» <W

1 rbp-fc 4 1

После применения комбинации бисопролол+ивабрадин концентрация ТФР-ßiy больных ССН II-III ФК не отличалась от контрольных значений, уровень VEGF-A уменьшился в 1,6±0,2 раза (р<0,05). У больных ССН II-III ФК с ПИКС применение как бисопролола, так и ивабрадина характеризовалось достоверным снижением концентрации ростовых факторов. Следует отметить большую эффективность влияния на изучаемые показатели комбинированной

терапии бисолролол+ивабрадин, результатом которой явилось снижение ТФР-ßl на 51,4±3,6%, VEGF-A на - 29,1±2,5%. При применении бисопролола уменьшение средней концентрацииТФР-^составило соответственно 36,6±2,9%; уровень VEGF-A снизился на 5,4±0,3%, терапия ивабрадином сопровождалась уменьшением уровняТФР-^ на 50,4+3,7% (р<0,05), VEGF-A - на 16,3±2,2% (р<0,05).

В группе больных со ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией максимальное снижение содержания факторов роста было достигнуто после комбинированной терапии бисопролол+ивабрадин, концентрация ТФВ-ß, и VEGF-A снизилась на 57,1+4,2% (р<0,05) и 37,9+3,1% (р<0,05) соответственно. При этом надо отметить, что ивабрадин в сравнении с бисопрололом обладал большей результативностью влияния на гиперэкспрессию ростовых факторов у больных ИБС с гиперлипидемией.

Проведенная сравнительная оценка эффективности влияния терапии ивабрадином и бисопрололом на уровень Вс1-2+ сыворотки крови у больных ССН II-III ФК показала, что после терапии ивабрадином концентрация Вс1-2+ достоверно не отличалась от исходных показателей. Применение бисопролола у больных сравнительной группы приводило к уменьшению концентрации Вс1-2+ крови на 6,7±0,5% (р<0,05). Комбинированное применение ивабрадина с бисопрололом вызывало нормализацию уровня Вс1-2+в сыворотке крови больных ИБС: ССН II-III ФК.

У больных ИБС: ССН II-III ФК с ПИКС терапия ивабрадином сопровождалась достоверным снижением содержания Вс1-2+ на 15,9±1,3% (р<0,05), в группе больных получавших терапию бисопрололом, разница с исходным содержанием Вс1-2+была достоверно больше - 25,7±2,1 %.

Следует отметить, что максимальное корригирующее влияние на гиперэкспрессию Вс1-2+у больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС оказывала комбинированная терапия бисопролол+ивабрадин, содержание Вс1-2+у больных этой группы снизилось на 42,3±4,2% (р<0,05).

У больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС и гиперлипидемией применение ивабрадина было достоверно более эффективным по сравнению с бисопрололом (уменьшение концентрации Вс1-2+составило 27,6+2,2% и 15,7±1,3% соответственно).

Комбинированная терапия бисопролол+ивабрадин у больных стабильной стенокардией в сочетании с ПИКС и гиперлипидемией сопровождалась максимальным снижением концентрации Вс1-2+~ на 46,1+2,4% (р<0,05).

Сравнительная оценка эффективности влияния ивабрадина и бисопролола на показатели жесткости артериального русла и морфофункциональные

параметры миокарда у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения 1ЫН ФК

На фоне применения ивабрадина и бисопролола отмечена значимая динамика показателя времени распространения пульсовой волны. Установлено достоверное увеличение РТТ в группе больных ССН II-III ФК на фоне лечения

ивабрадином на 7,9±0,9%, (132,1±13,1 мс) и на 15,5±1,3% - после терапии би-сопрололом (141,4±14,9 мс) в сравнении с исходным значением. В группе больных ССН II-III ФК с ПИКС на фоне приема ивабрадина выявлено увеличение данного показателя на 5,0±0,3% (р<0,05) в сравнении с исходными значениями; на фоне лечения бисопрололом данный показатель на 10,7±1,1% (р<0,05) превысил исходный. Наибольшее увеличение РТТ, составившее 17,5±1,3% было достигнуто при комбинированном применении ивабрадина с бисопрололом. У больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией лечение бисопрололом вызывало достоверно меньшее влияние на величину РТТ в сравнении с ивабрадином (3,3±0,2% против 20,4±1,3%). Комбинированная терапия сопровождалась увеличением РТТ на 33,7±1,6% (р<0,05) у больных аналогичной группы.

У больных ССН II-III ФК максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)max, на фоне терапии ивабрадином увеличилась на при р<0,05, в группе больных после лечения бисопрололом этот показатель повысился на 24,2±3,1% (р<0,01) по сравнению с исходным значением. У больных ССН II-III ФК с ПИКС после приема ивабрадина (dP/dt)max увеличилась на 13,8±1,4% (р<0,05), лечение бисопрололом сопровождалось более значимым увеличением данного показателя, составившим 25,5±2,2% (р<0,05). Применение комбинации ивабрадин+бисопролол у больных ССН на фоне ПИКС сопровождалось повышением (dP/dt)max на 41,0±4,2% (р<0,05). Применение ивабрадина у больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией приводило к достоверному увеличению (dP/dt)max на 33,9±2,6%, при этом бисо-пролол не оказывал достоверного влияния на данный показатель. Комбинированная терапия вызывала увеличение (dP/dt)max на 48,3±3,4% (р<0,05) у больных аналогичной группы.

Величина индекса ASI у больных ССН П-Ш ФК на фоне терапии ивабрадином уменьшилась на 13,5±1,2% (р<0,05), у пациентов, получавших терапию бисопрололом, - на 7,5±0,9% (р<0,05) по сравнению с исходными значениями. В группе больных ССН И-Ш ФК с наличием ПИКС на фоне терапии ивабрадином данный показатель уменьшился на 24,9±2,3% (р<0,05), у пациентов, принимавших бисопролол, - на 14,9±1,4% (р<0,05). При использовании комбинации препаратов было достигнуто наибольшее снижение ASI, составившее 31,3±4,1% (р<0,05). Применение ивабрадина у больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией сопровождалось уменьшением ASI на 4,3±0,4% (р<0,05). Комбинация бисопролол+ивабрадин сопровождалась достоверно большей эффективностью коррекции данного параметра, индекс ASI снизился на 24,4±2,4%,

Индекс аугментации (А1х), определяющий эластичность сосудистой стенки, в группе больных ССН II-III ФК на фоне лечения ивабрадином уменьшился в 1,4±0,3 раза (р<0,05) и в 2,0±0,1 раза (р<0,05) - после терапии бисопрололом. В группе больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС после приема ивабрадина установлено достоверное уменьшение А1х в 1,4±0,2 раза, в группе больных, принимавших бисопролол, - в 2,1±0,2 раза. При использовании комбинации данных препаратов индекс аугментации приближался к значению контро-

ля. У больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС с дислипидемией использование бисопролола и ивабрадина приводило к достоверному снижению А1х (на 8,8±1,1% и 58,8±4,6% соответственно). Комбинированное лечение ивабрадином и бисопрололом вызывало достоверно более значимое (в 3,25±0,4 раза) снижение индекса аугментации.

Определение СРПВ, характеризующей жесткость сосудистого русла, выявило, что после лечения имело место достоверное ее снижение во всех группах обследованных больных (рис. 9).

контроль до лечения ивабрадин бисопролол ивабрадин+

бисопролол

SS ССН 11-ШФК "ССН И-П1ФК+ПИКС V ССН 11-ШФК+ ПИКС + гл

Рисунок 9. Динамика СРПВ у больных ИБС: ССН II-III ФК под влиянием терапии.

У больных ССН II-III ФК без инфаркта миокарда в анамнезе после приема ивабрадина СРПВ достоверно снизилась на 9,1±1,6%, после лечения бисопрололом - на 20,1±2,0%. У пациентов со ССН II-III ФК на фоне ПИКС терапия ивабрадином приводила к уменьшению данного показателя на 7±0,7% (р<0,05), и на - 17,4±2,2% (р<0,05) после лечения бисопрололом по сравнению с исходными значениями. Применение ивабрадина у больных ССН II-III ФК с инфарктом миокарда в анамнезе и наличием дислипидемии приводило достоверному снижению СРПВ на 12,4±0,6%. При комбинированной терапии бисопро-лол+ивабрадин регресс СРПВ составил 20,7±2,1% (р<0,05). Использование только бисопролола значимого влияния на СРПВ не оказывало.

Установленное в нашем исследовании снижение СРПВ на фоне терапии ивабрадином и бисопрололом потенциально связано с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС: ССН И-Ш ФК, что определяет перспективность применения данных препаратов у больных стабильной стенокардией и целесообразность дальнейших исследований в этом направлении.

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у больных ССН II-III ФК показала, что терапия как ивабрадином, так и бисопрололом сопровождалась достоверным уменьшением величины следующих морфометриче-ских параметров миокарда: ТМЖП (0,97±0,06 и 0,96±0,02 см соответственно), ТЗСЛЖ (0,96±0,06 и 0,94±0,01 см соответственно), ИММЛЖ (119,5±7,7 и 112,8±7,4 г/м2 соответственно), ОПСС (1587,2±69,5 и 1504,6±52,6 дин-ссм"5 соответственно), УО (74,5±0,81 и 73,2±2,1 мл соответственно), т.е. достоверным уменьшением размеров стенок левого желудочка без достоверной разницы в

сравниваемых группах, что отражает регресс ремоделирования миокарда JDK. Наибольшая эффективность терапии наблюдалась в группе больных ССН II-III ФК, получавших комплексное лечение бисопролол+ивабрадин, у больных этой группы морфофункциональные параметры миокарда после лечения не отличались от значений контроля. В группе больных ССН II-III ФК на фоне ПИКС после терапии ивабрадином и бисопрололом достоверной динамики изучаемых показателей получено не было, только при сочетанном применении бисопролола и ивабрадина наблюдалась достоверная коррекция морфофункциональных показателей, однако ни один из параметров не достиг величины группы контроля. У больных ССН И-Ш ФК на фоне ПИКС и гиперлипидемии результативность влияния терапии на исследуемые параметры ремоделирования миокарда не имела достоверных различий в сравнении с полученной динамикой у больных с ССН II-III ФК на фоне ПИКС без гиперлипидемии. У больных этих групп сохранялись признаки ремоделирования миокарда ЛЖ.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии у ивабрадина и бисопролола органопротективного действия, эффективность которого определяется противовоспалительной и вазопротективной активностью препаратов.

Таким образом, проведенные исследования показали, что ивабрадин не только обладает сопоставимой с бисопрололом антиангинальной активностью, но наряду с этим оказывает корригирующее плейотропное влияние на нарушения иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткость сосудистого русла. При наличии у больных стабильной стенокардией постинфарктного кардиосклероза большим влиянием на изучаемые механизмы характеризуется терапия бисопрололом, у больных с дислипидемией большей результативностью действия обладает ивабрадин, иммунокорригирующий, эндотелио- и вазопро-тективный эффекты которого увеличиваются при комбинированном применении с бисопрололом.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС: ССН II-III ФК имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки, характеризующиеся повышением жесткости (увеличение скорости распространения пульсовой волны), снижением эластичности (увеличение индексов AIx, ASI, снижение РРТ), большая выраженность которых определена при наличии постинфарктного кардиосклероза.

2. Изменения в цитокиновом статусе при стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, включающие повышение уровня в сыворотке крови цито-кинов про- (ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИНФ-у) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, ЯА-ИЛ-1) действия, напрямую коррелируют с параметрами, определяющими жесткость артериального русла (индексом ригидности (ASI), аугментации (AIx), скоростью нарастания артериального давления (dP/dt)max), обратная корреляционная зависимость установлена между уровнем исследованных цитокинов и величиной РТТ.

3. При стабильной стенокардии напряжения II-III ФК увеличение сывороточного содержания ростовых факторов (ТФР-ßi, VEGF-A), антиапопто-

тического белка Bcl-2+ ассоциируется с повышением жесткости сосудистой стенки.

4. Более высокая концентрация в сыворотке крови неоптерина, МСР-1, вчСРБ, определена у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне постинфарктного кардиосклероза, артериальное русло которых характеризуется наибольшей жесткостью.

5. Прогрессирование нарушений иммунного статуса, функциональных расстройств эндотелия (увеличение содержания ЭТ-1, фВ, гиперэкспрессия sVCAM-1), вегетативная дисфункция (увеличение SDNN, RMSSD, pNN50) сопряжено с повышением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла, ремоделированием миокарда левого желудочка у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

6. Бисопролол, обладая сопоставимой с ивабрадином антиангинальной активностью, оказывает более эффективное корригирующее действие на иммунные и неиммунные (эндотелиальная и вегетативная дисфункции) механизмы повышения жесткости сосудистого русла при стабильной стенокардии напряжения, что проявляется достоверно большим регрессом жесткости артериальной стенки.

7. Применение ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с дислипидемией сопровождается большей результативностью коррекции изменений параметров иммунного статуса и упруго-эластических свойств сосудистого русла по сравнению с терапией бисо-прололом.

8. Назначение при стабильной стенокардии напряжения бисопролола в сочетании с ивабрадином потенцирует иммунотропную, вазопротективную и органопротективную активность проводимой терапии, что приводит к нормализации показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств сосудистого русла, морфофункциональных параметров миокарда.

9. Использование комбинации ивабрадин+бисопролол в лечении стабильной стенокардии напряжения на фоне постинфарктного кардиосклероза повышает эффективность корригирующего влияния на параметры иммунного статуса, эндотелиальной и вегетативной дисфункций, жесткости артериального русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о наличии у больных ИБС нарушений уп-pyro-эластических свойств сосудистого русла и патогенетической взаимосвязи иммунных и неиммунных механизмов формирования данных изменений, при выборе антиангинальных препаратов следует учитывать их иммунотропную и вазопротективную активность.

2. У больных стабильной стенокардией напряжения без гиперлипидемии показано назначение бисопролола (7,5±2,5 мг/сут) для коррекции нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств артериального русла.

3. У больных ИБС с гиперлипидемией для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и жесткости артериального русла обосновано применение ивабрадина (15 мг/сут).

4. При наличии у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом с дис-липидемией обоснована комплексная терапия ивабрадин (10 мг/сут) +бисопролол (5±2,5 мг/сут), оказывающая иммунотропное, вазопротек-тивное и органопротективное действия.

5. У больных ИБС для оценки эффективности проводимой терапии показано исследование маркеров активности иммунного воспаления, упруго-эластических свойств артериального русла.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Прасолов, A.B. Влияние бисопролола на иммунные маркеры кардио-васкулярного риска, эластические свойства сосудистой стенки и вариабельности ритма сердца у больных стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - № 1. - С. 53-59.

2. Прасолов, A.B. Влияние бисопролола на жесткость сосудистой стенкн, иммунные маркеры кардиоваскулярного риска и вариабельности ритма сердца у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения И-Ш ФК / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, JI.A. Князева // Сердце. -2009.-Т. 8, № 1. - С. 32-34.

3. Влияние бисопролола на показатели воспаления, эластические свойства сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, М.А. Делова, Л.А. Князева и др. // Фундаментальные исследования. - 2010. - №11. - С. 103-108.

4. Прасолов, A.B. Динамика показателей жесткости сосудистой стенки и вариабельности сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения ивабрадином / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2009 - № 1. -С. 108-112.

5. Прасолов, A.B. Изменение цитокинового статуса у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии бисопроло-лом / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева // Вестник медицинского стоматологического института. - 2009. - № 2. - С. 26-28.

6. Влияние терапии нифедипином-ретард и эналаприлом на показатели цитокинового статуса и эндотелиальную дисфункцию у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом II типа / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, A.B. Алтунин и др. // Вестник медицинского стоматологического института. - 2009. - № 1. - С. 59-63.

7. Прасолов, A.B. Влияние ивабрадина на показатели упругости сосудистой стенки, иммунного воспаления и вариабельности ритма сердца у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК /

A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева // Российский медико-биологический вестник. - 2009. - № 2. - С. 50-57.

8. Изменение показателей щгтокииового статуса у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в зависимости от терапии / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. XVI, № 2. -С. 146-147.

9. Концентрация молекул межклеточной адгезии sVCAM-1 и упруго-эластические свойства сосудов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 143-144.

10. Изменение содержания С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных стабильной стенокардией на фоне терапии / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 70.

11. Прасолов, A.B. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных стабильной стенокардией на фоне сахарного диабета II типа / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.А. Делова // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, № 1, - С. 71.

12. Содержание молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, С-реактивного белка и упруго-эластические свойства сосудов у больных стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.А. Делова и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. -С. 144.

13. Динамика содержания неоптерина в сыворотке крови у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от проводимой терапии / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Аллергология и иммунология. - Т. 10, № 1. - С. 98-99.

14. Прасолов, A.B. Изменение содержания ИЛ-10, ИЛ-6, ФНОа в сыворотке крови больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения / A.B. Прасолов // Аллергология и иммунология. - 2009. -Т. 10, № 1.-С. 99.

15. Содержание цитокинов провоспалительного действия и С-реактивного белка в сыворотке крови больных ИБС / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Российский аллергологический журнал. - 2009. - № 3, вып. 1,- С. 381.

16. Прасолов, A.B. Оценка содержания неоптерина и эндотелина-1 в сыворотке крови у больных со стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева // Российский аллергологический журнал. - 2009. - № 3, вып. 1. - С. 381-382.

17. Феофанова, Е.С. Содержание эндотелина-1 и молекул клеточной адгезии в сыворотке крови больных стабильной стенокардией напряжения, ассоциированной с подагрой / Е.С. Феофанова, Л.А. Князева, A.B. Прасолов // Вестник Российского государственного медицинского университета. -2008.-№2(61).-С. 58.

18. Провоспалительная цитокинемия и упруго-эластические свойства сосудов у больных ИБС /A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева и др. // Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 1, прил. 1.-С. 233-234.

19. Упруго-эластические свойства сосудистого русла и эндотелиальная функ-' ция у больных стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, М.А. Делова, М.И. Москалюк и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6), прил. 1. - С. 290-291.

20. Прасолов, A.B. Маркеры воспаления и показатели эластичности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 5. -С. 126-127.

21. Изучение взаимосвязи уровня С-реактивного белка и упруго-эластических свойств сосудов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М„ 2010.-С. 255.

22. Показатели упругости сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), прил. 1,-С. 253.

23. Влияние терапии бисопрололом на показатели цитокинового статуса у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, JI.A. Князева, Л.И. Князева и др. // Казанская наука. - 2010. -№ 1. - С. 338-341.

24. Прасолов, A.B. Изменения показателей иммунного статуса, вариабельности ритма сердца и характеристика упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения ивабрадином / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева // Материалы IV международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Воронеж, 2010. - Т. III. - С. 48-51.

25. Динамика показателей иммунного воспаления у больных стабильной стенокардией на фоне подагры в зависимости от проводимой терапии / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Е.С. Вавилина и др. // Материалы IV международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Воронеж, 2010. - Т. I,-С. 197-199.

26. Прасолов, A.B. Исследование корреляционных взаимосвязей между уровнем провоспалительной цитокинемии и эластичности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева // Городское здравоохранение. - Казань, 2009. - Спецвыпуск. -С. 28-29.

27. Прасолов, A.B. Динамика параметров вариабельности ритма сердца, эластичности сосудистой стенки и показателей провоспалительной цитокинемии у больных ИБС: стабильной стенокардией / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Н.Г. Дрынова // Проблемы и перспективы развития современной ме-

дицины: сб. науч. ст. I республ. науч.-практ. конф. с междунар. участием студентов и молодых ученых. - Гомель, 2009. - Вып. 1. Т. 3. - С. 9-10,

28. Прасолов, A.B. Изменение цитокинового статуса у больных стабильной стенокардией на фоне терапии / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, A.B. Алту-нин // Проблемы и перспективы развития современной медицины: сб. науч. ст. I рерпубл. науч.-практ. конф. с междунар. участием студентов и молодых ученых. - Гомель, 2009. - Вып. 1. Т. 3. - С. 10-12.

29. Показатели эндотелиальной функции и жесткости сосудов у больных стабильной стенокардией напряжения с артериальной гипертензией / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева и др. // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: сб. материалов III межрегион, конф. - Иркутск, 2009. - С. 20-22.

30. Прасолов, A.B. Содержание неоптерина и эндотелина-1 в сыворотке крови больных ИБС (стабильной стенокардией II-III ФК) / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.А. Степченко // Проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. - Владикавказ, 2009. - С. 52-53.

31. Прасолов, A.B. Содержание цитокинов провоспалительного действия и С-реактивного белка в сыворотке крови больных ИБС / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.А. Степченко // Проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. - Владикавказ, 2009. - С. 53-54.

32. Параметры иммунного статуса и эластичность сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Сборник материалов IV национального конгресса терапевтов (XX съезда российских терапевтов). - М., 2009. -С. 201.

33. Изменение параметров ригидности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией с метаболическим синдромом под влиянием терапии не-бивололом / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.А. Степченко, М.А. Делова // Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием. - Казань, 2010.-С. 101-102.

34. Показатели эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения с метаболическим синдромом / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием. - Казань, 2010. - С. 102-103.

35. Вариабельность сердечного ритма у больных кислотозависимыми заболеваниями / A.B. Прасолов, М.А. Степченко, H.H. Прибылова и др. // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология - 2008». - М., 2008. - С. 90.

36. Взаимосвязь вариабельности ритма сердца и состояния сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения ивабрадином / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология - 2008». - М., 2008. - С. 81.

37. Динамика содержания молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, эластических свойств сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии бисопрололом / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.И. Москалюк и др. // Материалы XI всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология - 2009». - М., 2009. - С. 220-221.

38. Роль иммунных нарушений в формировании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полици-темией / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ. -Курск, 2008.-Т. II.-С. 212-216.

39. Прасолов, A.B. Влияние терапии ивабрадином на вариабельность ритма сердца и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, И.С. Валиц-кий, М.И. Москалюк // Материалы II международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. II. - С. 112-113.

40. Прасолов, A.B. Оценка показателей вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, P.E. Киревнина // Материалы II международной научной конференции молодых ученых-медиков.-Курск, 2008.-Т. II.-C.113-117.

41. Прасолов, A.B. Оценка состояния вариабельности ритма сердца и состояния сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения ивабрадином / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Е.А. Масалова // Материалы II международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. И. - С. 137-139.

42. Показатели ригидности сосудистой стенки у больных сахарным диабетом II типа / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, В.В. Черненок и др. // Материалы II международной научной конференции молодых ученых-медиков. -Курск, 2008. - Т. II. - С. 184-186.

43. Влияние терапии ивабрадином на показатели жесткости сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.И. Москалюк и др. // Материалы I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине», - Курск, 2008. - С. 176-178.

44. Динамика временных показателей вариабельности ритма сердца у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии ивабрадином / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.И. Москалюк и др. // Материалы I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 178-180.

45. Динамика параметров эластических свойств сосудистой стенки и толерантности к физической нагрузке у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии бисопрололом / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.И. Москалюк и др. // Материалы I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине». - Курск, 2008.-С. 203-205.

46. Динамика содержания иммунных маркеров кардиоваскулярного риска, эластических свойств сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК на фоне терапии бисопрололом / A.B. Прасолов, JI.A. Князева, М.И. Москалюк и др. // Материалы I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 205-206.

47. Цитокиновый статус у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии бисопрололом / A.B. Прасолов, JI.A. Князева, Г.И. Мальцева и др. // Материалы III всероссийской конференции молодых ученых. - Воронеж, 2009. - Т. 1. - С. 212-214.

48. Динамика параметров вариабельности ритма сердца, эластичности сосудистой стенки и провоспалительной цитокинемии у больных стабильной стенокардией / A.B. Прасолов, J1.A. Князева, М.И. Москалюк и др. // Материалы III всероссийской конференции молодых ученых. - Воронеж, 2009. - Т. 1,- С. 214-216.

49. Прасолов, A.B. Провоспалительная цитокинемия, неоптерин крови и эластичности сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева // Материалы III национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2008. - С. 199-200.

50. Влияние терапии бисопрололом на цитокиновый статус у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ. - 2009. - Т. I. - С. 135-138.

51. Влияние терапии ивабрадином на спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Материалы съезда кардиологов и терапевтов Центра России «От научных достижений до внедрения в практику». - М.: Рязань, 2008. - С. 196.

52. Содержание трансформирующего фактора роста В1 в сыворотке крови больных стабильной стенокардией на фоне подагры в зависимости от уровня гиперурикемии, наличия ожирения, артериальной гипертензии / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Материалы съезда кардиологов и терапевтов Центра России «От научных достижений до внедрения в практику». - М.: Рязань, 2008. - С. 322-324.

53. Иммунные механизмы эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Естествознание и гуманизм: сб. науч. тр. Т. 4, № 2. Современный мир, природа и человек. - Томск, 2007. -Т. 4, №2. -С. 75-76.

54. Сравнительная оценка влияния /3-блокаторов на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.И. Москалюк и др. // Естествознание и гуманизм: сб. науч. тр. Т. 4, № 2. Современный мир, природа и человек. - Томск, 2007. - С. 73-74.

55. Прасолов, A.B. Влияние терапии IF ингибитором ивабрадином на показатели жесткости сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (4), прил. 2. - С. 39-40.

56. Прасолов, A.B. Динамика содержания про- и противовоспалительных ци-токинов в сыворотке крови больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии бисопрололом / A.B. Прасолов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(4), прил. 2. -С.11-12.

57. Прасолов, A.B. Изменения иммунного статуса и ригидности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения под влиянием терапии / A.B. Прасолов, М.А. Делова, Л.А. Князева // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ. - Курск, 2011. - Т. 1. - С. 134-139.

58. Изменения показателей цитокинового статуса крови больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии бисопрололом / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Е.С. Вавилина и др. // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем.науч. центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ.-Курск, 2011.-Т. 1.-С. 130-134.

59. Прасолов, A.B. Влияние терапии на показатели активности иммунного воспаления и жесткость сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова// Медико-биологические проблемы мультифакториальной патологии : сб. материалов II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Курск, 2011.- С.344-345.

60. Исследование параметров цитокинового статуса, эндотелиального фактора роста и эластичности сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, М.А. Делова и др. // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским и казанским вузами. - Воронеж, 2011.-С. 240-242.

61. Changes in vessel wall rigidity in patients with stable angina and metabolic syndrome after the nebivolol therapy / M.A. Delova, L.A. Knyazeva, A.V. Prasolov et al. // International journal of experimental education. - 2011. - N. 1. - P. 25.

62. Изменения активности иммунного воспаления и ригидности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии / A.B. Прасолов, М.А. Делова, Л.А. Князева и др. // Материалы I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине». -Курск, 2008.-С. 178-180.

63. Прасолов, A.B. Динамика показателей цитокинового статуса, факторов роста и эластичности сосудистого русла у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения И-Ш ФК

на фоне лечения ивабрадином / A.B. Прасолов, М.А. Дедова, Л.А. Князева Н Фундаментальные исследования. - 2011. - № 5. - С. 148-153.

64. Прасолов, A.B. Сравнительная оценка эффективности влияния терапии ивабрадином и бисопрололом на уровень содержания вчС-реактивного белка и ростовых факторов в сыворотке крови у больных стабильной стенокардией / A.B. Прасолов, JI.A. Князева // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9, ч. 2. - С. 283-286.

65. Прасолов, A.B. Сравнительная оценка влияния бисопролола и иваб-радина на жесткость сосудистой стенки и иммунные маркеры кардио-васкулярного риска у больных стабильной стенокардией напряжения / A.B. Прасолов // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2011. - № 2. - С. 13-16.

66. Прасолов, A.B. Показатели иммунного воспаления, ригидность сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии бисопрололом/ A.B. Прасолов, JI.A. Князева // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2011. - № 4. - С. 37-40.

67. Прасолов, A.B. Изменение содержания концентрации вчС-реактивного белка и ростовых факторов в сыворотке крови у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения ивабрадином / A.B. Прасолов, JI.A. Князева // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 3. - С. 92-94.

68. Прасолов, A.B. Влияние терапии ивабрадином на уровень С-реактивного белка и эластичность сосудистого русла у больных ншемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, Л.А. Князева, Л.А. Жукова // Вестник медицинского стоматологического института. - 2011. - № 2 (17). - С. 69-70.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ вчСРБ - высокочувствительный С-реакгивный белок ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкины

ИЛ-1 - К А - антагонист рецептора ИЛ-1 ИЛ-1р - интерлейкин - 1 бета ИЛ-10 - интерлейкин - 10 ИЛ-1Р - интерлейкин -1 бета ИЛ-2 - интерлейкин-2 ИЛ-4 - интерлейкин - 4 ИЛ-6 - интерлейкин - 6 ИЛ-8 - интерлейкин - 8

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИНФ-7 - интерферон - гамма ЛЖ - левый желужочек •

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОВП - липопротеиды очень высокой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТСЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

ОХ - общий холестерин

РА АС - ренин - ангиотензин - альдостероновая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССН - стабильная стенокардия напряжения

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФР-/3, - трасформирующий фактор роста - бета 1

фВ - фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

ФНОа - фактор некроза опухолей - альфа

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭТ-1 - эндотелии -1

(dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления

ASI - индекс ригидности артерий

Вс1-2 - антиапоптотический белок

CV - коэффициент вариации

HF - мощность высокочастотных колебаний

LF - мощность низкочастотных колебаний

LF/HF - симпатовагальный индекс

МСР -1 - белок хемотаксиса моноцитов

N0 - оксид азота

pNN50 - доля соседних R-R интервалов, различающихся более чем на 50 мс

RMSSD - среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних

R-R интервалов среди выбранных для анализа

SDNN - стандартное отклонение длительности выбранных для анализа

R-R интервалов

Ssys - систолический индекс площади

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

ТР - общая мощность спектра

VEGF-A - васкулоэндотелиальный фактор роста А

VLF - мощность сверхнизкочастотных колебаний

РТТ - время распространения пульсовой волны

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 24.10.2011 г. Подписано в печать 28.10.2011 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 175"А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

217 ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС: ССН II-III ФК имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки, характеризующиеся повышением жесткости (увеличение скорости распространения пульсовой волны), снижением эластичности (увеличение индексов А1х, ASI, снижение РРТ), большая выраженность которых определена при наличии постинфарктного кардиосклероза.

2. Изменения в цитокиновом статусе при стабильной стенокардии напряжения II-III ФК включающие повышение уровня в сыворотке крови цитокинов про- (ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ-у) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, 11А-ИЛ-1) действия, напрямую коррелируют с параметрами, определяющими жесткость артериального русла (индексом ригидности (ASI), аугментации (А1х), скоростью нарастания артериального давления (dP/dt)max), обратная корреляционная зависимость установлена между уровнем исследованных цитокинов и величиной РТТ.

3. При стабильной стенокардии напряжения II-III ФК увеличение сывороточного содержания ростовых факторов (ТФР-ßi, VEGF-A), антиапоптотического белка Вс1-2+ ассоциируется с повышением жесткости сосудистой стенки.

4. Более высокая концентрация в сыворотке крови неоптерина, МСР-1, вчСРБ, определена у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне постинфарктного кардиосклероза, артериальное русло, которых характеризуется наибольшей жесткостью.

5. Прогрессирование нарушений иммунного статуса, функциональных расстройств эндотелия (увеличение содержания ЭТ-1, фВ, гиперэкспрессия sVCAM-1), вегетативная дисфункция (увеличение SDNN, RMSSD, pNN50), сопряжено с повышением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла, ремоделированием миокарда левого желудочка у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

6. Бисопролол, обладая сопоставимой с ивабрадином антиангинальной активностью, оказывает более эффективное корригирующее действие на иммунные и неиммунные (эндотелиальная и вегетативная дисфункции) механизмы повышения жесткости сосудистого русла при стабильной стенокардией напряжения, что проявляется достоверно большим регрессом жесткости артериальной стенки.

7. Применение ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с дислипидемией сопровождается большей результативностью коррекции изменений параметров иммунного статуса и упруго-эластических свойств сосудистого русла по сравнению с терапией бисопрололом.

8. Назначение при стабильной стенокардии напряжения бисопролола в сочетании с ивабрадином потенцирует иммунотропную, вазопротективную и органопротективную активность проводимой терапии, что приводит к нормализации показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств сосудистого русла, морфофункциональных параметров миокарда.

9. Использование комбинации ивабрадин+бисопролол в лечении стабильной стенокардии напряжения на фоне постинфарктного кардиосклероза повышает эффективность корригирующего влияния параметры иммунного статуса, эндотелиальной и вегетативной дисфункций, жесткости артериального русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о наличии у больных ИБС нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла и патогенетической взаимосвязи иммунных и неиммунных механизмов формирования данных изменений, при выборе антиангинальных препаратов, следует учитывать их иммунотропную и вазопротективную активность.

2. У больных стабильной стенокардией напряжения без гиперлипидемией показано назначение бисопролола (7,5±2,5 мг/сут) для коррекции нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств артериального русла.

3. У больных ИБС с гиперлипидемией для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и жесткости артериального русла обосновано применение ивабрадина (15 мг/сут).

4. При наличии у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией обоснована комплексная терапия ивабрадин (10 мг/сут) + бисопролол (5±2,5 мг/сут), оказывающая иммунотропное, вазопротективное и органопротективное действия.

5. У больных ИБС для оценки эффективности проводимой терапии показано исследование маркеров активности иммунного воспаления, упруго-эластических свойств артериального русла.