Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью
На правах рукописи
СХИРТЛАДЗЕ Манана Рсвазовна
ОЦЕНКА ТРОФОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
1 О ДЕК 2009
Москва - 2009
003488813
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
ДРАПКИНА
Оксана Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
ВАСЮК
Юрий Александрович
доктор медицинских наук, профессор
АРДАШЕВ Вячеслав Николаевич
Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка Минобороны России»
Защита диссертации состоится 22 декабря 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России»
Автореферат разослан «_»_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Бакулнн И.Г.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ+СД группа пациентов с артериальной гипертензией и
сахарным диабетом
АД артериальное давление
АКШ аортокоронарное шунтирование
AJIT аланиновая аминотрансфераза
ACT аспарагиновая трансаминаза
ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов
ДАД диастолическое артериальное давление
ДКМП дилатационная кардиомиопатия
ДМТ дефицит массы тела
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМТ индекс массы тела
КЖСТ толщина кожно-жировой складки трицепса
КП клапанные пороки
КСП толщина кожной складки на уровне пупка
КСР конечно-систолический размер левого желудочка
ЛЖ левый желудочек
ЛП левое предсердие
ОБ окружность бедер
ОЖ окружность живота на уровне пупка
ОИМ острый инфаркт миокарда
ОМП окружность мышц плеча
ОССН Общество специалистов по сердечной недостаточности
ПИКС постинфарктный кардиосклероз
САД систолическое артериальное давление
СМАД суточное мониторирование артериального давления
ТМТ тощая масса тела
ФВ фракция выброса
ФК функциональный класс
ХМ ЭКГ холтеровское мониторирование ЭКГ
ХС ЛПВП холестерин липопротеинов высокой плотности
ХС ЛПНП холестерин липопротеинов низкой плотности
ХСН хроническая сердечная недостаточность
ЭКГ электрокардиография
ЭхоКГ эхокардиография
% В процентное содержание воды в организме
% Ж процентное содержание жира в организме
% М процентное содержание мышечной массы в организме
Е/А соотношение ранней и поздней компонент
диастолического потока на митральном клапане
NYHA Нью-Йоркская ассоциация сердца
53 протодиастолический ритм галопа
54 пресистолический ритм галопа
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из значимых современных медико-социальных проблем, что обусловлено ее широкой распространенностью и неблагоприятным прогнозом.
Распространенность данного заболевания в различных странах составляет не менее 1-2% населения, а в России достигает 5,5-9,7% и при этом непрерывно возрастает [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006]. Количество госпитализаций по причине декомпенсации ХСН за последние 15 лет выросло втрое, а частота повторных госпитализаций за первое полугодие после выписки составляет 27-47%. ХСН прогрессирует даже на фоне адекватного лечения [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2000].
Несмотря на значительный прогресс в изучении ХСН, проблема нарушения питания, сопровождающаяся, в том числе, прогрессирующей потерей массы тела у таких больных, остается мало изученной. Известно, что кахексия является сильным предиктором неблагоприятного прогноза [Springer J, Filippatos G. Akashi Y. et al., 2006]. Смертность больных с сердечной кахексией за 18 месяцев в среднем составляет 50% [The SOLVD investigators, 1992]. Не менее важной является практически не изученная на сегодняшний день проблема сочетания ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа и диастолической ХСН.
Высокая распространенность как сердечной кахексии (до 18%) и недостаточности питания [Фомин И.В., Мареев В.Ю., Щербинина Е.В. и др., 2001], так и ожирения в популяции больных ХСН, высокий уровень смертности, трудности терапии, в первую очередь обусловленные отсутствием четких алгоритмов лечения таких больных, делают нарушения трофологического статуса у больных ХСН одной из актуальных проблем современной кардиологии.
При обзоре современной литературы нами не было найдено работ, посвященных комплексной оценке трофологического статуса у пациентов ХСН, одновременно учитывающих клинические, биохимические и функциональные тесты. Анализ источников литературы показывает, что четкие рекомендации по тактике лечения пациентов с ХСН и нарушением трофологического статуса в настоящее время отсутствуют. Указанные обстоятельства свидетельствуют о высокой актуальности проведения исследования по данной тематике.
Цель работы: изучение трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования:
1. Изучить изменения белкового обмена у больных ХСН различной этиологии.
2. Исследовать изменения жирового обмена у больных ХСН различной этиологии.
3. Сопоставить изменения трофологического статуса с клинической картиной ХСН и выявить между ними корреляционные связи.
4. Оценить эффективность нутритивной поддержки у пациентов с сердечной кахексией.
5. Разработать рекомендации по питанию и физической активности для пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Научная новизна
1. Установлена структура нарушений трофологического статуса у больных ХСН, находившихся на лечении в кардиологическом отделении.
Показано, что диагностика нарушений трофологического статуса у больных ХСН позволяет правильно спланировать тактику лечения, в т. ч. принять решение о необходимости применения нутритивной поддержки, что в итоге приводит к улучшению прогноза, сокращению продолжительности лечения.
2. Показана корреляция между состоянием трофологического статуса и важнейшими характеристиками функции сердца (фракция выброса ЛЖ, функциональный класс по ИУНА) у больных ХСН. Продемонстрирована взаимосвязь между разнонаправленными нарушениями трофологического статуса и клиническими вариантами ХСН: повышенного питания и ожирения с диастолической сердечной недостаточностью у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом (АГ+СД), и пониженного трофологического статуса и сердечной кахексии с систолической недостаточностью у больных ДКМП, клапанными пороками и постинфарктным кардиосклерозом.
3. Оценка трофологического статуса с применением антропометрических, биохимических методов и исследования биоимпеданса позволяет выявить лиц с наиболее высоким риском прогрессирования ХСН, в т. ч. больных с сердечной кахексией.
4. Доказана эффективность комплексного лечения больных ХСН и нарушениями трофологического статуса, включающего оптимальную фармакотерапию и нутритивную поддержку. Применение энтерального питания (смеси Диазон, Нутризон ) статистически достоверно приводит у пациентов с сердечной кахексией к увеличению тощей массы тела (ТМТ). Режим дозированных физических нагрузок и диетотерапия ассоциируются с улучшением диастолической функции у больных с сочетанием АГ и СД.
5. Разработаны рекомендации по питанию и физической активности пациентов с ХСН.
Практическая значимость
Больные ХСН и различными нарушениями трофологического статуса сегодня все чаще встречаются в практике врача. Для определения прогноза и планирования оптимального лечения больных ХСН необходимы оценка трофологического статуса, выявление клинических особенностей течения систолической или диастолической ХСН во взаимосвязи с изменениями трофологического статуса.
Разработанные в ходе исследования рекомендации по питанию и физической активности пациентов с ХСН могут широко применяться при ведении пациентов с ХСН для оптимизации лечения и улучшения прогноза.
Опыт успешного применения комплексного подхода к лечению пациентов с ХСН и сопутствующими нарушениями трофологического статуса, включающий рациональную фармакотерапию и немедикаментозные меры (диетотерапия, нутритивная поддержка и дозированные физические нагрузки) может быть использован практическими врачами в различных лечебно-профилактических учреждениях.
Реализация результатов исследования
Результаты работы используются в научной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова при проведении практических занятий, лекций, элективов, в работе практических врачей Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Нарушения трофологического статуса наблюдаются у 82,1% обследованных больных ХСН, в т. ч. снижение питания - у 48% и повышение питания - у 34,1%.
Больные с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), клапанными пороками с длительным анамнезом ХСН имеют наиболее выраженную степень гипотрофии.
У 68, 6 % больных ХСН и сочетанием АГ и СД отмечается повышенное питание.
Выявлена корреляционная зависимость между фракцией выброса (ФВ) ЛЖ и основными показателями, характеризующими трофологический статус у пациентов ХСН.
Применение нутритивной поддержки у больных сердечной кахексией приводит к значительному улучшению показателей функции сердца (ФВ ЛЖ размеров ЛП, теста 6-минутной ходьбы, функционального класса по КУНА).
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М. Сеченова 27 мая 2009 года (протокол №15 ). Материалы исследования доложены и обсуждены на
заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2008), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009), на заседании Московского терапевтического общества (Москва, ноябрь 2009 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 3 научные работы, из них 1 - в издании, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 5 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводы , практические рекомендации и список литературы из 173 источников (17 отечественных и 156 зарубежных авторов). Диссертация проиллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа основана на анализе результатов обследования и лечения 123 больных на базе отделения кардиологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, за период с ноября 2006 г. по май 2008 г.
В исследование включено 123 пациента с ХСН. 38 больных перенесли инфаркт миокарда с подтвержденным постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС). Эти больные были включены в группу ПИКС. 35 больных АГ в сочетании с СД и преимущественно диастолической ХСН были объединены в группу АГ+СД. 29 больных, у которых ХСН развилась в исходе дилатационной кардиомиопатии (ДКМГТ), были объединены в группу ДКМП. В группу клапанных пороков (КП) был включен 21 больной ХСН и клапанными пороками, преимущественно ревматической этиологии.
Диагноз «ХСН» устанавливался на основании Рекомендаций по диагностике и лечению ХСН Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) [Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др.., 2007].
Критерии включения в исследование: - группа ПИКС:
1. Подтвержденный диагноз ХСН.
2. Клинически диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС) по
данным жалоб, анамнеза, электрокардиографии (ЭКГ), нагрузочных тестов, холте-ровского мониторирования (ХМ) ЭКГ.
3.Острый инфаркт миокарда (ОИМ) в анамнезе и характерные изменения на ЭКГ, ЭхоКГ (гипо/акинез).
- группа АГ+СД:
1. Подтвержденный диагноз ХСН.
2. Длительный (более 5 лет) анамнез АГ, субклиническое поражение органов-мишеней.
3. Длительный (более 5 лет) анамнез СД.
- группа ДКМП:
1. Подтвержденный диагноз ХСН.
2. Подтвержденная с помощью ЭхоКГ и данных клинического обследования ДКМП.
- группа КП:
1. Подтвержденный диагноз ХСН.
2. Наличие приобретенных КП, в первую очередь, ревматической этиологии, тяжесть которых обусловливает клиническую картину ХСН.
Критерии исключения из исследования
- недавний (менее 3 мес) инфаркт миокарда или инсульт
- операция АКШ менее чем 6 мес назад или ангиопластика - менее чем 3 мес. назад;
- нестабильное эндокринное заболевание;
- тяжелые неконтролируемые аритмии;
- злокачественные новообразования (активные или диагностированные в течение последних 5 лет), за исключением удаленной базально-клеточной карциномы;
- почечная и печеночная недостаточность;
- системные заболевания;
- психические заболевания вне стадии ремиссии.
На первом этапе исследования все пациенты прошли комплексное обследование, включавшее изучение жалоб и сбор анамнеза, тест 6-минутной ходьбы, лабораторные анализы (общий анализ крови, исследование липидного спектра, определение уровней альбумина, трансферрина, общего белка, натрия, креатинина), ЭКГ в 12-ти отведениях, суточный мониторинг АД , холтеровское мониторирование и ЭхоКГ . Кроме того, всем больным проводилась оценка трофологического статуса с определением: массы тела и индекса массы тела (ИМТ), окружности живота на уровне пупка (ОЖ), окружности мышц плеча (ОМП), окружности бедер (ОБ), толщины кожной складки на уровне пупка (КСП), толщины
кожно-жировой складки трицепса (КЖСТ), ТМТ; процентного содержания жира (%Ж), воды (%В), мышечной массы (%М) в организме методом биоэлектрического импеданса.
При проведении Эхо-КГ, помимо оценки толщины стенок миокарда, вычисления конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического размеров (КСР) ЛЖ, размеров предсердий, функции клапанного аппарата, все больным проводилась развернутая оценка диастолической функции ЛЖ.
Все пациенты, включенные в исследование, проходили обследование согласно плану (табл. 1).
Таблица 1
План обследования пациентов, включенных в исследование
Визит п/п и хронология Характеристика
Первый визит (день 1). Изучение истории болезни, сбор жалоб, анамнеза. Определение соответствия критериям включения в исследование (подтверждение диагноза ХСН) и несоответствие критериям исключения. При соответствии - подписание информированного согласия. Измерение роста, веса, массы тела и ИМТ, ОЖ на уровне пупка, ОМП, ОБ, толщины кожной складки на уровне пупка, толщины кожно-жировой складки трицепса, %Ж, %В и %М методом биоэлектрического импеданса, тест 6- минутной ходьбы (первая точка).
Второй визит (день 2 - 5). Клинический и биохимический анализ крови (первая точка). Общий анализ мочи. Проведение ЭКГ в 12 отведениях, суточного мониторирования АД, мониторирования ЭКГ по Холтеру, а также развернутой ЭхоКГ с оценкой систолической и диастолической функции (первая точка).
Третий визит (перед выпиской день 19-31) Контроль эффективности лечения. Оценка изменения трофологического статуса на фоне проводимого лечения и нутритивной поддержки. Контрольная ЭхоКГ (вторая точка). Тест 6-минутной ходьбы (вторая точка). Взятие крови для общего клинического анализа, биохимического анализа для определения всех исследуемых показателей (вторая точка). Определение трофологического статуса по данным клинических методик и биоэлектрического импеданса.
Статистическая обработка данных
Анализ данных проводился с использованием программы «БТАИБИСА 7.0», были вычислены описательные статистики, критерий у_2 (хи-квадрат) и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии Манна - Уитни и
Стьюдента с оценкой их значимости р. За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Все пациенты до момента включения в исследование принимали терапию, направленную на лечение ХСН. Назначенное на догоспитальном этапе лечение соответствовало Национальным Рекомендациям менее чем у половины больных, в то время как коррекция схемы лечения была необходима в 100 % случаев. Важно отметить то, что большинство пациентов не получало на догоспитальном этапе четких рекомендаций по питанию и физической активности.
Всего из 123 чел. 62 (50,4%) были мужского пола, а 61 (49,6%) - женского.
Большинство больных (80 чел., 65%) имели II ФК ХСН по ЫУНА, 27 (22 %) больных - III ФК, еще 16 пациентов - IV ФК по КУНА.
Согласно классификации ХСН по Лангу-Стражеско-Василенко, II А стадия была установлена у 63 (51%) больных, IIБ стадия - у 55 (45%), III стадия - у 5 (4 %).
Статистически значимые различия между группами по возрастному составу, а также степени тяжести ХСН и дистанции, пройденной во время теста 6- минутной ходьбы, отсутствовали. Тем не менее этиология и клиническая картина ХСН были принципиально различными в четырех группах пациентов. Это, в свою очередь, во многом обусловливало и разнонаправленность изменений трофологического статуса в экспериментальных группах.
Клиническая картина ХСН в группах больных с КП, ПИКС и ДКМП в настоящее время хорошо описана в литературе. Наши данные по физикальному обследованию таких больных (отеки голеней и стоп - 93%; «застойные» хрипы в легких -99%; протодиастолический ритм галопа - 64% пациентов), результатам ЭКГ (депрессия БТ, разнообразные нарушения ритма и проводимости, выявленные более чем у половины больных) и Эхо-КГ (снижение фракции выброса в среднем до 3841%, дилатация полостей сердца, в среднем, до 5,2-6,2 см) согласуются с работами современных авторов.
Наиболее интересными с клинической точки зрения представляются особенности течения ХСН в группе АГ+СД, которую, при равной тяжести заболевания и сопоставимом прогнозе, можно «противопоставить» группам КП, ПИКС и ДКМП по особенностям клиники ХСН и характеру нарушения трофологического статуса.
В настоящее время в кардиологической практике все чаще встречаются больные: с длительным анамнезом АГ (в нашем исследовании в среднем 21,5 года) и СД 2 типа, высокими цифрами АД (в среднем 170 и 97 мм рт.ст.) и исподволь разви-
вающейся ХСН, в картине которой одышка несколько преобладает над отеками (отеки отсутствовали у 40% больных в группе АГ+СД, в сравнении с 7-13 % в других группах, р <0,01) (табл. 2).
Клинику таких пациентов определяет развитие ХСН, связанной не с систолической, а с диастолической дисфункцией ЛЖ. Заподозрить диастолический характер ХСН можно по данным тщательно собранного анамнеза (сочетание длительного течения АГ, исподволь нарастающей одышки с отсутствием указаний на перенесенный инфаркт миокарда) и физикального обследования, при котором важнейшим аускультативным симптомом диастолического «переутомления миокарда» выступает пресистолический галоп, образованный за счет добавочного тона 84 (выявлен у 40% больных в группе АГ+СД в сравнении с 5-10 % в других группах). Образование дополнительного сердечного тона 84 у пациентов с диастолической ХСН, по всей видимости, связано с компенсаторным увеличением давления в левом предсердии, для того чтобы обеспечить достаточный приток крови в «жесткий» ЛЖ.
Таблица 2
Клиническая характеристика включенных в исследование больных ХСН
Параметр Группа больных, включенных в исследование Различия достоверны при сравнении между группами:
1.ИБС+ ПИКС 2.АГ+ сд З.ДКМП 4.КП
Отеки голеней и стоп, п (%) 33 (86,8) 21 (60,0) 27 (93,1) 19(90,5) 2и 1,3,4
Анасарка, п (%) 1 (2,6) 0(0) 2 (6,9) 1 (4,8) -
«Застойные» хрипы в легких, п (%) 37 (97,4) 32(91,4) 26 (89,7) 21 (100) -
Анамнез ХСН, годы 4,2±1,5 3,4±1,7 5,2±1,3 9,8±3,1 4и 1,2,3
Анамнез АГ, годы 14,2±2,7 21,5±3,8 7,3±2,5 6,2+1,4 1 и 3,4; 2 и 1,3,4
Ритм галопа п(%) 18(47,4) 6 (17,1) 20 (69) 16(76,2) 2и 1,4
Ритм галопа п(%) 4 (10,5) 14 (40,0) 2 (6,9) 1 (4,8) 2и 1,4
Систолическое АД, мм рт. ст. 157±6,3 170±5,7 137+2,5 152±3,8 1 и 2, 3; 3 и 2,4.
Диастолическое АД, мм рт. ст. 81+3,3 97±3,4 86±4,5 84±2,4 2и 1,3,4
Примечание. Различия представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Достоверными считались различия, при оценке значимости которых был достигнут р-уровень < 0,01.
ХСН у больных в группе АГ+СД, не уступающая по тяжести группам КП, ПИКС и ДКМП, развивается на фоне недилатированного JDK (КДР ЛЖ 4,5±0,4 см), нормальной фракции выброса (58±6Д%), выраженной гипертрофии миокарда JDK (средняя толщина межжелудочковой перегородки 13,1±0,6 мм, задней стенки JDK -12,1±1,04 мм) и диастолической дисфункции (в 11,4% незначительной, по данным Эхо-КГ, 57,1% - умеренной и 31,4% - тяжелой). Характерными изменениями, по данным ЭКГ, являются признаки гипертрофии ЛЖ (82,9% пациентов), а также разнообразные нарушения ритма, включая фибрилляцию предсердий (45,7% пациентов).
Для пациентов в группе АГ+СД свойственны изменения биохимии крови, которые в настоящее время принято трактовать в качестве взаимосвязанных компонент метаболического синдрома: повышение глюкозы крови (у всех пациентов имелся СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпесации, гликемия натощак 7,1 ±2,4 ммоль/л), дислипидемия (повышенные уровни общего холестерина до 5,7±0,5 ммоль/л, ХС ЛПНП до 4,2±0,5 ммоль/л, триглицеридов до 211+15,1 ммоль/л, сниженный до 0,6±0,1 ммоль/л ХС ЛПВП), гиперурикемия (472±52,2 мкмоль/мл), эти показатели статистически различались с выявленными в других группах. Кроме того, наблюдалось относительное увеличение уровня АЛТ (35,3±2,1 МЕ/л) и ACT (30,5±2,5 МЕ/л), что, параллельно с выявленным, по данным УЗИ брюшной полости, у 100 % больных стеатозом печени дает основания говорить о важности неалкогольной болезни печени и неалкогольного стеатогепатита в общей клинической картине.
Оценка показателей трофологического статуса выявила следующие особенности (табл. 3). У включенных в исследование пациентов ИМТ колебался в пределах 13,1-36,1 кг/м2. При этом статистически достоверно этот показатель был выше в группе АГ+СД (31,4±2,1 кг/м2) в сравнении с группами ПИКС (24,5±4,1 кг/м2), ДКМП (20,1±3,8 кг/м2) и КП (19,6±4,0 кг/м2), р<0,001. В отношении группы КП, где был выявлен минимальный показатель ИМТ, имелась тенденция к достижению статистической достоверности в сравнении с группой ПИКС (р = 0,07).
По средней величине ОЖ на уровне пупка группы расположились следующим образом. Наибольший показатель ОЖ наблюдался в группе АГ+СД (105±3,4 см), затем следовала группа ПИКС (82±5,3 см). Наименьшие показатели ОЖ наблюдались в группах ДКМП (69±4,3 см) и КП (67±6,1 см). Различия по данному показателю между всеми группами, за исключением различий между группами ДКМП и КП, достигли уровня высокой статистической достоверности (р < 0,005). В группе АГ+СД ОМП и ОБ оказались выше (35±2,7 и 108±5,4 см соответственно), при сравнении с другими группами был достигнут уровень статистической достоверности р<0,05. Наименьшие показатели ОМП и ОБ
наблюдались в группах ДКМП (24+2,9 и 90±3,1 см) и КП (89,1 ±2,6см). Группа ПИКС по этим показателям заняла промежуточное положение между группами АГ+СД и КП. Подчеркнем, что при сравнении ОМП между группами ПИКС и ДКМП статистически значимых отличий выявлено не было.
Сходная картина наблюдалась при сравнении показателей КСП и КЖСТ, которые были максимальными в группе АГ+СД (4,8±1,0 и 3,7±0,7 см), за ними следовала группа ПИКС (2,9±0,7 и 2,2±0,3 см). Группы ДКМП (2,0±0,4 и 1,4±0,3 см) и КП (1,9±0,5 и 1,2±0,2 см) характеризовались статистически достоверно (р<0,005) наиболее низкими показателями толщины кожно-жировых складок, не различаясь достоверно между собой.
Величина основного обмена оказалась максимальной в группе ПИКС (1595±168 ккал) и группе АГ+СД (1412± 131 ккал), при этом различия между группами не были статистически достоверными. Относительно низкая величина основного обмена в группе АГ+СД объяснялась преобладанием в ней женщин, которым изначально присущ более низкий уровень основного обмена. Наименьшими показателями основного обмена обладали пациенты в группах ДКМП (9611129 ккал) и КП (942±134 ккал), различия с группой ПИКС по данному показателю не достигли уровня статистической достоверности.
По показателю среднего содержания жидкости в организме, измеренному с помощью метода биоэлектрического импеданса, различий между группами выявлено не было. Содержание жидкости было достаточно высоким: 49,1-52,7 %, при этом отмечалась довольно большая дисперсия этого показателя, что могло быть связано с наличием у включенных пациентов отеков, не смотря на то, что у больных с наиболее массивными отеками (п=7) импедансометрия не проводилась.
Процент содержания жировой ткани оказался наибольшим в группе АГ+СД (40,1±2,4%) и наименьшим в группах КП (20,2±1,4 %) и ДКМП (21,1±3,4%). Группа ПИКС по процентному содержанию жира (27,4±3,4%) заняла промежуточное положение между группами АГ+СД и ДКМП, при этом различия между группой ПИКС, АГ+СД и КП достигли уровня статистической достоверности.
Показатель ТМТ был минимальным в группах КП (46,2±1,1кг) и ДКМП (48,2±1,7 кг), затем следовала группа ПИКС (53,3±2 кг, различия не достоверны). Наибольший показатель ТМТ наблюдался в группе АГ+СД (60,8±1,3 кг различия статистически достоверны при сравнении с другими группами, р<0,005).
После оценки отдельных показателей трофологического статуса была предпринята общая оценка трофологического статуса. В число основных параметров, учитываемых при определении трофологического статуса каждого пациента, входили: трансферрин, альбумин, лимфоциты, ОМП, КЖСТ, ИМТ.
Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3
Оценка отдельных показателей трофологического статуса больных с ХСН
Параметр Группа больных, включенных в исследование
1.ПИКС 2. АГ+СД З.ДКМП 4.КП Различия достоверны при сравнении между группами:
ИМТ, кг/м2 24,5±4,1 31,4+2,1 20,1+3,8 19,6±4,0 2и 1,3,4
ОЖ, см 82±5,3 105±3,4 69±4,3 67±6,1 2 и 1, 3, 4; 1 и 3,4
Окружность мышц плеча, см 28±ЗД 35+2,7 24±2,9 21+2,1 2 и 3, 4; 1 и 4
Окружность бедер, см 97,3±3,5 108+5,4 90,1±3,1 89,1±2,6 2 и 3,4; 1 и 3,4
КСП, см 2,9±0,7 4,8±1,0 2,0±0,4 1,9±0,5 2и 1,3,4; 1 и 4
КЖСТ, см 2,2±0,3 3,7±0,7 1,4±0,3 1,2±0,2 2 и 1,3,4; 1 и 3,4
Основной обмен, ккал 1595+168 1412±131 961±129 942+134 1 и 3,4
Среднее содержание жира, % 27,4±3,1 40,1±2,4 21,1 ±3,4 20,2±1,4 2и 1,3,4; 1 и 4
Среднее содержание жидкости, % 50,5±9,6 49,1±8,6 52,7±10,1 51,4±9,4 -
Тощая масса тела, кг 53,3±2,0 60,8±1,3 48,2±1,7 46,2±1,1 2и 1,3,4
Альбумин, г/л 38,2±3,7 42±4,3 37,5+4,3 34,3±2,5 2 и 4
Трансферрин, мг/дл 2,7±0,2 3,8±0,4 2,9±0,2 2,1 ±0,3 2 и 1, 3, 4; 4 и 1,3
Лимфоциты, абс, мкл-1 1852±390 3125±320 1758±461 1511+375 2и 1,3,4
Примечание. Различия представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Достоверными считались различия, при оценке значимости которых был достигнут р-уровень < 0,01. Результаты биоэлектрической импедансометрии больных с массивными отеками и в состоянии анасарки (п = 7) были исключены из результатов.
В группу ПИКС вошли 5 (13,2%) пациентов с нормальным трофологическим статусом, 8 (21,1%) с избыточной массой тела, 7 (18,4%) - с ожирением и 18 (47,4%) - с гипотрофией и пониженным питанием, среди которых гипотрофия II и III степеней наблюдалась у 4 больных.
В группе АГ+СД преобладали пациенты с ожирением и повышенным питанием (24 чел., 68,6 %). Из них у 8 (22,9%) было ожирение I степени, у 10 (28, 6%) - II степени, у 1 - III степени и у 1 - IV степени . Нормальная масса тела в этой группе была у 9 (25,7%) пациентов, в то же время пониженное питание имели
только 2 (5, 7%) пациента.
В группе ДКМП большинство пациентов (10 чел., 34,5%) были пониженного питания, гипотрофия 1 степени отмечалась у 7 (24,1 %)пациентов, II степени - у 3 (10,3%), III степени - у 2 пациентов (6,9 %). Нормальная масса тела в этой группе отмечалась у 6 (20, 7 %) пациентов.
В группу КП было включено 17 (81%) пациентов с гипотрофией и пониженным питанием. Из них гипотрофия I степени отмечалась у 4 пациентов (19,0%), II степени - у 2 (9, 5%) пациентов, III степени - у 3 (14, 3%) . В этой группе трофологический статус был нормальным у 2 больных, еще 2 имели повышенное питание.
Из 123 включенных в исследование пациентов состояние трофологического статуса можно было охарактеризовать как нормальное у 22 (17,9%), 42 (34,1%) больных имели ожирение или повышенное питание (в первую очередь пациенты в группе АГ+СД), 59 (48,0%) пациентов имели пониженное питание или гипотрофию. Из них 12 (9,8%) пациентов попадали в категорию больных сердечной кахексией.
Трофологический статус включенных пациентов с ХСН, суммарно (п = 123)
овышенное
питание
Нормальный 22 (17.9 %)
Ожирение
Рис 1. Трофологический статус у включенных в исследование пациентов с ХСН
В группе АГ+СД наблюдалась своеобразная связка: повышенное питание/ожирение - диастолическая дисфукция - ХСН. Нарушения трофологического статуса - ожирение и состояние повышенного питания - у данной категории пациентов с одной стороны являются важными звеньями патогенеза ХСН, а с другой - в значительной степени отягощают прогноз и препятствуют успешному лечению. Это
подтверждается данными анализа корреляционных связей, которые выявили взаимосвязь между тяжестью диастолической дисфункции и показателями «перенасыщенности» трофологического статуса. Более тяжелая диастолическая дисфункция достоверно наблюдалась у пациентов с более высокими значениями трансферрина плазмы крови (г = 0,61), абсолютного количества лимфоцитов (г = 0,31), альбумина плазмы крови (г = 0,32), ОМП (г = 0,65), объема талии (г = 0,81), ОБ (г = 0,53), толщины кожной складки пупка (г = 0,59), толщины КЖСТ (г = 0,58), среднего содержания жировой ткани (г = 0,48), ТМТ(г = 0,52). Отметим, что наиболее тесно с тяжестью диастолической дисфункции коррелировал объем талии, что может свидетельствовать в пользу важной роли абдоминального ожирения и ассоциированных с ним гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности в патогенезе заболеваний сердца.
Особенности ведения больных с ХСН с нарушением трофологического статуса
В рамках настоящего исследования мы оценили эффективность комплексного воздействия, включающего фармакологические (блокаторы кальциевых каналов третьего поколения, фелодипин, 2,5-10 мг/сут) и немедикаментозные методы лечения (дозированные физические нагрузки, изменение стереотипов питания, прекращение курения) в группе больных с сочетанием ХСН и ожирения (п=15). После прохождения комплексного курса лечения отмечалось статистически достоверное улучшение таких показателей, как среднее содержание жира в организме (с 42,1% до 37,8%, по данным биоэлектрического импеданса, уровень общего холестерина (с 6,2±0,4 до 4,3±0,35, ммоль/л) и ХС ЛПНП (с 4,7±0,3 до 2,8±0,2), а также увеличение переносимости физических нагрузок, увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (с 215,6+42 до 425±82 м, р<0,001). Учитывая относительно короткий период наблюдения, при анализе результатов можно было говорить о тенденции к снижению ИМТ (с 32,3±3,0 до 31,8+3,2 кг/м2) и объема талии (с 108,3±4,1 до 107,2±3,6, см), которая не достигла уровня статистической достоверности.
На фоне лечения произошла стабилизация показателей уровня АД, которые достигли целевого уровня, и нормализация суточного профиля АД, по результатам суточного мониторирования АД. Такой важный показатель, характеризующий диа-столическую функцию ЛЖ, как соотношение пиков E/A трансмитрального диасто-лического потока, также статистически достоверно улучшился на фоне проводимой терапии. У большинства больных с умеренной диастолической дисфункцией было отмечено достоверное снижение амплитуды пика А и некоторое увеличение пика Е; у пациентов с тяжелой диастолической дисфункцией, для которых изначально был характерен высокий пик Е, отмечалась тенденция к снижению его амплитуды.
Указанные изменения сочетались как с субъективным улучшением само-
чувствия пациентов, так и с увеличением толерантности к физическим нагрузкам, по данным теста 6-минутной ходьбы, с 215,6±42 до 425±82 м (р<0,001).
Таким образом, в работе продемонстрирована эффективность комплексного подхода к лечению больных ХСН, ожирением и диастолической дисфункцией /стандартная фармакотерапия ХСН + блокаторы кальциевых каналов + изменение стереотипов питания + дозированные физические нагрузки/. Для подтверждения эффективности данной тактики лечения в отношении улучшения долгосрочного прогноза (снижение общей смертности и смертности, обусловленной прогрессиро-ванием ХСН) требуются дальнейшие исследования.
По результатам проведенного исследования состояние гипотрофии и пониженного питания отмечалось у 59 (48%) обследованных пациентов с ХСН. Состояние пониженного питания наблюдалось у 29 (23,6%) пациентов, гипотрофия I степени - у 16 (13%), II степени - у 7 (5,7%), III степени - у 7 (5,7%). Наиболее истощенными были больные с клапанными пороками и ДКМП с длительным анамнезом ХСН (5,2-9,8 лет, в среднем). В группе КП наблюдались наиболее низкие средние показатели ИМТ (19,6+4,0 кг/м2), объема талии (67±6,1 см), ОМП (21+2,1 см), ОБ (89,1±2,6 см), содержания жира по данным биоэлектрического импеданса (20,2±1,4 %,) и тощей массы тела (46,2 ± 1,1 кг).
Тесные корреляционные связи между показателями трофологического статуса и параметрами, отражающими состояние сердечно-сосудистой системы, свидетельствовали в пользу наличия между ними тонкой взаимосвязи. Фракция выброса ЛЖ -важнейший показатель, определяющий и состояние, и прогноз больных ХСН, - статистически достоверно (р<0,01) оказалась наиболее низкой у истощенных пациентов с дефицитом ТМТ, низкими значениями трансферрина (г = 0,64), натрия (г = 0,37), альбумина (г = 0,35) и ХС ЛПВП (г = =0,69) плазмы крови, лимфоцитов (г = 0,69), основного обмена (г = 0,42), содержания жира (г = 0,61), ОМП (г = 0,41), толщины КЖСТ (г = 0,62) и пупка (г = 0,55).
Сходные корреляции наблюдались и в отношении функционального класса ХСН по КУНА, который повышался параллельно нарастанию белкового и жирового дефицита, и дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, которая статистически достоверно уменьшалась с нарастанием степени гипотрофии.
При проведении анализа корреляционных связей в подгруппе пациентов со сниженным трофологическим статусом были определено, что снижение фракции выброса коррелирует с понижением уровня общего ХС (г = - 0,67) и холестерина ЛПНП (г = - 0,54), что согласуется с данными современных эпидемиологических исследований, демонстрирующих «протективный» эффект холестерина у пациентов с ХСН.
При прогрессировании нарушений белкового обмена у пациентов с ХСН боль-
шое значение приобретает сохранность синтетической функции печени, и пациенты с гипотрофией и достаточным протромбиновым индексом (а также альбумином и общим белком плазмы крови) характеризуются умеренным снижением фракции выброса ЛЖ.
Наибольшая степень тяжести состояния, по данным физикального обследования и инструментальных методов диагностики, наблюдалась в подгруппе пациентов с сердечной кахексией. У всех пациентов с сердечной кахексией отмечалась ХСН стадий II Б и III, с признаками тяжелой недостаточности кровообращения по двум кругам, массивными отеками вплоть до развития анасарки, значительно набухшими и пульсирующими шейными венам и одышкой в покое и возникающей при самой минимальной физической нагрузке. Дистанция, пройденная во время теста 6-минутной ходьбы у пациентов с сердечной кахексией, составила 0-145 м (средняя - 72 м). У всех пациентов с сердечной кахексией при аускультации отмечались глухость сердечных тонов, протодиастолический ритм галопа и различные сердечные шумы.
Эхокардиографическое исследование выявило значительное снижение систолической функции ЛЖ (средняя ФВ ЛЖ составляла 28±7,2 %), увеличение размеров левого (5,3±0,4 см) и правого предсердий (5,2+0,5 см), а также широкий спектр клапанной патологии.
В качестве основы энтерального нутритивного питания использовались смеси Нутризон (большинство больных ХСН) и Диазон (пациенты с СД). Одной из основных сложностей при использовании нутритивной поддержки является низкая приверженность пациентов к ее приему . Для решения этой проблемы мы использовали тактику постепенного наращивания доз смеси, смешивания части смеси с пищей, а также разъяснения пациентам важности ее приема. Энтеральная нутритивная поддержка в целом переносилась пациентами удовлетворительно: диспепсия наблюдалась лишь у 11% пациентов и была преходящей; негативное отношение к ор-ганолептическим качествам смесей наблюдалось у 35% больных.
Контроль эффективности лечения с повторной оценкой трофологического статуса проводился перед выпиской из отделения кардиологии на 19-31-й день после начала терапии ХСН и нутритивной поддержки.
После прохождения курса терапии и параллельного применения энтерального питания улучшение состояния по данным клинических и инструментальных методов наблюдалось у всех пациентов ( табл. 4). Улучшение касалось как клинических данных и показателей трофологического статуса (белкового и жирового обмена), так и самочувствия пациентов.
Из 12 пациентов с сердечной кахексией 6 пациентов перешли из группы IV ФК по NYHA в III ФК, 3 - перешли из IV ФК по NYHA во II ФК; еще 3 - перешли
из III ФК по ИУНА во II ФК, что можно считать успешным результатом. Клинически все пациенты отметили значительное уменьшение интенсивности одышки и степени общей слабости, что было сопряжено с серьезным увеличением дистанции, проходимой во время теста 6-ти минутной ходьбы (72±46 уз. 252±57 м после курса лечения, р > 0,001).
Таблица 4
Эффективность фармакотерапии и энтералыюго питания у пациентов
с сердечной кахексией
Параметр До терапии После курса лечения
ИМТ, кг/м2 16,4+2,1 21,0±1,9
ОЖ, см 55+4,6 68±4,4
Окружность мышц плеча, см 17,2+3,7 22,8±3,5
Окружность бедер, см 81,3+4,6 98,3±3,5
КСП, см 1,1+0,7 2,1±0,3
КЖСТ, см 0,9±0,6 1,5+0,4
Основной обмен, ккал 750±59 879+36
Среднее содержание жира, % 18,2±2,7 24,2±2,9
Среднее содержание жидкости, % 49,9±10,5 44,5±4,1
Тощая масса тела, кг 37,5±3,1 49,1±3,2
Лимфоциты, абс, в мкл 1382±450 1442±251
Трансферрин, мг/дл 1,9+1,0 3,4±0,5
Альбумин, г/л 33,1+2,4 40,4±ЗД
Общий холестерин, ммоль/л 3,7+0,9 5,2+0,8
Натрий, ммоль/л 120±4,8 128,2±5,6
Дистанция теста 6-ти минутной ходьбы, м 72±46 252+57
Фракция выброса ЛЖ, % 28+7,2 38,9±4,1
Размеры левого предсердия, см 5,3+0,4 5,1 +0,5
Примечание. Различия представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Жирным шрифтом выделены статистически достоверные различия (до и после лечения), при оценке значимости которых был достигнут р-уровень < 0,01.
На фоне достаточно короткого курса лечения и нутритивной поддержи выявлялась тенденция к улучшению таких антропометрических показателей, как: ОМП, окружности бедер, КЖСТ, которая не достигла уровня статистической достоверности в связи с известной «инертностью» указанных параметров. Отметим, что ИМТ статистически достоверно возрос с 16,4 до 21,0 кг/м2 (р < 0,05), кроме того, уровень статистической достоверности был достигнут при оценке значимости увеличения ОЖ на уровне пупка (с 55±4,6 до 68+4,4 см) и толщины кожной складки пупка (с
1,1 ±0,7 до 2,1+0,3 см).
Наиболее важным в клиническом плане представляется выявленное на фоне применения нутритивной поддержки значительное и статистически достоверное увеличение у больных с сердечной кахексией ТМТ (с уровня 37,5+3,1 до 49,1±3,2, кг), а также менее выраженное увеличением жировой массы тела.
Выявленные изменения трофологического статуса позволяют предполагать с высокой степенью уверенности улучшение прогноза пациентов с сердечной кахексией при применении комплексного лечения, включающего оптимальную медикаментозную терапию и нутритивную поддержку.
Взаимосвязь нарушений трофологического статуса, диастолической и систолической дисфункции левого желудочка и ХСН в общем контексте континуума сердечно-сосудистых заболеваний показана на рис 2.
Рациональное лечение:
Дозированные физ. нагрузки;
Диета с ограничением калоража,
Блокаторы кальциевых каналов, статины, иАПФ,
диуретики
Рис. 2. Роль нарушений трофологического статуса в общем континууме сердечно-сосудистых заболеваний
Нарушения трофологического статуса, включая ожирение, являются важнейшими патогенетическими факторами диастолической дисфункции, которая ведет к дебюту ХСН. В то же время состояния гипотрофии и пониженного питания утяже-
Рациональное лечение:
Дозированные физ. нагрузки;
Нутритивная поддержка,
Жесткий контроль баланса жидкости;
Диуретики, иАПФ, бета-блокаторы
ляют течение в первую очередь систолической ХСН. Соответственно, различаются и методы рационального лечения.
Таким образом, проведенное нами исследование продемонстрировало широкую распространенность и важную роль нарушений трофологического статуса у пациентов с ХСН. Повышение трофологического статуса, ожирение - ранние факторы риска, приводящие к дебюту АГ и диастолической дисфункции, постепенно перерастающие в клинически выраженную сердечную недостаточность (группа АГ+СД). При клапанных пороках, дилатационной кардиомиопатии, постинфарктном кардиосклерозе нарушения трофологического статуса, в первую очередь, гипотрофия, присоединяются на более поздних стадиях заболевания и постепенно начинают служить основными факторами, определяющими сомнительный прогноз таких пациентов.
Продемонстрированные в настоящей работе стратегии, направленные на улучшение трофологического статуса (больные с сердечной кахексией) и снижение массы тела (больные ХСН и ожирением), могут использоваться в комплексном лечении больных, что связано с увеличением ТМТ у истощенных больных и уменьшением степени диастолической дисфункции у больных с ХСН с сохраненной ФВ, а также статистически достоверным ростом толерантности к физической нагрузке.
выводы
1. У больных ХСН в группах КП и ДКМП средние уровни трансферрина плазмы крови снижены соответственно до 2,1 ±0,3 и 2,9±0,2 мг/дл, альбумина - до 34,3±2,5 и 37,5±4,3 г/л, абсолютного количества лимфоцитов - до 1511+375 и 1758+461 в мкл"1, ОМП составляет 21±2,1 и 24+2,9 см.
Больные ХСН в группах АГ+СД и ПИКС имеют следующие показатели белкового обмена: средние уровни трансферрина плазмы крови - 3,8+0,4 и 2,7±0,2 мг/дл, альбумина - 42+4,3 и 38,2±3,7 г/л, абсолютного количества лимфоцитов -3125±320 и 1852±390 в мкл"1, ОМП - 35±2,7 и 28+3,1 см, соответственно (р<0,05 при сравнении с группой КП).
2. В группах КП и ДКМП средние уровни общего ХС плазмы крови снижены до 4,0±0,5 и 4,1 ±0,4 ммоль/л, среднее содержание жира в организме составляет 20,2±1,4 и 21,1±3,4%, толщина кожной складки на уровне пупка - 1,9+0,5 и 2,0+0,4 см, кожной складки трицепса - 1,2±0,2 и 1,4±0,3 см, соответственно.
Больные ХСН в группе АГ+СД характеризуются повышением общего ХС плазмы крови до 5,7±0,5 ммоль/л, среднего содержания жира в организме до 40,1±2,4%, толщины кожной складки на уровне пупка - до 4,8±1,0 см, кожной складки трицепса - до 3,7±0,7 см (р<0,05, при сравнении с группой КП).
Больные в группе ПИКС имеют следующие средние показатели жирового обмена: уровень общего ХС составляет у них 6,4+0,6 ммоль/л, среднее содержание жира в организме - 27,4±3,1%, толщина кожной складки на уровне пупка - 2,9±0,7 см, кожной складки трицепса - 2,2+0,3 см.
3. Пациентам с ХСН, развившейся на фоне ПИКС, ДКМП и клапанных пороков, свойственны состояния пониженного питания и гипотрофии с сочетанной белковой и жировой недостаточностью. Больные ДКМП и КП с длительным анамнезом ХСН имеют наиболее выраженную степень гипотрофии: в среднем, ИМТ снижен до 19,6±4,0 и 20,1+3,8 кг/м2, объем талии - до 67±6,1 и 69±4,3 см, ОМП -до 21±2,1 и 24±2,9 см, окружность бедер до 89,1±2,6 и 90,1±3,1 см.
4. У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся на фоне ПИКС, ДКМП и клапанных пороков, отмечена прямая достоверная (р<0,01) корреляционная связь между ФВ ЛЖ и уровнем натрия (г =0,37), альбумином
(г=0,35) и XC ЛПВП (r=0,69) плазмы крови, интенсивностью основного обмена (г=0,42), содержанием жира (г=0,61), окружностью мышц плеча (г=0,41), толщиной кожно-жировой складки трицепса (г=0,62) и толщиной кожно-жировой складки пупка (г =0,55).
5. Степень ХСН по Нью-Йоркской классификации и дистанция, пройденная во время теста 6-минутной ходьбы, коррелирует с тяжестью белкового и жирового дефицита.
6. У больных ХСН на фоне АГ и СД выявляется диастолическая ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Тяжесть диастолической дисфункции, оцененная с помощью отношения E/A трансмитрального диастолического потока, статистически достоверно (р<0,01) прямо коррелирует с показателями, отражающими степень повышения питания: трансферрином плазмы крови (г = =0,61), абсолютным количеством лимфоцитов (г=0,31), альбумином плазмы крови (г=0,32), ОМП (г=0,65), объемом талии (г=0,81), ОБ (г = 0,53), толщиной кожной складки пупка (г = 0,59), толщиной КЖСТ (г—0,58), средним содержанием жировой ткани (г = 0,48), ТМТ (г = 0,52).
7. Применение нутритивной поддержки у больных с сердечной кахексией статистически достоверно (р<0,05) приводит к значительному улучшению важнейших показателей сердечной функции: росту фракции выброса ЛЖ (с 28 ± 7,2% до 38,9 ±4,1%), увеличению дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы (с 72+7,2 м до 252+51 м) и снижению функционального класса ХСН и сочетается с улучшением трофологического статуса пациентов.
8. Хроническая сердечная недостаточность ассоциируется с широким спектром нарушений трофологического статуса. Снижение трофологического статуса наблюдается у 48% обследованных больных ХСН, из них у 23,6% -пониженное питание, у 13% - гипотрофия I степени, у 5,7% - II степени, у 5,7% -III степени. Состояние повышенного питания наблюдается у 12,2%, ожирение I степени - у 11,4 %, II степени - у 8.9 %, III степени - у 0,8%; IV степени - у 0,8%. Нормальный трофологический статус имеют только 17,9 % больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ХСН целесообразно проводить оценку трофологического статуса.
2. У больных ХСН и выраженной гипотрофией показано применение нутритивной поддержки, объем которой зависит от истинной потребности в энергии.
3. Сбалансированные питательные смеси Нутризон (Nutricia) могут быть использованы в качестве нутритивной поддержки у больных ХСН и выраженной гипотрофией.
4. Сбалансированные питательные смеси Диазон (Nutricia) могут быть использованы в качестве нутритивной поддержки у больных ХСН на фоне сахарного диабета.
5. Метод биоимпеданса с определением процентного содержания жира, воды и мышечной массы может быть использован для динамического наблюдения за больными ХСН, получающими нутритивную поддержку.
6. Больным ХСН и дефицитом массы тела показано частое дробное питание и прием ферментных препаратов (мезим форте, панкреатин).
7. Больным ХСН и избыточной массой тела целесообразно назначение низкокалорийной диеты и индивидуально подобранного режима физических нагрузок.
8. При отсутствии противопоказаний физическая реабилитация показана всем больным ХСН, у которых достигнута клиническая стабилизация состояния. Объем физических нагрузок определяется по результатам теста 6-минутной ходьбы.
9. Для лечения больных ХСН на фоне артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом для улучшения диастолической функции ЛЖ могут быть рекомендованы блокаторы кальциевых каналов третьего поколения (фелодипин в дозе 2,5-10 мг).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью // Рос. мед. вести. - М.,2009. - № 2. - С. 44-52 ( соавт. Драпкина О.М.).
2. Особенности изменений трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Прил. - 2009. - № 4. - С. 42 (соавт. Драпкина О.М.).
3. Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью// Матер. Рос. нац. конгр. кардиол.: Кардиология: реалии и перспективы. - М„ 2009. - С. 351 (соавт. Драпкина О.М.).
Для заметок
Оглавление диссертации Схиртладзе, Манана Ревазовна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1Л Введение
1.2 Нарушение баланса гормонов, цитокинов, обмена 15 белков, углеводов, жиров, микроэлементов, витаминов, электролитов у больных с ХСН
1.3 Состояние желудочно-кишечного тракта у больных с
1.4 Трофологический статус и методы его оценки
1.5 Сердечная кахексия: эпидемиология, этиология, 39 патогенез
1.6 Методы коррекции трофологического статуса у больных 45 с ХСН
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ 51 БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ТРОФОЛОГИЧЕСКОГО 71 СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.
ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ 104 ФАРМАКОТЕРАПИИ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХСН С НАРУШЕНИЯМИ ТРОФЛОГИЧЕКСОГО СТАТУСА. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Схиртладзе, Манана Ревазовна, автореферат
Актуальность темы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых значимых современных медико-социальных проблем, что связано с ее широкой распространенностью и неблагоприятным прогнозом [7]. Распространенность данного заболевания в различных странах составляет не менее 1 - 2% населения, а в России достигает 5,5-9,7% [3] и при этом непрерывно возрастает. Количество госпитализаций по причине декомпенсации ХСН за последние 15 лет выросло втрое, а частота повторных госпитализаций за первое полугодие после выписки составляет 27 - 47%. ХСН прогрессирует даже на фоне адекватного лечения [4].
Несмотря на значительный прогресс в изучении хронической сердечной недостаточности, проблема нарушения питания, сопровождающаяся, в том числе, прогрессирующей потерей массы тела у таких больных остается мало изученной. Известно, что кахексия является сильным предиктором неблагоприятного прогноза. Смертность больных с сердечной кахексией за 18 месяцев в среднем составляет 50% [152]. Не менее важной является практически не изученная на сегодняшний день проблема сочетания ожирения, сахарного диабета второго типа и диастолической ХСН.
Высокая распространенность как сердечной кахексии (до 18%) и недостаточности питания [14], так и ожирения в популяции больных ХСН, высокий уровень смертности, трудности терапии, в первую очередь обусловленные отсутствием четких алгоритмов лечения таких больных, делают нарушения трофологического статуса у больных ХСН одной из актуальных проблем современной кардиологии.
При обзоре современной литературы нами не было найдено работ, посвященных комплексной оценке трофологического статуса у пациентов с ХСН, одновременно учитывающих клинические, биохимические и функциональные тесты. Анализ источников литературы показывает, что четкие рекомендации по тактике лечения пациентов с ХСН и нарушением трофологического статуса в настоящее время отсутствуют. Указанные обстоятельства свидетельствуют о высокой актуальности проведения исследования по данной тематике.
Цель настоящего исследования:
Изучение трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования:
1. Изучить изменения белкового обмена у больных с ХСН различной этиологии.
2. Исследовать изменения жирового обмена у больных с ХСН различной этиологии.
3. Сопоставить изменения трофологического статуса с клинической картиной ХСН и выявить между ними корреляционные связи.
4. Оценить эффективность нутритивной поддержки у пациентов с сердечной кахексией.
5. Разработать рекомендации по питанию и физической активности для пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Научная новизна
1. Установлена структура нарушений трофологического статуса у больных ХСН, находившихся на лечении в кардиологическом отделении.
Показано, что диагностика нарушений трофологического статуса у больных с ХСН позволяет правильно спланировать тактику лечения, в том числе принять решение о необходимости применения нутритивной поддержки, что в итоге приводит к улучшению прогноза, сокращению продолжительности лечения.
2. Показана корреляция между состоянием трофологического статуса и важнейшими характеристиками функции сердца (фракция выброса ЛЖ, функциональный класс по NYHA) у больных ХСН. Продемонстрирована взаимосвязь между разнонаправленными нарушениями трофологического статуса и клиническими вариантами ХСН: повышенного питания и ожирения с диастолической сердечной недостаточностью у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом, и пониженного трофологического статуса и сердечной кахексии с систолической недостаточностью у больных с ДКМП, клапанными пороками и постинфарктным кардиосклерозом.
3. Оценка трофологического статуса с применением антропометрических, биохимических методов и исследования биоимпеданса позволяет выявить лиц с наиболее высоким риском прогрессирования ХСН, в том числе больных с сердечной кахексией.
4. Доказана эффективность комплексного лечения больных с ХСН и нарушениями трофологического статуса, включающего оптимальную фармакотерапию и нутритивную поддержку. Применение энтерального питания (смеси Диазон, Нутризон ) статистически достоверно приводит у пациентов с сердечной кахексией к увеличению тощей массы тела. Режим дозированных физических нагрузок и диетотерапия ассоциируются с улучшением диастолической функции у больных с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета.
5. Разработаны рекомендации по питанию и физической активности пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Практическая значимость
Больные с ХСН и различными нарушениями трофологического статуса сегодня все чаще встречаются в практике врача. Для определения прогноза и планирования оптимального лечения больных с ХСН необходимы оценка трофологического статуса, выявление клинических особенностей течения систолической или диастолической ХСН во взаимосвязи с изменениями трофологического статуса.
Разработанные в ходе исследования рекомендации по питанию и физической активности пациентов с хронической сердечной недостаточностью могут широко применяться при ведении пациентов с ХСН с целью оптимизации лечения и улучшения прогноза.
Опыт успешного применения комплексного подхода к лечению пациентов с ХСН и сопутствующими нарушениями трофологического статуса, включающий рациональную фармакотерапию и немедикаментозные меры (диетотерапия, нутритивная поддержка и дозированные физические нагрузки) может быть использован практическими врачами в различных лечебно-профилактических учреждениях.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из них 1 - в издании, рекомендованном ВАК.
Внедрение в практику
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в Клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин), при проведении практических занятий, лекций, элективов, в работе практических врачей Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко ММА им.И.М.Сеченова.
Объём и структура диссертации
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью"
ВЫВОДЫ
1. У больных ХСН в группах КП и ДКМП средние уровни трансферрина плазмы крови снижены, соответственно, до 2,1±0,3 и 2,9±0,2 мг/дл, альбумина - до 34,3±2,5 и 37,5±4,3 г/л, абсолютного количества лимфоцитов — до 1511±375 и 1758±461 в мкл"1, окружность мышц плеча составляет 21±2,1 и 24+2,9 см.
Больные ХСН в группах АГ+СД и ПИКС имеют следующие показатели белкового обмена: средние уровни трансферрина плазмы крови - 3,8+0,4 и 2,7+0,2 мг/дл, альбумина - 42+4,3 и 38,2+3,7 г/л, абсолютного количества лимфоцитов - 3125+320 и 1852+390 в мкл"1, окружность мышц плеча - 35+2,7 и 28+3,1 см, соответственно (р<0,05, при сравнении с группой КП).
2. В группах КП и ДКМП средние уровни общего холестерина плазмы крови снижены до 4,0+0,5 и 4,1+0,4 ммоль/л, среднее содержание жира в организме составляет 20,2+1,4 и 21,1+3,4 %, толщина кожной складки на уровне пупка - 1,9+0,5 и 2,0+0,4 см, кожной складки трицепса - 1,2+0,2 и 1,4+0,3 см, соответственно.
Больные ХСН в группе АГ+СД характеризуются повышением общего холестерина плазмы крови до 5,7+0,5 ммоль/л, среднего содержания жира в организме до 40,1+2,4 %, толщины кожной складки на уровне пупка — до 4,8+1,0 см, кожной складки трицепса - до 3,7+0,7 см (р<0,05, при сравнении с группой КП) .
Больные в группе ПИКС имеют следующие средние показатели жирового обмена: уровень общего холестерина составляет у них 6,4+0,6 ммоль/л, среднее содержание жира в организме - 27,4+3,1 %, толщина кожной складки на уровне пупка - 2,9+0,7 см, кожной складки трицепса -2,2+0,3 см.
3. Пациентам с ХСН, развившейся на фоне ПИКС, ДКМП и клапанных пороков, свойственны состояния пониженного питания и гипотрофии с сочетанной белковой и жировой недостаточностью. Больные ДКМП и КП с длительным анамнезом ХСН имеют наиболее выраженную степень гипотрофии: в среднем, ИМТ снижен до 19,6±4,0 и 20,1±3,8 кг/м , объем талии - до 67±6,1 и 69±4,3 см, окружность мышц плеча - до 21±2,1 и 24±2,9 см, окружность бедер до 89,1±2,6 и 90,1±3,1 см.
4. У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся на фоне ПИКС, ДКМП и клапанных пороков, отмечена прямая достоверная (р < 0,01) корреляционная связь между фракцией выброса левого желудочка и уровнем натрия (г = 0,37), альбумином (г = 0,35) и ХС ЛВП (г = 0,69) плазмы крови, интенсивностью основного обмена (г = 0,42), содержанием жира (г = 0,61), окружностью мышц плеча (г = 0,41), толщиной кожно-жировой складки трицепса (г = 0,62) и толщиной кожно-жировой складки пупка (г = 0,55).
5. Степень ХСН по Нью-Йоркской классификации и дистанция, пройденная во время теста 6-минутной ходьбы, коррелирует с тяжестью белкового и жирового дефицита.
6. У больных ХСН на фоне АГ и СД выявляется диастолическая ХСН с сохранённой ФВ ЛЖ. Тяжесть диастолической дисфункции, оценённая с помощью отношения Е/А трансмитрального диастолического потока, статистически достоверно (р < 0,01) прямо коррелирует с показателями, отражающими степень повышения питания: трансферрином плазмы крови (г = 0,61), абсолютным количеством лимфоцитов (г = 0,31), альбумином плазмы крови (г = 0,32), окружностью мышц плеча (г = 0,65), объемом талии (г = 0,81), окружностью бедер (г = 0,53), толщиной кожной складки пупка (г = 0,59), толщиной кожно-жировой складки трицепса (г = 0,58), средним содержанием жировой ткани (г = 0,48), тощей массой тела (г = 0,52).
7. Применение нутритивной поддержки у больных с сердечной кахексией статистически достоверно (р < 0,05) приводит к значительному улучшению важнейших показателей сердечной функции: росту фракции выброса ЛЖ (с 28 ± 7,2 % до 38,9 ±4,1 %), увеличению дистанции, пройденной во время теста 6-ти минутной ходьбы (с 72±7,2 м до 252±57 м) и снижению функционального класса ХСН и сочетается с улучшением трофологического статуса пациентов.
8. Хроническая сердечная недостаточность ассоциируется с широким спектром нарушений трофологического статуса. Снижение трофологического статуса наблюдается у 48 % обследованных больных ХСН, из них у 23,6 % -пониженное питание, у 13 % - гипотрофия I степени, у 5,7 % - II степени, у 5,7 % - III степени. Состояние повышенного питания наблюдается у 12,2 %, ожирение I степени - у 11,4 %, II степени - у 8.9%, Ш степени - у 0.8%, 1У степени - у 0.8%. Нормальный трофологический статус имеют только 17.9% больных с ХСН.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ХСН целесообразно проводить оценку трофологического статуса.
2. У больных ХСН и выраженной гипотрофией показано применение нутритивной поддержки, объем которой зависит от истинной потребности в энергии.
3. Сбалансированные питательные смеси Нутризон /Nutricia/ могут быть использованы в качестве нутритивной поддержки у больных ХСН и выраженной гипотрофией.
4. Сбалансированные питательные смеси Диазон /Nutricia/ могут быть использованы в качестве нутритивной поддержки у больных ХСН на фоне сахарного диабета.
5. Метод биоимпеданса с определением % содержания жира, воды и мышечной массы может быть использован для динамического наблюдения за больными ХСН, получающими нутритивную поддержку.
6. Больным с ХСН и дефицитом массы тела показано частое дробное питание и прием ферментных препаратов /мезим форте, панкреатин/.
7. Больным ХСН и избыточной массой тела целесообразно назначение низкокалорийной диеты и индивидуально подобранного режима физических нагрузок.
8. При отсутствии противопоказаний физическая реабилитация показана всем больным с ХСН, у которых достигнута клиническая стабилизация состояния. Объем физических нагрузок определяется по результатам теста 6-минутной ходьбы.
9. Для лечения больных ХСН на фоне артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом для улучшения диастолической функции ЛЖ могут быть рекомендованы блокаторы кальциевых каналов третьего поколения /фелодипин в дозе 2.5-10 мг/.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Схиртладзе, Манана Ревазовна
1. Арутюнов Г.П. Кахексия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Каков масштаб проблемы? Что мы знаем и что нам делать? // Сердечная недостаточность. — 2001. — Т. 2, №3. С. 4-9.
2. Бейтуганов А.А., Вершинин А.А. Нутритивная поддержка пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной тощей массой тела в период обострения болезни // Сердечная недостаточность. — 2001. — Т. 2, №3. С. 13-20.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 447 с.
4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Сердечная недостаточность. 2000. — Т. 1, №1. - С. 40-44.
5. Гефтер А. И. Клинические лекции по внутренним болезням. М.: Медицина, 1966.
6. Драпкина О.М. Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта // Consilium Medicum. -2005. Т. 7, № 2 (Прил.). - С. 11-14.
7. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом. Дисс. . докт. мед. наук. -М., 2004. 447 с.
8. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечно-сосудистые заболевания // Трудный пациент. 2006. -Т. 4, № 8. - С. 43-48.
9. Кучера-Айхберген К.В. Эппингер. Большая Медицинская Энциклопедия. В 35 томах /Под ред. Н.А. Семашко. Т. 30. — М., С. 219-220.
10. Ю.Ланг Г.Ф. Внутренние болезни. Т. 1. Болезни органов кровообращения. Л, Медгиз, 1938.
11. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. М., 1950. - С. Зб^Ю.
12. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ревишвили А.Ш. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2007. - Т. 8, № 2. - С. 1-35.
13. Рудик Ю.С., Пивовар С.М., Педан Н.В., Лозик Т.В. 1з хрошчною серцевою недостатшстю: особливосп nepe6iry процессу апоптозу та вар1абшьнють серцевого ритму. Харюв: 1нститут терапи iMem Л.Т. Мало1 АМН Укра'ши, 2007.
14. И.Фомин И.В., Мареев В.Ю., Щербинина Е.В., Шустова Т.С. Кахексия как фактор формирования сердечно-сосудистых осложнений. Данные территориальной программы в Нижегородской области (1998-2000) // Сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2, № 3. - С. 21-27.
15. Хорошилова И.Е. Руководство по парентеральному и энтеральному питанию. СПб., 2001. - С. 179-181.
16. Эппингер X. Большая Медицинская Энциклопедия. В 35 томах /Под ред. Н.А. Семашко. Т. 14. С. 517.
17. Abel R.M., Fischer J., Buckley M.J., Barnett G.O., Austen W.G. Malnutrition in cardiac surgical patients // Arch. Surg. 1976; 111: 45-50.
18. Akiyama Т., Batchelder J., Worsman J. et al. Hypocalcemic torsadesde pointes // J. Electrocardiol. 1989; 22: 89-92.
19. Anand I.S., Ferrari R., Kalra G.S. et al. Edema of cardiac origin: studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes and plasma hormones in untreated congestive cardiac failure // Circulation. 1989; 80: 299-305.
20. Anker S.D., Negassa A., Coats A., Poole-Wilson P., Yusuf S. Weight loss in chronic heart failure (CHF) and the impact of treatment with ACE inhibitors. Results from the SOLVD treatment trial // Circulation. 1999; 100:1-781.
21. Anker S.D., Clark A.L., Kemp M., Salsbury C., Teixeira M.M., Hellewell P.G., Coats A.J. Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting // J. Am. Coll Cardiol. 1997; 30: 997-1001.
22. Anker S.D., Clark A.L., Teixeira M.M., Hellewell P.G., Coats A.J. Loss of bone mineral in patients with cachexia due to chronic heart failure // Am. J. Cardiol. 1998; 83: 612-615.
23. Anker S.D., Coats A.J. Cardiac cachexia: a syndrome with impaired survival and immune and neuroendocrine activation // Chest. 1999; 115: 836-847.
24. Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D., Kox W.J., PooleWilson P.A., Coats A.J. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart fail ure // Am. J. Cardiol. 1997; 79: 1426-1430.
25. Anker S.D., Ponikowski P., Varney S., Chua T.P., Clark A.L., Harrington D., Kox W.J., Poole-Wilson P.A., Coats A.J. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure //Lancet.- 1997; 349: 1050-1053.
26. Anker S.D., Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia // Int. J. Cardiol. 2002; 85: 51-66.
27. Anker S.D., Volterrani M., Egerer K.R., Felton C.V., Kox W.J., Poole-Wilson P.A., Coats A.J. Tumor necrosis factor alpha as a predictor of impaired peak leg blood flow in patients with chronic heart failure // Q J. Med. 1998; 91: 199-203.
28. Ansari A. Syndromes of cardiac cachexia and the cachectic heart: current perspective // Prog. Cardiovasc. Dis. 1987; XXX: 45-60.
29. Aronson J.K. An account of foxglove and its medical uses. London: Oxford University Press, 1985. - 399 p.
30. Arutyunov G.P., Kostyukevich O.I., Serov R.A., RylovaN.V., Bylova N.A. Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure // Int. J. Cardiol. -2008, Apr. 10; 125(2): 240-245.
31. Baggio E., Gandini R., Plancher A.C. et al., for the CoQ 10 Drug Study Investigators. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q 10 as adjunctive therapy in heart failure // Mol. Aspects Med. 1994; 15 (Suppl.): S287-S294.
32. Barton B.E. IL-6: insights into novel biological activities // Clin. Immunol. Immunopathol. 1997; 85: 16-20.
33. Bashir Y., Sneddon J.F., Staunton A. Effects of oral magnesium chloride replacement in CHF secondary to coronary artery disease //Am. J. Cardiol. 1993; 72: 1156-1162.
34. Bates C.J., Prentice A., Cole T.J. et al. Micronutrients: highlights and research challenges from the 1994 to 1995 National Diet and
35. Nutrition survey of people aged 65 years and over // Br. J. Nutr. -1999; 82:7-15.
36. Beermann B. Thiazides and loop-diuretics therapeutic aspects // Acta Med. Scand. 1986; 707 (Suppl.): 75-78.
37. Berkowitz D.E., Brown D., Lee K.M. Endotoxin-induced alteration in the expression of leptin and beta-3 adrenergic receptor in adipose tissue // Am. J. Physiol. 1998; 274: 992-997.
38. Berry C., Clark A.L. Catabolism in chronic heart failure // Eur. Heart J.-2000; 21: 521-532.
39. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S. et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study // N. Engl. J. Med. 2006; 355: 260-269.
40. Blackburn G.L., Gibbons G.W., Bothe A., Benotti P.N., Harken D.E., McEnany T.M. Nutritional support in cardiac cachexia // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1977; 73: 489-496.
41. Bolger A.P., Anker S.D. Tumor necrosis factor in chronic heart failure: a peripheral view on pathogenesis, clinical manifestations an therapeutic implications // Drugs. 2000; 60: 1245-1257.
42. Bolger A.P., Sharma R., Li W., Leenarts M., Kalra P.R., Kemp M., Coats A.J., Anker S.D., Gatzoulis M.A. Neurohormonal activation and the chronic heart failure syndrome in adults with congenital heart disease // Circulation. 2002; 106: 92-99.
43. Bonneux L., Barendregt J., Meeter K., Bonsel G.J., van der Maas P.J. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: the future rise of heart failure // Am. J.
44. Public. Health. 1994; 84: 20-28.
45. Bostick R.M., Kushi L.H., Wu Y. et al. Relation of calcium, vitamin D and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women//Am. J. Epidemiol. 1999; 149: 151-161.
46. Brink M., Wellen J., Delafontaine P. Angiotensin II causes weight loss and decreases circulating insulin-like growth factor I in rats through a pressor-independent mechanism // J. Clin. Invest. 1996; 97(11): 2509-2516.
47. Broqvist M., Arnqvist H., Dahlstrom U. et al. Nutritional assessment and muscle energy metabolism in severe chronic congestive heart failure effects of long-term dietary supplementation // Eur. Heart J. - 1994; 15: 1641-1650.
48. Brankhorst F.M., Clark A.L., Forycki Z.F., Anker S.D. Pyrexia, procalcitonin, immune activation and survival in cardiogenic shock: the potential importance of bacterial translocation // Int. J. Cardiol. 1999; 72: 3-10.
49. Brunvand L., Haga P., Tangsrud S.E., Haug E. Congestive heart failure caused by vitamin D deficiency? // Acta Paediatr. 1995; 84: 106-108.
50. Buchanan N., Keen R.D., Kinsley R., Eyberg C.D. Gastrointestinal absorption studies in cardiac cachexia // Intens Care Med. 1977; 3: 89-91.
51. Carr J.G., Stevenson L.W., Walden J.A., Heber D. Prevalence and haemodynamic correlates of malnutrition in severe congestive heart failure secondary to ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1989; 63: 709-713.
52. Cenac A., Simonoff M., Moretto P., Djibo A. A low plasma selenium is a risk factor for peripartum cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. -1992; 36: 57-59.
53. Charles B. Shuman, Michael G. Wohl. Nutritional aspects of heartfailure // Am. J. Clin. Nutr. 1954; 2: 5-10.
54. Chen Y., Saari J.T., Kang Y.J. Weak antioxidant defenses make the heart a target for damage in copper-deficient hearts // Free Radic. Biol. Med. 1994; 17: 529-536.
55. Clark A.L., Loebe M., Potapov E.V., Egerer K., Knosalla C., Hetzer R., Anker S.D. Ventricular assist device in severe heart failure: effects on cytokines, complement and body weight // Eur Heart J. 2001; 22: 22752283.
56. Cleland J.G., Tendera M., Adamus J. et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study // Eur Heart J. -2006; 27: 23-38.
57. Colucci W.C., Braunwald E. Pathophysiology of heart failure // Heart disease. 5th ed. Braunwald E. (Ed.) Philadelphia: W.B. Saunders, 1997.-P. 394-420.
58. Coudray C., Boucher F., Richard M.J. et al. Zinc deficiency, ethanol and myocardial ischemia effect lipoperoxidation in rats // Biol. Trace Elem. Res. 1991; 30: 103-118.
59. Coudray C., Charlon V., de Leiris J., Favier A. Effect of zinc deficiency on lipid peroxidation status and infarct size in rat hearts //Int. J. Cardiol. 1993; 41: 109-113.
60. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A., Deckers J.W., Poole Wilson P.A., Sutton G.C., Grobbel D.E. The epidemiology of heart failure // Eur Heart J. -1997; 18: 208-225.
61. Cuneo R.C., Wilmshurst P., Lowy et al. Cardiac failure responding to growth hormone // Lancet. 1989; 333: 838-839.
62. De Pinieux G., Chariot P., Ammi-Said M. et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 42: 333-337.
63. DeCarli C., Sprouse G., LaRosa J.C. Serum magnesium levels in symptomatic atrial fibrillation and their relation to rhythm control by intravenous digoxin // Am. J. Cardiol. 1986; 57: 956-959.
64. Deswal A., Bozkurt В., Seta Y., Parilti-Eiswirth S., Hayes F.A., Blosch C., Mann D.L: Safety and efficacy of a soluble p75 tumor necrosis factor receptor (Enbrel, etanercept) in patients with advanced heart failure // Circulation. 1999; 99: 3224-3226.
65. Drapkina O., Ashikhmin Y., Ivashkin V. Heat shock protein 72 production assessment in chronic heart failure // Journal of Hypertension. Abstract book. 17 European Meeting on Hypertention. Milan, June 15-19, 2008, (poster presentation) -P. 267.
66. Eichorn E.J., Tandon P.K., Di Bianco R. Clinical and prognostic significance of serum magnesium concentration in patients with severe CHF: the PROMISE study // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 21: 634-640.
67. Eppinger H., Kisck F., Schwarz H. Das versagen des Kreislaufs. -Berlin, 1927.
68. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R., Opasich C., Febo O., Corti A., Cassani G., Visioli O. Tumor necrosis factor soluble receptors inpatients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. 1995; 92: 1479-1486.
69. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur Heart J. 2005; 26: 215-225.
70. Folkers K., Littani G., Ho L. Evidence for a deficiency of co-enzyme Q 10 in human heart disease // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1970; 40: 380-390.
71. Fonseca V., Havard C.W. Electrolyte disturbances and cardiac failure with hypomagnesemia in anorexia nervosa // Br. Med. J. 1985; 291: 1680-1682.
72. Francis G.S. Neurohormonal mechanism involved in congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1985; 55 (Suppl. A): 15A-21A.
73. Freeman L.M., Roubenoff R. The nutrition implications of cardiac cachexia //Nutr. Rev. 1994; 52: 340-347.
74. Gmehlin U., Marx Т., Dirks B. Ventricular fibrillation due to hypocalcemia after parathyroidectomy with autotransplantation of parathyroid tissue in a dialysis patient // Nephron. 1995; 70: 110— 111.
75. Goldstein D.S. Plasma norepinephrine as an indicator of sympathetic neural activity in clinical cardiology // Am. J. Cardiol. 1981; 48: 1147-1154.
76. Golik A., Cohen N., Ramot Y. et al. Type II diabetes mellitus, congestive cardiac failure and zinc metabolism // Biol. Trace Elem. Res.- 1993; 39: 171-175.
77. Gottlieb S.S., Barueh L., Kukin M.L. et al. Prognostic importance of the serum magnesium concentration in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll Cardiol. 1990; 16: 827-831.
78. Gray D.S. et al. Effect of obesity on bioelectrical impedance // Am. J. Clin. Nutr. 1989; 50: 255-260.
79. Greger J.L. Dietary intake and nutritional status in regard to zinc of institutionalized aged // J. Gerontol. 1977; 32: 549-553.
80. Но K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the ramingham Study // J. Am. Coll Cardiol. 1993; 22(4 Suppl. A): 6A-13A.
81. Hofman-Bang C., Rehnqvist N., Swedberg K. et al. Coenzyme Q 10 as an adjunctive treatment of chronic congestive heart failure: the Q 10 study group // J. Card. Fail. 1995; 2: 101-107.
82. Jameson S. Statistical data support prediction of death within six months on low levels of coenzyme Q 10 and other entities // Clin. Invest. 1993; 71: S137-S139.
83. Kang Y.J. The antioxidant function of metallothionein in the heart // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999; 222: 263-273.
84. Kannel W.B., Ho K., Thom T. Changing epidemiological features of cardiac failure // Br. Heart J. 1994; 72 (Suppl.): S3-S9.
85. Khatta M., Alexander B.S., Krichten C.M. et al. The effect of coenzyme Q 10 in patients with congestive heart failure // Ann. Intern. Med.-2000; 132: 636-640.
86. King D., Smith M.L., Chapman T.J., Stockdale H.R., Lye M. Fat malabsorption in elderly patients with cardiac cachexia // Age Ageing. 1996; 25: 144-149.
87. Kitamura N., Yamaguchi A., Otaki M. Myocardial tissue level of coenzyme Q 10 in patients with cardiac failure // Folkers K., Yamamura Y., editors. Biomedical and Physical Aspects of Coenzyme Q. -Amsterdam: Elsevier, 1984; 4: 243-257.
88. Klaus К.A. Witte, Andrew L. Clark, John G.F. Cleland. Chronic Heart Failure and Micronutrients // JACC. 2001; 37(7): 1765-1774.
89. Klevay L.M., Inman L., Johnson L.K. et al. Increased cholesterol in plasma in a young man during experimental copper depletion // Metabolism. 1984; 33:1112-1118.
90. Klevay L.M. Dietary copper: a powerful determination of cholesterolemia // Med. Hypotheses. 1987; 24: 111-119.
91. Kohler H., Peters H.J., Pankau H., Duck H.J. Selenium in cardiology and angiology // Biol.Trace Elem. Res. 1988; 15: 157-166.
92. Kopp S.J., Klevay L.M., Feliksik J.M. Physiological and metabolic characterization of a cardiomyopathy induced by chronic copper deficiency // Am. J. Physiol. 1983; 245: 855-866.
93. Levine В., Kalman J., Mayer L., Fillit H., Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1990; 323: 236-241.
94. Leyva F., Anker D.S., Egerer K. et al. Hyperliptinemia in chronic heart failure // European Heart J. 1998; 19(10): 1547-1551.
95. Li Т., Singal P.K. Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol // Circulation. 2000; 102: 2105-2110.
96. Li Y., Huang T.T., Carlson EJ. et al. Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant mice lacking manganese superoxide dismutase //Nat Genet. 1995; 11: 376-381.
97. Lockitch G., Taylor G.P., Wong L.T. et al. Cardiomyopathy associated with nonendemic selenium deficiency in a Caucasian adolescent // Am. J. Clin. Nutr. 1990; 52: 572-577.
98. Lommi J., Kupari M., Yki-Jarvinen H. Free fatty acid kinetics and oxidation in congestive heart failure // Am. J. Cardiol. -1998;81:45-50.
99. Maclaughlin J., Holick M.F. Aging decreases the capacity ofhuman skin to produce vitamin D3 // J. Clin. Invest. 1985; 76: 1536-1538.
100. Mantzoros C.S., Moschos S., Avramopoulos I. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor-alpha system in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82:3408-3413.
101. Martin В J., McAlpine J.K., Devine B.L. Hypomagnesemia in elderly digitalized patients // Scott. Med. J. 1988; 33: 273-274.
102. May S.W., Pollock S.H. Selenium-based antihypertensives: rationale and potential // Drugs. 1998; 56: 959-964.
103. McKee P.A., Castelli W.P., McNamara P.M., Kannel W.B. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study // N. Engl. J. Med. 1971; 285: 1441-1446.
104. McMurray J., Abdullah I., Dargie H.J., Shapiro D. Inreased concentrations of tumor necrosis factor in Cardiac Cachexia: Pathophysiology and Clinical Implications in cachectic patients with severe chronic heart failre // Br. Heart J. 1991; 66: 356-358.
105. McMurray J.J.V., Ray S.G., Abdullah I. et al. Plasma endothelin in chronic heart failure // Circulation. 1992; 85: 13741379.
106. Morisco C., Nappi A., Argenziano L. et al. Noninvasive evaluation of cardiac hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure: effects of short-term coenzyme Q 10 treatment // Mol. Aspects Med. 1994; 15: S155-S163.
107. Morisco C., Trimarco В., Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study // Clin. Invest. 1993; 71: S134-S136.
108. Mortensen S.A., Vadhanavikit S., Muratsu K., Folkers K. Coenzyme Q 10 clinical benefits with biochemical correlates suggesting a scientific breakthrough in the management of chronic heart failure // Int. J. Tissue React. 1990; 12: 155-162.
109. Murdock D.R., Rooney E., Dargie H.J. et al. Inappropriately low plasma leptin concentration in the cachexia associated with chronic heart failure // Heart. 1999; 82: 352-356.
110. Nath R. Copper eficiency and heart disease: a molecular basis, recent advances and current concepts // Int. J. Biochem. Cell Biol. -1997; 29: 1245-1254.
111. Nicholls M.G., Espiner E.A., Donald R.A., Hughes H. Aldosterone and its regulation during diuresis in patients with gross congestive heart failure // Clin. Sci. Mol. Med. 1974; 47: 301-315.
112. Niebauer J., Pflaum C.-D., Clark A.L. et al. Deficient insulinlike growth factor-I in chronic heart failure predicts altered body composition, anabolic deficiency, cytokine and eurohormonal activation // J. Am. Coll Cardiol. 1998; 32: 393-397.
113. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M., Dominguez M., Schumann R.R., Rauchhaus M., Poole-Wilson P.A., Coats A.J., Anker S.D. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study // Lancet. 1999; 353: 1838-1842.
114. Obisesan Т.О., Toth M.J., Donaldson K., Gottlieb S.S., Fisher M.L., Vaitekevicius P., Poehlman E.T. Energy expenditure and symptom severity in men with heart failure // Am. J. Cardiol. 1996; 77:1250-1252.
115. Osterziel K.J., Strohm O., Schuler J. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy
116. Lancet 1998; 351: 1233-1237.
117. Otaki M. Surgical treatment of patients with cardiac cachexia. An analysis of factors affecting operative mortality // Chest. 1994; 105:1347-1351.
118. Owan Т., Hodge D., Herges D. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: Trends in prevalence and outcomes // N. Engl. J. Med. 2006; 355: 308.
119. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure // J. Am. Coll Cardiol. -1992; 20: 248-254.
120. Palazzuoli V., Martini G., Giovani S. et al. Dilated cardiomyopathy secondary to idiopathic hypoparathyroidism in adults (description of a case) // Recenti Prog. Med. 1990; 81: 263-265.
121. Palomaki A., Malminiemi K., Solakivi Т., Malminiemi O. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo // J. Lipid. Res. 1998; 39: 1430-1437.
122. Permanetter В., Rossy W., Klein G. et al. Ubiquinone (coenzyme Q 10) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur Heart J. 1992; 13: 1528-1533.
123. Perticone F., Ceravolo R., de Novara G. et al. New data on the antiarrhythmic value of parenteral magnesium treatment: magnesium and ventricular arrhythmias // Magnes Res. 1992; 5: 265-272.
124. Pittman J.G., Cohen P. The pathogenesis of cardiac cachexia // N. Engl. J. Med. 1964; 271: 403-409.
125. Rani P., Lalitha K. Evidence for altered structure and impaired mitochondrial electron transport function in selenium deficiency // Biol. Trace Elem. Res. 1996; 51: 225-234.
126. Rauchhaus M., Coats A.J., Anker S.D. The endotoxinlipoprotein hypothesis // Lancet. 2000; 356: 930-933.
127. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P., Davos C., Kemp M.,1.ebenthal С., Niebauer J., Hooper J., Volk H.D., Coats A.J., Anker S.D. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000; 102: 3060-3067.
128. Rauchhaus M., Koloczek V., Volk H., Kemp M., Niebauer J., Francis D.P., Coats A.J., Anker S.D. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for lipoproteins in chronic heart failure // Int. J. Cardiol. 2000; 76: 125-133.
129. Rayssiguier Y., Gueux E., Bussiere L., Mazur A. Copper deficiency increases the susceptibility of lipoproteins and tissues to peroxidation in rats // J. Nutr. 1993; 123: 1343-1348.
130. Rimailho A., Bouchard P., Schaison G. et al. Improvement of hypocalcemic cardiomyopathy by correction of serum calcium level // Am. Heart J. 1985; 109: 611-613.
131. Ripa S., Ripa R., Giustiniani S. Are failured cardiomyopathies a zinc-deficit related disease? A study on Zn and Cu in patients with chronic failured dilated and hypertrophic cardiomyopathies // Minerva Med.-1998; 89: 397-403.
132. Rossi L., Lippe G., Marchese E. et al. Decrease of cytochrome С oxidase protein in heart mitochondria of copper-deficient rats // Biometals. 1998; 11: 207-212.
133. Schlant R.C., Sonnenblick E.H., Katz A.M. Physiology of heart failure. In Alexander R.W., Schlant R.C., Fuster V. et al. (Eds.), Hurst's the heart (9th ed.). New York: McGraw-Hill, 1997. - P. 681-726.
134. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure // New Engl. J. Med. 1999; 341: 577-584.
135. Seta Y., Shan K., Bozkurt В., Oral H., Mann D.L. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis // J. Card. Fail. 1996; 3: 243-249.
136. Shan K., Kurrelmeyer K., Seta Y., Wang F., Dibbs Z., Deswal
137. A., Lee-Jackson D., Mann D.L. The role of cytokines in disease progression in heart failure // Curr. Opin. Cardiol. 1997; 12: 218— 223.
138. Shane E., Mancini D., Aaronson K. et al. Bone mass, vitamin D deficiency and hypoparathyroidism in congestive heart failure // Am. J. Med. 1997; 103: 197-207.
139. Shils M.E. Experimental production of magnesium deficiency in man // Ann. NY Acad. Sci. 1969; 162: 847-855.
140. Simioni A., Lon C.S., Yue P., Dudley G.A., Massie B.M. Heart failure in rats causes changes in skeletal muscle phenotype and gene expression unrelated to locomotor activity // Circulation. 1995; 92 (Suppl. 1): 1-259.
141. Springer J., Filippatos G., Akashi Y. et al. Prognosis and therapy approaches of cardiac cachexia // Curr. Opin. Card. 2006; 3(21): 229-233.
142. Sullivan J.F., Blotcky A.J., Jetton M.M. et al. Serum levels of selenium, calcium, copper, magnesium, manganese and zinc in various human diseases // J. Nutr. 1979; 109: 1432-1437.
143. Swan J.W., Anker S.D., Walton C. et al. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure // J. Am. Coll Cardiol. 1997; 30: 527-532.
144. Swan J.W., Walton C., Godsland I.F. et al. Insulin resistance in chronic heart failure // Eur. Heart J. 1994; 15: 1528-1532.
145. Swedberg K. et al. Guidlines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure // ECS. 2005.
146. Tavani A., Negri E., D'Avanzo В., La Vecchia C. Beta-carotene intake and risk of nonfatal acute myocardial infarction in women // Eur. J. Epidemiol. 1997; 13: 631-637.
147. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N. Engl. J. Med. 1992; 327: 685-691.
148. Tomiyasu Т., Chishaki A., Nakamura M. Magnesium deficiency in adult rats promotes the induction of ventricular tachycardia by the administration of ephinephrine // Heart Vessels. -1998; 13: 122-131.
149. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J., Durand J.B., Bies R.D., Young J.B., Mann D.L. Tumor necrosis factoralpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart // Circulation. 1996; 93: 704-711.
150. Tsuji H., Venditti F.J., Evans J.C. et al. The associations of levels of serum potassium and magnesium with ventricular premature complexes (the Framingham Heart study) // Am. J. Cardiol. 1994; 74: 232-235.
151. Vadhanavikit S., Ganther H.E. Decreased ubiquinone levels in tissues of rats deficient in selenium // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 190: 921-926.
152. Varma N., Kerrigan G.N. Electrocardiographic QTc prolongation associated with infusion of intravenous pamidronate disodium // Postgrad. Med. J. 1993; 69: 497-498.
153. Von Haehling S., Genth-Zotz S., Anker S.D., Volk H.D. Cachexia: a therapeutic approach beyond cytokine antagonism // Int. J. Cardiol.-2002; 85: 173-183.
154. Vonhof S., Brost В., Stille-Siegener M., Grumbach I., Kreuzer H., Figulla H. Monocyte activation in congestive heart failure due to coronary artery disease and idiopathic dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 1998; 63: 237-244.
155. Watson P.S., Scalia G.M., Galbraith A. et al. Lack of effect of coenzyme Q 10 on left ventricular function in patients with congestive cardiac failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33: 1549-1552.
156. Weisshaar R.E., Simpson R.U. Involvement of vitamin D3 with cardiovascular function: direct and indirect effects // Am. J. Physiol. -1987; 253: E675-E683.
157. Wester P.O., Dyckner T. Intracellular electrolytes in cardiac failure // Acta Med. Scand. Suppl. 1986; 707: 33-36.
158. Wildman R.E., Medeiros D.M., Jenkins J. Comparative aspects of cardiac ultrastructure, morphometry and electrocardiography of hearts from rats fed restricted dietary copper and selenium // Biol. Trace Elem. Res. 1994; 46: 51-66.
159. Wu F., Altura B.T., Gao J. et al. Ferrylmyoglobin formation induced by acute magnesium deficiency in perfused rat heart causes cardiac failure // Biochim. Biophys. Acta. 1994; 1225: 158-164.
160. Wu F., Zou L., Altura B.T. et al. Low extracellular magnesium results in cardiac failure in isolated perfused rat hearts // Magnes
161. Trace Elem. 1992; 10: 364-373.
162. Wu J., Garami M., Cheng Т., Gardner D.G. l,25(OH)2 vitamin D3 and retinoic acid antagonize endothelin-stimulated hypertrophy of neonatal rat cardiac myocytes // J. Clin. Invest. 1996; 97: 15771588.
163. Yoshizumi M., Perrella M.A., Burnett J.C., Lee M.E. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its halflife // Circ. Res. 1993; 73: 205-209.
164. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: The CHARM-Preserved Trial // Lancet. 2003; 362: 777-781.
165. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedmann J.M. Positional cloning of the mouse ob gene and its human homologue//Nature. -1994; 372:425^32.
166. Zhao S.P., Zeng L.H. Elevated plasma levels of tumor necrosis factor in chronic heart failure with cachexia // Int. J. Cardiol. 1997; 58: 257-261.
167. Zipes et al. Braunwald's Heart Disease, 8 ed. NY, 2007.