Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией в процессе антигипертензивной терапии

На правах рукописи

Иванова Ирина Валерьевна

ОЦЕНКА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ПРОЦЕССЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 г

Пермь - 2009

003471785

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Логачева Ирина Вячеславовна (ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава) Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пименов Леонид Тимофеевич (ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава)

доктор медицинских наук, доцент Хлынова Ольга Витальевна (ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия» Росздрава) Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита состоится _ июня 2009 г. в_ __.ов на заседании диссертационного Совета

Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА» по адресу. 614600, г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26.

/Г

Автореферат разослан </ " » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Щекотов В. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теми. Гипертоническая болезнь (ГБ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии, являясь основной причиной ранней инвалидности и преждевременной смерти в большинстве экономически развитых стран мира. В интервале от 40 до 69 лет распространенность ГБ стремительно возрастает и составляет к 69 годам у мужчин 41,1%, у женщин - 57,6%. У пациентов с ГБ в этой возрастной категории регистрируемая общая смертность в несколько раз выше, чем у лиц без ГБ (Р.Г.Оганов, 2008).

Одной из главных причин формирования высокого артериального давления (АД) является системность поражения, то есть вовлечение в процесс органов-мишеней (сердца, головного мозга, сосудов почек), что определяет уровень сердечно-сосудистого риска (Ж.Д. Кобалава, 2009). Появление современного диагностического аппарата позволило расширить возможность изучения отдельных сосудистых регионов и органов-мишеней. Однако работ, посвященных выявлению ранних (доклинических) маркеров органных поражений при ГБ, явно недостаточно. В этом направлении особый интерес представляет установление закономерностей формирования полиорганной патологии при ГБ, выявление взаимосвязей на уровне сердца - почек - головного мозга. При лечении ГБ необходимо стремиться к достижению не только целевого уровня АД, но и к коррекции структурных, гемодинамических и функциональных нарушений. С этой точки зрения сбалансированная комбинированная фармакотерапия позволяет не только повысить эффективность, но и обеспечить безопасность лечения. Использование комбинированной терапии, включающей сочетание ингибитора АПФ и диуретика, оказывает многоплановое влияние на органы и системы, регулирующие АД (А.И. Мартынов, 2008, И.В. Чазова, 2007, Д.В. Небиеридзе, 2007).

В отечественной литературе встречаются единичные и неоднозначные сведения, касающиеся трактовки и анализирующие состояние гемоциркуляции на ранних стадиях формирования ГБ. Практически нет работ, отражающих взаимосвязь между сердечной

гемодинамикой и состоянием сосудистых регионов на уровне почки - мозг у больных артериальной гипертензией 1-2 степени (АГ 1-2ст). Недостаточно также данных о влиянии антигипертензивной терапии на структурно-функциональные показатели сердца и сосудов, почечную и мозговую гемодинамику. Отсутствуют работы по влиянию комбинации препаратов на состояние церебрального кровотока и систему ауторегуляции. Цель работы. Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией и оценить возможность коррекции выявленных нарушений в процессе антигипертензивной терапии. Задачи исследования

1.Изучить структурно-функциональное состояние миокарда и особенности ремоделирования сосудов у больных артериальной гипертензией 1-2ст.

2.Исследовать показатели почечной гемодинамики и функции почек при разной степени артериальной гипертензии.

З.Оценить морфо-функциональные изменения сосудов головного мозга и цереброваскулярную реактивность в зависимости от степени гипертензии. 4,Выявить наличие взаимосвязи между показателями сердечно-сосудистого ремоделирования, показателями почечной и церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертензией 1 и 2 ст.

5.Оценить влияние периндоприла/индапамида и спираприла/гипотиазида на параметры внутрисердечной, сосудистой, почечной и церебральной гемодинамики и обосновать возможность их применения у больных гипертонической болезнью.

Научная новизна. У больных артериальной гипертензией 1-2ст выявлены адаптивные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы на уровне ремоделирования крупных сосудов, компенсаторное снижение кровотока в сосудах почек и экстракраниальных церебральных сосудах. Продемонстрирована значимость изменений этих систем в зависимости от течения гипертензии.

Впервые у больных артериальной гипертензией 1-2ст установлена взаимосвязь между величиной АД, показателями сердечно-сосудистого ремоделирования, эндотелиальной функции, уровнем микроальбуминурии, между показателями ремоделирования почечных, мозговых сосудов и жесткостью аорты. Установлено отрицательное влияние повышенного АД на ауторегуляцию мозгового кровотока в интракраниальных отделах (на уровне средней мозговой артерии) и снижение вазодилатационного потенциала церебральных сосудов.

Впервые продемонстрирована возможность ршшей коррекции уровня АД (при АГ 1ст) с помощью низкодозовой комбинации периндоприла 2мг/индапамида 0,625мг с целью воздействия на процессы адаптивного ремоделирования сердца, крупных сосудов, сосудов почек и головного мозга. Установлено, что длительный прием периндоприла 4мг/индапамида 1,25мг и спираприла бмг/гипотиазида 12,5мг у больных АГ 2ст вызывает обратное ремоделирование в сосудистых регионах сердца, почек и головного мозга, оказывает кардио-, нефро- и церебропротективный эффект.

Практическая значимость. У больных артериальной гипертензией 1-2ст обосновано проведение комплексного исследования параметров сосудистого ремоделирования, функционального состояния эндотелия, кровотока на уровне почек и мозговых сосудов. В качестве дополнительных диагностичских критериев, отражающих тяжесть течения гипертензии, рекомендованы показатели жесткости и растяжимости аорты, скоростные показатели и параметры периферического сопротивления в почечных и церебральных сосудах. Определение цереброваскулярной реактивности указывает на наличие церебрального вазодилатационного резерва.

Результаты работы подтверждают целесообразность использования фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида у больных АГ 1 ст, а полнодозовой комбинации периндоприла/индапамида или спираприла в сочетании с гипотиазидом - у больных АГ 2ст, в качестве препаратов, обладающих существенным антигипертензивным,

вазопротекгорным эффектом и оказывающих положительное влияние на сердечную гемодинамику, почечный и церебральный кровоток. Основные положения, выносимые на защиту

1. Клиническое течение артериальной гипертензии 1-2ст ассоциируется с возможностью раннего сердечно-сосудистого ремоделирования, дисфункцией эндотелия, нарушением кровотока в почечных и интракраниальных церебральных сосудах, изменением адаптивно-компенсаторных механизмов, обеспечивающих регуляцию мозгового кровотока.

2. Наличие взаимосвязей между величиной пульсового АД и показателями эндотелиальной функции, жесткостью крупных артерий и аорты, между значениями почечных индексов периферического сопротивления и показателями ремоделирования крупных сосудов и сердца определяет участие и сопряженность функционирующих систем в формировании артериальной гипертензии.

3. Длительное применение фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида у больных артериальной гипертензией 1ст оказывает достаточный гипотензивный эффект, нормализует функциональные и структурно-морфологические изменения сердца, крупных сосудов, сосудов почек и головного мозга. При АГ 2ст более обоснованным является использование полнодозовой комбинации периндоприла/индапамида или спираприла в сочетании с гипотиазидом, способствующих адекватному снижению АД, уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, оптимизации функций эндотелия, восстановлению почечной и церебральной гемодинамики. Фиксированная комбинация периндоприла/индапамида, по сравнению с применением спираприла/гипотиазида, обладает большей степенью кардио-, нефро- и церебропротекции.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику поликлиники и стационара Республиканского клинико-диагностического центра и кардиологического

отделения МУЗ Медсанчасти «Ижмаш» города Ижевска. Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО ИГМА. Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2004), на конференции молодых ученых-кардиологов, проходившей в рамках Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2005), на II научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога, кардиолога» (Москва, 2006), на семинаре по кардиологии (г. Зальцбург, Австрия, 2006); обсуждались на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии, кафедры внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии, кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского клинико-диагностического цешра в 2006-2009 г. г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной печати, в том числе 3 статьи - в журналах, рецензируемых высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 4 рисунками. Указатель литературы включает 270 библиографических источников (120 отечественных и 150 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В соответствии с поставленной целью и задачами работы на базе терапевтического отделения поликлиники Республиканского клинического диагностического центра Удмуртской республики проведено открытое

клиническое исследование, в которое путем случайной выборки (метод конвертов) было включено 93 больных ГБ II стадии, АГ 1-2 степени и 25 здоровых лиц в возрасте от 45 до 60 лет. В работу не включались пациенты при наличии в анамнезе ИБС, перенесенного инсульта, хронической сердечной недостаточности (III-IV ФК), нарушений ритма сердца и проводимости (выше III класса экстрасистол по Lown), сахарного диабета, пороков сердца, симптоматической АГ, первичной патологии почек с уровнем креатинина, превышающим 100 мкмоль/л, выявленных нарушений функции печени, гиперчувствительности к ингибиторам АПФ, а также лица, не подписавшие информированного согласия на участие в исследовании.

Больные (93 человека) были разделены на 4 группы, сопоставимые по полу, возрасту, индексу массы тела. Больных с АГ 1ст оказалось 43 человека, АГ 2ст - 50 человек. Давность заболевания больных АГ 1ст составляла 1,6±0,3 года, АГ 2ст - 6,7±0,6 лет. Отмывочный период укладывался в 5 дней. Дизайн исследования предполагал терапию АГ 1ст фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприл 2мг/индапамид 0,625мг (IHK группа) или спираприлом (1С группа). Больным АГ 2ст назначалась полнодозовая комбинация периндоприла 4мг/индапамид 1,25мг (1ППК группа) или - спираприл в сочетании с гипотиазидом (НСГ группа). Терапия во всех 4-х группах наблюдения продолжалась в течение 12-и месяцев. В IHK и НПК группах назначалась низкодозовая комбинация периндоприл 2мг/индапамид 0,625мг (нолипрел, лаборатория «Сервье», Франция) утром по 1 таблетке. При отсутствии целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) через 2 недели терапии назначалась полнодозовая комбинация периндоприл 4мг/индапамид 1,25мг (нолипрел-форте, лаборатория «Сервье», Франция) по 1 таблетке утром. Во 1С и НСГ группах назначался спираприл 6 мг (квадроприл, «Pliva», Хорватия) однократно утром. При отсутствии достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) через 2 недели терапии к спираприлу присоединялся гипотиазид (12,5 мг/сутки). Здоровые лица составили группу сравнения. Работа велась на основании информированного

добровольного согласия больных согласно п. 4.6.1. приказа №163 (ОСТ 91500.14.00012002) МЗ РФ с соблюдением принципов биомедицинской этики.

Оценка клинического статуса больных проводилась в динамике и оценивалась в баллах. В динамике осуществлялся мониторинг «офисного» АД.

Специальные методы исследования

Оценка гемодинамических показателей и параметров ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) проводилась по стандартной методике с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и допплер-ЭхоКГ на аппарате «ALOKA 4000» (Япония).

Растяжимость аорты исследовалась по методике, предложенной В.И. Титовым и Ф.Ф.Щукиной. Растяжимость рассчитывалась по формуле: Di aopTbi=(Dm¡K -0|шпУ(0тш*ПАД), где Г)ти - максимальный диаметр аорты; Dmm - минимальный диаметр аорты; ПАД - пульсовое артериальное давление. Жесткость крупных артерий (ЖКА) оценивали как соотношение пульсового АД к ударному объему. Определяли модуль эластичности аорты, Ер = (ПАД*От„, )/(D max " )•

Исследование кровотока в почечных и мозговых сосудах проводилось на ультразвуковом аппарате «ALOKA 4000» (Япония) с возможностью триплексного режима, цветового допплеровского картирования и импульсной волновой допплерографии. Кровоток в почечных артериях оценивался на уровне устья почечных артерий, ворот и междолевых артерий каждой почки, мозговой кровоток - на уровне средней мозговой артерии (СМА) и внутренней сонной артерии (ВСА) с обеих сторон. В спектральном допплеровском режиме определялись следующие линейные показатели: пиковая систолическая скорость кровотока (Vs, см/с), максимальная конечная диастолическая скорость кровотока (Ved, см/с), усредненная по времени максимальная скорость кровотока (ТАМХ, см/с). Систоло-диастолическое отношение скоростей (s/d), косвенно характеризуйте периферическое сопротивление, находилось по формуле: s/d=Vs/Ved. Показатели периферического сопротивления - индекс пульсации (Pi - Gosling)

и индекс периферического сопротивления (Ri - Pourselot) - рассчитывались по формулам Pi=(Vs-Ved)/TAMX; Ri=(Vs-Ved)/Vs.

Изучение церебро-васкулярной реактивности (индекс реактивности - ИР) проводили с помощью сублингвального приема 0,25 мг нитроглицерина (НГ). Оценивались фоновые значения усредненной по времени средней скорости кровотока (ТАМХ) на уровне средней мозговой артерии (транскраниалыюе дуплексное сканирование - транстемпоральный доступ) с двух сторон, после чего пациент принимал 0,25 мг НГ, через 2,5 минуты производилось повторное определение ТАМХ. Индекс реактивности (ИР) рассчитывался по формуле: ИР= ТАМХД0пробы/ТАМХПОслепробы-

Определение величины комплекса «интима-медиа» (БКИМ) общей сонной артерии и дисфункции эндотелия осуществлялось с помощью линейного датчика 7,5 МГц на ультразвуковом аппарате «ALOKA 4000» (Япония) в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока). Для оценки функции эндотелия использовалась проба эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) с реактивной гиперемией.

Микроальбуминурия (МАУ) - выявлялась методом конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа (набор "Orgentec", Германия) на автоматическом анализаторе «Elisys» Human (Германия).

Креатинин определялся в венозной крови, взятой утром натощак, методом депротеинизации на биохимическом автомате «ASCA» (США). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) расчитывалась по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD, сокращенная формула): СКФ (мл/мин/1,73м2)=186*(креатинин сыворотки (в мг/дл)'1,154 *(возраст)"°'203 . Для женщин полученный результат умножали на 0,742.

Статистическая обработка результатов осуществлялась при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows XL с использованием методов вариационной статистики. Необходимое число наблюдений рассчитывалось по формуле Л. Закса. Вычислялись средние величины (М) с определением их ошибок (т). Для установления

достоверности различий использовался критерий Стьюдента (t) и критерий согласия (х2). Оценка связи между явлениями проводилась с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По мере прогрессировать артериальной гипертензии наблюдалась структурно-функциональная перестройка геометрии ЛЖ. Если при АГ 1ст преобладали пациенты с нормальной геометрией ЛЖ (79,1%), то при АГ 2 степени чаще регистрировалась концентрическая гипертрофия ЛЖ (52,0%). При АГ 1ст гипертрофический тип диастолической дисфункции наблюдался у 46,5%, при АГ 2 степени - у 82,0 % больных. Корреляционный анализ при АГ 1ст позволил установить обратную зависимость между соотношением пиковых скоростей потоков (E/A) и пульсовым АД (г=-0,30; р<0,05;); при АГ 2ст - между E/A и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) - г=-0,34; р<0,02; E/A и относительной толщиной стенок - ОТС (г=-0,30; р<0,05). То есть, по мере прогрессирования артериальной гипертензии усиливается процесс ремоделирования сердца, сопровождающийся нарушением диастолической функции ЛЖ.

Свидетельством нарушения функции сосудистого эндотелия у больных АГ 1-2ст являлась недостаточная вазодилатацня при проведении пробы с реактивной гиперемией (табл. 1). Функция эндотелия была нарушена у 30 (69,8%) больных АГ 1ст и у 42 (84,0%) -больных АГ 2ст. Структурное ремоделирование сосудов при АГ 1-2ст, характеризовавшееся повышением показателей ЖКА и ВКИМ, регистрировалось практически у всех больных артериальной гипертензией. Тем не менее изменения ЖКА и ВКИМ были более выражены у больных АГ 2ст. Модуль эластичности (упругости) представляет информацию о внутренних эластических свойствах сосудистой стенки, не зависящих от геометрии сосуда. В настоящем исследовании упругость аорты определял модуль эластичности (Ер аорты), указывающий на повышение жесткости аорты при АГ 1-2ст, по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,001). Растяжимость аорты (Di) при АГ 1-

2ст, по сравнению со здоровыми лицами, снижалась как при АГ 1ст, так и в большей степени при АГ 2ст (р<0,001).

Таблица 1.

Показатели жесткости крупных артерий, растяжимости аорты, ВКИМ, эндотелиальной функции на фоне аитигипертензивной терапии_

Показатели АГ 1ст АГ2ст Здоровые лица

группа IHK п=27 группа 1С п=16 группа ППК п=29 группа ПСГ п=21

Ер аорты, ДИН / см2 исходно 0,74+0,06 т# 0,69±0,07 т# 0,94+0,10 ### 0,93+0,10 т# 0,36+0,02

ч/з 12 мес. 0,38+0,03 +** 0,35+0,04 *** 0,45±0,04 *** 0,49±0,05

Ad,% -46,0±3,4 -40,0±8,1 -122,5±17,8 -97,2±13,5

DÍ аорты, см2/дин исходно 1,60+0,16 #ш 1,64±0,15 № 1,30+0,10 т 1,25±0,10 №# 3,2+0,28

ч/з 12 мес. 3,14+0,26 *** 3,17+0,38 *** 2,7+0,2 ** 2,4±0,2 **

Ad,% 112,4+18,0 81,4+18,9 48,4±3,5 45,3±3,6

ЖКА, чмртст/мл исходно 0,81+0,02 М# 0,76±0,02 #т 0,93±0,03 #т 0,91+0,03 №# 0,59+0,02

ч/з 12 мес. 0,57+0,02 *** 0,55±0,02 0,54±0,02 *** 0,60+0,02 ***

Ad,% -28,6+2,8 -24,3+4,4 -40,3±2,9 -33,9+3,7

ВКИМ, мм исходно 0,91±0,03 да 0,90+0,04 ## 1,13+0,03 м# 1,14+0,03 т 0,77±0,02

ч/з 12 мес. 0,90+0,02 0,89+0,03 1,11+0,03 1,11+0,03

Ad,% -1,7±0,7 -1,6±1,2 -2,4±0,7 -1,9±0,8

% прироста диаметра плечевой артерии исходно 9,5±0,45 ### 9,4±0,72 №# 7,6±0,58 ### 7,98+0,69 ### 13,0±0,33

ч/з 12 мес. 11,9±0,42 *** 11,9±0,51 ** 10,2±0,58 ** 10,0+0,52 *

Ad,% 33,5+7,7 31,7±8,8 53,6±14,6 51,7+19,6

Примечание: - р<0,01; - р<0,001 по сравнению с исходными значениями; ##- р<0,01; ### - р<0,001 по сравнению с группой здоровых, - изменение показателя в % от исходного значения

Отмечалась обратная умеренная зависимость между показателем эндотелиальной функции (увеличение диаметра плечевой артерии) и пульсовым АД (гапст=-0,31; р<0,05; гаг2ст=-0,35; р<0,05), ЖКА при АГ 1ст (гАпст=-0,37; р<0,05), ВКИМ при АГ 1-2ст (гапст=-0,52; р<0,01; Гдг2ст=-0.37; р<0,05); между Ер и приростом диаметра плечевой артерии при АГ 1-2ст (гдпст—0,30; р<0,05; гЛГ2ст=-0,36; р<0,05), а также - прямая связь между Ер и общим периферическим сосудистым сопротивлением - ОПСС (гдпст=0,43; р<0,01; Гаг2ст=0,31; р<0,05). Другими словами, функциональное состояние эндотелия зависит от величины АД, структуры сосудистой стенки, степени жесткости аорты и ОПСС.

При исследовании функционального состояния почек у больных АГ 1 -2ст, отмечалось незначительное снижение СКФ и рост МАУ (р<0,001) - рис. 1. При корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между уровнем микроальбуминурии и пульсовым АД (гапст=0,40; р<0,01; гАг2ст=0,39; р<0,01), модулем упругости аорты (гапст=0,36; р<0,05; гаг2ст=0,32; р<0,05); и обратная зависимость - между показателем МАУ и эндотелиальной функцией (гАг|ст=-0,3!, р<0,05; гАПст=-0,36; р<0,05). То есть функциональное состояние почек зависит не только от уровня АД, но и от жесткости сосудистой стенки.

здоровые IHK 1С (1ПК НСГ

Гш МАУ до лечёнтет н 1ЧЛАУ после лечения 1

Здоровые IHK 1С ИПК НОГ

Гцз СКФ^до лечения ш СКФ^тосле лечения j

мл/мин/1,73м2

Динлмикп СКФ

Рисунок 1. Функциональное состояние почек у больных ГБ на фоне антигипертензивной терапии

Примечание: ' - р<0,05; •• - р<0,01; *" - р<0,001 по сравнению с исходными значениями; ### - р<0,001 по сравнению с группой здоровых

У больных на ранней стадии гипертензии (АГ 1ст), по сравнению с группой здоровых лиц, регистрировалось достоверное снижение линейных скоростных показателей кровотока в почках. Так, на уровне устья почечных артерий справа изменения касались пиковой систолической скорости кровотока Vs (р<0,01) и максимальной конечной диастолической скорости кровотока Ved (р<0,001). Одновременно повышался индекс периферического сопротивления Ri (р<0,001) и систоло-диастолическое соотношение s/d

(р<0,001) - табл. 2. При АГ 2ст снижение скоростных показателей выявлялось во всех регионах исследования и касалось как Vs и Ved, так и усредненной по времени максимальной скорости кровотока ТАМХ (р<0,001), сопровождаясь повышением систоло-диастолического соотношения (р<0,001), индекса периферического сопротивления (Ri) и пульсаторного индекса Pi ((р<0,001 ир<0,01 соответственно).

Таблица 2.

Скоростные показатели почечного кровотока и индексов периферического сопротивления (иа уровне устья почечных артерий)

Показатели Здоровые лица (п=25) АГ 1ст(п=43) АГ 2ст (п=50)

справа слева справа слева справа слева

Ri 0,60±0,01 0,60±0,01 0,64±0,01 ### 0,64+0,01 ### 0,64+0,01 ### 0,65+0,01 ###

Pi 1,11 ±0,02 1,10±0,03 1,15+0,02 1,16+0,03 1,20±0,02 ## 1,20±0,03 ##

S/d 2,49±0,03 2,50±0,02 2,84+0,05 ### 2,85+0,06 ### 2,84+0,05 ### 2,94+0,07 ###

Vs, см/с 74,1+2,68 75,0±3,05 61,6+2,9 ## 63,6±3,1 m 56,1+2,7 ### 54,4+2,4 ###

Ved, см/с 30,0±1,21 30,1+1,28 22,0±1,08 ### 22,8±1,22 ### 20,05+1,02 ### 18,9+1,01 ###

ТАМХ, см/с 39,04±1,6 42,4*1,5 38,2±1,4 39,3±1,9 30,3+1,5 ### 30,1±1,5 ###

Примечание: ## - р<0,01; ### - р<0,001 по сравнению с группой здоровых

Выявлена прямая зависимость почечных индексов периферического сопротивления и систоло-диастолического соотношения скоростей от уровня среднего АД (гР|Апст= 0,34; р<0,05; гИАПп=0,30; р<0,05; г!/мп„»0,36; р<0,05; гР;Аг2ст= 0,31; р<0,05; гщап>ст=0,32; р<0,05; г^аАГ2СТ=0,30; р<0,05) и величины МАУ (гР,дПст= 0,32; р<0,05; тиапст=0,38; р<0,05; ^/11апст=0,32; р<0,05; гр,АПст= 0,36; р<0,05; гщАпст=0,35; р<0,05; г^дп^О.Зб; р<0,05). Кроме того, при АГ 2ст обнаружена прямая зависимость показателей периферического сопротивления сосудов почек от ИММЛЖ (гР|апсг= 0,38; р<0,01; г&Аг2ст=0,34; р<0,05; г^аг2сг=0,35; р<0,05) и ВКИМ (гиАГ2ст= 0,31; р<0,05; гшапст=0,30; р<0,05; г^Апст=0,30; р<0,05). Иными словами, нарушение геометрии левого желудочка и сосудистое ремоделирование взаимозависимо влияют на изменение сосудистого сопротивления и скорость кровотока в почках, что способствует прогрессированию заболевания.

По мере повышения степени гипертегоии (АГ 2ст) увеличивалось проявление макрососудистых изменений церебральных сосудов в виде утолщения и уплотнения комплекса интима-медиа (х2=9,8; р<0,01), С и S- образной извитости ОСА (х2=5,5; р<0,05), а также сочетание изменений ВКИМ и деформаций ОСА (х2=5,8; р<0,05). У больных АГ 1-2 ст, по сравнению с группой здоровых лиц, наблюдалось снижение скоростных показателей кровотока на уровне ВСА: уменьшалась максимальная конечная диастолическая скорость кровотока (Ved), усредненная по времени максимальная скорость кровотока (ТАМХ), пиковая систолическая скорость кровотока (Vs); одновременно повышались индексы периферического сопротивления (Ri и Pi) и систоло-диастолическое соотношение - s/d (р<0,001) - табл. 3. В средней мозговой артерии при АГ 1ст состояние хронической гипертензии не сопровождалось достоверным изменением фоновых показателей кровотока, по сравнению со здоровыми лицами, отсутствовали достоверные изменения со стороны индексов периферического сопротивления (Ri и Pi), что, вероятно, свидетельствует об адекватном функционировании системы ауторегуляции мозгового кровотока в интракраниальном отделе мозга. При АГ 2ст, по сравнению с группой здоровых лиц, регистрировалось снижение Ved, Vs (р<0,05) и повышение систоло-диастолического отношения (в 1,09 раз справа; в 1,11 раз слева; р<0,05), что, по-видимому, может свидетельствовать о перенапряжении механизма, обеспечивающего ауторегуляцию мозгового кровотока в интракраниальных отделах у больных с 2 степенью гипертензии.

При АГ 1-2ст установлена прямая зависимость индексов периферического сопротивления и систоло-диастолического соотношения на уровне ВСА от уровня пульсового АД (rp¡arict= 0,30; р<0,05; гиапсг=0,43; р<0,01; г5мапст=0,41; р<0,01; гиаг2ст= 0,39; р<0,01; гиаг2ст=0,32; р<0,05; rs/dArecT=0,32; р<0,05) и обратная зависимость - от показателя эндотелиальной функции - прироста диаметра ПА (гР|Лпст=-0,30; р<0,05; гиапст=-0,31; р<0,05; ТмлпсГ -0,31; р<0,05; гиапст=-0,62; р<0,01; гиапст=-0,37; р<0,05; rs/dAT2CT=-0,43; р<0,01). Таким образом, уровень артериального давления и эндотелиальная

дисфункция определяют изменение сосудистого сопротивления на уровне экстракраниальных мозговых сосудов. При АГ 2ст выявлена прямая зависимость между индексом резистентности (И), систоло-диастолическим соотношением - на уровне ВСА, и величиной МАУ (Гиаг2ст=0,30; р<0,05; г5илг2<.-г=0,38; р<0,01).

Таблица 3.

Показатели скорости мозгового кровотока и периферического сопротивления на уровне ВСА (справа)_

Показатели АГ 1ст АГ 2ст Здоровые лица

группа 1НК п=27 группа 1С п=16 группа НПК п=29 группа ПСГ п=21

Внутренняя сонная артерия (справа)

Ш исходно 0,61±0,02### 0,61+0,01ш 0,66+0,01 т Э,65±0,01» 0,56+0,01

ч/з 12 мес. 0,57+0,01** 0,58±0,01* 0,59+0,01 *** 0,60+0,01**

Д<1,% -7,7+2,0 -5,3+1,7 -10,3+2,0 -7,7±2,1

К исходно 1,12±0,06 т 1,13+0,07### 1,25±0,06» 1,33+0,07Ш 0,82±0,02

ч/з 12 мес. 0,94±0,03** 0,98±0,03 1,05+0,04** 1,17+0,06

Дс1,% -11,9+3,8 -9,0+4,5 -13,3+3,7 -10,5+3,3

Б/б исходно 2,64±0,09 Ж 2,65±0,11### 3,08+0,13 Ж 2,96±0,13 Ж 2,25±0,03

ч/з 12 мес. 2,31+0,02" 2,38+0,05* 2,48±0,10** 2,52±0,08**

да,% -10,0+3,1 -8,6±2,7 -16,6+3,3 -12,5+3,4

Ув, см/с исходно 48,3±3,20# 47,4+4,16# 34,8±2,37« 32,2±2,68### 59,4±3,54

ч/з 12 мес. 52,9+3,21 50,8+3,95 41,8+2,22* 34,6+2,60

Д<1,% 13,5+4,2 8,6+2,8 25,1 ±5,8 9,0±2,8

Уес1, см/с исходно 19,0+1,44## 18,4±1,86## 11,4±0,65##А 10,80±0,71##* 26,7+1,81

ч/з 12 мес. 22,9±1,12* 21,4±1,62 17,3+1,09*** 13,6+0,82*

Дс1,% 31,6±8,7 20,9+5,7 50,9±9,9 30,2+7,7

ТАМХ, см/с исходно 28,9±2,43# 27,3+3,09# 18,7+1,25 Ш 15,6±1,88Ш 38,3+2,54

ч/з 12 мес. 32,5±1,96 30,3+2,61 24,0±1,37** 17,7±1,06

Дс1,% 24,7±6,5 16,1±5,5 34,0+8,1 14,1+3,7

Примечание: • - р<0,05; - р<0,01; - р<0,001 по сравнению с исходными знамениями; # - р<0,05; НИ - р<0,01, ### -р<0,001 по сравнению с группой здоровых, Д(1,% - изменение показателя в % от исходного значения

Состояние цереброваскулярного резерва определяла функциональная нагрузочная проба с нитроглицерином на уровне СМА. У больных АГ 1-2ст отмечалось снижение индекса реактивности СМА (р<0,05) - рис. 2. При АГ 1ст преобладала отрицательная реакция мозгового кровотока в ответ на миогенную стимуляцию с нитроглицерином у 29 больных - 67,4±7,1% (что в 3,4 раз чаще, по сравнению со здоровыми лицами), усиленная положительная реакция, возникающая при повышенном тонусе артерий наблюдалась у 10 больных (23,3±6,4%). При АГ 2ст отрицательная реакция регистрировалась у 41 больного

(82,0±5,4%), что в 4,1 раза чаще, чем в группе здоровых лиц; парадоксальная реакция, свидетельствующая о срыве компенсаторных механизмов и, по всей видимости, являющаяся наиболее прогностически неблагоприятной в плане развития инсультов, отмечена у 4 больных (8,0±3,8%). Таким образом, тест на цереброваскулярную реактивность подтвердил факт активации компенсаторных механизмов у больных АГ 1 ст. Тест с сублингвальным приемом НГ свидетельствовал о том, что по мере повышения (прогрессирования) гипертензии происходит ослабление компенсаторного цереброваскулярного резерва в виде ослабления вазодилатационного потенциала.

Левая СМА Правая СМА

' аЪдоровые лица ыАГ 1 ст □ АГ 2ст J

Рисунок 2 Показатели индекса реактивности на уровне средней мозговой артерии у больных АГ 1-2ст

Примечание: #р<0,05 - достоверность различий по отношению к здоровым лицам Результаты проведенного исследования свидетельствовали о положительной динамике артериального давления и клинических проявлений болезни после терапии ингибитором АПФ и диуретиком. При АГ 1ст (группы IHK и 1С) средние цифры систолического и диастолического АД свидетельствовали о достижении целевого уровня через 2 недели лечения антигипертензявными препаратами (р<0,001). При АГ 2ст повышения давления (группы ППК и ПСГ) целевой уровень АД был достигнут через 4 недели терапии после коррекции доз лекарственных средств (р<0,001) и в дальнейшем поддерживался на протяжении всего периода наблюдения. Указанные комбинации в отношении снижения АД оказывали сопоставимый антигипертензивный эффект, табл. 4.

Таблица 4.

Динамика АД в процессе аптигипертензивной терапи

Группы САД (мм рт.ст.) ДАД (мм рт.ст.)

Недели Недели

Исходно 2 4 48 Исходно 2 4 48

IHK ;п=27) 155,0*0,9 131,4*1,2 *** 127,0*1,1 125,2±1,1 *** 90,1 ±0,8 82,5±0,5 80,9*0,5 *** 79,8*0,3 ***

1С ;n=i6) 154,1±1,3 131,7*1,6 *** 125,6*1,6 *** 123,8*1,7 *** 91,7*1,4 82,7*1,1 *** 80,3*1,1 79,4*0,8

ИПК ;п=29) 169,8*1,5 143,8*1,3 *** 133,041,1 124,5±1,3 96,7*1,3 88,1*1,0 *** 82,8*0,8 *** 81,0*0,7 **+

11СГ >1=21) 169,3*1,8 147,1*2,0 *** 133,1*1,4 *** 126,0*1,3 96,1*1,5 90,0*1,2 ** 82,4*0,8 *** 81,8*0,7

Примечание: ** - р<0,01; **•- р<0,001, по сравнению с исходными значениями внутри групп

В процессе терапии отмечалось положительное влияние препаратов на процесс ремоделирования сердца, в основном за счет уменьшения ИММЛЖ (в IHK и 1С группах на 12,9±4,1 и 10,2±2,3%; р<0,05; во ИПК и НСГ группах - на 14,6±2,3; р<0,01 и 14,0±2,0%; р<0,05). В процессе наблюдения восстанавливалась диастолическая функция ЛЖ. Так, у больных АГ 1ст (при гипертрофическом типе диастолической дисфункции) увеличивалось соотношение пиковых скоростей потоков, уменьшалось время изоволюметрического расслабления (р<0,001) и время раннего диастолического наполнения (в группе IHK на 14,7±2,1%; р<0,001, в 1С - на 8,4*2,4%; р<0,05). При АГ 2ст терапия периндоприлом/индапамидом оказывала более значимый эффект в отношении уменьшения времени изоволюметрического расслабления (-9,4±2,6%; р<0,01) в сравнении со спираприлом/гипотиазидом (-4,3%±2,8%; р>0,05). Полнодозовая фиксированная комбинация периндоприл4мг/ индапамид 1,25мг более существенно снижала ОПСС у больных АГ 2ст (на 21,9±2,5%; р<0,001) по сравнению с группой спираприл/гипотиазид (на 13,9±2,3%; р<0,01).

В ходе антигипертензивной терапии во всех группах регистрировалось восстановление эндотелиальной функции и снижение ЖКА (р<0,01). Отмечалось улучшение эластических свойств аорты, что приближало показатели модуля упругости аорты у больных АГ 1-2ст к значениям этого показателя в группе здоровых лиц. Растяжимость аорты в ходе длительной антигипертензивной терапии увеличивалась в большей степени при АГ 1ст (в

группе IHK и 1С, соответственно на 112,4±18,0 и 81,4±18,9%; р<0,001), в меньшей степени эти изменения касались больных АГ 2 степени (табл. 1).

Таблица 5.

Показатели скорости почечного кровотока и индексов периферического сопротивления (межаолевые артерий почек, справа) на фоне терапии_

Показатели АГ 1ст АГ 2ст

группа IHK п=27 группа 1С п=16 группа ППК п=29 группа ИСГ п=21

Ri исходно 0,61+0,01 0,62±0,01 0,63±0,01 0,62±0,01

ч/з 12 мес. 0,58±0,01* 0,58±0,01* 0,58±0,01** 0,58±0,01*

Ad,% -5,2±1,3 -4,9+3,1 -7,6±1,4 -5,2±1,6

Pi исходно 1,03+0,02 1,05±0,02 1,16±0,05 1,12±0,06

ч/з 12 мес. 0,98±0,01** 0,98±0,01** 1,01 ±0,02* 1,01±0,03

Ad,% -6,7±1,6 -5,8±1,7 -9,8±2,8 -7,3±2,8

S/d исходно 2,57±0,04 2,64±0,02 2,76±0,09 2,73+0,10

ч/з 12 мес. 2,36+0,02»** 2,38±0,03*** 2,37±0,02*** 2,46+0,06*

Ad,% -7,7±1,8 -8,6±1,5 -12,1±2,3 -8,5±2,6

Vs, см/с исходно 34,7+2,2 31,0±2,1 33,9±1,6 32,5±1,3

ч/з 12 мес. 37,4±2,1 33,3±2,1 36,1±1,6 33,2+1,3

Ad,% 9,7±2,4 7,6±1,1 8,5±3,5 2,3±1,0

Ved, см/с исходно 13,7+0,9 11,9±0,9 12,5+0,6 12,2±0,7

ч/з 12 мес. 15,8+0,6* 14,0±0,9 15,2+0,6** 13,6±0,6

Ad,% 20,0±3,6 18,3±2,6 26,0±5,4 14,5±4,9

TAMX, см/с исходно 20,4±1,3 18,3±2,3 18,7±1,0 18,7+0,9

ч/з 12 мес. 22,1±1,2 19,7±1,3 20,7±0,9 19,6+0,8

Ad,% 9,3±2,4 8,2±3,7 12,4±3,4 6,4±3,4

Примечание: * - р<0,05; *• - р<0,01 по сравнению с исходными значениями; # - р<0,05^ М - р<0,01; ### - р<0,00! по сравнению с группой здоровых, ДсЯ,% - изменение показателя в % от исходного значения

На фоне длительной антигипертензивной терапии отмечалось позитивное влияние

препаратов на функциональное состояние почек: достоверно уменьшался уровень МАУ во всех группах наблюдения, скорость клубочковой фильтрации в группе НПК увеличилась на 11,4±1,7%;р<0,05, рис. 1.

При оценке динамики показателей почечного кровотока отмечено более значимое влияние терапии полнодозовой комбинацией периндоприла/ицдапамида по сравнению со спираприлом/гипотиазидом на скоростные показатели кровотока и индексы периферического сопротивления (табл. 5). Так, на уровне междолевых артерий почек терапия периндоприлом/индапамидом (группы IHK и НПК) оказалась успешнее в плане

влияния на максимальную конечную диастолическую скорость кровотока (достоверное повышение на 20,0±3,6 и 26,0±5,4%, соответственно).

Примечание: *р<0,05 - по сравнению с исходными значениями.

Длительная терапия периндоприлом/индапамидом оказывала более выраженное позитивное влияние на мозговую гемодинамику в сравнении с терапией спираприлом/гипотиазидом. Так, у больных с АГ 1ст на уровне экстракраниальных артерий (ВСА справа) в группе ГНК, в сравнении с группой 1С, отмечено восстановление исходно сниженной максимальной конечной диастолической скорости кровотока с одновременным достоверным снижением индекса пульсации. При АГ 2ст полнодозовая комбинация периндоприла/индапамида оказалась предпочтительнее терапии спираприлом/гипотиазидом как в отношении снижения индекса пульсации (р<0,01), так и в плане восстановления скоростных показателей кровотока (табл. 3).

Следует отметить, что у больных АГ 1-2ст наблюдалось восстановление реактивности сосудистой стенки мозговых сосудов. Приоритетную роль в этом выполняла фиксированная комбинация периндоприл/индапамид (рис.3).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии у больных артериальной гипертензией 1ст адаптивных изменений со стороны сердца, аорты, сосудов почек и головного мозга. По мере прогрессирования гипертензии нарастают процессы ремоделирования, сопровождающиеся функциональными

изменениями на уровне еердце-почки-мозг. Установлена тесная взаимосвязь между уровнем АД и параметрами, характеризующими функцию эндотелия, ремоделирование сердца, крупных сосудов и показателями периферического сопротивления почечных и мозговых сосудов. Длительная терапия современными ингибиторами АПФ (периндоприлом и спираприлом) и индапамидом оказывала выраженный антигипертензивный эффект, способствовала восстановлению функции эндотелия и обратному ремоделированию сердечно-сосудистой системы.

ВЫВОДЫ

1. При гипертонической болезни II стадии с АГ 1 степени установлены ранние (адаптивные) изменения со стороны сердца (гипертрофический тип диастолической дисфункции) и сосудов (нарушение функции эндотелия, умеренное повышение жесткости крупных сосудов и аорты). У больных АГ 2 степени нарастают процессы ремоделирования сердца (концентрический тип ГЛЖ) и сосудов (изменение структурного состояния сосудистой стенки, увеличение жесткости, упругости и уменьшение растяжимости аорты).

2. Клиническое течение артериальной гипертензии ассоциируется с нарушением почечного кровообращения и умеренным изменением функции почек. По мере прогрессирования гипертензии снижаются скоростные показатели кровотока на исследуемых участках сосудистого русла почек, увеличиваются индексы периферического почечного сопротивления (И и Р1), нарастает величина микроальбуминурии и умеренно снижается скорость клубочковой фильтрации.

3. Повышенный уровень АД обусловливает морфологические и функциональные изменения сосудов головного мозга и способствует нарушению системы ауторегуляции мозгового кровотока. При АГ 1 степени в экстракраниальных отделах церебральных сосудов зарегистрировано компенсаторное снижение скоростных показателей кровотока с повышением индексов периферического сосудистого сопротивления. По мере нарастания

степени гипертензии (АГ 2ст) увеличиваются проявления макрососудистых изменений (уплотнение и утолщение комплекса интима-медиа, деформация общей сонной артерии), происходит перенапряжение механизмов, обеспечивающих ауторегуляцию мозгового кровотока в ишракраниальных отделах - на уровне средней мозговой артерии. Изучение цереброваскулярной реактивности свидетельствует о недостаточном вазодилатационном потенциале мозговых сосудов у больных АГ 1-2 степени.

4. Выявление взаимосвязи между величиной пульсового АД и показателями эндотелиальной функции, жесткости крупных артерий, модулем эластичности аорты, периферическим сопротивлением на уровне внутренней сонной артерии, между значениями почечных индексов периферического сопротивления и величиной упругости артерий, МАУ, индексом массы миокарда ЛЖ и величиной комплекса интима-медиа подтверждают участие сопряженных изменений функционирующих систем в формировании артериальной гипертензии.

5. Длительная комбинированная терапия артериальной гипертензии ингибитором АПФ и диуретиком способствует адекватной степени редукции АД, улучшению клинического течения гипертонической болезни, оказывает обратный ремоделирующий эффект на уровне сердца и сосудов, уменьшает признаки гипертонической нефропатии и энцефалопатии. Фиксированная комбинация периндоприл/индапамид, по сравнению с применением спираприл/гипотиазнд, обладает большей степенью кардио-, нефро- и церебропротекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных гипертонической болезнью для установления характера поражения органов-мишеней и для мониторинга лечения антигипертензивными препаратами необходимо проводить комплексное клинико-инструментальное обследование больных, включая ультразвуковое исследование сердечно-сосудистой системы.

2. В комплекс обследования больных АГ 1-2ст целесообразно включать не только проведение Эхо- и допплер-Эхо-КГ, но и инструментальные методы обследования сосудов (оценка жесткости крупных артерий, модуля упругости и растяжимости аорты, определение эндотелиальной функции и величины комплекса «интима-медиа»).

3. С целью раннего выявления гипертонической нефропатии у больных артериальной гипертензией 1-2ст необходима оценка уровня микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации, рекомендуется проведение УЗДГ сосудов почек с определением скоростных показателей и показателей периферического сопротивления - индексов пульсации и периферического сопротивления, а также - систоло-диастолического отношения.

4. Для выявления начальной степени дисциркуляторной энцефалопатии, установления характера поражения церебральных сосудов и для определения нарушений ауторегуляции мозгового кровотока больным с артериальной гипертензией желательно проводить УЗДГ мозговых сосудов с возможностью триплексного сканирования.

5. Рашия коррекция уровня АД (при АГ 1ст) позволяет нормализовать функциональные и структурно-морфологические изменения и предотвратить прогрессирование болезни на уровне сердца, аорты, сосудов почек и головного мозга. При АГ 1ст возможно назначение низкодозовой комбинации периндоприла 2мг/индапамид 0,625мг, однако, при АГ 2ст более целесообразно использовать полнодозовую комбинацию периндоприла 4мг/индапамида 1,25мг. Спираприл (6мг) в сочетании с гипотиазидом (12,5 мг/сут) предпочтительно использовать как у больных АГ 1ст, так и 2ст. Изолированное применение спираприла у больных артериальной гипертензией II стадии недостаточно эффективно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Логачева, И.В. Влияние нолипрела на гемодинамические показатели сердца, почек, головного мозга при лечении артериальной гипертонии / И.В. Логачева, И.В. Иванова, И.В. Цыпляшова // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - №3. - С. 74-79.

2. Состояние мозговой гемодинамики и цереброваскулярной реактивности у больных артериальной гипертонией / И.В. Логачева, И.В. Иванова, Л.В. Почепцова, И.В. Цыпляшова, О.С. Перевозчикова, С.П. Кривилева // Артериальная гипертензия. -2005.-Т. 11,№4.-С. 245-248.

3. Динамика морфофункциональных показателей сердца и почек у больных артериальной гипертонией в связи с использованием нолипрела / И.В. Логачева, И.В. Иванова, И.В. Цыпляшова, С.П. Кривилева, Л.В. Почепцова // Артериальная гипертензия. - 2004. - Т. 10, №4. - С. 206-210.

4. Иванова, И.В. Мозговой кровоток и цереброваскулярная реактивность у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией / И.В. Иванова // Российский национальный конгресс кардиологов. Перспективы российской кардиологии: материалы конгресса. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, №4 (приложение). - С. 131-132.

5. Estimation of reactivity of brain vessels at patients with arterial hypertension / I.V. Ivanova, I.V. Logacheva, L.V. Pocheptsova, I.V. Tsypljashova, O.S. Perevozchikova, S.P. Krivileva // International Congress «Hypertension - from Korotkov to present days» (Abstract book). - Saint-Petersburg, 2005. - P. 50-51.

6. Влияние нолипрела на структурно-функциональное состояние сосудов у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией / И.В. Иванова, И.В. Логачева, A.M. Гараева, Е.Ф. Хузина И II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога»: сб. тез. - Москва, 2006. - С. 68-69.

7. Динамика некоторых биохимических показателей у больных гипертонической болезнью на фоне терапии нолипрелом / И.В. Иванова, Л.В. Почепцова, Н.И. Коваленко, И.В. Логачева, С.П. Кривилева // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2005. - Т. 13, №1. - С. 89.

8. Сосуды как орган-мишень у больных артериальной гипертензией, возможности терапии нолипрелом / И.В. Иванова, И.В. Логачева, Л.В. Почепцова, ОС. Перевозчикова // III Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии»: сб. тез. -Казань, 2007.-С. 19.

9. Иванова, И.В. Влияние нолипрела на показатели мозговой гемодинамики и цереброваскулярной реактивности у больных артериальной гипертонией / И.В. Иванова // Достижения отечественной кардиологии: тез. конф. - Москва, 2005. - С. 49.

10. Изменения величины комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии и жесткости крупных артерий в процессе гипотензивной терапии / И.В. Иванова, И.В. Логачева, Л.В. Почепцова, О.С. Перевозчикова // Российский национальный конгресс кардиологов. Российская кардиология: от центра к регионам: материалы конгресса. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004. - Т. 3, №4 (приложение 2). - С. 189.

11. Дисфункция эндотелия и ее коррекция нолипрелом у больных артериальной гипертонией / И.В. Иванова Л.В. Почепцова, И.В. Цыпляшова, И.В. Логачева, С.П. Кривилева // I Международный симпозиум по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием Актуальные вопросы кардиологии: сб. тез. Тюмень, 2004. - С. 12.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВКИМ - величина комплекса «интима-медиа»

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГБ - гипертоническая болезнь

ЖКА - жесткость крупных артерий

ИММЛЖ - индекс массы левого желудочка

ИР - индекс реактивности

ЛЖ - левый желудочек

МАУ - микроальбуминурия

НГ - нитроглицерин

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТС — относительная толщина стенок

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМА - средняя мозговая артерия

ст - стадия

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭхоКГ - эхокардиография

Иванова Ирина Валерьевна

ОЦЕНКА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ПРОЦЕССЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 29.04.09. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 724.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность проблемы

Гипертоническую болезнь (ГБ) в настоящее время рассматривают как величайшую неинфекционную пандемию, определяющую структуру сердечно - сосудистых заболеваний и смертности [44,71]. Известно, что у лиц с высоким нормальным артериальным давлением (АД) риск развития сердечно-сосудистых катастроф в 1,5 раза выше, чем у лиц того же возраста с нормальным АД [85]. В России среди населения в возрасте 45-74 года 8587,5% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и инсульт [82,113]. Нефроангиосклероз, развивающийся на фоне ГБ, является причиной развития хронической почечной недостаточности у 21-26% больных в мире [132,153,266].

Одной из главных проблем формирования высокого АД является системность поражения, то есть вовлечение в процесс органов-мишеней (сердца, головного мозга, сосудов почек), что определяет уровень сердечнососудистого риска. Появление современного диагностического аппарата позволило расширить возможности изучения отдельных сосудистых регионов и органов-мишеней. Однако работ, посвященных выявлению ранних (доклинических) маркеров органных поражений при ГБ, явно недостаточно. В этом направлении особый интерес представляет установление закономерности формирования полиорганной патологии при ГБ, выявление взаимосвязей на уровне сердца-почек-головного мозга.

При лечении ГБ необходимо стремиться к достижению не только целевого уровня артериального давления, но и к коррекции структурных, гемодинамических и функциональных нарушений. С этой точки зрения сбалансированная комбинированная фармакотерапия позволяет не только повысить эффективность, но и обеспечить безопасность лечения. Использование комбинированной терапии, включающей сочетание ингибитора АПФ и диуретика, оказывает многоплановое влияние на органы и системы, регулирующие АД.

В отечественной литературе встречаются единичные и неоднозначные сведения, касающиеся трактовки и анализирующие состояние гемоциркуляции на ранних стадиях формирования ГБ. Практически нет работ, отражающих взаимосвязь между сердечной гемодинамикой и состоянием сосудистых регионов на уровне почки-мозг у больных артериальной гипертензией 1-2 степени (АГ 1-2ст). Недостаточно также данных о влиянии антигипертензивной терапии на структурно-функциональные показатели сердца и сосудов, почечную и мозговую гемодинамику. Отсутствуют работы по влиянию комбинации препаратов на состояние церебрального кровотока и систему ауторегуляции.

Цель работы

Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией и оценить возможность коррекции выявленных нарушений в процессе антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить структурно-функциональное состояние миокарда и особенности ремоделирования сосудов у больных АГ 1-2ст.

2. Исследовать показатели почечной гемодинамики и функции почек при разной степени артериальной гипертензии.

3. Оценить морфо-функциональные изменения сосудов головного мозга и цереброваскулярную реактивность в зависимости от степени гипертензии.

4. Выявить наличие взаимосвязи между показателями сердечнососудистого ремоделирования, показателями почечной и церебральной гемодинамики у больных АГ 1 и 2ст.

5. Установить влияние периндоприла/индапамида и спираприла/гипотиазида на параметры внутрисердечной, сосудистой, почечной и церебральной гемодинамики и обосновать возможность их применения у больных гипертонической болезнью.

Научная новизна исследования

У больных артериальной гипертензией 1-2ст выявлены адаптивные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы на уровне ремоделирования сердца, крупных сосудов, компенсаторного снижения кровотока в сосудах почек и экстракраниальных церебральных сосудах. Охарактеризована значимость изменений этих систем в зависимости от течения гипертензии.

Впервые у больных АГ 1-2ст установлена взаимосвязь между величиной АД и показателями сердечно-сосудистого ремоделирования, эндотелиальной функции и уровнем микроальбуминурии, между показателями ремоделирования почечных, мозговых сосудов и величиной жесткости крупных артерий, аорты. Установлено отрицательное влияние повышенного АД на ауторегуляцию мозгового кровотока в интракраниальных отделах (на уровне средней мозговой артерии) и снижение вазодилатационного потенциала церебральных сосудов.

Впервые исследованы возможности ранней коррекции уровня АД (при АГ 1ст) с помощью низкодозовой комбинации периндоприла 2мг/индапамида 0,625мг с целью воздействия на процессы адаптивного ремоделирования сердца, крупных сосудов, сосудов почек и головного мозга. Экспериментально выявлено, что длительный прием периндоприла4мг/индапамида1,25мг и спираприлабмг/гипотиазида 12,5мг у больных АГ 2ст вызывает обратное ремоделирование в сосудистых регионах сердца, почек и головного мозга, оказывает кардио-, нефро- и церебропротективный эффект.

Практическая значимость работы

У больных артериальной гипертензией 1-2ст обоснована целесообразность проведения комплексного исследования параметров сердечно-сосудистого ремоделирования, функционального состояния эндотелия, кровотока на уровне почек и мозговых сосудов. В качестве дополнительных диагностичских критериев, отражающих тяжесть течения гипертензии, рекомендованы показатели жесткости и растяжимости аорты, линейные скоростные показатели и параметры периферического сопротивления в почечных и церебральных сосудах. Определение цереброваскулярной реактивности указывает на наличие церебрального вазодилатационного резерва.

Результаты работы позволяют оценить целесообразность использования фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида у больных АГ 1 ст и полнодозовой комбинации периндоприла/индапамида или спираприла в сочетании с гипотиазидом у больных АГ 2 степени, как препаратов, обладающих существенным антигипертензивным, вазопротекторным эффектом, оказывающих положительное влияние на сердечную гемодинамику, почечный и церебральный кровоток.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клиническое течение артериальной гипертензии 1-2ст ассоциируется с возможностью раннего сердечно-сосудистого ремоделирования, дисфункцией эндотелия, нарушением кровотока в почечных и интракраниальных церебральных сосудах, изменением адаптивно-компенсаторных механизмов, обеспечивающих регуляцию мозгового кровотока.

2. Наличие взаимосвязей между величиной пульсового АД и показателями эндотелиальной функции, жесткостью крупных артерий и аорты, между значениями почечных индексов периферического сопротивления и показателями ремоделирования крупных сосудов и сердца определяет участие и сопряженность функционирующих систем в формировании артериальной гипертензии.

3. Длительное применение низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида у больных АГ 1ст оказывает достаточный гипотензивный эффект, нормализует функциональные и структурно-морфологические изменения сердца, крупных сосудов, сосудов почек и головного мозга. При АГ 2ст более обоснованным является использование полнодозовой комбинации периндоприла/индапамида или спираприла в сочетании с гипотиазидом, способствующих адекватному снижению АД, уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, оптимизации функции эндотелия, восстановлению почечной и церебральной гемодинамики. Фиксированная комбинация периндоприла/индапамида, по сравнению с применением спираприла/гипотиазида, обладает большей степенью кардио-, нефро- и церебропротекции.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику поликлиники и стационара Республиканского клинико-диагностического центра и кардиологического отделения МУЗ Медсанчасти «Ижмаш» города Ижевска.

Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО ИГМА.

Апробация полученных результатов

Материалы диссертации докладывались на XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2004), на конференции молодых ученых-кардиологов, проходившей в рамках Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2005), на II научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога, кардиолога» (Москва, 2006), на семинаре по кардиологии (г.

Зальцбург, Австрия, 2006г); представлялись на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского клинико-диагностического центра в 2006-2009 г.г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной печати, в том числе 3 статьи - в журналах, рецензируемых высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 4 рисунками. Указатель литературы включает 270 библиографических источников (120 отечественных и 150 зарубежных), представленных на 30 страницах.

ВЫВОДЫ

1. При гипертонической болезни II стадии с АГ 1 степени установлены ранние (адаптивные) изменения со стороны сердца (гипертрофический тип диастолической дисфункции) и сосудов (нарушение функции эндотелия, умеренное повышение жесткости крупных сосудов и аорты). У больных АГ 2 степени нарастают процессы ремоделирования сердца (концентрический тип гипертрофии левого желужочка) и сосудов (изменение структурного состояния сосудистой стенки, увеличение жесткости, упругости и уменьшение растяжимости аорты).

2. Клиническое течение артериальной гипертензии ассоциируется с нарушением почечного кровообращения и функции почек. По мере прогрессирования гипертензии снижаются скоростные показатели кровотока на исследуемых участках сосудистого русла почек, увеличиваются индексы периферического почечного сопротивления (Ri и Pi), нарастает величина микроальбуминурии и снижается скорость клубочковой фильтрации.

3. Повышенный уровень АД обусловливает морфологические и функциональные изменения сосудов головного мозга и способствует нарушению системы ауторегуляции мозгового кровотока. При АГ 1 степени в экстракраниальных отделах церебральных сосудов зарегистрировано компенсаторное снижение скоростных показателей кровотока с повышением индексов периферического сосудистого сопротивления. По мере нарастания степени гипертензии (АГ 2ст) увеличиваются проявления макрососудистых изменений (уплотнение и утолщение комплекса «интима-медиа», деформация общей сонной артерии), происходит перенапряжение механизмов, обеспечивающих ауторегуляцию мозгового кровотока в интракраниальных отделах - на уровне средней мозговой артерии. Изучение цереброваскулярной реактивности свидетельствует о недостаточном вазодилатационном потенциале мозговых сосудов у больных АГ 1 -2 степени.

4. Выявление взаимосвязи между величиной пульсового АД и показателями эндотелиальной функции, жесткости крупных артерий, модулем эластичности аорты, периферическим сопротивлением на уровне внутренней сонной артерии, между величиной упругости артерий, значениями почечных индексов периферического сопротивления и микроальбуминурии, индексом массы миокарда ЛЖ и величиной комплекса «интима-медиа» подтверждают участие сопряженных изменений функционирующих систем в формировании артериальной гипертензии.

5. Длительная комбинированная терапия артериальной гипертензии ингибитором АПФ и диуретиком способствует адекватной степени редукции АД, улучшению клинического течения гипертонической болезни, оказывает обратный ремоделирующий эффект на уровне сердца и сосудов, уменьшает признаки гипертонической нефропатии и энцефалопатии. Фиксированная комбинация периндоприла/индапамида по сравнению с применением спираприла/гипотиазид обладает большей степенью кардио-, нефро- и церебропротекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных гипертонической болезнью для установления характера поражения органов-мишеней и для мониторинга лечения антигипертензивными препаратами необходимо проводить комплексное клинико-инструментальное обследование больных, включая ультразвуковое исследование сердечнососудистой системы.

2. В комплекс обследования больных АГ 1-2ст целесообразно включать не только проведение Эхо- и допплер-Эхо-КГ, но и инструментальные методы обследования сосудов (оценка жесткости крупных артерий, модуля упругости и растяжимости аорты, определение эндотелиальной функции и величины комплекса «интима-медиа»).

3. С целью раннего выявления гипертонической нефропатии у больных артериальной гипертензией 1-2ст необходима оценка уровня микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации, рекомендуется проведение УЗДГ сосудов почек с определением скоростных показателей и показателей периферического сопротивления - индексов пульсации и периферического сопротивления, а также систоло-диастолического отношения.

4. Для выявления начальной степени гипертонической энцефалопатии, установления характера поражения церебральных сосудов и для определения нарушений ауторегуляции мозгового кровотока больным с артериальной гипертензией необходимо стремиться проводить УЗДГ мозговых сосудов с возможностью триплексного сканирования.

5. Ранняя коррекция уровня АД (при АГ 1ст) позволяет нормализовать функциональные и структурно-морфологические изменения и предотвратить прогрессирование болезни на уровне сердца, аорты, сосудов почек и головного мозга. При АГ 1 ст возможно назначение низкодозовой комбинации периндоприла 2мг/индапамида 0,625мг, однако при АГ 2ст более целесообразно использовать полнодозовую комбинацию периндоприла 4мг/индапамида 1,25мг. Спираприл (6мг) в сочетании с гипотиазидом (12,5 мг/сут) желательно использовать как у больных АГ 1ст, так и 2ст. Изолированное применение