Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прямой ингибитор ренина (алискирен) в терапии больных артериальной гипертензией, эффективность и органопротективные свойства

На правах рукописи

Екимова Юлия Сергеевна

ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР РЕНИНА (АЛИСКИРЕН) В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА

14.01.05 - кардиология

5 ДЕК 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2013

005542216

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский Государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Фёдорова Елена Леонидовна

Официальные опонепты:

Доктор медицинских наук, профессор Профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет» МЗ РФ Остроумова Ольга Дмитриевна

Доктор медицинских наук, профессор Заведующая кафедрой поликлинической терапии №2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет

им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ Чукаева Ирина Ивановна

Ведущая организация: ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Томск)

Защита состоится «23» декабря 2013 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 на базе ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» (по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, тел.: (495) 434-84-64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова. Автореферат разослан «22» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Рылова Анна Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), занимающих ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во всём мире, наибольшую значимость и распространённость имеет артериальная гипертензия (АГ) (Попов В.В. с соавт., 2012). В течение последних 20 лет Россия занимает лидирующее положение по уровню смертности от ССЗ среди европейских стран. По данным ВОЗ в нашей стране около 39,2% мужчин и 41,1 % женщин до 50 лет страдают АГ, при этом заболеваемость достоверно увеличивается с возрастом, а у лиц старше 80 лет этот показатель достигает 80% (Мартынов А.И. с соавт., 2001, Маколкин В .И., 2009). Несмотря на прогресс в лечении данного заболевания, растёт число лиц с неконтролируемой или резистентной АГ, также существует проблема низкой приверженности пациентов к лечению (Чукаева И.И., 2012). Всё это говорит о том, что АГ является медико-социальной проблемой мирового масштаба (Тожиев М.С. с соавт., 2007; Волков B.C. с соавт., 2009), которая, по мнению Е.И. Чазова (2008), является одной из основных причин преждевременной инвалидности, смертности, а также фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), терапия которых требует значительных затрат. По данным Федеральной целевой программы 2009 года в России только 59,4% нуждающихся в терапии больных получают антигипертензивные препараты и только 21,5% эффективно лечатся (Шальнова С. А. с соавт., 2006). По данным российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (четвертый пересмотр, 2010) неадекватное снижение артериального давления (АД) является проблемой всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений.

Наряду с этим, в последние годы наблюдается неуклонный рост числа новых случаев терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН): увеличение почти в три раза с 1982 по 1995 гг. (Преображенский Д.В. с соавт., 2000). Одной из наиболее частых причин возникновения которой является АГ (Вштлевальде C.B. с соавт., 2010), при этом распространенность микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ до 60 лет, получающих адекватную медикаментозную терапию, практически не отличается от таковой в общей популяции и составляет 5,8% (Ritz Е. С соавт., 2004). Показано, что при нелеченой АГ первой и второй степени снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может достигать 10-12 мл/мин/год; таким образом, в течение нескольких лет у пациентов даже с исходно сохранной функцией почек (при уровнях СКФ более 90 мл/мин) может развиться терминальная стадия ХПН (Perico N. et al., 2005; Thomas S.M. et al., 2005). Помимо снижения АД большое значение для предупреждения нефросклероза (как первичного, так и вторичного) имеет устранение внутриклубочковой гипертензии, где основной упор делается на блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), медиаторы которой оказывают непосредственное негативное влияние на паренхиму почек (Pimenta Е. et al., 2009). Во многих исследованиях наблюдается прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) несмотря на терапию ингибиторами

ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА). Возможно, недостаточная нефропротективная эффективность последних связана с сохраняющейся на фоне их приема активностью внутрипочечной РААС, перспективным альтернативным путем блокады которой является прямое ингибирование ренина (Виллевальде C.B. с соавт., 2010). Первым препаратом этой группы, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, является алискирен. Поданным,

описанным в мировой литературе, все исследования по его нефропротекции были проведены с участием больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, который является независимым фактором риска развития ХБП. Соответственно, данных о нефропротективном действии алискирена у больных АГ и поражении почек как органа-мишени без СД недостаточно, что делает особо актуальными исследования в данной группе пациентов.

Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и по данным Фремингемского исследования предшествует более чем 90 процентам случаев её развития, а в нашей стране 80 % (Карпов Ю.А., 2004) Так, по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН, доля амбулаторных больных с ХСН и сохранной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (более 45 %) превышает 80 % (Агеев Ф.Т.с соавт., 2004). Это связывают не с увеличением числа пожилых лиц, как в Европе, а с широким распространением и неэффективным лечением АГ. Современное представление о ведении больных АГ и ХСН предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска у конкретного пациента. Так как у больных с ХСН нарушен весь нейрогормональный профиль, в том числе увеличена и активность ренина (Арутюнов Г.П. с соавт., 2011), изучение влияния алискирена на динамику течения ХСН является актуальным.

Актуальными задачами антигипертензивной терапии в настоящее время являются: улучшение контроля уровня АД и комплаентности, а также снижение риска ССО (в том числе защита органов-мишеней), уменьшение структурных и функциональных, ассоциированных с АГ (Шляхто Е.В., 2003; Чазов Е.И. с соавт., 2005; Шляхто Е.В. с соавт., 2007; Арутюнов Г.П., 2009; Остроумова О. Д. с соавт., 2011). В связи с особой ролью в патогенезе артериальной гипертензгга РААС, таковая остаётся важнейшей мишенью для разработки новых гипотензивных средств, которые отвечали бы основным требованиям к идеальному гипотензивному препарату (Попов В.В. с соавт., 2012; Wu К.С. et. al., 2010), поэтому интерес к разработке препаратов, влияющих на ее активность, чрезвычайно высок. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и БРА по механизму обратной связи могут повышать активность ренина и проренина в плазме крови, что напрямую связано с увеличением риска ССЗ как у пациентов с нормальным АД, так и у больных АГ. Следовательно, это определяет необходимость использования препаратов, подавляющих активность ренина, в результате чего должно быть достигнуто более полное снижение интегративного

кардио-васкулярного риска (Weber М.А. et. al., 2006). Все выше перечисленное делает актуальным проведение исследования по изучению влияния первого, применяемого в клинической практике, селективного ингибитора ренина -алискирена на уровень АД и состояние органов-мишеней (сердца и почек), особенно при их одновременной вовлеченности в данный патологический процесс.

Цель исследования: изучить антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства прямого ингибитора ренина - алискирена в терапии больных артериальной гипертензией.

Задачи исследования:

1. Оценить антигипертензивную эффективность алискирена у больных артериальной гипертензией с признаками поражения органов-мишеней (одновременно сердца и почек) и без них.

2. Изучить кардио- и нефропротективный эффекты алискирена у больных артериальной гипертензией 2-3 степени с поражением органов-мишеней за двенадцать месяцев наблюдения.

3. Определить влияние терапии алискиреном на концентрацию ренина плазмы у больных артериальной гипертензией 2-3 степени с поражением органов-мишеней за двенадцать месяцев наблюдения.

4. Определить взаимосвязь между степенью изменения изучаемых показателей на фоне антигипертензивной терапии алискиреном у больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью П-Ш функциональных классов по NYHA.

Научная новизна

Комбинированная терапия с алискиреном больных артериальной гипертензией 1-3 степени с поражением органов-мишеней и без него, показала его более высокую эффективность в плане достижения и поддержания целевых цифр артериального давления в течение всего периода наблюдения, который составил 12 месяцев, чем комбинированная базовая терапия бета-адреноблокаторами, Д1туретиками и сартанами без алискирена. Впервые в России были получены такие данные у пациентов без сахарного диабета в динамике за двенадцать месяцев, разделённых на группы: больные артериальной гипертензией 1-2 степени без поражения органов-мишеней (в первой группе); с артериальной гипертензией 2-3 степени с признаками поражения органов-мишеней -гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и МАУ со скоростью клубочковой фильтрации не менее 60 мл/мин/1,73м2 (во второй группе); с артериальной гипертензией 2-3 степени, хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов по NYHA (фракция выброса левого желудочка не ниже 35%), микроальбуминурией и скоростью клубочковой фильтрации не ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (в третьей группе).

Впервые в России на фоне двенадцатимесячной терапии изучены и проанализированы органопротективные свойства алискирена у больных артериальной гипертензией с одновременным поражением двух органов-мишеней - сердца и почек.

Впервые в России зафиксировано и проанализировано влияние терапии алискиреном на концентрацию ренина плазмы за шесть и двенадцать месяцев терапии. Все выше перечисленное отличает настоящее исследование от выполненных по этой проблеме ранее.

Практическая значимость работы

Терапия больных артериальной гипертензией 1-3 степени с включением прямого ингибитора ренина — алискирена обеспечивает более быстрый и стойкий контроль артериального давления по сравнению с лечением таких больных бета-адреноблокаторами в комбинации с диуретиками и сартанами. При оценке морфометрических показателей сердца, показано, что включение в терапию прямого ингибитора ренина - алискирена приводит к достоверному уменьшению размеров левого предсердия, размеров и объёмов левого желудочка, регрессу признаков ГЛЖ, а у больных хронической сердечной недостаточностью к увеличению фракции выброса и уменьшению проявлений тяжести хронической сердечной недостаточности по тесту 6-минутной ходьбы. Параллельно с этим улучшается функциональная способность почек (увеличивается скорость клубочковой фильтрации и уменьшается микроальбуминурия). Положения, выносимые на защиту:

1. Антигипертензивная терапия больных артериальной гипертензией прямым ингибитором ренина - алискиреном в комбинированной терапии с бета-адреноблокаторами и диуретиками усиливает гипотензивный эффект этих препаратов, способствуя более быстрому достижению и поддержанию целевых цифр артериального давления.

2. Шести и тем более двенадцатимесячная терапия алискиреном у больных артериальной гипертензией 2-3 степени и наличием признаков поражения органов-мишеней улучшает морфометрические показатели сердца и функциональную способность почек способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, уменьшению микроальбуминурии и увеличению скорости клубочковой фильтрации.

3. Применение алискирена в терапии больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью II-III ФК по NYHA в течение шести и двенадцати месяцев корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в улучшении систолической функции левого желудочка.

4. Улучшение показателей систолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии алискиреном имеет прямые ассоциативные связи с улучшением функциональной способности почек, подтверждая тем самым его кардио- и нефропротективные свойства. Апробация работы

Результаты работы доложены в форме устных докладов: на X научной конференции молодых учёных и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Нижний Новгород, 2011 г., на 15-ом международном конгрессе по Приполярной медицине, США, Аляска, Фейрбенкс, 2012 г., на конкурсе молодых ученых в рамках VII Национального конгресса

терапевтов, где доклад награждён специальной грамотой, Москва, 2012 г.; в форме стендовых докладов: на Ш-ем Съезде геронтологов и гериатров России, Новосибирск, 2012 г., на Конгрессе EuroPrevent, Рим, апрель 2013 г., на 12th European Congress of Internal Medicine, Прага, октябрь 2013 г.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в работе врачей-кардиологов и терапевтов Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №2 г. Новосибирска, в лекционном курсе на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Минздрава РФ. Результаты работы включены также в лекционный курс и практические занятия дисциплины: «Эпидемиология хронических неинфекционных заболевания» на кафедре фундаментальной медицины медицинского факультета ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного университета, учебно-методические пособия «Выявление и ранняя диагностика артериальной гипертонии», 2012г., «Генетические факторы в возникновении и развитии артериальной гипертонии и её осложнений», 2012 г., «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний», 2013г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи - в ведущих рецензируемых ВАК научных журналах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который представлен 242 исгочииками, из них 70 отечественных и 172 зарубежных. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 15 таблицами.

Личный вклад автора Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов по критериям включения/исключения, весь материал комплексных исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в соответствии с принципами и положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (1084-1996 гг.), требованиями Федерального закона «О лекарственных средствах» (№86 от 22.06.1998 г.) и «Правилами проведения качественных клинических исследований в РФ (ОСТ 42-511-99), Правилами клинической практики в РФ (2003). Протокол исследования, информация для больных с письменной формой согласия на участие в исследовании были обсуждены и одобрены на заседании комитета по этике при ГОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ (протокол №39 от 29 декабря 2011 г.). Больные, удовлетворяющие критериям включения/исключения,

включались в исследование только после получения о нем полной информации и подписания инфомированного согласия в двух экземплярах.

В исследование было включено 213 больных (111 мужчин - 52,1% от общего числа больных и 102 женщины — 47,9% соответственно). Набор больных проходил на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Минздрава РФ и в отделениях терапии и кардиологии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №2 г. Новосибирска на протяжении семи месяцев (с декабря 2009 года по июнь 2010 года включительно). Всего было обследовано 289 больных. Возраст обследованных больных от 18 до 70 лет (средний возраст 49,7±9,4 лет) (табл. 1). Длительность АГ в среднем составила 8,6±2,8 лет.

Критерии включения: установленный диагноз артериальной гипертензии 1-3 степени и систолическое АД (САД) на визите скрининга свыше 140 и/или диастолическое АД (ДАД) свыше 90 мм.рт.ст., а также необходимость изменения антигипертензивной терапии в

связи с не достижением целевого АД. Верификацию диагноза АГ проводили согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК "Диагностика и лечение артериальной гипертензии», третий пересмотр, 2008 г.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных в подгруппах лечення

Характеристики подгруппа А1 (п=30) подгруппа А2 (п=37) подгруппа A3 (п=31) подгруппа В1 (п=38) подгруппа В2 (п-46) подгруппа ВЗ (п-31)

возраст, годы 36,4±6,1 41,2±6,8 58,8±8,4 33,S±S,2 43,8±5,2 60,2±7,1

женский пол, п 14 16 16 18 21 17

46,70% 43,20% 51,60% 47,40% 45,70% 54.80%

мужской пол, п 16 21 15 20 25 14

53,30% 56,80% 48,40% 52,60% 54,30% 45,20%

длительность АГ (лет) 3,8± 1,7 6.9±2,1 15,9±5,3 3,1*2,0 5,б±4,1 1 6,5±5,0

Примечание: достоверность различий между подгруппами Al-Bl, А2-В2, АЗ-ВЗ отсутствует, р>0,05

Критерии исключения: сахарный диабет 1 - 2 типов; симптоматическая АГ; наличие врождённых и приобретённых пороков сердца; хроническая обструктивная болезнь лёгких; ХСН I и IV функционального класса по NYHA;

систолическая дисфункция с ФВ<35%; хроническая болезнь почек III, IV и V (необратимых) стадий (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2); беременность, лактация; онкологические заболевания; злоупотребление алкоголем; больные, имеющие общепринятые противопоказания или ограничения для лечения бета-адреноблокатораи (БАБ), диуретиками, антагонистами альдостерона, сартанами и прямым ингибитором ренина (алискиреном).

Больной выводился из исследования при возникновении следующих ситуаций: отказ от участия в исследовании и/или отзыв письменного информированного согласия; выявление в процессе исследования несоответствия критериям включения/исключения; решение врача-исследователя для пользы

больного прекратить его участие в исследовании (переносимость исследуемого препарата, развитие серьёзных нежелательных явлений, неэффективность терапии); комплаентность больных не ниже 75%; нарушение больным процедур протокола. Больные, не завершившие исследование и/или преждевременно прекратившие участие, были исключены из анализа данных.

Все включенные в исследование больные были рандомизированы на две группы: основную - А (п=98 человек, составившие 46,1% от общего числа включенных в исследование больных, из которых было 46 женщин — 47,9% и 50 мужчин - 52,1%) и группу сравнения - В (п=115 человек, составившие 53,9% от общего числа включенных в исследование больных, среди которых было 56 больных женского пола - 47,9% и 61 - мужского, 52,1%, соответственно) с целью изучения эффективности и органопротективного действия алискирена в группе А по сравнению с группой В, в которой этот препарат не использовался. Далее согласно дизайну исследования больные обеих групп были разделены на три подгруппы соответственно степени артериальной гипертензии, отсутствия или наличия признаков поражения органов-мишеней (сердца и почек) и диагноза ХСН (рис. 1).

Первую подгруппу основной группы (Al) составили 30 больных (14 (46,7%) женщин и 16 (53,3%) мужчин), у которых имела место АГ 1-2 степени (АД 140-179 и/или 90-109 мм рт.ст.) без вовлечения в патологический процесс органов-мишеней. Этим больным на первом визите был назначен прямой блокатор ренина алискирен (Расилез, Novartis Pharma, Швейцария) в дозе 300 мг/сутки и диуретик (гипотиазид 12,5 - 25 мг/сут. или диувер 2,5 мг/сут.).

Во вторую подгруппу основной группы (А2) вошли 37 больных (16 (43,2%) женщин и 21 (56,8%) мужчин) с АГ 2 (преимущественно) и 3 степени (САД/ДАД от 160 и/или 100 мм рт.ст.) с поражением органов-мишеней: сердца (ГЛЖ, подтверждённая результатами ЭКГ и ЭХО КГ (наличие гипертрофии определялось по критерию Helak (1981), выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ - по значению ИММЛЖ (рекомендации ASE 2005) и почек (МАУ = 30-300 мг/сут, СКФ = 60-89 мл/мин/1,73 м2)), которым на первом визите был назначен алискирен в дозе 300 мг/сут., диуретик (гипотиазид 12,5 - 25 мг/сут. или диувер 2,5 мг/сут.) и в зависимости от цифр АД БАБ метопролола сукцинат (Беталок Зок, АстраЗенека АБ, Швеция) 50-100 мг в сутки.

Третью подгруппу основной группы (АЗ) составили 31 больной (16 (51,6%) женщин и 15 (48,4%) мужчин) с АГ 3 степени (АД 180-199 и/или 110-119 мм рт.ст.) и ХСН II - III ФК по NYHA с ФВ ЛЖ 35-45%. Диагноз «ХСН» устанавливался в соответствии с принципами диагностики ХСН, изложенными в Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр, 2010г.). Этим больным также на первом визите был назначен алискирен в дозе 300 мг/сут., диуретик (гипотиазид 12,5 - 25 мг/сут. или диувер 2,5 мг/сут.), метопролол (Беталок Зок, АстраЗенека АБ, Швеция) 12,5 - 25 мг 2 раза в сутки и антагонист альдостерона верошпирон 25-50 мг/сутки.

Критерии включения: установленный диагноз артериальной гипертензии 1, 2, 3 степени и АД на визите скрининга 140-199 и/или 90-119 мм.рт.ст.. а также необходимость изменения антигииертензивной терапии в связи с не достижением целевого АД Критерии исключения: сахарный диабет 1-2 типов; симптоматическая АГ; наличие врождённых и приобретённых пороков сердца, хроническая обструктивная болезнь лёгких; ХСН I и IV функционального класса по NYHA; систолическая дисфункция с ФВ<35%, хроническая болезнь почек III, IV и V (необратимых.) стадий (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2); беременность, лактация; онкологические заболевания; злоупотребление алкоголем; пациенты, имеющие общепринятые противопоказания или ограничения для лечения бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, сартанами и прямым ингибитором ренина (алискиреном)

Всего 213 riaufieHioB

Основная группа (А), п = 98 пациентов Г руппа сравнения (В), п = 15 пациентов

" 1 ^ 4г-----""" ... .......

AI, п=30 А2, п=37 A3, п=31 В1, п=38 В2, п=46 ВЗ, п=31

Алискнрен 300 мг/сут + диуретик (гипотиазид ]2,5 мг/сут. или диувер 2,5 мг/сут.) Алискиреи 300 мг/сут. + диуретик (гшотиазид 12,5 - 25 мг/сут. или диувер 5 мг/сут.) +метопролол 50 мг/сут. Алискиреи 300 мг/сут. + дтретик (гипотиазид 25- 50 мг/с\т. или диувер 5-10 мг/сут.) +метопролол 25-50 мг/сут + верошпирон 25-50 мг/сут. дт ретик (гипотиазид 12.5 - 25 mt/cj t. или диувер 2,5-5 мг/сут.) +метопролол 100 мг/сут диуретик (гипотиазид 12,5 - 25 мг/сут. пли диувер 2,5-5 мг/сут.) -нметопролол 100-200 мг/с)т дтретик (гипотиазид 25 - 50 мг/сут. или диувер 5-10 мг/сут.) +метопролол 100-200 мг/сут + верошпирон 25-50 мг/сут. + лозартан 100 мг/сут

6 месяцев (суточное мониторирование АД. ЧСС, б/х крови (креатшпш, мочевина, калий, концентрация ренина). ЭКГ, ЭХО КГ, СКФ (MDRD), МАУ, протеинурия)

AI n=3ü А2 п=37 A3 п=31 В1 п=38 В2 п=46 вз п=31

12 месяцев (суточное мониторирование АД. ЧСС, б/х крови (креатииин, мочевина, калий, концентрация ренина). ЭКГ. ЭХО КГ. СКФ (MDRD). МАУ. протеинурия)

AI п=30 А2 п=37 A3 п=31 В1 п=38 В2 п=46 вз п=31

Всего 213 пациентов

Рисунок I. Дизайн исследования

Группу сравнения (В) составили больные сопоставимые с основной группой по диагнозу, полу, возрасту, длительности заболевания, также разделённые на три подгруппы соответственно степени АГ, отсутствия или наличия поражения органов-мишеней (сердца и почек) и диагноза ХСН: В1 (38 больной, их которых (18 (47,4%) женщин и 20 (52,6%) мужчин), В2 (46 больной, их которых (21 (45,7%) женщин и 25 (54,3%) мужчин), ВЗ (31 больной, их которых (17 (54,8%) женщин и 14 (45,2%) мужчин). Все они соответственно дизайну исследования (рис. 1) получали те же препараты, что и больные соответствующей подгруппы основной группы, но без ПИР (алискирена). Больные подгруппы ВЗ получали дополнительно лозартан в дозе 100 мг/сут. вместо алискирена.

Период наблюдения составил 12 месяцев с промежуточным контролем через шесть месяцев терапии. Пациентам трижды (на первом визите, на втором визите - через шесть месяцев терапии и на третьем визите — через 12 месяцев) были выполнены специальные методы исследования:

Исходные данные

У всех больных во время скрининга были собраны демографические данные и подробный медицинский анамнез, включая анамнез со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной и др. систем и аллергологический анамнез.

Врачебный осмотр

Оценка общего состояния больного, кожных покровов, костно-мышечного аппарата, пальпация лимфатических узлов, щитовидной железы, аускультация легких, сердца, сосудов, пальпация органов брюшной полости, почек.

Жизненно-важные функции Измерение температуры тела в подмышечной впадине, АД, ЧСС, пульса, частоты дыхания. Измерения АД выполнялись через 5-10 мин отдыха в положении сидя примерно в одно и то же время; было зафиксировано среднее из трех измерений АД в положении сидя. Все последующие измерения проводились на той руке, на которой исходно были получены большие значения АД в положен™ сидя. При использовании градуированного стандартного сфигмоманометра и манжеты соответствующего размера измерения АД выполнялись в соответствии с рекомендациями ВНОК (2001 г.) по измерению АД на руке в состоянии упора на уровне сердца, систолическое давление регистрировалось при прослушивании первого соответствующего звука (фаза I тонов Короткова); диастолическое давление регистрировалось при исчезновении звука (фаза V тонов Короткова).

Суточное мониторирование артериального давления Для уточнения цифр среднесуточного АД и динамики АД на протяжении суток больным было выполнено суточное мониторирование АД с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия).

Электрокардиография Регистрация электрокардиограммы в динамике проводилась в 12 стандартных отведениях на электрокардиографе б-ИЕК (Германия).

Эхокарднография

Эхокардиографические исследования проводились на универсальном эхокардиографе Vivid 4 Expert фирмы GE Medical Systems (Германия) при частоте сканирования 2,0-5,0 МГц с использованием ультразвукового секторального сканирования (B-режим), одномерной эхокардиограммы (ЭхоКГ) (М-режим), допплерографии в импульсно-волновом, постоянно-волновом режимах, а также в режиме цветного картирования допплеровских данных.

Биохимические исследования Включали определение суточной экскреции альбумина с мочой (биохимический анализатор «Abbot Spectrum», США); определение протеинурии; глюкозы, содержания в сыворотке крови мочевины, калия, креатинина, исследование расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study): Формула 1. MDRD для мужчин

еСКФ = 0,742 x 170 x (Cr x 0,0113) -0,999 * Age -0,176 x (Urea * 2,8) -0,17 x (Alb/10)0,318,

где Cr — концентрация креатинина в крови, мкмоль/л, Age - возраст больного, лет, Urea — концентрация мочевины в крови, ммоль/л, Alb — концентрация альбумина в крови, г/л.

Формула 2. MDRD для женщин

Для женщин результат нужно умножить не на 0,742, а на 0,762, так что формула для женщин:

еСКФ = 0,762 х 170 х (Cr х 0,0113) -0,999 х Age -0,176 х (Urea х 2,8) -0,17 х (Alb/10)0,318

где Cr — концентрация креатинина в крови, мкмоль/л, Age - возраст больного, лет, Urea — концентрация мочевины в крови, ммоль/л, Alb — концентрация альбумина в крови, г/л.

Определение концентрации ренина плазмы

Осуществлялось в независимой лаборатории «Инвитро», соответственно требованиям международного стандарта (ISO 15189:2007), с помощью теста №206 (Dia Sorin) по методу хемшпоминесцентного иммуноанализа. Забор крови производился утром, в промежутке с 08.00. до 10.00. утра, натощак. За две недели до сдачи анализа больные прекращали принимать диуретики, оральные контрацептивы, препараты солодки. Нормой КРП считали значения в пределах 4,4 - 46,1 мкМЕд/мл при взятии крови в вертикальном положении.

Оценка функционального класса хронической сердечной недостаточности

Оценка функционального класса хронической сердечной недостаточности осуществлялась по тесту 6-минутной ходьбы с использованием шагомера OMRON HJ-720IT-E2 Walking Style Pro.

Статистическая обработка данных Количественные показатели, полученные в ходе исследования, вносились в электронную базу данных. Дальнейшая статистическая обработка проводилась на персональном компьютере «Intel Pentium М - 2100». Для статистических

вычислений использовалось программное обеспечение SPSS для WINDOWS (лицензионная версия 11.5; SPSS Inc, Chicago). Для анализа применялись параметрические (t-критерий Стьюдента, корреляционный анализ по Пирсону) и непараметрические методы статистики (корреляционный анализ по Спирмену и Кенделу). Для анализа сопряженности применялись критерии %2 Пирсона и Фишера. Анализ чувствительности и специфичности проводился с помощью ROC-анализа. Для многофакторной обработки данных применялись парциальный корреляционный и множественный регрессионный анализы.

Различия между изучаемыми показателями считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что в подгруппах основной группы - А1, А2 и A3, в терапию которых был включен алискирен, удалось получить более быстрое, статистически значимое достижение и поддержание целевых цифр АД на протяжении всего периода наблюдения с меньшими колебаниями средних значений как через шесть (1САД и ДАД на 22,5%/15,5% - А1; 27,9%/22,4% - А2; 27,9%/23,3% - A3) (р<0,001/р<0,019; р<0,009/р<0,02; р<0,033/р<0,018) так и через двенадцать месяцев наблюдения (24,3%/17,3% — Al; 30,9%/23% - А2; 30,2%/23,7% - A3) (р<0,001/0,001; р<0,0224/0,022; р<0,015/0,012), чем в группах ; сравнения: В1 - 18,5%/13,1%; В2 - 24,1 %/20%; ВЗ - 27,5%/20,9% (р<0,035/р<0,033; р<0,05/р<0,129; р<0,03/р<0,047)- и 20%/14,6% - ВЦ 29,2%/21,4% - В2; 28,3%/24,2% - ВЗ) (р<0,021/р<0,019; р<0,001/р<0,018; р<0,021/р<0,040) соответственно (Табл. 2). Динамика более эффективного снижения АД в подгруппах основной группы показана на рисунках 2, 3 и 4, где сравнивается разница меры снижения САД и ДАД между соответствующими подгруппами, которая была статистически значима (рА) - В1 <0,024, рА2 -В2<0,016, рАЗ - В3<0,055 через шесть и двенадцать месяцев наблюдения (рА1 -ВI <0,045, рА2 - В2<0,033, рАЗ - В3<0,048).

Рисунок 2. Динамика артериального давления в подгруппах ЛI и В/ на протяжении шести и двенадцати месяцев терапии

Рис. 3. Динамика артериального давления в подгруппах .42 и В2 на протяжении шести и двенадцати месяцев терапии

о * 5 £ | § 5 1 ЕЕЕ50ШЕЕЕЕЕЕ; .............- • «*•» ** "1 •"•-....^ 1<Ю.г 4,27,В%~ ---ф30,2%* 7 | " ----------------- 138-8

о- г ° * I ::; а « 1 < 5 ::, ГО . 1. ч Ц «««««садаз £ "Л-Л^.^ДДЦ дз «•^••■■••■•садвз «аэд««' дад 63 ^НЕгРНЕ^ЕЕЕгЕЕЕ: изначально - 4.27,5%*. --------^^^^^^йгйш^шшвшшшц^ ---------------------- -—ФЭДЗ**-...................¿7^......4-23,2%........ 6 месяцев 12 месяцев

Рисунок 4. Динамика артериального давления в подгруппах АЗ и ВЗ на протяжении шести и двенадцапш месяцев терапии

При анализе результатов терапии в основной группе и группе сравнения, а также сопоставлении этих данных с имеющимися в мировой литературе (игеэт У. с соавт., 2007; Орап1 8., 2007) можно сделать вывод, что алискирен является высоко эффективным препаратом в плане снижения и контроля артериального давления.

Сравнительный анализ динамики морфометрических показателей сердца в основной группе и группе сравнения статистически достоверно показал более выраженные кардиопротективные свойства алискирена, чем антигииертензивной терапией без него (табл. 3, табл. 4). Через шесть месяцев в подгруппе А2 терапия алискиреном привела к уменьшению толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) на 4,1% (р<0,041) и 3,6% ; (р<0,034), а в подгруппе В2 статистически достоверным оказалось только незначительное (на 2,7% (р<0,050) уменьшение ТМЖП. Через двенадцать месяцев | статистическая достоверность сохранилась в подгруппе А2, где ТЗСЛЖ уменьшилась на 13,6% (р<0,038), ТМЖП - на 12% (р<0,030) и в подгруппе В2, где ТМЖП уменьшилась на 7,2% (р<0,008). Достоверным был результат сравнения показателей между подгруппами А2 — В2 по показателю ТЗСЛЖ за 12 месяцев-(р<0,02), ТМЖП за шесть и двенадцать месяцев (р<0,047 и р<0,028). У больных ХСН в подгруппах АЗ и ВЗ наблюдалась схожая динамика, хотя результаты во всех подгруппах были менее выраженными, но статистически значимыми: ТЗСЛЖ уменьшилась на 3,9% через шесть месяцев (р<0,037) и на 8,1% через двенадцать (р<0,029), а ТМЖП на 4,7% (р<0,027) и на 11,1 % (р<0.043).

Динамика артериального давления у пациентов подгрупп А1, А2, АЗ и В1, В2. ВЗ за шесть и двенадцать месяцев набюденпя

Гемодииамические показатели Истдные параметры 6 месяцев Д бмес. 12 месяцев А 12 мес. Р

Подгруппа А1 (Длительность АГ = 3,8±1,7 лет)

САД, мм рт.ст 165,7±б,3 128.5±4.4 37.2 (22.5%) 125,4±4,3 40,3 (24,3%) 1-2<0,001; 1-3<0,001; 2-3=0,18

ДАД, мм рт.ст. 101,1*1,5 85,4±1,5 15,7 (15,5%) 83,6±1,4 17,5 (17,3%) 1-20,019; 1-30,001; 2-30,035

Подгруппа В1 (Длительность Л Г = 3,1±2,0 лет)

САД, мм рт.ст 163,5±6.1 133,2±б,0 30,3(18,5%) 130.8±б,0 32,7(20%) 1-20,035; 1-30,021; 2-3=0.065

ДАД, мм рт.ст. 100,5±1,6 87,3±2Л 13,2(13,1%) 85,8±2,2 14,7 (14,6%) 1-20,033; 1-30,019; 2-3=0,27

Подгруппа А2 (Длительность АГ = 6,9±2,1 лет)

САД, мм рт.ст 179,7±8,1 129,5±4,2 50,2(27,9%) 124.2±3.8 55,5 (30,9%) 1-20.009; 1-30.022; 2-30,025

ДАД, мм рт.ст. 109,6±3,8 85,1 ±2,0 24,5 (22,4%) 84,4±1,7 25,2 (23%) 1-20,02; 1-30,044; 2-3=0,91

Подгруппа В2 (Длительность АГ = 5,6±4,1 лет)

САД, мм рт.ст 178.3±7,9 135,3±4,5 43 (24,1%) 126,2±4,2 52,1 (29,2%) 1-20,050; 1-30,001; 2-3=0,495

ДАД. мм рт.ст. 108,9±3,6 87,1±2,6 21,8 (20%) 85,6±2,7 23,3 (21,4%) 1-20,129; 1-30.018, 2-3=0.061

Подгруппа АЗ (Длительность АГ =15,9±5,3 лет)

САД, мм рт.ст 189,7±6,3 136,7±5,3 53 (27.9%) 132,5±5.1 57,2 (30,2%) 1-20,033; 1-30,015; 2-3=0,046

ДАД. мм рт.ст. 115.1±5,1 88,0±2.6 27,1 (23,6%) 87,8±2,7 27,3 (23,7%) 1-20,018, 1-30,012; 2-3=0,050

Подгруппа ВЗ (Длительность Л Г = 16,5±5 лет)

САД, мм рт.ст 193,5±6Д 140,2±6,5 53,3 (27,5%) 138,8±5,0 54,7(28,3%) 1-20,03; 1-30,021; 2-3=0,018

ДАД, мм рт.ст. 116,7±6,6 92,3±32,4 24,4(20,9%) 88,5±2.2 28,2 (24.2%) 1-20,047, 1-30,060; 2-3=0,009

Динамика морфометрнческих параметров сердца у больных подгрупп А2 и В2 в течение шести и двенадцати месяцев терапии

Показатели морфометрмн сердца Исходные параметры б месяцев Д за 6 мес. А за 6 мес.,% 12 месяцев Д за 12 мес. Д за 12 мес., % Р

подгруппа А2

ТЗСЛЖ, 1Ш 14,02*0,36 13,45*0,39 >1.0,57 4,1 12,114=0,32 4-1,91 13,6 1-2<0,041; 1-3<0,038; 2-3<0,029

ТМЖП мм 13,67*0,47 13,184=0,55 4-0,49 3,6 12,034=0,54 4-1,64 12 1-20,034; 1-3<0,030, 2-3=0,043

ИММЛЖ гр/м2у женщин 118,2*6,75 111,95*5,51 4-6,25 5,3 106,84=4,94 4-11,4 9,7 1-20,044; 1-3<0,03В; 2-3>0,140

ИММЛЖ гу/м2 у мужчин 138,7±5,49 132,83*6,01 4-5,87 4,2 125,4*5,17 4-13,3 9,6 1-20,008; 1-3<0,044; 2-3>0,53

ЛП, мм 46,35*1,56 44,93*1,49 4-1,42 3,1 42,094=1,38 4-4,26 9,2 1-20,036 1-30,016, 2-30,041

КДРЛЖ, мм 50,82*2,52 48,78*2,19 4-2,04 4 47,484:2,12 4-3,34 6,6 1-20,059 1-30,044, 2-3=0.010

КСРЛЖ, мм 42,97*2,82 41.0Ш.41 4-1,96 4,6 40,11*2,31 4-2,86 6,7 1-20,065 1-30,061; 2-30,038

КДОЛЖ.ыл 150,7*34,9 145,1*32,89 4-5,6 3,7 142,1*29,3 4-8,6 5,7 1-20Л42 1-30,093; 2-30,019

КСОЛЖ. мл 51,94*2,43 48,81*2,98 4-3,13 6 47,11*2,19 4-4,83 9,3 1-20,070 1-30,041; 2-30,038

ФПЛЖ.% 52,39*2,88 53,85*2,47 141,46 2,8 54,784.2,65 1-2.39 4,6 1-20,046 1-30,010; 2-30,027

подгнила В2

ТЗСЛЖ, мм 13,98*0,31 13,59^=0,25 4-0,39 2,8 13,034=0,30 4-0,95 6,8 1-20,081; 1-30,041; 2-3>0,251

ТМЖП, мм 13,78±0,37 13,41*0,49 4-0,37 2,7 12,794:0,47 4-0,99 7,2 1-2>0,050; 1-3;Ю,008; 2-3>0,104

ИММЛЖ гр/м2у женщин 119,1*5,34 116,76*5,49 4-2,34 2 112,3*5.38 4-6,8 5,7 1-2>0,004; 1-30,041; 2-3=0,040

ИММЛЖ гр/м2 у мужчин 137,4*6,21 134,44*5,69 4-2,% 2,2 129,1*6,37 4-8,3 6 1-20,025; 1-30,049; 2-30,047

ЛП, мм 45,25±1,8 44,20±1,50 4-1,05 2,3 42.18*1,59 4-3,07 6,8 1-2>0,056 1-30,059; 2-ЗМ1Д52

КДРЛЖ, ми 51,3*2,11 49,724=2,48 4-1,58 3,1 48,41*2,89 4/2,89 5,7 1-20,047 1-30,036; 2-3=0,296

КСРЛЖ, мм 43,69*2,46 42,414=3,01 4-1,28 2,9 42,05*2,72 4-1.64 3,8 1-2М),043 1-30,042, 2-3>0,095

КДОЛЖ.ыл 149,97*38,9 147,1*34,8 4-2,87 1,9 145,8*30,18 4-4,17 2,78 1-2>0,042 1-30,083; 2-3>0,091

КСО ЛЖ, мл 50.34i2.57 48,814=3.35 4-1,53 3,1 47.61*3,54 4-2,73 5,5 1-2>0,076 1-3>0,231; 2-3>0,073

ФВЛЖ,% 52.86*3,62 53.624=2,81 -Г0,76 1,4 54.51*2,54 14,65 3,1 1-20,022 1-3>0,042; 2-3."Ю, 127

Показатели морфометрии сердца Исходные параметры 6 месяцев Л за 6 мес. Л за 6 мес.,% 12 месяцев А за 12 мес. Д за 12 мес., % Р

ио.чгруипа АЗ

ТЗСЛЖ, мм 13,02+0,39 12,51±0,60 10,51 3,9 11,96+0,31 11,06 8.1 1-2<0,037; 1-30,029; 2-30,017

ТМЖП, мм 14.OSiO.4S 13,42+0,62 10,66 4.7 12,52+0,38 11.56 11.1 1-20,027; 1-30,043; 2-3=0,039

ИММЛЖ гр/м2 у /КС М1ШШ 115,5±4,32 110,22±4,43 15,28 4,6 108.60+5,77 16,9 6 1-20,047; 1-30,031; 2-3>0,89

ИММЛЖ гр/м2 у М\'ЖЧТ01 135,7±5,32 130,83+5,96 15,24 3,9 128,4+5,49 17,3 5,4 1-20,042, 1-30,003; 2-3>0,21

ЛП, мм 48,30±1.86 46.45+1,77 11,85 3,8 44,90+1,57 13,4 7 1-20,022 1-30.039; 2-30,047

КДР ЛЖ, мм 60,37+3,44 59,61+3,19 10,76 1,3 56.48+3,80 13,89 6,4 1-20,035 1-30,041; 2-3=0,050

КСР ЛЖ. мм 49,36+3,02 47,99+2,79 ¿1,37 2,8 44,42+2,55 14.94 10 1-2-0,051 1-30,040, 2-30,163

КДО ЛЖ, мл 158,56+6,65 154,32+6,94 14,24 2,7 153,1+6,10 15,46 3,4 1-20,035 1-30,082; 2-30,057

КСО ЛЖ, мл 51,22+3,53 49,28+3,61 11.94 3.8 47,71+3,10 13,51 6,9 1-20,060 1-30,039; 2-30,041

ФВ ЛЖ, % 41,25+2,41 43,42+2,29 Т2.17 5.3 45,53+2,21 Т4.28 10,4 1-20,021 1-30,015; 2-30,030

подгрупиа ВЗ

ТЗСЛЖ, мм 13,48±0,45 13,11+0,59 10,37 2,7 12,71+0.55 10,77 5,7 1-20,045; 1-30,041; 2-3>0.020

ТМЖП, мм 13,96+0,51 13,41+0,37 10,55 3,9 12,87+0,49 11,09 7,8 1-2>0,048; 1-3>0,039; 2-3>0,142

ИММЛЖ гр/м2 у женщин 114,3+6.83 109,2+6,36 15,1 4,5 108,8+6,10 15,5 4,8 1-2>0,052; 1-30,036; 2-3=0,172

ИММЛЖ гр/м2 у мужчин 134,4+6,21 131,44±5,48 12,96 2,2 129,6+5,51 14,8 3,6 1-20,044; 1-30,009; 2-30,032

ЛП, мм 50,24+1,79 48,82+1,71 11,42 2,8 47,96+1,66 12,28 4,6 1-2>0,061 1-30,071; 2-3>0,183

КДР ЛЖ, мм 59,55±6,90 58,29+6,51 11,26 2,1 56,67+5,89 12,88 4,8 1-20,059 1-30,047; 2-3>0,318

КСР ЛЖ мм 48,31+3,42 47,21+3,03 11,10 2,3 46.11+3,05 12,20 4,6 1-2>0,081 1-3<0,051; 2-3>0,097

КДО ЛЖ, мл 156,32+8,47 154,10+7.57 12,22 1,4 152,7+7,65 13,62 2,3 1-2>0,217 1-30,016; 2-3>0,138

КСО ЛЖ, мл 51,48+3,54 50,17+3,37 11,31 2,5 48,73+3,64 12,75 5,3 1-2>0,049 1-3>0,143; 2-3=Ю,165

ФВ ЛЖ, % 40,59+2,90 42,27+4,21 71,68 4,1 45,08+4,32 12.49 6,1 1-20,060 1-3>0,033; 2-3>0,241

В подгруппе ВЗ изменения были менее выраженными, так уменьшение за шесть и двенадцать месяцев терапии составило: ТЗСЛЖ 2,7% (р<0,045) и 5,7% (р<0,041), а ТМЖП на 3,9% (р<0,048) и 7,8% (р<0,039). Достоверность сравнения A3 - ВЗ по ТЗСЛЖ за шесть месяцев р<0,01; за двенадцать - р<0,003; по ТМЖП - р<0,048 и р<0,2 соответственно.

В подгруппе А2 ИММЛЖ уменьшился в два раза больше, чем в В2, причем как у женщин, так и у мужчин. Все полученные результаты в обеих подгруппах были статистически значимы за шесть и двенадцать месяцев (табл. 4). При анализе результатов подгрупп A3 и ВЗ выявлено статистически значимое уменьшение ИММЛЖ за двенадцать месяцев в подгруппе A3 на 6% и на 5,4% (у женщин и мужчин) (р<0,031 и р<0,003), а в подгруппе ВЗ только на 4,8% и 3,6% соответственно (р<0,036 и р<0,009). Показатели систолический функции левого желудочка имели большую положительную динамику в подгруппе А2, чем в В2. Конечно-диастолический размер (КДР) и конечно-систолический объем (КДО) левого желудочка статистически значимо уменьшились за двенадцать месяцев в подгруппе А2 на 6,6% и 9,3% (р<0,044 и р<0,041), а в подгруппе В2 за аналогичный период статистически значимо уменьшились КДР на 5,7% (р<0,036) и конечно-систолический размер (КСР) на 3,8% (р<0,042). Увеличение фракции выброса было статистически значимо в обеих подгруппах как за шесть месяцев, так и за двенадцать: в А2 на 2,8% и 4,6%( р<0,046, р<0,01), а в В2 на 1,4% и 3,1% (р<0,022, р<0,042). В подгруппе A3 за двенадцать месяцев статистически значимо уменьшились КДР, КСР, КСО на 6,4%, 10%, и 6,9% (р<0,041; р<0,04; р<0,039), а подгруппе ВЗ КДР и КДО на 4,8% и 2,3% (р<0,047, р<0,016). Фракция выброса за аналогичный период увеличилась на 10,4% в A3 и на 6,1% в ВЗ (р<0,015, р<0,033). Полученные результаты соглауюся с данными международных исследований LIFE (2007), ALLAY (2008), ALOFT (2008), также обнаружившими более существенное снижение ИММЛЖ у пациентов с ГЛЖ по сравнению с исходным в группе монотерапии алискиреном в отличие от группы монотерапии лозартаном (на 5,4% в отличие от 4,7%, р <0,001). Таким образом, полученные данные подтверждают, что алискирен является эффективным кардиопротективным препаратом у больных артериальной гипертонией с гипертрофией миокарда левого желудочка, а также хронической сердечной недостаточностью.

Об эффективности терапии, включающей алискирен, у больных ХСН позволяют судить и показатели теста 6-минутной ходьбы (табл. 5). На фоне лечения алискиреном в подгруппе A3 через двенадцать месяцев терапии сформировалась группа больных проявления тяжести ХСН у показатели сердца у пациентов с признаками ГЛЖ в подгруппе А2 и у пациентов с ХСН в подгруппе A3, что можно связать как с более выраженным гипотензивным эффектом, которых соответствовали I ФК ХСН, которого не было в начале исследования, за счёт улучшения

показателей теста 6-минутной ходьбы и благодаря этому перехода 22,5% пациентов (семь человек) из ФК II в ФК I (р<0,012) и 12,9% (четыре человека) из ФК III в ФК II (р<0,027), о чем свидетельствует достоверный прирост дистанции

6-минутной ходьбы через двенадцать месяцев лечения, составившем 77,3±4,8 м и 99,1±6,2 м соответственно. Тогда как в подгруппе ВЗ эта динамика оказалась менее выраженной, а именно: у двух больных ХСН III ФК улучшились показатели теста 6-минутной ходьбы и стали соответствовать ХСН II ФК, но результаты были статистически не значимы, остальные больные остались в пределах тех же функциональных классов ХСН по NYHA, как и в начале исследования.

Таблица 5

Динамика проявления тяжести сердечной недостаточности (NYHA-icnacc) у больных

подгрупп A3 н ВЗ

A3 ВЗ

исходно (п=31) 12 месяцев (п=31) исходно (п=31) 12 месяцев (п=31)

абс. % абс. % Р абс. % абс. % Р

1 ФК 0 0 7 22,5 0,012 0 0 0 0

II ФК 18 58,1 15 48,4 0,027 17 54,8 19 60 0,132

III ФК 13 41,9 9 29,1 0,04 14 45,2 12 40 0,098

В настоящем иследовании алискирен показал себя как антигипертензивный препарат с выраженными кардиопротективными свойствами, значительно улучшив морфометрические являющимся основной детерминантой в реализации органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии, так и с более полной блокадой РААС в начальной точке ее активации и на одном из финальных этапов, что предотвращает развитие эффекта «ускользания» и компенсаторного повышения активности ренина плазмы.

При анализе нефропротективных свойств (табл. 6) терапии в обеих группах получены следующие результаты: в подгруппе А2 МАУ уменьшилась за шесть месяцев на 19,1% (р<0,024), а за двенадцать - на 30,2% (р<0,001), а в подгруппе В2 на 15,7% и 24,3% (р<0,045, р<0,024) соответственно. В подгруппах АЗ и ВЗ снижение МАУ было на 11% и 7% (р<0,034 р<0,05) за шесть месяцев и на 23,7% и 10% (р<0,009, р<0,047) за двенадцать.

Скорость клубочковой фильтрации за двенадцать месяцев статистически значимо увеличилась в подгруппе А2 и В2 на 8,7% и 4,4% (р<0,024, р<0,03), а в АЗ и ВЗ на 5,4% и 2,3% (р<0,018, р<0,043).

Большее увеличение концентрации ренина плазмы за двенадцать месяцев терапии в подгруппах в схему лечения которых был включен алискирен (на 74,8% в А2 и на 73,5% в АЗ (р<0,016, р<0,025), в отличие от тех, в схемы лечения которых он не был включен (только на 40,6% в В2 и на 44,8% в ВЗ (р<0,001, р<0,037), позволяет сделать вывод, что алискирен снижает активность РААС, позволяя нивелировать компенсаторное увеличение активности ренина, вызванное другими препаратами. Полученные данные согласуются с описанными в мировой литературе, где также показаны высокие нефропротективные свойства алискирена по сравнению с плацебо и лозартаном, подтверждающиеся уменьшением МАУ и увеличением СКФ, что отражает роль внутренних качеств этого антигипертензивного препарата и позволяет говорить об его эффективности в редукции величины глобального кардиоваскулярного риска (Рагут§ Я., 2008).

Таблица 6.

Динамика параметров функциональной способности почек у больных подгрупп А2, В2 и АЗ, ВЗ в течение шести н двенадцати

месяцев терапии

Показатели Исходные парам е!рь] 6 месяцев Д Б мес. Д 6 мес., % 12 месяцев Л 12 мес. Л 12 мес., % Р

подгруппа Л2

МЛ У, мг/сут 241,72*46,36 195,70145,35 146,2 19,1 167,74*25,13 173,98 30,2 1-20,024; 1-3<0,001, 2-3<0,040

КРПГ в вертикальном положении), м кМПд мл 16,13.15,13 26,1-14,55 •[9,97 62,3 28,1913,58 Т 12,06 74,8 1-20,026; 1-30,016; 2-3=0,041

СКФ 79,67±8,67 83,94*7,42 |4,27 5,4 86,5117,87 16,84 8,7 1-20,044; 1-30,024, 2-30,010

подгруппа В2

МАУ, мг/сут 231,78±41,97 198,61±48,71 136,17 15,7 175,7141,32 156,08 24,3 1-20,0-15; 1-30,031; 2-3>0,140

КТ'П( в вертикальном положении), мкМДд/мл 15,3.316,43 19,515,71 14,17 27,2 21,4214,84 16,09 40,6 1-20,044, 1-30,001, 2-3-0,068

СКФ 77,901.8,45 79,4618,51 11,56 2 81,2618,25 13,36 4,4 1-20,061, 1-30,03, 2-3>0,063

подгруппа АЗ

МАУ, мг/сут 235,211-51,8 224,31-144,93 125,9 11 179,53143,27 155,68 23,7 1-20,034; 1-30,009; 2-30,044

КРЩ в вертикальном положении). мкМРд'мл 15,22±5,31 23,7*5,18 18,48 56,5 26,3915,71 111,17 73,5 1-2<0,046; 1-30,025, 2-3-0,041

СКФ 68,6716,62 70,3316,51 Т1.66 2,4 72,3616,42 13,69 5,4 1-20,032; 1-30,018, 2-3=0,027

Г1 (1.11 р\ пп.| ВЗ

МАУ, мг/сут 241,5±47,64 224,8151,43 116,7 7 217,2146,5 124,3 10 1-20,051; 1-30.047; 2-3>0,160

1\Т1 К в вертикальном положении), мкМЕц'мл 17,415,28 21,915,62 Т4.5 25,9 25,215,41 11.8 44,8 1-20.065; 1-30,037; 2-3=0,049

СКФ 69,63±6,43 70,5116,77 г 0,88 1,3 71,2116,32 11,58 2,3 1-2=0,050; 1-30,043; 2-3-0,090

Динамика концентрации калия крови в группе терапии с алискиреном увеличивалась в среднем на 6,5% (р<0,004) за двенадцать месяцев, но была достаточно стабильна на протяжении всего периода наблюдения во всех подгруппах и не выходила за границы нормы (табл. 7).

Таблица 7.

Динамика калия крови в течение двенадцати месяцев терапии

Калий, ммоль/л

исходно через 12мес. Д за 12 мес., ммоль/л (%) Р

А1 4±0,3 4,3±0,2 №3(7,5) 0,003

B1 3,9±0,2 3,8±0,3 фО,1(2,6) 0,02

А2 4,2±0,2 4,5±0,2 ТО,3(7,1) 0,04

B2 4,3+0,3 4,1±0,3 4-0,2(4,7) 0,05

A3 4,2±0,2 4,4±0,2 ТО,2 (4,8) 0,002

ВЗ 4,1+0,3 3,9±0,2 Ф0,2(4,9) 0,03

При проведении корреляционного анализа морфометрических показателей сердца и параметров функциональной способности почек у больных подгруппы A3 выявлена умеренная обратная зависимость между СКФ и показателями центральной гемодинамики: с КСР и КСО как через шесть месяцев (г= -0,579 при р<0,006; г= -0,586 при р<0,005), так и через двенадцать (г= -0,452 при р<0,04, КСО г= -0,458 при р<0,037). Слабо выраженная прямая зависимость СКФ выявлена с ФВ ЛЖ (г= 0,258 при р<0,005 за двенадцать месяцев наблюдения). Сильная прямая статистически достоверная корреляционная связь найдена между КРП и ФВ ЛЖ через двенадцать месяцев терапии (г= 0,791 при р<0,003), а умеренно выраженная обратная корреляционная связь выявлена между КРП и ИММЛЖ у женщин (т= -0,581 при р<0,015) и мужчин (г= -0,612 при р<0,005) за двенадцать месяцев терапии, а также КСО (г= -0,495 при р<0,03), КДО (г= -0,585 при р<0,027). Слабо выраженная прямая корреляционная связь обнаружена между уровнем МАУ, ИММЛЖ у женщин и КСО за двенадцать месяцев терапии (г= 0,326 при р<0,003 и г= 0,285 при р<0,01, соответственно).

Выводы:

1. Включение в терапии прямого ингибитора ренина алискирена в дозе 300 мг в сутки за двенадцать месяцев наблюдения достоверно снижает САД/ДАД по данным СМАД у больных АГ 1-2 степени без поражения органов-мишеней на 24,3%/17,3% (р<0,05), а у больных АГ 2-3 степени с поражением органов-мишеней на 30,9%/23% (р<0,05).

2. Показано, что у больных АГ 2-3 степени с ГЛЖ включение в терапию алискирена за двенадцать месяцев наблюдения приводит к достоверному уменьшению ТЗСЛЖ на 13,6% (р<0,038), ТМЖП на 12% (р<0,03), ИММЛЖ как у женщин, так и у мужчин на 9,7% и 9,6% (р<0,038, р<0,044), КДР и КСО ЛЖ на 6,6% и 9,3% (р<0,044, р<0,041) и увеличению ФВ ЛЖ на 4,6% (р<0,01), что свидетельствует о кардиопротективном действии алискирена, которое у больных с АГ 2-3- степени и ХСН II-III ФК по NYHA

проявляется увеличением толерантности к физической нагрузке и подтверждается результатами теста шестиминутной ходьбы

3. При оценке влияния терапии с включением алискирена за двенадцать месяцев наблюдения у больных АГ 2-3 степени и МАУ выявлено статистически значимое уменьшение МАУ на 30,2% (р<0,001), увеличение КРП на 74,8% (р<0,016) и СКФ на 8,7% (р<0,024), что подтверждает высокую способность алискирена к снижению активности РААС в начальной части каскада её реакций и свидетельствует о его высоком нефропротективном эффекте.

4. На фоне двенадцатимесячной терапии алискиреном выявлена умеренная обратная корреляционная связь между СКФ и КСР (р<0,04), КСО (р<0,037), сильная прямая статистически достоверная корреляционная связь между КРП и ФВ ЛЖ (р<0,003), умеренно выраженная обратная корреляционная связь между КРП и ИММЛЖ у женщин (р<0,015) и мужчин (р<0,005), КСО (р<0,03), КДО (р<0,027), слабо выраженная прямая корреляционная связь между уровнем МАУ, ИММЛЖ у женшин и КСО (р<0,003, р<0,01, соответственно).

5. Обнаружено, что динамика концентрации калия крови в группе терапии с алискиреном имела слабую тенденцию к увеличению в среднем на 6,5% (р<0,004) за двенадцать месяцев, но была достаточно стабильна на протяжении всего периода наблюдения во всех подгруп пах и не выходила за границы нормы.

Практические рекомендации

1. Прямой ингибитор ренина — алискирен может быть рекомендован в лечении больных артериальной гипертензией 1-3 степени в качестве дополнительного класса антигипертензивных препаратов для комбиированной терапии с бета-адреноблокаторами, что увеличивает эффективность лечения, защиту органов-мишеней и обеспечивает дополнительные преимущества по влиянию на клинические исходы.

2. Применение алискирена перспективно с целью торможения дальнейшего развития поражения почек при снижении их функциональной способности (наличие микроальбуминурии и снижение скорости клубочковой фильтрации) у пациентов с артериальной гипертензией 1-3 степени и поражением сердца как органа-мишени (гипертрофия миокарда левого желудочка), а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, что определяется его безопасностью, значительно превосходящей другие блокаторы РААС (иАПФ и БРА) в связи с меньшим риском нарастания креатинннемии и калиемии.

3. Для определения эффективности гипотензивной терапии алискиреном и бета-адреноблокатором у больных артериальной гипертензией 1-3-степени с микроальбуминурией и снижением скорости клубочковой

фильтрации рекомендуется оценивать динамику артериального давления в сочетании с динамикой оптимизации функции почек.

4. Подавляющем}' большинству пациентов с артериальной гипертензией для достижения целевых цифр артериального давления уже на первом этапе лечения необходима комбинированная антигипертензивная терапия и, как показало данное исследование в составе комбинации алискирен способствует достижению и поддержанию целевого артериального давления даже у пациентов с сочетанным поражением органов-мишеней (сердца и почек), обеспечивая также эффективную органопротекцию, что представляет собой один из наиболее перспективных подходов к управлению риском сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией и позволяет рекомендовать использованную в исследовании комбинированную терапию всем пациентам с данной патологией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Екимова Ю.С. Тройная нейрогуморальная блокада в терапии больных хронической сердечной недостаточностью, эффективность, безопасность / И.В. Арутюнян, З.Г. Бондарева, Ю.С. Екимова и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31. - № 5. - С. 36-47.

2. Екимова Ю.С. Эффективность, безопасность и органопротективные свойства селективного ингибитора ренина алискирена в лечении артериальной гипертонии 1 степени / З.Г. Бондарева, Ю.С. Екимова, О.В. Цыганкова и др. // Сердце. -2011. - Т. 10. - № 3 - С. 151-155.

3. Екимова Ю.С. Итоги и перспективы работы терапевтической службы Сибири и Дальнего Востока / М.И. Воевода, В.М. Чернышев, Ю.С. Екимова // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - № 4. - С. 72-78.

4. Екимова Ю.С. Варианты диастоличесской дисфункции левого желудочка у больных рефрактерной артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии прямым ингибитором ренина алискиреном / З.Г. Бондарева, О.В. Цыганкова, Ю.С. Екимова // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. Москва, 11-13 октября 2011 г. Приложение № 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 20 И. - Т. 10. - № 6. - С. 39-40.

5. Екимова Ю.С. Ренопротективные возможности блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертензии / Ю.С. Екимова, О.В. Цыганкова // Материалы IX научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». Нижний Новгород. 17-18 марта 2011 г.-С. 45.

6. Екимова Ю.С. Современные возможности кардиопротекции с использованием селективного ингибитора ренина алискирена у пациентов с артериальной гипертонией / З.Г. Бондарева, Ю.С. Екимова, О.В. Цыганкова // Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и

Лекарство». Москва, 15-19 апреля 2011 г. - С. 30-31.

7. Ekimova Yu.S., The influence of direct renin inhibitor aliskiren on diastolic left ventricular dysfunction in patients with refractory arterial hypertension and chronic heart failure / Z.G. Bondareva, Yu.S. Ekimova, O.V. Tsygankova at al. // Materials of the Ilnd international congress «Cardiology at a crossroad of sciences». — Tumen. - May 18-20,2011. - P. 4-5.

8. Екпмова Ю.С. Концентрация ренина плазмы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при различных терапевтических вариантах блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) / З.Г. Бондарева, И.В. Арутюнян, Ю.С. Екимова // Материалы VI Национального конгресса терапевтов. Москва. 23-25 ноября 2011 г. С. 26.

9. Ekimova Y. The Therapy of with Chronic Heart Failure, Efficacy and Safety / Y. Ekimova, M. Voevoda, O. Tsygankova et al. // Materials of the 15th International Congress On Circumpolar Health. - Fairbanks, AK, USA. - August 5-10, 2012. -P. 119-120.

Ю.Екимова Ю.С. Эффективность, безопасность и нефропротективные свойства селективного ингибитора алискирена в лечении артериальной гипертонии / Ю.С. Екимова, О.В. Цыганкова // Материалы VII Национального конгресса терапевтов. — Москва. 7-9 ноября 2012. - С. 30.

11 .Екимова Ю.С. Нефропротективные свойства алискирена при лечении артериальной гипертонии в пожилом возрасте / Ю.С. Екимова, З.Г. Бондарева, О.В. Цыганкова и др. // Материалы III Съезда геронтологов и гериатров России. - Новосибирск. 24-25 ноября 2012 г. — С. 107.

12.Екимова Ю.С. Динамика параметров диастолической функции сердца при различных терапевтических режимах блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / О.В. Цыганкова, Ю.С. Екимова // Материалы международного научно-образовательного форума молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». - Самара. 1-2 июня, 2012 г. - С. 39.

13.Ekimova Y.S Exploring the association of essential hypertension and blood pressure with several GWAS SNPs: replication study in a Siberian population / Y.S. Ekimova, O.V. Tsygankova, M.I. Voevoda at al. // Materials of the EuroPrevent. - Rome, Italy. - April 8-20, 2013. - P. 702.

14.Ekimova Y.S. Blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in the therapy of patients with chronic heart failure, efficacy and safety / Y.S. Ekimova, M.I. Voevoda // Materials of the 12th European Congress of Internal Medicine. Prague, Czech Republic. - October 2-5,2013. - P. 930.

Список сокращений н условных обозначений

АГ -артериальная гипертензия

АД -артериальное давление

БАБ — бега-адреноблокаторы

БРА -блокагоры рецепторов ангиотензинаП

ГЛЖ —гипертрофия миокарда леюго желудочка

ДАД — диастолическое артериальное давление

иАПФ —ингибиторы антотешиштренращающего ферметгга

ИММЛЖ -индекс массы миокарда леюго желудочка

МАУ —микроальбуминурия

ЛЖ -левый желудочек

ЛП -левое предсердие

КДР -конечно-диастолический размер

КДО - конечно-диастолический объем

КСР -конечно-систолический размер

КСО -конечно-систолический объем

КРП -концентрация ренина плазмы

ПИР - прямые ингибиторы ренина

РААС —рент-аншотензин-алвдостероновая система

САД — систолическое артериальное давление

СД - сахарный д иабет

СКФ — скорость кл} "бочковой фильтрации

ССЗ -сердечно-сосудистые заболевания

ССО —сердечно-сосудистых осложнени

ТЗСЛЖ -толщины задней стенки левого желудочка

ТМЖГТ — толщина межжеэтудочковой перегородки

ФВ —фракция выброса

ХПН —хроническая почечная недостаточность

ХБП -хроническая болезнь почек

ХСН -хрошиеская сердечная недостаточность

ЭхоКГ -эхокардиография

Подписано в печать 21.11.2013 г. Формат 60x84/16. Уч.-изд. л. 1,0. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 23670

Отпечатано в типографии ЗАО «Кант», г. Новосибирск, ул. Путевая, 18. Тел. (383) 351-06-19