Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оценка результатов комплексного лечения больных раком эндометрия в постменопаузальном периоде

Направахрукописи

ИВАНОВА ЕКАТЕРИНА ВЕНИАМИНОВНА

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬ-

НОМ ПЕРИОДЕ.

14.00.01 - «Акушерство и гинекология» 14.00.14 - «Онкология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Жаров Евгении Валерьевич доктор медицинских наук Табакман Юрий Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козаченко Владимир Павлович

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Жу .МЖ 2004 г. в

Защита состоится «А/» ¡л^^ЧЛ^ 2004 г. в '/хУ часов на заседании диссертационного совета К 208.041.01 при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет'1 МЗ РФ по адресу: 127006, Москва, ул. Долгоруковская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ по адресу: Москва, ул. Вучетича, 10а.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.Н. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Рак тела матки представляет важную медико-социальную проблему в современной онкогинекологии. В 75% случаев рак эндометрия диагностируется у женщин в менопаузе, у 18% в период пременопаузы и в 7%

- в возрасте до 40 лет (Хмельницкий O.K., 1994; Малевич Ю.К., Герасимович Г.И., Барсуков А.Н. и др., 2001).

Актуальность вопросов диагностики и лечения при раке эндометрия объясняется устойчивой тенденцией к увеличению частоты этого заболевания (Новикова Е.Г., Максимов И.А., Араблинский В.М., Франк Г.А. и др., 1992; Вишневская Е.Е., 2002). В России ежегодно регистрируется более 4 тысяч больных раком тела матки (РТМ), в 2000г. было выявлено 14522 новых случаев заболевания. Анализ динамики возрастных показателей заболеваемости в России с 1990 по 2000 годы выявил некоторую тенденцию к росту числа заболеваний РТМ в старших возрастных группах. Средний возраст заболевших РТМ составлял в 2000 году 62 года, умерших

- 67 лет. По сравнению с 1990 годом, заболеваемость РТМ в нашей стране увеличилась на 28% (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001; Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002).

Появление новых данных о биологических особенностях опухолей органов репродуктивной системы способствовало тому, что были внесены коррективы в традиционные установки, относящиеся к выбору оптимальных методов хирургического, лучевого, комбинированного и комплексного лечения рака эндометрия.

Подвергнуты пересмотру положения об объемах хирургических вмешательств и методах лучевой терапии с учетом таких прогностических факторов, как гистологический тип опухоли и степень ее дифференциров-ки. Несмотря на это смертность от рака эндометрия практически не уменьшается, в связи, с чем отдаленные результаты лечения пока еще нельзя признать удовлетворительными (Вишневская

^ИЖНУЧ

заболевание диагностируется в I стадии, при этом эффективность лечения составляет 75-90%. Среди больных со II стадией 5-летняя выживаемость достигает только 50-70%, с III стадией - не более 30% и с IV стадией -менее чем 10% (Rutledge F., Pettersson 1991, 1996; Emons G., Heyl W., 2000; Novak 2002).

Среди множества литературных данных, посвященных лечению больных раком эндометрия, спорным остается вопрос: улучшает ли результаты лечения адъювантная гормонотерапия. Данные о ее эффективности у разных авторов противоречивы и не всегда сопоставимы.

Если для работ 70-80-х годов характерна однозначно позитивная оценка роли гормонотерапии рака эндометрия, то в последние годы отмечается более сдержанное отношение к этому виду лечения. В зарубежной литературе появился ряд публикаций, свидетельствующих о том, что гормонотерапия не улучшает 5-летнюю выживаемость и более того, способствует ухудшению качества жизни больных из-за развития осложнений, связанных с данным видом лечения (Kuzamoto H., Jobo Т., Kato Y. et al., 1996; Martin-Hirsch P., Lilford R., Jarvis G., 1996).

Следует признать, что на сегодняшний день гормонотерапия проводится «вслепую», по единой схеме для всех больных без учета их индивидуальных особенностей и, соответственно, без корректировки дозы препарата и длительности его применения, что в свою очередь не всегда оправдано, так как может оказывать отрицательное влияние на психосоматическое состояние больных, обострять течение хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, свертывающей системы крови и желудочно-кишечного тракта и существенно повышает стоимость лечения (Володин М.А., Костина Л.А., 1996). Необходимость дальнейшего изучение этой проблемы продиктована вопросом: превышает ли риск применения адъювантной гормонотерапии преимущества ее использования. Кроме того, переход на научно обоснованные принципы финансирования медицины требует нового подхода к экономическим аспектам лечения больных (Рябов Ю. В., Орлов О. А., 1991).

Цель исследования.

Провести оценку эффективности лечения больных раком эндометрия в постменопаузальном периоде на основе ретроспективных данных. Задачи исследования.

1. Выявить прогностические факторы при раке тела матки в постменопаузе и провести оценку их значимости.

2. Провести комплексный анализ показателей выживаемости и риска смерти, выявить характерные особенности, присущие им при различных стадиях рака эндометрия.

3. Выявить и оценить роль факторов, влияющих на эффективность лечения рака тела матки в различных стадиях этого заболевания.

4. Провести сравнительный анализ эффективности комбинированной и комплексной терапии у больных раком эндометрия.

Научная новизна.

Впервые на основании ретроспективных данных проведен углубленный комплексный анализ эффективности лечения больных раком эндометрия НУ стадий, включающий сравнительную оценку показателей выживаемости, таких как кумулятивная доля выживших, факторы риска смерти на определенном промежутке времени, а также частота и сроки рецидивирования и выявлены дополнительные прогностически значимые факторы для больных раком эндометрия в постменопаузе.

Установлено, что степень дифференцировки аденокарциномы не влияет на результаты лечения при I и ПА стадиях заболевания. Для больных ПВ стадии рака тела матки определен критический период (1-2-й год после операции), связанный с высоким риском смерти на этом промежутке времени.

Показано, что включение в состав комплексного лечения больных РТМ в постменопаузе гормональных препаратов не приводит к улучшению показателей эффективности лечения.

Выявлено, что среди видов адъювантной лучевой терапии при ПВ стадии наилучшие результаты дает сочетанная лучевая терапия, поэтому в данном случае она наиболее предпочтительна.

Публикации.

Основные результаты исследования представлены в 5 печатных работах.

Практическая значимость»

Комплексный анализ эффективности лечения больных раком эндометрия показал, что при ПВ стадии заболевания 1-2-й год после операции сопряжен с высоким риском смерти из-за прогрессирования заболевания, что свидетельствует о нерадикальности в данном случае простой экстирпации матки с придатками и о необходимости расширения объема оперативного вмешательства.

Установлено, что среди видов адъювантной лучевой терапии при ПВ стадии рака эндометрия наиболее предпочтительна сочетанная лучевая терапия, так как ее применение улучшает результаты лечения.

Показано, что гормонотерапия как компонент комбинированного и комплексного лечения больных раком тела матки не приводит к улучшению показателей эффективности терапии по принятым в настоящее время методикам.

Апробация работы.

Материалы исследований доложены на конференции кафедры акушерства и гинекологии ФПДО с курсом новых технологий МГМСУ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Включение в комплекс лечебных мероприятий больных раком эндометрия гормональных препаратов не приводит к улучшению показателей выживаемости и в ряде случаев связано с развитием тяжелых осложнений, развивающихся на фоне проводимого лечения.

2. Высокий риск смерти на 1-2-м году после оперативного лечения у больных ПВ стадии рака эндометрия свидетельствует о нерадикальности простой пангистерэктомии и о необходимости расширения объема оперативного вмешательства.

3. Среди видов адъювантной лучевой терапии при лечении больных ПВ стадии рака эндометрия наиболее эффективной является сочетанная лучевая терапия.

Реализация работы.

Результаты работы и основные рекомендации внедрены в практику гинекологического и радиологического отделений Онкологического клинического диспансера № 1. Теоретические и практические рекомендации включены в курс лекций на кафедре акушерства и гинекологии ФПДО с курсом новых технологий МГМСУ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 161 странице, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 79 отечественных и 157 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 18 графиками, диаграммами и схемами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ данных 378 амбулаторных карт больных раком тела матки I-IV стадии, получавших хирургическое, комбинированное и комплексное лечение в специализированных лечебных учреждениях г. Москвы. Поскольку рак эндометрия встречается преимущественно у женщин менопаузального периода, а тактика и цели лечения, критерии назначения и оценки эффективности терапии существенно отличаются у больных постменопаузального и репродуктивного возраста, было принято решение ограничить выборку пациентками, находящимися в постменопаузе. К постменопаузе были отнесены больные, у которых прошел год и более после последней менструации (согласно рекомендации ВОЗ).

В структуре заболеваемости по данным нашего исследования большую группу составили пациентки с I стадией заболевания - 66,9% (N = 253). На долю II, III и IV стадий приходится 15,6% (N = 59), 11,4% (N = 43) и 6,1% (N = 23), соответственно. При определении стадии заболевания материал адаптирован к хирургической классификации FIGO, 1988г.

Эффективность лечения оценивалась с помощью таких показателей как 5-летняя выживаемость, частота и сроки рецидивирования. С учетом цензурированных наблюдений строились таблицы времен жизни, включающие в себя показатели функции выживания (кумулятивная доля выживших), показатели риска смерти, включающие плотность вероятности и функцию интенсивности. Кроме того, для анализа функции выживания применялся метод множительных оценок Каплана-Мейера, независящий от количества наблюдений в том или ином временном промежутке.

Общая характеристика больных.

Основная возрастная группа в нашем исследовании была от 50 до 70 лет, на нее приходится 309 (81,7%) наблюдений. Средний возраст пациенток составил 63,5±0,34 лет (min - 47 лет, max - 88 лет). У большинства больных длительность постменопаузы была 5-10 лет (28% больных). При этом средняя длительность постменопаузы - 11,8±0,34 лет (min - 1год, max - 35 лет).

В структуре экстрагенитальных заболеваний преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) - 74,1%; эндокринные нарушения (ожирение, сахарный диабет II типа, заболевания щитовидной железы) - 35,7% и заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, холецистит, желче-каменная болезнь, панкреатит, спастический и атонический колиты, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки) - 24,3%. У 6,6% больных наблюдались заболевания дыхательной системы, болезни почек и заболевания центральной нервной системы.

Репродуктивная функция оценивалась по наличию в анамнезе родов, абортов, выкидышей. Считается, что рак эндометрия наиболее часто встречается среди женщин, у которых по тем или иным причинам не было беременностей, закончившихся родами. В нашем исследовании они составляют лишь незначительную часть (13%), у большинства же пациенток (87%) от 1 родов до 3 и более.

Наиболее частой причиной обращения пациенток к врачу были кровянистые выделения из половых путей (96,8%). У 50 больных (13,5%) наряду с кровянистыми выделениями наблюдались боли, причем 42 (11,1%) отмечали боли внизу живота, 12 (3,2%) - боли в поясничной области. Болевой синдром как единственное клиническое проявление заболевания был у 7 (1,9%) пациенток.

Несмотря на появление столь необычного для постменопаузы симптома как кровянистые выделения из половых путей, лишь 19 (5,0%) больных обратились к врачу в первые дни ( <А дня) после их появления. В среднем же количество дней с момента появления жалоб до обращения в лечебные учреждения по данным анамнеза составило 117,0±10,73 дней.

Для верификации диагноза 345 (91,3%) пациенткам выполнено раздельное диагностическое выскабливание, с последующим гистологическим исследованием соскобов. У 33 (8,7%) больных взят аспират из полости матки с последующим цитологическим и гистологическим исследованием материала.

365 (96,6%) пациенток были подвергнуты оперативному вмешательству, 13 (3,4%) больных с III и IV стадиями заболевания признаны неоперабельными. Среди оперированных больных 357 (97,8%) была выполнена пангистерэктомия, 3 (0,8%) - пангистерэктомия с лимфаденэктомией, 5 (1,4%) - надвлагалищная ампутация матки с придатками. В ряде случаев основной вид оперативного вмешательства сочетался с резекцией большого сальника (2,6%), резекцией кишечника (1,1%), наложением колостомы (0,5%) и перевязкой подвздошных артерий (0,8%).

При гистологическом исследовании операционного материала у 120 (32,9%) больных диагностирована высокодифференцированная, у 163 (44,7%) - умереннодифференцированная и у 45 (12,3%) - низкодифферен-цированная аденокарцинома эндометрия. На долю мезонефроидной аде-нокарциномы, железисто-плоскоклеточного и недифференцированного рака приходится 6% случаев.

У 15 (4,1%) больных элементов опухоли при гистологическом исследовании операционного материала не обнаружено. В этом случае диагноз рака эндометрия устанавливался на основании результатов раздельного диагностического выскабливания, при выполнении которого опухолевая ткань была полностью удалена. При гистологическом исследовании со-скобов у 8 (53,3%) из них диагностирована высокодифференцированная, у 6 (40%) - умереннодифференцированная (20%) и низкодифференцированная (20%) аденокарцинома, у 1 больной - мезонефроидная аденокарцинома.

108 (29,6%) пациенткам после операции проводилась адъювантная лучевая терапия (11% - сочетанная лучевая терапия, 18,6% - дистанционная у-терапия), 71 (19,5%) - адъювантная гормонотерапия, 144 (39,5%) -лучевая терапия (у 16,7% больных - сочетанное лучевое лечение, у 20,5% -дистанционная" у-терапия и у 2,2% - внутриполостная у-терапия) с последующим гормональным лечением и 1 больной - химиотерапия. Для гормонотерапии использовались гестагенные (Депостат, Депо-Провера, 17-ОПК, Фарлутал) и антиэстрогенные препараты (тамоксифен, зитазониум). Лечение проводилось по схемам, предусмотренным стандартами лечения онкологических больных.

Статистическая обработка материала осуществлялась на персональном компьютере IBM PC в статистическом пакете "Statistica" версии 6.0 фирмы StatSoft, программе SAS 6.87 - SAS inc., и программе Excel 10.0 в среде MS Windows XP SP-1. Расчеты проводились с учетом рекомендаций для медицинских и биологических исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

При изучении распределения больных раком эндометрия по возрасту было выявлено, что с увеличением возраста пациенток увеличивается доля больных с более поздними стадиями заболевания (рис. 1). Полученная закономерность статистически подтверждена наличием достоверной положительной корреляции между возрастом и стадией рака тела матки (R = 0,19 при р =

0,0002 по Спирмену). Поскольку возраст тесно связан с количеством лет в менопаузе, то также выявлена положительная корреляция между длительностью постменопаузы и стадией заболевания - R= 0, 2 2 при р = 0,0004 по Спирмену.

Рис. 1. Зависимость между возрастом и стадией заболевания.

Так как стадия заболевания является качественным критерием, форму зависимости определить не удалось. Однако при тестировании разности статистически достоверных различий между средними значениями возраста при I, II и Ш стадиях заболевания не было. Средний возраст больных IV стадии достоверно отличается от всех остальных (табл. 1). Найденная корреляция, хотя в большей степени определяется именно IV стадией заболевания, верна и для других стадий.

Таблица 1

Средние значения возраста больных в различных стадиях РЭ и результаты тестирования различий между ними.

Стадия 1 2 3 4

п Возраст в Возраст п Возраст п Возраст

М ±т М ±т М ±ш М ±т

Стадия 253 62,81 ±0,42 59 62,86 ±0,71 43 64,40 ±0,94 23 70,26 ±1,48

1 о= 0,94, Р= 0,12 р= 0,00005

2 Р=» 0,19 р= 0,00008

3 р= 0,00179

Таким образом, с увеличением возраста больных растет вероятность диагностики более распространенного процесса и значительно усложняется выявление ранних стадий заболевания.

Корреляции возраста с другими показателями, в том числе с такими как длительность периода с момента появления жалоб до обращения к врачу, степень дифференцировки опухоли и др., не выявлены.

По нашему мнению к причинам, позволяющим объяснить такую зависимость, можно отнести особенности течения данного опухолевого процесса (длительное бессимптомное течение рака эндометрия вследствие низкого расположения опухоли в теле матки и стенозирования цервикаль-ного канала, или вследствие ее инфильтративного роста), чему способствуют атрофические изменения в органах женской репродуктивной системы, выраженность которых увеличивается с возрастом.

Анализ эффективности лечения больных раком эндометрия проводился по стадиям и в зависимости от наличия в схемах лечения того или иного вида терапии. Самой многочисленной в нашем исследовании была группа больных с I стадией рака эндометрия - 253 (66,9%) наблюдения. Из них у 53 (20,9%) больных была ^ стадия, у 104 (41,1%) - ГО и у 96 (37,9%) - ГС стадия заболевания.

При ]Л стадии рака эндометрия наблюдается самая высокая 5-летняя выживаемость по сравнению с другими стадиями - 97,6% при средней продолжительности жизни после установления диагноза - лет.

Рецидив заболевания был диагностирован у 4 (7,5%) больных при среднем времени его появления лет. По таблицам времен жизни функция

выживания держится на очень высоком уровне вплоть до 6-го года, далее отмечается достаточно плавное снижение кривой, на которое в определенной степени оказывает влияние возраст больных. Для уточнения влияния гормонотерапии на результаты лечения ]Л стадия по этому признаку была разделена на две подгруппы: больные, не получавшие гормонотерапию

(N=26) и больные с гормональным лечением (N=27). По основным характеристикам подгруппы сравнимы.

Поскольку доказать нормальность распределения выживаемости не удалось, то для ее оценки применялись непараметрические критерии. Хотя более низкие показатели отмечались в 1-й подгруппе больных, при тестировании подгрупп достоверных различий в выживаемости не выявлено (р > 0,05), поэтому в последующем тесты проводились с учетом цензури-рованных наблюдений.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Время (лет)

подгруппа 2 (гормонотерапия) —подгруппа 1 (без гормонотерапии) —I—цензурирование —о—законченные

Рис. 2. Сравнительная характеристика функции выживания у больных 1А стадии, получавших и не получавших гормонотерапию (метод Каплана-Мейера).

Расчет кумулятивной доли выживших по методу Каплана-Мейера, иллюстрируемый рисунком 2, также показывает более низкие значения функции выживания в 1-й подгруппе больных, причем наиболее выраженные отличия наблюдаются в поздние сроки - более 5 лет. Однако мы не получили приемлемую вероятность различия, что свидетельствует о достаточной эффективности хирургического метода лечения при 1А стадии рака эндометрия и о нецелесообразности проведения комбинированной терапии, с включением гормональных препаратов.

Пятилетняя выживаемость при Ш (К = 104) стадии была несколько ниже, чем при 1А и составила 91,4% при средней продолжительности жизни после установления диагноза 7,24 ± 0,23 лет. Рецидив заболевания выявлен у 19 (18,3%) больных. Среднее время появления рецидива - 3,32±0,57 лет.

В зависимости от вида проводимой терапии (7 пациенток подвергались только хирургическому лечению, 26 - с адъювантной гормонотерапией, 29 - с адъювантной лучевой терапией и 42 - с комплексным лечением) выявлены некоторые различия в показателях эффективности лечения. В подгруппах больных без послеоперационного лечения и с адъювантной гормонотерапией все пациентки прожили 5 и более лет, средняя продолжительность жизни после установления диагноза составила и 7,5±0,4 лет, соответственно. Рецидив рака эндометрия диагностирован у 2 (28,6%) больных без адъювантной терапии и у 5 (19,2%) - с адъювантной гормонотерапией в среднем через и лет, соответственно. Пятилетняя выживаемость в подгруппах с адъювантной лучевой терапией и комплексным лечением была несколько ниже - 90,5% и 81,5%, соответственно. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составила лет в подгруппе с адъювантной лучевой терапией и лет - в подгруппе с комплексным лечением. Рецидив заболевания выявлен у 4 (13,8%) больных с адъювантной лучевой терапией и у 8 (19%) - с комплексным лечением, среднее время появления рецидива -лет и лет, соответственно. При оценке функции выживания с помощью метода Каплана-Мейера более высокий результат отмечается в подгруппах с комбинированным лечением. Однако все эти различия были статистически не достоверны. Кроме того, имелись существенные различия в таких важнейших характеристиках как степень дифференцировки опухоли, глубина инвазии и локализация опухоли, что ограничивает возможности корректного сравнения эффективности лечения.

При 1С (К = 96) стадии 5-летняя выживаемость составила 88,2%, средняя продолжительность жизни после установления диагноза -

7,4±0,32 лет. Рецидив заболевания диагностирован у 15 (15,6%) больных, при среднем времени появления рецидива - 3,8±1,04 лет.

Рис. 3. Функции выживания в подгруппе больных раком эндометрия 1С стадии в зависимости от вида послеоперационной терапии.

В послеоперационном периоде 38 пациенткам проводилась адъю-вантная лучевая терапия, 11 — адъювантная гормонотерапия и 46 - лучевая терапия с последующим гормональным лечением. При исследовании продолжительности жизни после установления диагноза наиболее высокие показатели были выявлены у больных, получавших только адъювантную лучевую терапию (8,36±0,395 лет). У больных с комплексным лечением и адъювантной гормонотерапией они были несколько ниже - 7,3б±0,545 и 5,27±0,702, соответственно. Значения функции выживания также были максимальными при применении адъювантной лучевой терапии (рис. 3).

Однако тестирование подтвердило достоверность различий в показателях выживаемости только между подгруппами с комбинированным лечением, то есть между подгруппами с адъювантной лучевой терапией и адъювантной гормонотерапией (р = 0,001, тест Манна-Уитни). Это позволяет сделать вывод о неэффективности применения только послеоперационного гормонального лечения и подтверждает необходимость проведения лучевой терапии.

Отсутствие различий в показателях выживания между больными, получавшими лучевую терапию и комплексное лечение, при практически полной однородности исследуемых подгрупп ставит под сомнение обоснованность включения гормональной терапии в комплекс лечебных мероприятий при раке эндометрия ГС стадии.

При НА стадии рака тела матки ^ = 22) 5-летняя выживаемость составила 94,4% при средней продолжительности жизни после установления диагноза - 7,50±0,51 лет. Рецидив заболевания диагностирован у 1 пациентки через один год после операции. Вариабельность данных в выборке не позволили провести сравнительный анализ между различными видами послеоперационного лечения.

Выживаемость больных ИВ ^ = 37) стадии заболевания была существенно ниже по сравнению со НА стадией. Процент больных, проживших 5 лет и более, составил 74,3%, средняя продолжительность жизни после установления диагноза - лет. Рецидив рака эндометрия диагно-

стирован у 10 (27,0%) пациенток в среднем через 2,05±0,74 лет.

В этой стадии проявилась зависимость продолжительности жизни от степени дифференцировки аденокарциномы, выразившаяся в достоверной положительной корреляции этого параметра с наличием высокодиффе-ренцированных элементов в опухоли и достоверной отрицательной корреляции с наличием элементов низкой дифференцировки (рис. 4, рис. 5).

Рис. 4. Зависимость продолжительности жизни больных IIB стадии РЭ от наличия в опухоли высокодифференцированных элементов.

(N=35- Kendall-Tau p-level-0,049)

Рис. 5. Зависимость продолжительности жизни больных IIB стадии РЭ от наличия в опухоли низкодифференцированных элементов.

При оценке функции выживания отмечается ее снижение, уже начиная со второго года после операции. Для ПВ стадии выявлена характерная особенность, заключающаяся в увеличении показателей риска смерти на

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 Временной интервал (в годах)

□ Плотность вероятности 0 Ф-я интенсивности

Рис. 6. Показатели риска смерти (плотность вероятности и функция интенсивности) больных РЭ ПВ стадии.

интервале времени 1-2 год вдвое превышающее и исходные и последующие свои значения вплоть до 6-го года жизни (рис. 6). Так, для 1-го года значение функции плотности вероятности риска смерти составило 0,014±0,0092. Ко 2-му году оно выросло до 0,111 ±0,0124, а уже на интервале 2-5 год оно снизилось и оставалось на уровне 0,056±0,0188.

По нашим данным именно на 1-2 год после оперативного лечения приходится наибольшее количество рецидивов рака эндометрия ПВ стадии. Как видно, есть основания считать неадекватным объем операции в виде простой экстирпации матки с придатками, что не позволило выявить распространение опухоли за пределы матки. У всех больных до начала лечения была установлена I (клиническая) стадия рака эндометрия, после операции - II (хирургическая) стадия рака эндометрия. На самом же деле у части из них (по крайней мере, у всех больных с рецидивами на 1-2-м году после операции) имелась III стадия, которая не была диагностирована из-за неадекватного объема операции.

Сравнительный анализ влияния видов лучевой терапии на эффективность лечения показал, что для данной стадии оптимальным является применение сочетанной лучевой терапии (рис. 7).

Рис. 7. Зависимость времени жизни в подгруппе больных ПВ стадией РЭ от вида лучевой терапии.

Это подтверждается наличием положительной корреляции между продолжительностью жизни и проведением сочетанного лучевого лечения (Кендал-Тау=0,27 при р=0,02). При разделении больных на подгруппы по этому признаку, у пациенток с другими видами лучевой терапии показатели эффективности лечения были существенно ниже, что также подтверждает преимущества сочетанного лучевого лечения перед только дистанционной или внутриполостной у-терапией (рис. 8, рис. 9).

III стадия рака тела матки (N = 43) также характеризовалась достаточно высокой общей 5-летней выживаемостью, которая была на уровне 66,7%. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза -5,85±0,628 лет. Рецидив заболевания диагностирован у 13 (30,2%) больных, в среднем, через 2,62±0,739 лет. В основном группу составили больные с ША стадией рака эндометрия (N = 33), 5-летняя выживаемость среди которых была 70,8% при средней продолжительности жизни после установления диагноза - лет. Рецидив заболевания обнаружен у 10 (30,3%) пациенток, в среднем через, 2,87±0,91б лет.

Рис. 8. Показатели времени жизни в подгруппе больных ИВ стадией РЭ от вида лучевой терапии.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Время (в годах)

Вид лучевой терапии: -Сочетаннолучевая ---Другие

Результаты лечения больных раком тела матки III

Рис. 9. Динамика функции выживания в подгруппе больных ИВ стадией РЭ в зависимости от вида лучевой терапии.

Выявлена зависимость продолжительности жизни от степени диффе-ренцировки опухоли (отрицательная корреляция между наличием в опухоли низкодифференцированных элементов и продолжительностью жизни).

После операции у 17 больных проводилась адъювантная лучевая терапия, у 12 - комплексное лечение. Трем больным с ША стадией заболевания в послеоперационном периоде была назначена только гормонотерапия (отка-

зано в проведении лучевого лечения в связи с поздним обращением). Эти 3 пациентки умерли от прогрессирования заболевания в течение первых 3-х лет после операции.

При сравнении подгрупп больных с адъювантной лучевой терапией и комплексным лечением по основным показателям эффективности статистически достоверных различий не было. Учитывая сравнимость подгрупп по основным характеристикам, это позволило заключить, что в данной стадии заболевания применение гестагенных препаратов не является обязательным компонентом лечения.

Больных с ШВ и ШС стадиями рака эндометрия было всего 10 (по 5 наблюдений в каждой), 5-летняя выживаемость составила 50,0% и 60,0%, соответственно. Рецидив заболевания отмечен у 1 пациентки в подгруппе больных с ШВ стадией и у 2 (40,0%) - с ШС.

IV стадия рака эндометрия самая малочисленная ^ = 23) и неблагоприятная по прогнозу заболевания. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составила лет. Все больные умерли к 3-ему году наблюдения. Среди особенностей подгруппы обращает на себя внимание более высокий средний возраст, о чем уже упоминалось ранее, и более высокий процент пациенток с болевым синдромом.

Сравнение проводилось между подгруппами оперированных больных и неоперабельных. По основным характеристикам подгруппы мало отличались. Средняя продолжительность жизни для больных с оперативным вмешательством составила лет, а у неоперабельных пациенток -лет. При том, что средняя продолжительность жизни у больных второй подгруппы была несколько ниже, количество пациенток, доживших до второго года в этой подгруппе выше (7 (63,6%) по сравнению с 3 (30%) среди оперированных).

Провести сравнительный анализ по видам терапии при данной стадии заболевания не представляется возможным из-за разнородности данных и малого количества больных. Однако следует отметить рост количества и тя-

жести осложнений от гормонотерапии по сравнению с более ранними стадиями. Так, те или иные побочные явления от применения гестагенов отмечены практически у всех больных. Если у больных I-III стадий преобладали легкие формы, такие как зуд, сыпь, «приливы», то в IV стадии на первый план выступают такие серьезные осложнения, как инфильтраты, тромбофлебиты. Скорее всего, это связано с большим возрастом, тяжелым соматическим состоянием больных и более высокими дозами гормональных препаратов.

Таким образом, проведенный нами ретроспективный анализ эффективности применяемых в настоящее время методов лечения больных раком эндометрия I-IV стадии позволил выявить ряд факторов, имеющих прогностическое значение в диагностике и лечении этого заболевания, некоторые существенные особенности отдельных стадий рака эндометрия и определить лечебную ценность различных видов терапии.

К факторам, играющим роль в диагностике и прогнозе заболевания можно отнести возраст пациенток и степень дифференцировки опухоли. При чем, последнее не влияет на результаты лечения, по нашим данным, при I и IIA стадиях заболевания. Это говорит о том, что на ранних этапах развития рака эндометрия, применяемые методы лечения эффективны при любой дифференцировке рака эндометрия. А начиная со IIB стадии возникает необходимость учитывать данный фактор.

При исследовании IIB стадии была выявлена особенность, выражающаяся в резком увеличении показателей риска смерти на интервале с первого по второй год после операции, что связано с неадекватностью объема операции - простая экстирпация матки с придатками и свидетельствует о необходимости применения дополнительных методов исследования для уточнения степени распространения опухолевого процесса, расширения, по показаниям, объема оперативного вмешательства (выполнение расширенной экстирпации матки с придатками или экстирпации матки с придатками и лимфаденэктомией).

Эффективность применяемых методов лечения в каждой стадии также имела свои особенности.

Использование гестагенных препаратов оказалось не эффективным при 1А стадии заболевания, так как не повлияло на показатели 5-летней выживаемости, что подтверждается отсутствием различия в значениях продолжительности жизни больных. Сходные результаты получены и при оценке результативности адъювантной гормонотерапии в лечении больных ГО и 1С стадии рака эндометрия. При этом основным и необходимым видом лечения является лучевая терапия. Включение гормональных препаратов - в комплексное лечение больных 1С-111А стадии заболевания, видимо нецелесообразно, так как отсутствуют статистически достоверные различия между подгруппами пациенток, получавших комплексное лечение и адъювантную лучевую терапию, а в ряде случаев (стадия 1С) показатели эффективности лечения даже ниже.

Различные виды лучевой терапии также отличались по своей результативности. Достоверно это проявилось в стадии 11В. Так, по нашим данным, у больных этой стадии заболевания лучшие результаты показало применение сочетанной лучевой терапии, о чем свидетельствуют более высокие показатели функции выживания и продолжительности жизни.

Одинаково низкие показатели, наблюдаемые у всех больных IV стадии рака эндометрия вне зависимости от применения специфического лечения (в том числе и оперативного), свидетельствуют об отсутствии эффективной для данной категории больных терапии.

На основании полученных, в нашем исследовании данных, нам представляется наиболее перспективным в плане улучшения результатов лечения усовершенствование предоперационной диагностики II стадии рака эндометрия (УЗИ всем больным I клинической стадии, МРТ - пациенткам с установленной при УЗИ II стадией), своевременное выявление скрытой Ш стадии заболевания за счет расширения объема оперативного вмешательства после установления во время операции перехода опухоли на шейку матки.

24

ВЫВОДЫ.

1. Возраст больных раком эндометрия в постменопаузе является независимым прогностическим фактором, так как имеется тесная связь между стадией заболевания и возрастом. С увеличением возраста усложняется диагностика ранних стадий заболевания и растет вероятность диагностирования рака эндометрия в более поздних стадиях (особенно IV).

2. Дифференцировка опухоли не оказывает влияние на эффективность лечения при I и IIA стадиях рака эндометрия, что свидетельствует о достаточно высокой результативности применяемых методов терапии на ранних стадиях заболевания при аденокарциноме эндометрия любой степени дифференцировки.

3. Критическим периодом для больных раком эндометрия IIB стадии является 1-2 год после операции, что сопряжено с высоким риском смерти из-за прогрессирования заболевания на этом промежутке времени и объясняется неадекватностью объема оперативного лечения из-за недооценки распространенности заболевания.

4. Обязательным компонентом лечения больных IB стадии с заведомо неблагоприятным прогнозом заболевания (глубокая инвазия миометрия, большая площадь поражения, низкая степень дифференцировки) и IC стадии является лучевая терапия, так как применение только адъювант-ной гормонотерапии не эффективно.

5. Применение гормональной терапии при I-IIIA стадиях в составе комбинированного и комплексного лечения не приводит к улучшению показателей эффективности лечения, что ставит под сомнение целесообразность применения гестагенных препаратов при этих стадиях заболевания.

6. При раке эндометрия IIB стадии среди видов лучевого лечения, наиболее предпочтительной является сочетанная лучевая терапия, так как дает наилучшие результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При Ь\ стадии рака тела матки независимо от степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия адекватным и не требующим дополнения методом терапии является простая экстирпация матки с придатками.

2. Оперативное лечение больных Ш и ГС стадии рака эндометрия необходимо дополнять лучевой терапией, адъювантная гормонотерапия в составе комбинированного лечения в данном случае не достаточна, а в составе комплексной терапии не целесообразна.

3. При лечении больных раком эндометрия ПВ стадии в послеоперационном периоде следует предпочесть сочетанную лучевую терапию.

4. Повышенный риск смерти в периоде от 1 до 2 лет после операции у больных раком эндометрия ПВ стадии свидетельствует о необходимости расширения объема оперативного вмешательства, дополняя экстирпацию матки с придатками лимфаденэктомией.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Роль возраста и инвазивных методов диагностики рака эндометрия (аспира-ционная биопсия эндометрия, раздельное диагностическое выскабливание) в прогнозе заболевания / Е.В. Жаров, Ю.Ю. Табакман, Е.В. Иванова // В сб. на-учн. трудов V Российского форума «Мать и дитя».—М., 2003. - С. 334-335.

2. Адъювантная гормонотерапия в лечении больных раком эндометрия I хирургической стадии / Е.В. Жаров, Ю.Ю. Табакман, Е.В. Иванова // В сб. на-учн. трудов V Российского форума «Мать и дитя». - М., 2003. - С. 335-336.

3. Иванова Е.В., Табакман Ю.Ю. Проблемы диагностики и лечения рака эндометрия П стадии. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2003. - № 4. - С. 49-51.

4. Иванова Е.В., Табакман Ю.Ю, Жаров Е.В. Рак эндометрия I стадии: отдаленные результаты лечения. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2003. - № 4. - С. 52-54.

5. Табакман Ю.Ю., Иванова Е.В. Адъювантная гормонотерапия в лечении больных раком эндометрия Ш и IV стадии. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». -2003.- №4.—С. 60-61.

Заказ №719. Объем 1 пл Тираж 100 экз.

Отпечатано в 0 0 0 «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

^"8155