Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Система обследования и тактика ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе

На правде рукописи

Г

ИСАЕВА ЭЛЬВИРА АШРАФОВНА

СИСТЕМА ОБСЛЕДОВАНИЯ И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

28 АВГ 2014

Москва-2014 005551999

005551999

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинский наук, профессор Шахламова Марина Николаевна Официальные оппоненты:

Каппушева Лаура Магомедовна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России

Торчинов Амирхан Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Московского государственного медико - стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «"/^5 » ¿2(114 г. в 14 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.040.03 при Первом МГМУ имени И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Б. Пироговская, д.2, стр.4).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117418, Москва, Нахимовский проспект, д.49) и на сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Шелутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В настоящее время гиперпластические процессы эндометрия в постменопаузальном периоде являются актуальной проблемой, составляя 60-70% в структуре гинекологических заболеваний. Известно, что они могут либо предшествовать раку эндометрия, либо служить для него фоном (Адамян JI.B., 2006; Кулаков В.И. и др., 2007; Сидорова И.С. и др., 2007).

Пик заболеваемости раком эндометрия приходится на период постменопаузы (Бреусенко В.Г. и др., 2009; Савельева Г.М. и др., 2006). Проблема профилактики и ранней диагностики рака эндометрия неразрывно связана с ранним выявлением и лечением патологических процессов эндометрия (Бреусенко В.Г. и др., 2009; Каппушева JI.M. и др., 2005; Савельева Г.М. и др., 2012; Торчинов A.M., 1997; Bakour S.H. et al., 2002). На начальных этапах развития гиперпластические процессы и рак эндометрия нередко протекают бессимптомно, поэтому возрастает роль неинвазивных методов диагностики, позволяющих заподозрить патологию эндометрия на доклиническом этапе обследования и сформулировать показания к видеогистероскопии. В то же время с возрастом женщины увеличивается частота и тяжесть экстрагени-тальных заболеваний и повышается риск хирургических вмешательств и анестезиологических осложнений (Стрижаков А.Н. и др., 2010; 2011).

Согласно современным представлениям, в развитии гиперплазии, полипов и рака эндометрия важную роль играет дисбаланс между пролиферацией клеток и апоптозом (Подзолкова Н.М. и др., 2009; Сухих Г.Т. и др., 2005). Активаторами пролиферативной активности эндометрия наряду с эстрогенами являются факторы роста (Коган Е.А. и др., 2007). Инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2) являются мощными митогенными факторами для целого ряда злокачественных опухолей, включая и рак эндометрия (Реп-nisi А.Р. et al., 2002). Активно изучается роль компонентов системы ИФР в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия, однако представленные в литературе данные достаточно противоречивы (Бочкарева Н.В. и др., 2008; Слукина Т.В., 2009; Lacey J.V. Jr. et al., 2004).

Полагают, что подавление апоптоза в эндометрии приводит к неуправляемой клеточной пролиферации и возникновению патологических процессов эндометрия (АпШпеБ А.Лг. е1 а1., 2012). Устойчивость к Раз-зависимому апоптозу приобретают клетки, продуцирующие растворимый вРав. Работы, посвященные изучению Браэ в онкологии и онкогинекологии, немногочисленны (Аббасова С.Г., 2008). Супрессорной активностью в регуляции апоптоза обладает белок Вс1-2, нарушение экспрессии которого может привести к опухолевой трансформации эндометрия (Чернышева А.Л., 2009).

Учитывая возрастные особенности данной группы пациенток, подавляющее большинство которых отягощены тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями, представляется важным уточнить клиническое значение неинва-зивных и инвазивных методов диагностики для разработки дифференцированной тактики ведения и лечения. Безусловный интерес представляет поиск биохимических маркеров злокачественного роста для использования в качестве скрининга или прогнозирования риска развития рака эндометрия.

Цель исследования - разработать систему дифференцированного подхода к комплексному обследованию и ведению больных с патологией эндометрия в постменопаузе в зависимости от особенностей клинической картины с использованием высокоинформативных технологий, а также определения концентрации ИФР-1, ИФР-2, их транспортных белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-3) и ингибиторов апоптоза - растворимого РаБ-антигена ^ав) и Вс1-2.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру и клинико-анамнестические особенности патологических процессов эндометрия у пациенток в периоде постменопаузы.

2. Уточнить клинические возможности трансвагинальной эхографии, цветного допплеровского картирования (ЦДК), аспирационной биопсии и видеогистероскопии в системе обследования больных с патологией эндометрия в постменопаузе.

3. Оценить клиническую эффективность видеогистероскопии и гистеро-резектоскопии в лечении больных с полипами эндометрия в постмено-паузальном периоде.

4. Изучить экспрессию маркера апоптоза В с 1-2 в полипах эндометрия в постменопаузе.

5. Провести сравнительное изучение концентрации ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и ингибитора апоптоза БРаэ в сыворотке крови у больных с полипами, раком и атрофией эндометрия в постменопаузе.

6. Показать роль маркеров системы ИФР и ингибитора апоптоза БРаз в развитии полипов и рака эндометрия в постменопаузе.

7. Изучить возможность использования маркеров системы ИФР и ингибитора апоптоза Браэ для прогнозирования состояния патологического процесса в эндометрии с помощью регрессионно-факторного анализа.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное изучение концентраций ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и ингибитора апоптоза Брав у больных раком, полипами и атрофией эндометрия в периоде постменопаузы и определена прогностическая значимость маркеров ИФРСБ-3 и ИФР-2.

Впервые показана возможность использования маркеров системы ИФР и ингибитора апоптоза бРеб для прогнозирования состояния патологического процесса в эндометрии с помощью регрессионно-факторного анализа.

Сравнительный анализ результатов трансвагинальной эхографии, ЦДК в режиме энергетического допплера, видеогистероскопии и морфологического изучения эндометрия позволил с критических позиций оценить клиническое значение каждого из данных методов в диагностике патологии эндометрия в постменопаузальном периоде.

Обнаружена неравномерная экспрессия ингибитора апоптоза Вс1-2 в структурных компонентах фиброзно-железистых полипов в постменопаузе, которая свидетельствует о неравномерной апоптотической активности в них: в эпителии желез апоптотическая активность высокая, а в строме умеренно

снижена.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили разработать систему дифференцированного подхода к комплексному обследованию и ведению больных с патологией эндометрия в постменопаузе в зависимости от особенностей клинической картины с использованием высокоинформативных технологий -трансвагинальной эхографии, ЦДК, видеогистероскопии, гистерорезектоско-пии и определения концентрации ИФР-1, ИФР-2, их транспортных белков и ингибиторов апоптоза Браэ и Вс1-2.

Определена прогностическая значимость исследования концентрации компонентов системы ИФР и ингибитора Брав в сыворотке крови для прогнозирования патологического состояния эндометрия у пациенток в постменопаузе и уточнены клинические ситуации, в которых его применение наиболее целесообразно.

Оценена клиническая эффективность эндохирургических методов лечения полипов эндометрия в постменопаузе и показаны преимущества гистероре-зектоскопии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С целью ранней диагностики патологических процессов эндометрия у пациенток в постменопаузе, протекающих бессимптомно, обязательным этапом обследования является высокочастотная трансвагинальная эхография, возможности которой в большинстве клинических ситуаций позволяют ограничить диагностический поиск использованием данного метода и определить показания к видеогистероскопии и диагностическому выскабливанию эндометрия. При интерпретации результатов эхографии и определении показаний к хирургическому вмешательству необходимо учитывать продолжительность постменопаузы, а у пациенток с серозометрой - размеры расширенной полости матки и эхографические особенности атрофичного эндометрия. Данные эхографии дополняет ЦДК в режиме энергетического допплера.

2. Применение регрессионно-факторного анализа с использованием маркеров ИФР-системы (ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3) и ингибитора апоптоза эРаБ позволяет проводить высокоточное индивидуальное прогнозирование состояния эндометрия для выявления группы риска по развитию рака эндометрия. У соматически отягощенных пациенток получение высокоточного индивидуального прогноза состояния эндометрия в дополнение к трансвагинальной эхографии с ЦДК и пайпель-биопсией позволит снизить частоту неоправданных хирургических вмешательств.

3. Основным методом лечения полипов эндометрия у больных в постменопаузе является их хирургическое удаление под визуальным контролем гистероскопии. При невозможности полного удаления полипа или его «ножки» в ходе гистероскопии показана гистерорезектоскопия. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и практические рекомендации используются в практической работе гинекологических отделений ГКБ №7 и ГКБ № 61 г. Москвы. Материалы диссертации используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены на V Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2011), Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы», (Москва, 2011); XXV Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2012). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства, гинекологии и перинато-логии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 28.02.2014. Личное участие автора

Личное участие автора состоит в организации дизайна исследования в соответствии с его целью и задачами, получении исходных клинических данных, определении индивидуального плана обследования, в личном ведении

112 больных с патологией эндометрия постменопаузального периода, интерпретации и систематизации полученных результатов лабораторных, инструментальных и клинических исследований, разработке системы обследования, лечения и подготовке основных публикаций по выполненной работе. Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 работ, полностью отражающих содержание диссертации; из них 3 работы в журнале, включенном в перечень ведущих периодических изданий ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 33 рисунками. Указатель литературы включает 175 источника, из них 98 работ отечественных и 77—зарубежных авторов. Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 - Акущерство и гинекология, охватывающая проблемы обследования и ведения больных с патологией эндометрия в постменопаузе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных.

Клиническое проспективное исследование одобрено Межвузовским Комитетом по этике при ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов. Основой настоящей работы явился анализ клинических наблюдений за 112 пациентками в постменопаузапьном периоде (средний возраст 64,06±1,07 лет), которым проводилось обследование и лечение в гинекологических отделениях ГКБ №7 и ГКБ №61. Показанием для госпитализации у 44 (39,3%) больных были кровянистые выделения из половых путей. У 68 (60,7%) больных патология эндометрия заподозрена на догоспитальном этапе при проведении трансвагинальной эхографии. В результате исследования выявлены

патологические процессы эндометрия у 94 (83,9%) больных: полипы эндо-метрия-62 (66%); рак эндометрия-23 (24,5%); простая гиперплазия эндометрия без атипии-6 (6,4%); сложная гиперплазия эндометрия с атипией-3 (3,2%). У 18 (16,07%)-обнаружена атрофия эндометрия. Для дальнейшего анализа сформированы 3 группы больных: 1-62 (60,2%) больные с полипами эндометрия; II-23 (22,3%) больных раком эндометрия; 111-18 (17,5%) пациенток с атрофией эндометрия - всего 103 больные. Средний возраст больных и возраст менопаузы достоверно не различались в группах.

Во всех группах отмечена высокая частота сопутствующих экстрагени-тальных заболеваний. Заболевания сердечно-сосудистой системы встречались у 74,2; 79,2; 77,8% больных соответственно. Частота сахарного диабета, ожирения и заболеваний щитовидной железы была выше в группе рака эндометрия - 91,7% (в группе полипов - 64,5% наблюдений, в группе атрофии эндометрии - 55,6%). Избыточную массу тела имели 61,1% пациенток из группы контроля, 74,2% больных с полипами и 83,3% больных раком эндометрия.

Методы исследования: Эхографическое исследование органов малого таза осуществляли с помощью аппарата ультразвуковой диагностики SONIXRP медицинской компании ULTRASONIX (Япония), снабженного трансвагинальным преобразователем с частотой акустических колебаний 5-8 МГц. Оценка васкуляриза-ции эндометрия с помощью ЦДК в режиме энергетического допплера.

Гистероскопию и гистерорезектоскопию осуществляли с помощью эндоскопической техники фирмы «KARL STORZ» (Германия).

Морфологическое исследование соскобов, полученных во время диагностического выскабливания слизистой полости матки и канала шейки матки, полипов эндометрия, резецированных фрагментов эндометрия, полученных при гистерорезектоскопии, производили после их фиксации в 10% нейтральном формалине по методике Р.Д. Лилли (1969). Материал заливали в парафин, срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.

Пайпелъ-биопсию эндометрия с последующим цитологическим исследованием проводили с помощью зонда-пайпель тип С диаметром 2-4 мм. Материал наносили на предметное стекло. Далее выполняли фиксацию и окрашивание мазков по методике Лейшмана и Романовского.

Иммуногистохомическое исследование полипов эндометрия с применением антител к ингибитору апоптоза Bcl-2. Парафиновые срезы толщиной 4-6 мкм депарафинировали по стандартной методике. Применяли непрямой иммунопероксидазный стрептавдин-биотиновый метод. Использовались антитела к Bcl-2 («Dako»). Для выявления специфического окрашивания использовали набор LSAB PLUS («Dako», США). Специфическое связывание выявляли окрашиванием DAB («Dako», США). Срезы докрашивали гематоксилином.

Биохимические методы исследования. Иммуноферментный анализ на ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и растворимый sFas проводили в образцах сыворотки крови с помощью стандартных наборов для прямого иммуно-ферментного анализа в соответствии с инструкциями фирм производителей. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELX800 (Bio-Teklnstruments, Inc., США) при длине волны 450/630 нм.

Статистическая обработка полученных данных проводилась стандартными методами описательной и вариационной статистики, а также использовали технологию компьютерной обработки информации, так называемый регрессионно-факторный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ клинической картины показал, что маточные кровотечения наблюдались только у 38,82% больных с патологией эндометрия: у 78,2% больных раком эндометрия и у 24,2% - с полипами эндометрия. У каждой пятой больной раком эндометрия отсутствовали какие-либо жалобы. При атрофии эндометрия кровянистые выделения отмечены у 11,1% пациенток.

Наиболее информативным неинвазивным методом выявления патологии эндометрия является трансвагинальная эхография (Демидов В.Н. и Гус А.И., 2001; Стрижаков А.Н. и Давыдов А.И., 2006). Точность ультразвуковой диагностики полипов эндометрия (от 3,3 мм) составила 96,8%. В 3,2% наблюдений увеличение ПЗР М-эха расценено как «гиперпластический процесс эндометрия», что не повлияло на выбор тактики ведения больных.

У всех больных раком эндометрия выявлены патологические изменения М-эхо: увеличение ПЗР (100%), неоднородность внутренней структуры (69,7%), нечеткие или деформированные контуры (78,3%). Поскольку у 78,2% больных данной группы абсолютным показанием к диагностическому выскабливанию явилось маточное кровотечение, результаты эхографии не имели решающего значения. У 21,7% больных с доклинической формой заболевания результаты эхографии позволили заподозрить патологию эндометрия и обосновать показания к диагностическому выскабливанию.

Показанием к госпитализации у 16 (88,92%) пациенток с атрофией эндометрия послужило УЗИ: у 37,5% пациенток подозревался гиперпластический процесс эндометрия (гиперплазия или полипы) на основании величины ПЗР М-эха или его неоднородной внутренней структуры (каждая третья пациентка была в ранней постменопаузе), у 62,5% - обнаружена серозометра размерами от 4,5 до 7,3 мм. Пациенткам с эхографическими признаками серозо-метры перед гистероскопией выполнена пайпель-биопсия эндометрия. Во всех наблюдениях цитологическое заключение совпало с гистологическим.

К ошибочным заключениям о патологии эндометрия привели: ограничения метода в дифференциальной диагностике внутриматочных синехий и полипов эндометрия; сложности интерпретации «пороговых» значений ПЗР М-эха у пациенток в ранней постменопаузе; субъективизм в оценке особенностей структуры М-эха в сторону гипердиагностики.

Достоверные различия выявлены при ЦДК в режиме энергетического до-пплера: зоны васкуляризации отсутствовали в атрофичном эндометрии, были представлены единичными сигналами при полипах, а при раке-

фиксировались в виде множественных сигналов вдоль патологического М-эхо.

Наиболее информативным инструментальным методом диагностики всех видов внутриматочной патологии в постменопаузе является сочетание гистероскопии с диагностическим выскабливанием и гистологическим изучением эндометрия (Бреусенко В.Г., 1988; Савельева Г.М. и др., 1998; Стрижа-ков А.Н. и др., 2011). Диагностическая точность метода составляет 63-100% (Каппушева Л.М., 1999; Стрижаков А.Н. и др., 2011).

Точность гистероскопической диагностики полипов эндометрия (размерами от 5 мм) составила 92%. В 96,8% наблюдений обнаружены эндоскопические признаки атрофичного эндометрия, окружающего полипы. В 22,6% наблюдений при гистероскопии осталась «ножка» фиброзного или железисто-фиброзного полипа. У 8,06% больных через 3-6 месяцев после гистероскопии отмечен рецидив полипа. Внутриматочные синехии (имитирующие полипы эндометрия при эхографии) диагностированы и полностью разделены у 22,2% из 18 пациенток из группы атрофии эндометрия.

Электрохирургическое лечение полипов эндометрия считается наиболее эффективным, однако его практическое применение у больных в постменопаузе сравнительно невелико (Стрижаков А.Н. и др., 2011).

Электрохирургическое лечение выполнено у 21(33,9%) больных с полипами эндометрия. Показаниями явились: у 14 (22,6%) из 62 больных с полипами эндометрия осталась «ножка» фиброзного или фиброзно-железистого полипа после кюретажа; у 5(8,06%) - возник рецидив полипа; у 2(3,2%) больных железистый полип сочетался с простой гиперплазией эндометрия без атипии. Локальная резекция эндометрия выполнена у 42,9% больных, у 57,1% - проведена локальная резекция «ножки» полипа с тотальной аблацией слизистой матки. После электрохирургического лечения рецидивы полипов и гиперплазии эндометрия не наблюдались.

При гистологическом исследовании железисто-фиброзные полипы эндометрия выявлены у 91,9% больных, фиброзные полипы - у 4,8%, железистые полипы в сочетании с гиперплазией эндометрия без атипии-у 3,2%.

До сих пор нет полной ясности в отношении гистогенеза полипов эндометрия в постменопаузе (Хужокова И.Н., 2001; Altaner S. et al., 2006). При изучении апоптотической активности в железисто-фиброзных полипах эндометрия выявлена неравномерная степень экспрессии ингибитора апоптоза Вс1-2 в железистом и стромальном компонентах. Слабое диффузное цито-плазматическое окрашивание в эпителии желез свидетельствует о высокой апоптотической активности в железистом эпителии полипов. Умеренно выраженное окрашивание в клетках стромы указывает на снижение апоптоза в стромальном компоненте полипов, что возможно, играет роль в развитии данной патологии эндометрия у пациенток в постменопаузе и подтверждает теорию гистогенеза полипов из стромы эндометрия (Taylor L.J. et al., 2003).

С целью изучения роли ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и sFas в патогенезе полипов и рака эндометрия в постменопаузе впервые проведено сравнительное изучение данных маркеров (факторов) у 19 пациенток с полипами, 10 больных раком эндометрия и у 7 пациенток с атрофией эндометрия (группа контроля). Показатели изученных маркеров колебались в широких пределах во всех группах. Простой статистический анализ показал, что по средним значениям и медиане уровни ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и sFas в сыворотке крови достоверно не различались между пациентками с атрофией эндометрия, больными раком и полипами эндометрия. Отсутствие достоверных различий в концентрации ингибитора апоптоза sFas в крови больных раком (383,2±67,4 пг/мл), полипами эндометрия (463,8±52,0 пг/мл) и пациентками с атрофией эндометрия (521,7±62,7 пг/мл), по-видимому, обусловлено стадией заболевания (после радикального хирургического лечения в онкологических стационарах у больных раком эндометрия диагностированы 1А-1В стадии). В своей работе С.Г. Аббасова (2008) обнаружила, что у болыиин-

ства больных раком тела матки в 1 стадии заболевания показатели маркера sFas не превышали значений группы контроля.

Кроме стандартных статистических методов нами использовалась компьютерная технология обработки полученных результатов, так называемый, регрессионно-факторный анализ с целью изучения связи биологических маркеров системы ИФР и ингибитора апоптоза sFas с полипами и раком эндометрия. Регрессионно-факторный анализ позволяет провести анализ всего объема информации в единой схеме числовых и качественных показателей (факторов) в виде весовых функций n-го порядка в сочетании со статистической обработкой результатов эксперимента. Он наиболее удобен для оценки многопараметрических функций, при большом разбросе полученных данных в группах (как в нашем исследовании), а также для оценки результатов в небольших группах (5-7 больных), когда другие методы статистики непригодны. В практическом здравоохранении метод применяется для оптимизации лечения, определения прогноза течения и исхода заболевания у онкологических больных и в педиатрии (Колосов Е.А. и Сусулева H.A., 2001). При регрессионно-факторным анализе определяется вклад (весовая функция-вес F) каждого изучаемого фактора в результат по выбранному критерию. Весовой вклад фактора может быть не существенным (фактор не проявляет существенной значимости), иметь положительную или отрицательную значимость по отношению к выбранному критерию.

Нами изучались весовые вклады маркеров системы ИФР и sFas в результат по выбранному критерию, которым выбрано состояние «рак не выявлен», т.е. все показатели со знаком «+» ассоциировались с положительным результатом - отсутствием злокачественного процесса. Проверка многофакторных функций на адекватность реальной зависимости проводилась по F-критерию Фишера. Требование адекватности функции: F<FKp (расчетное значение F-критерия) не должно превышать критического значения. Чем требование адекватности меньше, тем выше соответствие выявленных закономерностей влияния изучаемых факторов на результат реально существующим.

Для регрессионно-факторного анализа были сформированы 4 группы больных: 1 группа - «рак + полипы эндометрия»; 2 группа - «рак эндометрия + контроль (атрофия эндометрия)»; 3 группа - «полипы эндометрия + контроль (атрофия эндометрия)»; 4 группа - «рак эндометрия + полипы эндометрия + контроль (атрофия эндометрия)». Выделение данных групп позволило получить полную картину работы изученных маркеров как для всех больных, включенных в исследование, так и по выборкам, что позволило судить о независимости проведенного исследования.

С помощью регрессионно-факторного анализа выявлена общая картина работы маркеров системы ИФР и ингибитора апоптоза хРах. Результаты показали, что маркеры ИФРСБ-1 и вРав не проявили существенной значимости во всех группах больных. Маркеры ИФР-1, ИФР-2 и ИФРСБ-3 не проявили существенной значимости только в группе «рак эндометрия + полипы эндометрия», поскольку не различались по достоверности между больными раком и полипами эндометрия (рис.1).

В остальных группах маркер ИФРСБ-3 имел наибольшее прогностическое значение по критерию «рак не выявлен» (42,5%; 35,8%; 38,3%). Вторым по значимости был маркер ИФР-2 (23,1%; 19,9%; 23,4%). Значимость маркера ИФР-1 была невысокой (11,1%; 6,1%; 6,7%) - в 4-6 раз меньше по сравнению с ИФРСБ-3. Маркер ИФРСБ-3 имел наибольшую отрицательную весовую значимость, т.е. вносил отрицательный вклад в состояние «рак не выявлен» и, поэтому может рассматриваться в качестве индикатора состояния «рак». У маркеров ИФР-2 и ИФР-1 отмечена положительная значимость - т.е. они вносили положительный вклад в состояние эндометрия «рак не выявлен» (рис.1). Наибольшую положительную значимость имел маркер ИФР-2, что позволяет считать ИФР-2 маркером отсутствия злокачественного процесса в эндометрии.

Таким образом, регрессионно-факторный анализ показал, что ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-3 в сыворотке крови однозначно проявляют себя при раке и полипах эндометрия, т.е. по своим патобиохимическим свойствам полипы

находятся ближе к раку эндометрия, чем к атрофии. Это позволяет отнести их к факторам риска развития рака эндометрия в постменопаузе.

I -О. ООО

■

ИФРСБ1 нг /МЛ

ИФРСБЗ ллкг/мл

группа рак *ндомстрпя-»

ИФР-1 нг/ллл

•*нд«»мет|>11я

ИФР-2 ллкг/мл

sFas пг/мл

о

- i ipyniui "полипы эндометрии » кон тронь'

группа "рак «ндометр! 1Я+контроль"

- 4 группа "рак эндометрия ♦ по/п-эмдометрия* контроль («ирофия эндометрия)"

Рис.1. Гистограмма весовой регрессионно-факторной функции но критерию «рак не выявлен» в 1-4 группах.

Н.В. Бочкаревой и др. (2008) выявлено значительное повышение содержания ИФР-1 и ИФРСБ-3 в карциномах эндометрия. Другие авторы описали экспрессию ИФР-2 и ряда транспортных белков большинством аденокарци-ном эндометрия (Firth S.M. et Baxter R.C., 2002). Ряд авторов считают, что

сывороточные уровни ИФР-1 и ИФРСБ-1,-2,-3 не ассоциированы с риском развития рака эндометрия (Ьасеу е! а1., 2004; Ьисапоуа А.К. е1 а1., 2003).

Весовые функции регрессионно-факторного анализа не только дают исчерпывающие оценки значимости влияния всех параметров процесса на его результат в единой математической схеме регрессионно-факторного анализа, но и позволяют получить точные функции прогнозирования результата. Для индивидуального прогноза конкретный вклад биологического маркера (вес (Р) - весовая функция) рассчитывается путем умножения коэффициента регрессии К (вес) на конкретное числовое значение данного маркера.

Нами изучена возможность использования маркеров системы ИФР и вБаБ для прогнозирования патологического процесса в эндометрии с помощью регрессионно-факторного анализа.

В группе 1 («рак + полипы эндометрия») расчет прогностических значений по весовой функции регрессионно-факторного анализа и опытных значений в данной группе показал, что при прогнозируемом значении критерия «рак не выявлен» ниже значения 0,3 (6,9%) у больных выявляли только «рак эндометрия», при значении выше 0,7 (27,6%) - только «рак не выявлен», т.е. полипы эндометрия (рис.2).

"рак не выявлен"

Т!" и

-

"рак эндометрия"

6.91 65.5* 27.6%

Рис.2. График соответствия расчетных прогностических значений по весовой функции регрессионно-факторного анализа и опытных значений в 1 группе («рак + полипы эндометрия») по критерию «рак не выявлен».

Таким образом, в «зону неопределенности» вошли больные и с полипами (57,89%) и раком эндометрия (80%), что свидетельствует о том, что по критерию «рак не выявлен» исследованные нами маркеры недостаточно одно-

значно характеризуют состояние патологического процесса в эндометрии и четко не разграничивают полипы и рак эндометрия.

В группе 2 («рак эндометрия + контроль») при прогнозируемом значении критерия «рак не выявлен» ниже значения 0,34 (52,9%) наблюдается только «рак эндометрия», а при значении выше 0,49 (35,3%) - только наблюдения «рак не выявлен». В 11,8% наблюдений - в диапазоне прогнозируемого значения по весовой функции регрессионно-факторного анализа от 0,34 до 0,49 отмечено «состояние неопределенности» в оценке патологического процесса в эндометрии при использовании вышеуказанных маркеров (высокая степень адекватности реальной зависимости Р/Бкр.=0,551/2,4 (22,9% от Ркр.)) (рис.3).

Рис. 3. График соответствия расчетных прогностических значений по весовой функции регрессионно-факторного анализа и опытных значений во 2-й группе («рак эндометрия + контроль») по критерию «рак не выявлен».

Таким образом, среди пациенток с атрофией эндометрия прогноз регрессионно-факторного анализа совпал с гистологическим заключением у 85,7% пациенток, а среди больных раком эндометрия совпадение прогноза с верифицированным диагнозом рака эндометрия отмечено в 90% наблюдений. Это доказывает высокую прогностическую однозначность работы вышеуказанных маркеров в определении состояния патологического процесса в эндометрии и возможность использования данных маркеров для прогностической оценки по критерию «рак не выявлен» между атрофией эндометрия (контроль) и раком эндометрия.

В группе 3 («полипы эндометрия -(-контроль») при прогнозируемом значении критерия ниже значения 0,37 (73,1%) наблюдаются только полипы

эндометрия, при значении выше 0,53 (26,9%) - отмечена только «атрофия эндометрия» (высокая степень адекватности реальной зависимости Р/Ркр.=0,327/2,0 (16,3% от Ркр.)) (рис.4).

рак не выявлен (группа контроля) гт-Л

п - 26

/

полипы эндометрия*

Г • 2 А • 1 • А 1 •• А

26.П

Рис.4. График соответствия расчетных прогностических значений по весовой функции регрессионно-факторного анализа и опытных значений в 3-й группе («полипы эндометрия + контроль») по критерию «рак не выявлен».

Из рисунка 4 видно, что полученная весовая функция регрессионно-факторного анализа в группе «полипы эндометрия + контроль» позволила полностью разграничить состояния «рак-рак не выявлен» без наличия зоны «неопределенности» - зоны смешанных состояний эндометрия. Прогноз регрессионно-факторного анализа совпал с гистологическим заключением в 100% наблюдений атрофии и полипов эндометрия. Это позволяет использовать данную весовую функцию регрессионно-факторного анализа для прогноза высокой степени точности по критерию «рак не выявлен» среди пациенток с атрофией и полипами эндометрия.

В группе 4 «рак эндометрия + полипы эндометрия + контроль» при прогнозируемом значении ниже 0,23 (63,9%) по весовой функции регрессионно-факторного анализа по критерию «рак не выявлен» наблюдаются только рак и полипы эндометрия; при значении выше 0,43 (16,7%) - отмечен только «не рак эндометрия» - атрофия эндометрия. В 19,4% случаев - в диапазоне прогнозируемого значения по весовой функции регрессионного факторного анализа от 0,23 до 0,43 отмечено «состояние неопределенности» в оценке патологического процесса эндометрия (высокая степень адекватности реальной зависимости Р/Ркр.=0,596/1,5 (39,7% от Ркр.)) (рис.5). Весовая

функция, полученная для общей группы больных, показывает высокую степень адекватности реальной значимости и свидетельствует о возможности достаточно точного прогнозирования состояния эндометрия. Совпадение прогнозируемого значения регрессионно-факторного анализа с гистологическим заключением о состоянии эндометрия отмечено у 85,7% пациенток с атрофией эндометрия; 73,68% больных полипами эндометрия и у 90% больных раком эндометрия.

"рак и полипы ме выявлены" п = 36 ;

"раки то л 1П ь э ндометрия"

63.п 19.и* 16,75;

Рис. 5. График соответствия расчетных прогностических значении по весовой функции регрессионно-факторного анализа и опытных значений в 4-й группе «рак эндометрия + полипы эндометрия + контроль» по критерию «рак не выявлен».

Таким образом, наибольшая точность прогноза регрессионно-факторного анализа в отношении состояния эндометрия обнаружена при атрофии эндометрия - в 85,7%-100% наблюдений прогноз «рак не выявлен» соответствовал реальному состоянию эндометрия. Точность прогноза состояния эндометрия у больных с гистологически верифицированным раком эндометрия колебалась от 20% (в группе 1 «рак + полипы эндометрия») до 90% (в группах 2 «рак эндометрия + контроль» и группе 4 «рак эндометрия + полипы эндометрия + контроль»), В остальных наблюдениях прогнозируемый результат соответствовал состоянию «неопределенности» в оценке патологического процесса в эндометрии. У больных с полипами эндометрия прогнозируемый результат регрессионно-факторного анализа совпал с заключением гистологического исследования в 42,10% наблюдений в группе 1 «рак + полипы эндометрия», 100%-в группе 3 «полипы эндометрия + контроль» и 73,68%-в группе 4 «рак эндометрия + полипы эндометрия + контроль».

Проведенные исследования показали, что весовые функции регрессионно-факторного анализа с использованием маркеров системы ИФР и Браэ позволяют проводить высокоточное индивидуальное прогнозирование состояния эндометрия по критерию «рак не выявлен» основываясь на данных общей группы больных (группа 4) (рис.5). Прогностическое значение регрессионно-факторного анализа выше 0,43 соответствует прогнозу «рак не выявлен», а значение ниже 0,23 - прогнозу «рак или полип эндометрия». При прогностическом значении от 0,23 до 0,43-прогноз «состояние неопределенности» в оценке патологического процесса в эндометрии.

Исходя из полученных результатов, к группе риска развития рака эндометрия можно отнести пациенток с прогностическим значением ниже 0,43, которым необходимо проведение комплексного обследования и решения вопроса об изучении морфологического состояния эндометрия.

ВЫВОДЫ

1. Дифференцированная система обследования больных с патологией эндометрия в постменопаузе, основанная на применении высокоинформативных технологий - трансвагинальной эхографии, ЦДК, видеогистероскопии и ги-стерорезектоскопии, а также определении концентрации ИФР-1, ИФР-2, их транспортных белков и эРая, экспрессии Вс1-2, позволяет своевременно определить рациональную тактику дальнейшего ведения этих больных.

2. В постменопаузе структура патологии эндометрия представлена следующим образом: полипы эндометрия - 66%; рак эндометрия - 24,5%; простая гиперплазия эндометрия без атипии - 6,4%; сложная гиперплазия с атипией-3,2%. Среди полипов преобладают фиброзно-железистые (91,93%), которые в 96,8% развиваются на фоне атрофичного эндометрия.

3. Для фиброзно-железистых полипов характерна неравномерная апоптоти-ческая активность в их структурных компонентах - апоптотическая активность умеренно снижена в строме и высокая в железистом компоненте, что

может играть определенную роль в развитии фиброзно-железистых полипов эндометрия у пациенток в постменопаузе.

4. Клиническая симптоматика в виде маточных кровотечений наблюдается у 38,82% больных в постменопаузе с патологическими процессами эндометрия. Рак эндометрия сопровождается маточными кровотечениями в 78,2% наблюдений, в то время как у каждой пятой пациентки какие-либо жалобы отсутствует. Полипы эндометрия в постменопаузе в большинстве наблюдений (75,8%) протекают бессимптомно. В 11,1% наблюдений маточные кровотечения возникают на фоне атрофии эндометрия.

5. При простом статистическом анализе отсутствуют различия по средним значениям и медиане уровней ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и Браз в сыворотке крови больных раком, полипами эндометрия и у женщин с атрофией эндометрия. Анализ весовой функции маркеров системы ИФР и Браз показал, что маркер ИФРСБ-3 (42,5%; 35,8%; 38,3%) имеет наибольшее прогностическое значение и может рассматриваться в качестве индикатора и фактора риска развития рака эндометрия. Маркер ИФР-2 (23,1%; 19,9%; 23,4%) может рассматриваться как маркер отсутствия злокачественного процесса в эндометрии.

6. Весовые функции регрессионно-факторного анализа с использованием маркеров системы ИФР (ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3) и бРэб позволяют проводить высокоточное индивидуальное прогнозирование состояния эндометрия по критерию «рак не выявлен». Наиболее точный прогноз получен при атрофии эндометрия.

7. Группу риска по развитию рака эндометрия составляют больные с прогностическим значением регрессионно-факторного анализа с определением маркеров системы ИФР и Брав ниже 0,43.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

> С целью снижения частоты необоснованных инвазивных вмешательств у пациенток без клинической симптоматики (особенно имеющих тяже-

лую экстрагенитальную патологию) интерпретацию результатов трансвагинальной эхографии целесообразно проводить с учетом продолжительности постменопаузы, а при выявлении серозометры дифференцированно оценивать размеры расширенной полости матки и особенности атрофичного эндометрия. Полученную информацию целесообразно дополнять данными ЦЦК в режиме энергетического допплера - для атрофичного эндометрия характерно отсутствие зон неоваскуляриза-ции, при раке эндометрия фиксируются зоны неоваскуляризации в виде множественных аномальных сигналов в проекции М-эхо.

> В качестве дополнительного критерия при обосновании показаний для инструментального вмешательства целесообразно использовать биохимические методы определения концентрации ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3, а также Браз в сыворотке крови и проводить индивидуальное прогнозирование патологического состояния эндометрия по весовым функциям регрессионно-факторного анализа. Прежде всего, это относится к пациенткам с тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями, у которых отсутствует симптоматика в следующих клинических ситуациях:

• пациентки с серозометрой небольших размеров, у которых при ультразвуковом исследовании выявляются тонкие ровные контуры без зон неоваскуляризации, а при проведении пайпель-биопсии получен атро-фичный эндометрий;

• пациентки в ранней постменопаузе (до 5-6 лет), у которых значения пе-реднезаднего размера М-эха не превышает 7 мм, а при ЦЦК отсутствуют зоны неоваскуляризации.

> При скрининге группы высокого риска по возникновению рака эндометрия получение прогностического значения регрессионно-факторного анализа с определением маркеров системы ИФР и БРаБ ниже 0,43 позволяет обосновать необходимость диагностического выскабливания эндометрия при напи-

чии сомнительных клинических и ультразвуковых признаков патологии эндометрия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Исаева Э.А., Шахламова М.Н., Коваленко М.В., Малышева Е.В. Высокие технологии в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия. //V Международный конгресс по репродуктивной медицине, «Проблемы репродукции» (спец. выпуск).-М., 2011.-С. 176.

2. Исаева Э.А., Шахламова М.Н., Коваленко М.В., Малышева Е.В. К вопросу о тактике дифференцированного ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе. Материалы Всероссийского Конгресса с международным участием. Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы.-М., 2011.-С. 207-209.

3. Исаева Э.А., Шахламова М.Н., Коваленко М.В., Малышева Е.В. К вопросу о роли инсулиноподобных факторов роста, их транспортных белков и растворимого sFas в патогенезе полипов и рака эндометрия в постменопаузе. //Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний».-М„ 2012.-С 141-142.

4. Исаева Э.А., Шахламова М.Н., Коваленко М.В., Малышева Е.В. Клиническое значение трансвагинальной эхографии в диагностике гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе. Функциональная диагностика. - Москва, 2011.-№1.-С 65-66.

5. Шахламова М.Н., Исаева Э.А., Панкратов В.В. Этиология и патогенез ги-перрпластических процессов эндометрия в постменопаузе// «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии».-2011.-Т.10.-№4.-С. 76-84

6. Стрижаков А.Н., Кушлинский Н.Е., Шахламова М.Н., Исаева Э.А. Роль инсулиноподобных факторов роста, их транспортных белков и растворимого Fas в патогенезе полипов и рака эндометрия в постменопаузе// «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии».-2012.-Т.11.-№4.-С.13-19.

7. Стрижаков А.Н., Кушлинский Н.Е., Шахламова М.Н., Исаева Э.А., Колосов Е.А., Рощина Е.Г. Дифференцированный подход к диагностике и тактике ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе// «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии».-2014.-Т.13.-№ 1,- С.5-14.

Подписано в печать: 22.05.14

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 534 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63, www.reglet.ru