Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка предикторов эффективности лечения неосложненной артериальной гипертонии при использовании различных режимов антигипертензивной терапии

На правах рукописи

Муфтеева Эридана Талгатовна

ОЦЕНКА ПРЕДИКТОРОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕОСЛОЖНЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва-2009

003484754

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Кобалава Жанна Давидовна

Моисеев Сергей Валентинович Бритов Анатолий Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита состоится «_» ноября 2009 г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117 292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан «___»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Огурцов П.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные усилия международных сообществ, направленные на улучшение тактики ведения пациентов с АГ, в реальной клинической практике лишь треть пациентов с АГ получают терапию, а среди них целевых значений АД удается достичь у 2050%. Это связано отчасти с низкой приверженностью пациентов к лечению, отчасти с терапевтической инертностью врачей (Кобалава Ж.Д., 2008; Elliot WJ, 2008). Одним из возможных путей решения проблемы является назначение полнодозовой терапии на старте лечения с последующим снижением дозы при необходимости. Анализ ряда крупнейших клинических исследований в области лечения АГ продемонстрировал, что риск сердечно-сосудистых осложнений зависит не только от уровня достигнутого АД, но и от времени, потребовавшегося для достижения его целевых значений (Staessen JA, 2004; Lithell Н, 2004; Julius S, 2004;). В европейских и российских рекомендациях по АГ комбинированная терапия признана оправданной у всех пациентов высокого риска и лиц со II степенью повышения АД (ЕОК/ЕОАГ, 2007, РМОАГ/ВНОК 2008).

Согласно современным представлениям общий сердечно-сосудистый риск определяется для пациента не только степенью повышения АД, но и всей совокупностью имеющихся факторов риска и поражений органов-мишеней (ЕОК/ЕОАГ, 2007, РМОАГ/ВНОК, 2008), Наличие некоторых ФР и ПОМ может оказывать влияние на антигипертензивную эффективность препаратов (Athyros VG, 2002; Collins R, 2003). Факторы, определяющие варианты антигипертензивного ответа на лекарственную терапию, в настоящее время мало изучены. Результаты немногочисленных исследований демонстрируют широкую вариабельность влияния на степень снижения АД исходного уровня АД, активности ренина плазмы, наличия в выборке больных с сахарным диабетом (Canzanello V, 2008; Saunders Е, 2008; Kjeldsen SE, 2008). Поиск предикторов антигипертензивной эффективности препаратов представляет несомненную научную и практическую ценность, способствуя выбору оптимального режима стартовой терапии.

Самостоятельному измерению АД пациентом в домашних условиях уделяется все большее внимание как фактору, способному повысить приверженность пациентов к лечению и методу оценки уровня АД, предоставляющего важную информацию для оценки контроля АД и прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений (Padfield PL, 2002; Agarwal R, 2006; Stergiou GS, 2007). Однако требуются дальнейшие исследования по возможностям использования этого метода с целью прогнозирования и оценки антигипертензивного ответа.

Цель исследования: выявить предикторы антигипертензивного ответа при использовании различных режимов дозирования ингибитора АПФ и тиазидного диуретика у больных с неосложненной АГ и оценить клиническое значение самоконтроля АД для сравнения эффективности различных терапевтических подходов.

Задачи исследования:

1. Изучить последствия модификации и внедрения новых стратификационных факторов риска и признаков субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 2003-2008 гг. для стратификации больных АГ по риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Сопоставить возможности самоконтроля и офисного измерения АД для анализа эффективности различных дозовых режимов антипшертензивной терапии у больных неосложненной АГ, а также скорости развития эффекта.

3. Оценить влияние факторов риска, наличия субклинических поражений органов-мишеней на скорость развития антигипертензивного эффекта и выявить предикторы достижения целевого АД у больных с неосложненной АГ на фоне разных режимов терапии.

4. Проанализировать влияние активности РААС и оксидативного стресса на сроки наступления и выраженность антигипертензивного эффекта.

5. Изучить динамику показателей качества жизни у больных с неосложненной АГ в зависимости от выбранного дозового режима стартовой антипшертензивной терапии.

Научная новизна.

При анализе последствий изменений и введения новых стратификационных факторов риска и критериев субклинических поражений органов-мишеней в рекомендации по АГ 2003-2008 г.г. установлено, что в группе больных с неосложненной АГ (особенно у лиц с АГ I степени моложе 55 лет) к высоко значимым факторам относятся изменение критериев дислипидемии, добавление нарушений углеводного обмена, приравнивание метаболического синдрома к поражениям органов-мишеней и изменение критериев субклинического поражения почек. Не оказали влияния достоверного влияния на реклассификацию категории риска оценка скорости распространения пульсовой волны и лодыжечно-плечевого индекса.

Доказано, что совместное применение самоконтроля и офисного измерения АД позволяет точнее оценивать антигипертензивную эффективность различных режимов терапии и выявлять скрытую неконтролируемую АГ у больных, достигших целевого офисного АД.

Показано, что включение в статистическую модель данных самоконтроля АД вместо офисного измерения АД позволяет установить значение меньшей выраженности субклинических поражений органов-мишеней в качестве независимых детерминант более быстрого антигипертензивного ответа у лиц с неосложненной АГ.

Установлено, что независимым предиктором недостаточного антигипертензивного ответа у лиц с неосложненнной АГ является более высокий уровень экскреции альбумина с мочой, необязательно достигающий степени МАУ.

Показано, что применение стартовой полнодозовой комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика у больных с неосложненной АГ позволяет достоверно быстрее достигать целевых значений АД по сравнению с последовательным наращиванием доз обоих препаратов, причем независимым

предиктором достижения целевого АД у больных неосложненной АГ являются более высокие значения лодыжечно-плечевого индекса.

Применение стартового полнодозового режима терапии по сравнению с последовательным наращиванием доз сопровождается улучшением показателей качества жизни не только по шкале психологической оценки, но и по шкалам, характеризующим физическое здоровье.

Практическая значимость.

Определен комплекс факторов риска и поражений органов-мишеней, которые должны оцениваться у всех больных с неосложненной АГ на первом этапе обследования для полноценной стратификации по риску сердечнососудистых осложнений и выбора тактики лечения.

Показана самостоятельная ценность метода самоконтроля АД, как для диагностики различных фенотипов АГ, так и для оценки эффективности разных режимов терапии.

Подтверждена прогностическая значимость оценки уровня экскреции альбумина с мочой для выделения подгруппы пациентов с неосложненной АГ с потенциально низкой терапевтической эффективностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения и введение новых стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 2003-2008 г.г. обладают различным потенциалом для реклассификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений пациентов с неосложненной АГ. Наибольший вклад в усугубление категории риска вносят изменение критериев дислипидемии, введение оценки нарушений углеводного обмена, приравнивание метаболического синдрома к поражению органов-мишеней и изменение критериев субклинического поражения почек.

2. Метод самоконтроля АД может использоваться наряду с офисньм измерением АД как для оценки антигапертензивной эффективности терапии у лиц с неосложненной АГ, так и для сравнительного анализа различных терапевтических стратегий.

3. Независимыми детерминантами скорости развития антигипертензивного ответа при использовании различных режимов комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика у лиц с неосложненной АГ являются исходные значения систолического и диастолического АД, определенные методом самоконтроля, признаки гипертрофии левого желудочка и кардио-лодыжечный сосудистый индекс. Независимым предиктором успешного достижения целевого АД у лиц с неосложненной АГ является большая величина лодыжечно-плечевого индекса.

4. Стартовая полнодозовая терапия ингибитором АПФ и тиазидным диуретиком оправдана у лиц с неосложненной АГ ввиду более выраженной скорости развития антигипертензивного ответа при сопоставимой переносимости по сравнению с режимом постепенного наращивания доз препаратов. Пациенты с более высокой экскрецией альбумина с мочой представляют собой подгруппу лиц с потенциально недостаточным эффектом

антигипертензивной терапии, что может служить дополнительным аргументом в пользу назначения стартовой полнодозовой терапии.

Внедрепие в практику. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН, в практической работе ГКБ №64 г. Москвы.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии медицинского факультета РУДН 10 июня 2009 г. Материалы диссертации доложены на Московской ассоциации кардиологов (2008 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009 гг.), II Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2009 г.), Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2009 г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _

страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 19 отечественных и 342 зарубежных источников. Работа содержит 21 таблицу и 12 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включено 157 пациентов (71 мужчина и 86 женщин) с впервые выявленной и ранее нелеченной неосложненной АГ с уровнем САД/ДАД 150-175/90-110 мм рт.ст., без АКС и тяжелых сопутствующих заболеваний. Всем пациентам выполнена оценка риска ССО (ВНОК, 2004-2008 гг.).

В клинико-фармакологическое исследование было включено 64 человека, в соответствии с дизайном исследования пациенты рандомизированы на две группы методом конвертов (табл. 1). 1-ую группу составили 32 пациента, которым выбрана тактика последовательного наращивания доз ингибитора АПФ зофеноприла с 15 до 30 мг с присоединением тиазидного диуретика ГХТ в дозе 12,5 мг. Решение о переходе на следующий уровень терапии принималось каждые 2 недели на плановых визитах при отсутствии достижения целевого АД. Во 2-ую группу рандомизированы 32 больных, получавших стартовую комбинированную терапию зофеноприлом 30 мг/сут. и ГХТ 12,5 мг/сут. на протяжении 8-недельного периода наблюдения, при развитии чрезмерного гипотензивного эффекта предусматривалась возможность снижения доз лекарственных препаратов. Препараты назначались однократно в сутки утром. На протяжении всего исследования пациенты выполняли СКАД. Контроль офисного АД осуществлялся на плановых визитах. 4 человека были исключены из исследования ввиду низкой приверженности СКАД (двое из 1-ой и двое из 2-ой группы). Развития гипотонии зарегистрировано не было.

Помимо общеклинических исследований всем больным определялись уровни калия, мочевой кислоты, экскреция альбумина с мочой, активность РААС, показатели оксидативного стресса, выполнялись ЭХО-КГ и оценка эластических свойств артерий. Динамика КЖ оценивалась с применением опросника БР-Зб.

Таблица 1. Характеристика клинических, лабораторных н инструментальных показателей исследуемых групп _

Показатели 1-ая группа (п=32) 2-ая группа (п=32)

Возраст, лет 49,1±10,5 49,1±9,7

Мужчины/женщины 18 (56%)/14 (44%) 22 (69%)/10 (31%)

Наследственный анамнез ССЗ 3 (9%) 3 (9%)

Курение 8 (25%) 12 (38%)

Давность АГ, лет 4,3±2,9 3,3±2,5

Масса тела, кг 82,7±14,1 86,7±15,0

ИМТ, кг/м2 27,2±4,0 29,5±4,0

Окружность талии, см 94,5±10,0 99,7± 11,5

Холестерин общий, ммоль/л 5,8±1,2 6,4±1,6

Холестерин ЛНП, ммоль/л 3,5±0,8 4,3±1,4

Холестерин ЛВП, ммоль/л 1,4±0,4 1,3±0,3

Триглицериды, ммоль/л 1,9±1,4 2,1±1,3

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,4±0,9 5,3±0,6

Мочевая кислота, мкмоль/л 292,6± 106,7 261,6±72,5

Креатинин, мкмоль/л 104,9±17,7 108,4±31,6

Клиренс креатинина по Кокрофт-Голту, мл/мин 89,6±22,7 93,3±25,8

СКФ по МБ1Ш, л/мин/1,73м2 72,1±15,2 71,6±16,9

Экскреция альбумина с мочой, мг/л 48,9±50,8 38,9±43,7

МАУ п, % 2 (6%) 2 (6%)

Альдостерон, пг/мл 205,7±109,4 203,3±103,2

АРП, нг/мл/час 1,2±1,4 0,8±1,5

Ангиотензин-1, нг/мл 0,8±1,3 0,5±0,5

БН-группы, мкмоль/л 294,9±96,6 277,6±103,6

МДА, мкмоль/л 31,5±4,6 33,1±5,1

вчС-РБ, мг/мл 0,4±0,1 0,6±0,1

Индекс Соколова-Лайона, мм 24,6±5,3 24,3±5,6

Индекс Корнелла, мм 14,8±3,4 16,0±5,9

ТМЖП, см 1,1±0,1 1,2±0,1

ТЗСЛЖ, см 1,1±0,1 1,1±0,1

ИММЛЖ, г/м2 107,7±20,0 111,3±21,7

ЛПИ 1,2±0,1 1,2±0,1

плСРПВ, м/с 12,7±1,5 13,5±2,5

сСРПВ, м/с 4,7±1,4 5,1±0,9

сбСРПВ, м/с 9,6±3,9 10,2±2,4

КЛСИ 7,6±1,1 8,2±2,0

КИМ, мм 0,3±0,2 0,4±0,2

Метаболический синдром 14 (44%) 17 (53%)

Методы: Клиническое (офисное) измерение АД осуществляли методом Короткова с помощью ртутного сфигмоманометра после 10 мин отдыха в положении сидя по стандартной методике, трижды с интервалом 2 минуты. При анализе данных среднее значение трех измерений принимали за уровень АД на визите. За целевой уровень АД принимали 140/90 мм рт.ст. СКАД проводилось с помощью осциллометрического прибора для самостоятельного контроля АД с возможностью запоминания 129 измерений (UA 767 PC, A&D Co., Япония). Пациенты имели письменную инструкцию о правилах измерения АД и выполняли их ежедневно в течение всего периода лечения (трехкратные измерения утром до приема препаратов и вечером перед сном). Критерием удовлетворительного эффекта по СКАД считали достижение снижения АД менее 135/85 мм рт.ст. Запись ЭКГ проводилась в 12-ти отведениях на аппарате MAC 5500 (GE, США). ЭХО-КГ выполнено на аппарате Vivid 7 (GE, США). Визуализация структур сердца производилась в М-модальном и двухмерном режиме из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям по стандартной методике. Дуплексное сканирование общих сонных артерий с определением толщины КИМ проводили в B-режиме ультразвуковым сканером экспертного класса - Vivid 7 (GE, США). Состояние артериальной стенки исследовали на сфигмоманометре VaSera VS-1000 (Fukuda Densiii, Япония) с оценкой ЛПИ, плСРПВ, сСРПВ, сбСРПВ, КЛСИ. Концентрация альбумина в моче оценивалась количественно в разовой утренней порции иммунохимическим методом с помощью системы HemoCue Albumin 201 (Швеция). Наличие МАУ диагностировалось при экскреции альбумина с мочой 20-200 мг/л. Концентрацию вчС-РБ определяли иммунометрическим тестом с использованием набора IMMULITE CRP. Определение АРП, концентрации ангиотензина-1 и альдостерона в плазме крови проводили методом радиоиммунного анализа с помощью реактивов фирмы IMMUNOTECH (Чешская республика). Концентрацию МДА определяли по реакции с тиобарбитуровой кислотой на спектофлуориметре Hitachi 650-50 (Япония), концентрацию белковых SH-групп по реакции с дитиотринитробензойной кислотой на спектрофотометре Gilford (США). Для оценки качества жизни применялась русифицированная версия неспецифического опросника SF-36. Статистическая обработка результатов исследования выполнена с применением методов описательной статистики, корреляционного, однофакторного и многофакторного регрессионного анализов с использованием программы Statistica 6,0 с учетом нормальности распределения данных. Данные приведены в виде М±о, где М - среднее значение, а -среднеквадратичное отклонение. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Стратификация больных по риску ССО. Для анализа диагностической ценности используемых методов обследования проводилась стратификация пациентов с АГ по добавочному риску ССО вначале согласно критериям ВНОК 2004 г., затем - согласно критериям ВНОК 2008 г. (табл. 2).

Таблица 2. Распространенность ФР и ПОМ в соответствии со стратификацией по риску ССО больных с иеосложненной АГ_

Показатели Стратификация риска ССО (ВНОК, 2004 г.) Стратификация риска ССО (ВНОК, 2008 г.)

Факторы риска

Возраст 28(18%)

Наследственный анамнез ССЗ 14 (9%)

Курение 52 (33%)

Окружность талии 63 (40%)

Холестерин общий 42 (27%) 119(76%)*

Холестерин ЛНП 66 (42%) 111 (71%)**

Холестерин ЛВП 14 (9%)

Триглицериды - 49 (31%)*

Глюкоза натощак - 49(31%)*

вчС-РБ 0 -

Поражение органов-мишеней

Индекс Соколова-Лайона 3 (2%)

Индекс Корнелла 11 (7%)

иммлж 45 (29%)

Креатинкя 6 (4%)

Клиренс креатинина по Кокрофт-Голгу — 6 (4%)

СКФ по МОЫ) - 25 (16%)**

МАУ 6 (4%)

Толщина КИМ 6 (4%)

сбСРПВ _ 11(7%)

ЛПИ - 0

Метаболический синдром - 78 (50%)*

*р<0,0001; ** р=0,006- по сравнению с выявляемостью показателя согласно предыдущим рекомендациям. □ Умеренный риск В Высокий/очень высокий риск

* р=0,04

Рекомендации SHOK, 2004 Рекомендации ВНОК, 2008

Рис. 1. Изменение категории риска больных с иеосложненной АГ в соответствии со стратификацией по риску ССО 2004-2008 гг.

Лиц с низким риском ССО в обследованной группе не выявлено. По рекомендациям 2008 г. доля лиц умеренного риска снизилась с 31 до 13% (рис.

1), преимущественно, за счет изменения критериев дислипидемии, добавления нарушений углеводного обмена в качестве ФР, а также учета расчетной СКФ и метаболического синдрома в качестве ПОМ. Оценка риска ССО по более жестким критериям ВНОК 2008 г., в первую очередь, затронула лиц с АГ I степени и в возрасте до 55 лет, снизив среди них долю больных АГ в группе умеренного риска с 38 до 6% и с 30 до 7%, соответственно (р<0,05).

Изучение сопоставимости методик офисного и домашнего измерения АД. С целью сравнения диагностической ценности двух методик применен

0фСАД+СКСАДУ2, мм рт.ет. (ОФДАД+СКДАДУ2, мм рт.ет.

Рис. 2. Диаграммы рассеяния, иллюстрирующие различия между значениями САД/ДАД, полученными при офисном измерении и СКАД, по отношению к средним величинам САД/ДАД, у больных с неосложненной АГ

Примечания: пунктирной линии обозначен 95% ДИ соответствия между СКАД и офисным АД; сплошная линия указывает среднюю величину различий АД; эллипсом обозначена площадь нормального распределения значений АД

В среднем величины САД/ДАД при офисном измерении на 3,2±3,0/2,0±2,4 мм рт.ет. были выше, чем при самоконтроле (р<0,0001). Корреляционный анализ выявил достоверную положительную взаимосвязь различий САД между измерениями в офисе и при самоконтроле со средним этих двух величин (г=0,13, р<0,05), а также позитивную связь различий ДАД между измерениями в офисе и при самоконтроле со средним значением ДАД (г=0,11, р<0,05). Это подтверждает возможность совместного применения данных методик, что расширяет спектр показаний для СКАД.

Анализ детерминант, определяющих исходный уровень АД у больных с неосложненной АГ представлен в таблице 3. Уровень АД, оцененный СКАД, по сравнению с офисным АД в большей степени коррелировал с выраженностью ФР и ПОМ. Большее количество выявленных связей для ДАД может объясняться тем, что группу наблюдения составили лица относительно молодого возраста.

Таблица 3. Характер корреляционных связей, определяющих исходный

Параметры ОАиср юе АЛ СКАЛ

САП ПАЛ САП ПАЛ

Масса тела 0.43*

имт — — _ 0.41*

ОТ — _ _ 0.46*

тмжп _ _ _ 0.41*

БН-гттты _ _ — -0.61*

плСРПВ 0.40* — 0.53* —

*р<0,03

Оценка динамики АД при использовании различных режимов дозирования ингибитора АПФ и тиазндного диуретика. Исходно значения САД/ДАД были сопоставимы в обеих группах (табл. 4). При этом значения офисного АД были несколько выше по сравнению данными, полученными при самоконтроле как в 1-ой группе, так и во 2-ой группе.

Таблица 4. Динамика артериального давления в группах больных с

неосложненной АГ в течение 8-недельного периода наблюдения

1-ая гоуппа 2-ая группа

СКСАД СКДАД офСАД офДАД СКСАД СКДАД офСАД офДАД

Исходно 156,5± 4,8 95,4± 5Д 160,5± 7,9 98,0± 5,0 159,2± 8,3 96,8± 6,4 162,7± 10,4 98,7± 7,9

Через 1 неделю 141,1± 10, оч 87,8± 6,94 148,3± 8,1*1 94,4± 8,6*1 140,0± 9,9*1 86,4± 8,0*1 150,%: 5,2*1 95,7± 6,8*1

Через 2 недели 132,4± 10,4*1 83,2± 7,9*1' 139,7± 8,5*1 89,2± 6,3*1 134, О* 9,9*1 83,7± 7,6* 143,7± 10,3*1 86,1± 7,5*

Через 4 недели 129,7± 10,3* 81,1± 7,7*1 134,6± 9,1* 86,6± 8,3*1 130,9± 12,4* 79,5± 8,3*1 135,6± 8,8* 84,7± 6,4*1

Через 8 недель 126,5± 8,7* 82,0± 6,9*1 130,9± 11,0* 84,8± 7,8* 129,1± 10,2* 75,3± 9,0* и 134,5± 10,7* 82,7± 7,8*1

* р<0,0001 -различия в уровне АД по сравнению с исходными значениями; 1 р<0,001 -различия между СКАД и офисным АД внутри групп; I р<0,01 - различия в уровне СКДАД между 1-ой и 2-ой группами больных.

Наибольшая величина снижения САД/ДАД наблюдалась в течение первых 2-х недель терапии. Через 8 недель лечения уровень СКДАД во 2-ой группе был достоверно ниже, чем у больных 1-ой группы. Через 8 недель терапии у больных 1-ой группы степень снижения САД при офисном измерении была несколько хуже, чем при самоконтроле (-28,6±11,6 и -33,8±9,7 мм рт.ст., соответственно), но эти различия не достигли статистической значимости (табл. 4). Таким образом, стартовая полнодозовая терапия по сравнению с режимом постепенного наращивания доз продемонстрировала большую антигипертензивную эффективность через 8 лечения.

Сравнение скорости снижения артериального давления в 2-х группах. Принимая во внимание, что наибольшая величина снижения САД и ДАД отмечалась в течение первых 2-х недель терапии (табл. 4), мы рассчитали среднюю скорость снижения СКАД за сутки в течение этого 2-недельного промежутка времени по формуле:

где: V - скорость снижения АД; п - день исследования.

Средние скорости снижения СКСАД у больных 1-ой и 2-ой группы были сопоставимы (-1,941,2 и -2,1±0,8 мм рт.ст./сут, соответственно, р>0,05), тогда как скорость снижения СКДАД в 1-ой группе бьша достоверно менее выраженной, чем во 2-ой группе (-0,7±0,7 и -1,3±1,0 мм рт.ст./сут., соответственно, р<0,05).

Таким образом, назначение стартовой полнодозовой терапии ингибитором АПФ и тиазидным диуретиком сопровождалось более быстрым антигипертензивным ответом по сравнению с режимом наращивания доз.

Анализ взаимосвязей величины снижения АД с лабораторно-инструментальными параметрами. Корреляционный анализ показал, что в обеих группах величина снижения СКСАД зависела от массы тела больных (р<0,05; г=-0,35), уровня креатинина (р<0,05; г=-0,34), ТМЖП (р<0,05; г=-0,43) и исходного значения СКСАД (р<0,05; г=-0,54). Также были выявлены обратные взаимосвязи величины снижения СКДАД с КЛСИ (р<0,05; г=-0,30), исходным уровнем СКДАД (р<0,05; г=-0,56) в 1-ой и 2-ой группах. Величина снижения офисного ДАД коррелировала с уровнем экскреции альбумина с мочой (р<0,05; г=-0,73) в обеих группах. Взаимосвязей снижения офисного САД с ФР и ПОМ выявлено не было. Также не выявлено связей динамики С АД/ДАД с активацией РААС и оксидативным статусом. В ходе множественного регрессионного анализа определены независимые предикторы снижения АД, оцененного при СКАД (табл. 5).

Таблица 5. Независимые детерминанты величины снижения АД у больных с неосложненной АГ

Предикторы СКСАД, р СКДАД, р

Масса тела 0.3 _

ТМЖП 0.002 _

Уровень креатинина 0,1 _

КЛСИ _ 0.03

СКСАД исходное <0.0001

СКЛАЛ исходное — <0.001

Результаты регрессионного анализа показали, что исходное СКСАД и ТМЖП являлись независимыми предикторами величины снижения СКСАД, а исходное СКДАД и КЛСИ - независимыми предикторами величины снижения СКДАД.

Таким образом, методика СКАД обладает большей точностью в оценке степени снижения АД по сравнению с офисным измерением АД и позволяет выявить независимые предикторы снижения АД.

Оценка эффективности антигипертензивной терапии прн сравнении различных дозовых режимов у лиц с неосложненной АГ. Достижение критериев эффективности антигипертензивной терапии отмечено у 77% больных и у 60% больных при офисном его измерении (рис. 3). В 1-ой группе больных удовлетворительный контроль АД при СКАД был достигнут в 22 (73%)

случаях; у 2 пациентов этой группы цифры СКСАД превышали 135 мм рт.ст., у 4 больных СКДАД было более 85 мм рт.ст., у 2 больных - были повышенные значения как СКСАД, так и СКДАД. Во 2-ой группе 25 (83%) пациентов достигли критериев удовлетворительного контроля АД при СКАД, при этом у 2 пациентов оставалась повышенной величина СКСАД, а у 3 больных -повышенные значения СКСАД и СКДАД.

100%

80%

60%

40% -

20%-

1 группа

2 группа

36,5:

□ Истинная контролируемая АГ

□ Истинная неконтролируемая гипертония

И Скрытая неконтролируемая АГ

□ Ложная неконтролируемая АГ

1 группа 2 группа

Рис. 3. Доля больных, достигших Рис. 4. Соотношение больных в

критериев удовлетворительного контроля АД грушах исследования в зависимости от на фоне антигапертензивной терапии фенотипа артериальной гипертонии

По данным офисного измерения в 1-ой группе достижение целевого уровня АД наблюдалось у 17 (56%) пациентов. У 3 пациентов этой группы значения офисного САД оставались выше 140 мм рт.ст., у 5 больных офисное ДАД превышало 90 мм рт.ст., у 5 пациентов оставались повышенными значения офисного и САД и ДАД. В 20 (67%) случаях целевой уровень офисного АД был достигнут у пациентов 2-ой группы. Во 2-ой группе у 2 больных регистрировались повышенные цифры офисного САД, у 3 - высокие значения офисного ДАД, у 5 - повышенные цифры САД и ДАД.

Истинный контроль АД достигнут у 67% больных в группе стартовой полнодозовой терапии (2-я группа) по сравнению с 36,5% больных, у которых дозы препаратов наращивались постепенно (р<0,05). Следует отметить, что в 1-ой группе было достоверно больше больных со скрытой неконтролируемой АГ, чем во 2-ой группе (20% и 0%, соответственно, р<0,05). Достоверных различий распространенности истинной неконтролируемой АГ в 1-ой и 2-ой группах не было (7 и 16,5%, соответственно, р>0,05), также сопоставима встречаемость ложной неконтролируемой АГ в 1-ой и 2-ой группах (36,5 и 16,5%, соответственно, р>0,05) (рис. 4).

Таким образом, назначение стартовой полнодозовой терапии лицам с неосложненной АГ позволяет уменьшить долю больных со скрытой неэффективностью лечения, причем именно дополнительное применение СКАД позволяет оценить такие фенотипы АГ как ложная и скрытая

неконтролируемая гипертония и выявить недостаточный антигипертензивный эффект терапии в домашних условиях.

Из представленных результатов однофакторного анализа следует, что предикторами достижения целевого уровня АД являлись исходный уровень офисного САД (г=-0,37), исходный уровень СКСАД (г=-0,31), величина КЛСИ (г=-0,34) и ЛПИ (г=0,34) (табл. 6). При многофакторном регрессионном анализе у больных с неосложненной АГ лишь ЛПИ являлся независимым предиктором достижения целевого уровня АД (Р=0,33, р=0,02).

Таблица 6. Анализ предикторов антигипертензивного ответа у больных с неосложненной АГ

Показатели Однофакторный анализ, р Многофакторный анализ, р

Поеликтооь достижения пел евого АД

Офисное САП 0.03 0.31

СКСАЛ 0.04 0.57

КЛСИ 0.03 0.19

ЛПИ 0.002 0.02

Поеликтооы нелостат очного антигипе! >тензивного ответа

Исходное одзЛАП 0.01 0.29

Исходное СКЛАД 0.01 0.27

Объем талии 0.03 0.054

гтлСРПВ 0.03 0.22

Гликемия натощак 0.02 0.26

Алыюстешн 0.04 0.08

Экскреция альбумина с мочой 0,009 0,01

По результатам однофакторного анализа предикторами недостаточного антигипертензивного ответа были исходный уровень офисного ДАД (г=0,38), исходное значение СКДАД (г=0,39), объем талии (г=0,57) и плСРПВ (г=0,58), а также исходные уровни глюкозы натощак (г=0,52), альдостерона (г=0,45) и экскреции альбумина с мочой (г=0,56). Многофакторный регрессионный анализ показал, что лишь наличие повышенной экскреции альбумина с мочой (Р=0,44) являлась независимым предиктором плохого антигипертензивного ответа (табл. 6).

Взаимосвязей между антигипертензивным ответом с активацией РААС и оксидативным статусом выявлено не было.

Таким образом, отсутствие снижения ЛПИ является независимым предиктором адекватного ответа на антигипертензивную терапию, а повышенная экскреция альбумина с мочой - независимым предиктором низкой антигипертензивной эффективности.

Динамика показателей качества жизни на фоне проведенного лечения. Исходно показатели КЖ у больных обеих групп были сопоставимы. Через 8 недель терапии у больных 1-ой группы было отмечено достоверное улучшение лишь показателя «ЖА» с 60,9±12,5 до 73,4±11,2 (р<0,05), тогда как во 2-ой группе пациентов, наряду со статистически значимым увеличением этого же

параметра с 59,8±15,0 до 71,6±15,2 (р<0,05), наблюдалось достоверное улучшение еще по 2 шкалам: «РФ» (с 56,8±33,3 до 82,5±23,1 (р<0,05)) и «03» (с 59,2±11,8 до 68,3±10,1 (р<0,05)).

Таким образом, антигипертензивная терапия улучшает параметры КЖ у больных с неосложненной АГ уже через 8 недель лечения, при этом статистически значимое повышение показателя психического здоровья «ЖА» было выявлено у пациентов обеих 1рупп, тогда как достоверный прирост по шкалам физического здоровья «РФ» и «03» отмечен лишь у больных 2-ой группы, получавших терапию зофеноприлом и ГХТ в режиме полных доз.

Выводы:

1. Модификация стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 20032008 г.г. привела к увеличению доли лиц с высоким/очень высоким риском среди больных с неосложненной АГ на 18%, причем в большей степени изменения коснулись лиц с I степенью АГ и лиц моложе 55 лет.

2. Основной вклад в реклассификацию риска у лиц с АГ внесли изменение критериев дислипидемии (у 31%), добавление нарушений углеводного обмена в качестве фактора риска (у 31%), а также расчетной скорости клубочковой фильтрации в качестве поражения органов-мишеней (у 16%) и приравнивание к этой категории метаболического синдрома (у 50%). Дополнительная оценка скорости распространения пульсовой волны и лодыжечно-плечевого ипндекса достоверно не влияла на изменение стратификации риска у лиц с неосложненной АГ.

3. Совместное применение самоконтроля и офисного измерения АД позволяет точнее оценивать антигипертензивную эффективность различных режимов терапии и выявлять скрытую неконтролируемую АГ у 10% больных, достигших целевого офисного АД.

4. Назначение стартовой полнодозовой комбинированной терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом приводит к достоверно большему снижению диастолтеского АД через 8 недель терапии по сравнению с тактикой последовательного наращивания доз этих препаратов и позволяет уменьшить долю больных со скрытой неэффективностью лечения.

5. Учет данных самоконтроля АД позволяет установить независимые предикторы более выраженного снижения АД, которые не выявляются при использовании результатов офисного измерения АД. Для систолического АД предикторами более выраженного снижения являются его менее высокие исходные значения по данным СКАД и меньшая толщина межжелудочковой перегородки, а для диастолического АД - его менее высокий исходный уровень и меньшее значение кардио-лодыжечного сосудистого индекса.

6. Частота достижения удовлетворительного контроля АД как по данным офисного измерения, так и по данным самоконтроля АД, на 10% выше при назначении стартовой полнодозовой комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлоротиазидом по сравнению с пошаговым увеличением доз препаратов. Независимым предиктором достижения целевого АД у больных неосложненной АГ является величина ЛПИ.

7. Отсутствие достижения целевого АД у лиц с неосложненной АГ на фоне различных режимов антигипертензивной терапии ассоциировано с более высокой экскрецией альбумина с мочой.

8. Не установлены независимые предикторы выраженности антигипертензивного ответа в зависимости от активации РААС и оксидативного статуса.

9. Назначение полных доз зофеноприла и гидрохлоротиазида на старте лечения сопровождается достоверным приростом показателей качества жизни через 8 недель терапии не только по шкале «Жизненная активность», но и по шкалам «Роль физических нагрузок в ограничении жизнедеятельности» и «Общее здоровье» по сравнению с группой, получавших последовательно повышаемые дозы этих препаратов.

Практические рекомендации

1. Больньм АГ с низким/умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений на основании рутинного физикального и лабораторного обследования, особенно лицам с I степенью АГ и моложе 55 лет, показано расширение объема обследования, что позволяет своевременно адекватно оценить категорию риска и точно определить целевые уровни АД.

2. Рекомендуется применение метода самоконтроля АД для оценки степени снижения АД на фоне антигипертензивной терапии, а также для выявления таких фенотипов АГ, как изолированная, маскированная и истинная неконтролируемая гипертония.

3. Оценка экскреции альбумина с мочой позволяет не только корректно охарактеризовать риск больного с АГ, но и выделить лиц с потенциально плохим антигипертензивным ответом, которым показана стартовая полнодозовая комбинированная терапия.

Список опубликованных работ

1. Муфтеева, Э.Т. Предикторы антигипертензивной эффективности при применении различных режимов дозирования ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида у больных с артериальной гипертонией 1-11 степени / Э.Т. Муфтеева, Е.К. Шаварова, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - Т. 18, № 4. - С. 92-94.

2. Шаварова, Е.К. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертонией: эволюция взглядов / Е.К. Шаварова, Э.Т. Муфтеева, Ж.Д. Кобалава // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 3. - С. 314319.

3. Муфтеева, Э.Т. Скорость развития антигипертензивного эффекта при применении различных режимов терапии у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени // Э.Т. Муфтеева, Е.К. Шаварова, В.Р. Юртаева, Ж.Д. Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. -С. 257.

4. Муфтеева, Э.Т. Роль самоконтроля артериального давления в оценке терапевтической эквивалентности двух препаратов фозиноприла у больных с

артериальной гипертонией 1-2 степени // Э.Т. Муфтеева, Е.К. Шаварова, Ж.Д. Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. -С. 257-258.

5. Муфтеева, Э.Т. Оценка терапевтической эквивалентности антигипертензивных препартов: роль самоконтроля артериального давления // Э.Т. Муфтеева, Е.К. Шаварова, Ж.Д. Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6), Приложение 1. -С. 246.

6. Шаварова, Е.К. Оценка качества жизни на фоне различных дозовых режимов антигипертензивной терапии у больных с неосложненной артериальной гипертонией // Е.К. Шаварова, Э.Т. Муфтеева, Ж.Д. Кобалава / Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, приложение №2. - С. 117.

7. Шаварова, Е.К. Предикторы низкой антигипертензивной эффективности при назначении различных режимов дозирования у больных с неосложненной артериальной гипертонией // Е.К. Шаварова, Э.Т. Муфтеева, Ж.Д. Кобалава / Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, приложение №2. - С. 116-117.

8. Mufteeva, I. Role of home blood pressure monitoring in assessment of therapeutic equivalence of two preparations of fosinopril in patients with arterial hypertension //1. Mufteeva, E. Shavarova, Zh. Kobalava / J Hypertens - 2009. - Vol. 27 (suppi. 1).-S49.

9. Mufteeva, I. Predictors of antihypertensive response in different therapy regimens in patients with arterial hypertension // I. Mufteeva, E. Shavarova, V. Yurtaeva, Zh. Kobalava / J Hypertens - 2009. - Vol. 27 (suppl. 1). - S131.

Муфтеева Эридана Талгатовна (Россия) Оценка предикторов эффективности лечения лиц с неосложненной артериальной гипертонией при использовании различных режимов антигипертензивной терапии

У 157 больных с неосложненной АГ проведена реклассификация по риску ССО согласно обновленным рекомендациям по AT (ВНОК, 2008 г.). Ужесточение критериев привело к уменьшению доли лиц с 31 до 13%, чей риск рассматривался ранее как умеренный за счет увеличения доли больных высокого/очень высокого риска. Основной вклад в изменение риска внесли пересмотр критериев дислипидемии, добавление к ФР нарушений углеводного обмена и к ПОМ метаболического синдрома и оценки СКФ. 64 пациента рандомизированы в 2 группы лечения - режима постепенного наращивания доз или стартовой полнодозовой терапии ингибитором АПФ и тиазидным диуретиком - при этом показано, что последний позволяет добиться более быстрого ответа на терапию, сопровождаясь при этом улучшением показателей качества жизни. Доказана сопоставимость двух методик контроля АД -офисного измерения и СКАД - для оценки антигипертензивной эффективности различных режимов терапии. При помощи метода самоконтроля АД

определены независимые детерминанты как более быстрого, так и недостаточного антигипертензивного ответа у лиц с неосложненной АГ, а также предикторы достижения целевого АД.

Mufteeva Eridana Talgatovna (Russian Federation) Estimation of predictors of effective treatment in patients with uncomplicated arterial hypertension with different antihypertensive regimens Reclassification of cardiovascular risk and criteria of subclinical organ damage in according with updated Russian recommendation on AH (2008) was performed in 157 patients with uncomplicated AH. The restratification resulted in decrease of percentage of moderate risk patients from 31 to 13% due to increase of patients at high/very high risk. Revision of dyslipidemia criteria, additional glucose test and conversion metabolic syndrome to subclinical organ damage are main factors for reclassification on cardiovascular risk. 64 patients were randomized into step-up and step-down groups of antihypertensive therapy with zofenopril and HCTZ. Step-down therapy for AH allowed to achieve more rapid antihypertensive response accompanied by improvement of QoL parameters. HBPM method was comparable to clinical BP measurement for assessment of antihypertensive effectiveness of different dose regimens. Independent predictors of rapid and slow antihypertensive response, determinants of target BP level achievement were determined in patients with uncomplicated AH.

Список сокращений:

AT - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АКС - ассоциированные клинические состояния

АПФ - ангиотензин-превращаюпщй фермент

АРП - активность ренина плазмы

ВНОК - Всеросийское научное общество кардиологов

ВчС-РБ - высокочувствительный С- реактивный белок

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГХТ - гидрохлоротиазид

ЖА - жизненная активность

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КЖ - качество жизни

КИМ - комплекс интима-медиа

КПСИ - кардио-лодыжечный сосудистый индекс

ЛВП - липопротеины высокой плотности

JillH - липопротеины низкой плотности

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

МАУ - микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегид

03 - общее здоровье

офДАД - диастолическое артериальное давление, измеренное в офисе офСАД - систолическое артериальное давление, измеренное в офисе

ПОМ- поражение органов-мишеней

плСРПВ - скорость распространения пульсовой волны от плечевой к лодыжечной артерии

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФ - роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности

СКАД- самоконтроль артериального давления

СКДАД - диастолическое артериальное давление при самоконтроле

СКСАД — систолическое артериальное давление при самоконтроле

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

сСРПВ - скорость распространения пульсовой волны в сонной артерии сбСРПВ - скорость распространения пульсовой волны от сонной к бедренной артерии

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФР - факторы риска

БН-группы - сульфгидрильные группы

ЭКГ - электрокардиограмма

Эхо-КГ - эхокардиография

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 26.10.2009 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 1,0. Тираж 110 экз. Заказ 602. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.