Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Оценка основных звеньев системы интерферона-гамма у пациентов с инфекциями, вызываемыми внутриклеточными возбудителями
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Пичугина, Лариса Владимировна :: 2004 :: Москва
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Источники интерферона-гамма (№N7) и мишени.
Эффекты №N7.
Противовирусная активность.
Действие на пролиферативную активность и контроль апоптоза.
Влияние на процессинг и представление антигена.
Влияние Ш^у на развитие CD4+ Т-клеток.
Влияние П^у на активацию макрофагов.
Влияние П^у на гуморальный иммунитет.
Рецептор интерферона-гамма и сигнальный путь.
Строение рецептора.
П^у - зависимая передача сигнала.
БТАТ1 -зависимый сигнальный путь.
БТАТ1 -независимая передача сигнала.
Регуляция передачи сигнала.
Нарушение продукции №N7, рецептора №N7 и сигнального пути у человека.
Врожденные особенности продукции П^у.
Дефекты сигнальных молекул 1ак-8ТАТ пути.
Дефекты субъединиц рецептора.
Влияние вирусов на систему П^у.
Иммунологические нарушения, располагающие к развитию микобактериальных инфекций.
МАТЕР АЛЫ И МЕТОДЫ
Характеристика обследованных групп населения.
Реактивы и расходные материалы.
Оборудование.
Статистическая обработка результатов.
Забор крови и выделение мононуклеарных клеток.
Оценка экспрессии CD119.
Определение CD3+IFNy+-mieTOK.
Продукция IFNy и IL12.
Оценка экспрессии мРНК IFNy в мононуклеарах периферической крови человека.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Выбор методов для оценки системы IFNy и групп больных для проверки целесообразности выбранного комплекса методов.
Система IFNy у взрослых здоровых добровольцев.
Система IFNy в группах детей с первичными иммунодефицитами и микобактериальными инфекциями в анамнезе и в период активной микобактериальной инфекции.
Экспрессия CD119.
Содержание IFNy-продуцирующих лимфоцитов в периферической крови.
Продукция IFNy клетками периферической крови.
Продукция IL12p70 клетками 30%-ной цельной крови и МНК и оценка ответа на IFNy.
Сравнение группы детей с ПИД и МИ в анамнезе с группой взрослых здоровых добровольцев с целью доказательства правомерности использования группы взрослых доноров в качестве контрольной для детей с активными МИ без признаков ПИД.
Система IFNy в группах доноров и детей без признаков ПИД и активными микобактериальными инфекциями.
Экспрессия CD119.
Содержание IFNy-продуцирующих лимфоцитов в периферической крови.
Продукция IFNy клетками периферической крови.
Продукция 1Ы2р70 клетками периферической крови и оценка ответа на №N7.
Экспрессия мРНК ШМу.
Клинический пример диагностики нарушений в системе ШИу.
Корреляционный анализ показателей системы ШЫу в группе детей без признаков ПИД и активными микобактериальными инфекциями и взрослых здоровых добровольцев.
Система ШЫу у взрослых пациентов с хроническим часто рецидивирующим генитальным герпесом.
Экспрессия СЭ119.
Содержание ШЫу-продуцирующих лимфоцитов в периферической крови.
Продукция №N7 клетками периферической крови.
Продукция 1Ы2р70 клетками периферической крови и оценка ответа на ШЫу.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Пичугина, Лариса Владимировна, автореферат
Важным направлением клинической иммунологии является оценка системы интерферонов, в частности системы интерферона-гамма (№N7). К функциям этого цитокина относятся противовирусная и антипролиферативная активность, индукция развития ТЫ-клеток, активация макрофагов, контроль апоптоза. Поэтому нарушения в системе ШИу могут иметь самые разные проявления: хронические рецидивирующие вирусные и бактериальные инфекции, онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани. Повреждения в системе ПТ^у могут возникнуть на любом уровне: продукция цитокина, рецепторный аппарат, передача сигнала и, как следствие, нарушение ответа клетки на действие цитокина. Важно определить на каком этапе возникло повреждение, т.к. от этого зависит назначение адекватных терапевтических мероприятий.
В настоящее время в клинической практике используется, в основном, оценка уровня №N7 в сыворотке крови пациентов или продукции Ш^у лимфоцитами периферической крови в ответ на неспецифические стимуляторы и не принимаются во внимание другие звенья системы. Однако работы последних лет показывают, что при некоторых вирусных инфекциях (102, 104), микобактериальных туберкулезных и нетуберкулезных инфекциях (33, 73, 64) нарушена продукция ШИу под влиянием специфических стимуляторов (вирусных или микобактериальных антигенов) и наблюдается снижение ответа клетки на действие №N7. Кроме того, врожденные дефекты рецептора ШИу также проявляются хроническими инфекциями низковирулентными микобактериями (33, 12). В настоящее время в России практически не используют лабораторные критерии работы системы ШКу для оценки состояния больного и успеха терапии. Поэтому является актуальным внедрение в клинико-диагностическую практику комплекса методов, позволяющего оценивать основные звенья системы ТСЫу и диагностировать возникающие нарушения.
Цель работыЦелью работы явилось адаптировать для клинического применения комплекс методов для диагностики нарушений в системе ШЫу, пригодного для поточных исследований в практике лабораторий клинической иммунологии.
Задачи исследования1. Определить комплекс методов, применение которых целесообразно для диагностики нарушений в системе ШИу и выбрать группы больных для проверки работы методов.
2. Исследовать группу здоровых добровольцев с целью определения интервалов нормальных значений показателей.
3. Исследовать группу пациентов с предполагаемым нарушением системы ШЫу - с микобактериальными инфекциями.
4. Исследовать группу пациентов с предполагаемым нарушением системы №N7 - с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией.
Научная новизнаВпервые предложен и внедрен в клиническую практику комплекс методов, позволяющий оценивать различные звенья системы ШИу: экспрессию рецептора ШИу, продукцию ШИу под влиянием различных стимуляторов, как в цельной крови, так и в мононуклеарных клетках периферической крови, содержание ^Иу-продуцирующих клеток, передачу сигнала от рецептора ШЫу и ответ клетки на цитокин.
С помощью предложенного комплекса методов исследована система И^у в норме, определены основные закономерности соотношения параметров системы ШЫу.
Продемонстрировано, что при микобактериальных инфекциях наблюдается различный характер нарушений в системе ШЫу: снижение продукции ШЫу и количества ШКу-продуцирующих лимфоцитов, нарушение ответа на ТБКу. У пациентов с хронической герпетической инфекцией,торпидной к стандартной терапии, нарушен ответ МНК на №N7, а его продукция и количество 1РКу-продуцирующих клеток не изменяется.
Практическая значимость работыС помощью предложенного комплекса методов оценки системы №N7 исследована система ЩчГу у здоровых добровольцев, определены нормативные показатели, поэтому методы пригодны для применения в любой лаборатории клинической иммунологии, владеющей методами проточной цитофлюориметрии и иммуноферментного анализа.
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка основных звеньев системы интерферона-гамма у пациентов с инфекциями, вызываемыми внутриклеточными возбудителями"
выводы
1. Определена совокупность методов, позволяющая проводить диагностику нарушений основных звеньев системы №N7. Комплекс методов включает: 1) оценку экспрессии рецептора №N7; 2) оценку СОЗ+П<ЪГу+- лимфоцитов; 3) оценку продукции №N7 в цельной крови и в мононуклеарных клетках и, при необходимости, исследование экспрессии мРНК №N7; 4) оценку отвечаемости клеток на №N7 по продукции 1Ы2 в цельной крови и в мононуклеарных клетках.
2. Исследована группа здоровых добровольцев и определены интервалы нормальных значений для основных показателей системы №N7.
3. С помощью предложенного комплекса методов обследованы 2 группы детей с первичными иммунодефицитами в период активной микобактериальной инфекции и с микобактериальными инфекциями в анамнезе. Установлено, что в период активной микобактериальной инфекции у таких больных наблюдается нарушение системы №N7 на разных уровнях: уменьшается содержание СОЗ+1РК7+-клеток периферической крови; снижается продукция №N7 клетками 30%-ной цельной крови как ФГА-, так и РРЭ-индуцированная; снижается продукция 1Ы2р70 клетками цельной крови и нарушается ответ на №N7 в тесте на цельной крови и МНК. В период отсутствия признаков активной микобактериальной инфекции показатели системы №N7 восстанавливаются до нормальных значений (установленных при обследовании группы здоровых взрослых добровольцев).
4. Установлено, что нормативные интервалы, вычисленные при обследовании группы взрослых здоровых добровольцев, для следующих показателей системы №N7: экспрессия СБ 119, содержание СБЗ+1РК7+-клеток, продукция 1Ы2р70 клетками периферической крови и ответ МНК на действие №N7, справедливы и для пациентов детского возраста.
5. Установлено, что в группе детей с активными МИ без признаков ПИД наблюдаются нарушения в системе №N7 на различных уровнях: снижение содержания СОЗ+1РК7+-клеток, нарушение ответа на №N7 клетками 30%ной цельной крови, наблюдается тенденция к снижению ФГА-индуцированной продукции №N7 клетками 30%-ной цельной крови.
6. Установлено, что у больных с хроническим часто рецидивирующим генитальным герпесом спонтанная продукция №N7 повышена по сравнению с группой взрослых добровольцев. У таких пациентов значительно снижена продукция 1Ы2р70 и нарушен ответ на №N7 как в тесте на клетках 30%-ной цельной крови, так и на МНК.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Пичугина, Лариса Владимировна
1. Бенцова С.Н., Маркелова Е.В., Малашенкова В.Г. Динамика цитокинов у детей, больных псевдотуберкулезом. Цитокины и воспаление, 2002, т.1., №2, с. 107.
2. Бикмаева А.Р., Сибиряк C.B., Хуснутдинова З.К. Полиморфизм генов цитокинов и цитокиновых рецепторов у больных туберкулезом легких. Цитокины и воспаление, 2002, т.1., №2, с. 107.
3. Величкина Н.Ю., Малышева O.A., Козлов В.А. Факторы резистентности клеток иммунной системы к инфекции вируса простого герпеса. Цитокины и воспаление, 2002, т.1., №2, с. 109.
4. Воронова О.Д., Рогозина О.П., Мартюшев A.B., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы антител к интерферону-гамма: изучение цитогенетических эффектов. Бюллетень экспериментальной биологии, 2002, №4, с. 73-75.
5. Григорян С.С. Майоров И.А., Иванова A.M., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса людей по проблемам цельной крови. Вопросы вирусологии, 1988, №4, с.433-436.
6. Еремеев В.В., Майоров К.Б. Взаимодействие макрофаг микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию. Проблемы туберкулеза, 2002, №3, с. 54-58.
7. Ерусланов Е.Б., Орлова М.О., Майоров К.Б., Лядова И.В., Апт A.C. Взпимодействие M.tuberculosis с легочными макрофагами мышей с разной генетически обусловленной устойчивостью к туберкулезу. Цитокины и воспаление, 2002, т.1., №2, с. 112.
8. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., "Медицина", 1996.
9. Заболотных Н.В. Цитокины в патогенезе и лечении экспериментального туберкулеза. Цитокины и воспаление, 2002, т.1., №2, с. 113.
10. Карачунский М.А. Туберкулез в наши дни. Русский Медицинский журнал, 2001, т. 9, №21, с.951-953.
11. Комогорова Е.Э., Пинегин Б.В., Наумова А.Н., Мишин В.Ю. Определение содержания Thl-лимфоцитов в периферической крови больных различными формами туберкулеза легких. Russ. J. Immunol., 2004, v.8, №1, p.18.
12. Кондратенко И.В., Резник И.В. Первичные иммунодефициты. Иммунология и иммунопатология, 2002, т.1, №2, с.40-46.
13. Маркелова Е.В., Середа В.Г. Содержание IFNy и TNFa в сыворотке крови у детей с туберкулезом внутригрудных лимфоузлов. Цитокины и воспаление, 2002, т.1., №2, с. 121.
14. Пузик В.И. Современные представления о туберкулезном воспалении. Проблемы туберкулеза, 2003, №7, с. 11-211
15. Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю. Показатели интерферонового статуса при герпетической инфекции. Russ. J. Immunol., 2004, v.8, №1, p. 178.
16. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Учебник. М., "Мир", 2000.
17. Салина Т.Ю., Худзик Л.Б. Иммунопатогенетические механизмы в течении туберкулезной инфекции. Проблемы туберкулеза, 2001. №8. С. 32-34.
18. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Шевела Е.Я., Никонов С.Д., Жданов O.A., Останин A.A., Черных Е.Р. Супрессорная активность Т-клеток у больных туберкулезом легких с туберкулиновой анергией. Russ. J. Immunol., 2004, v.8, №1, p. 179.
19. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций. Иммунология, 2000, №1, с.7-13.
20. Ярилин A.A. Основы иммунологии: Учебник. М., "Медицина", 1999.
21. Abdi К. IL-12: The role of р40 versus р75. Scand. J. Immunol., 2002, v.56, p.1-11.
22. Ahmed C.M.I., Burkhart M.A., Mujtaba M.G., Subramaniam P.S., Johnson H.M. The role of IFNy nuclear localization sequence in intracellular function. J. Cell. Science., 2003, v. 116, Nol5, p.3089-3098.
23. Akaike T., Maeda H. Nitric oxide and virus infection. Immunology, 2000, v.101, No3, p. 300-308.
24. Allende L.M., Lopes-Goyanes A., Paz-Artal E. et al. A point mutation in a domen of Gamma Interferon Receptor 1 provokes severe immunodeficiency. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2001,v.8, Nol, p.133-137.
25. Altare F., Durandy F., Lammas D., Emile J.F., Lamhamedi S., Casanova J.L. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukine-12 receptor deficiency. Science, 1998, v. 280, p. 1432-1435.
26. Altare F., Lammas D., Revy P., Jouanguy E. et al. Inherited interleukine 12 deficiency in a child with bacilli Calmette-Guerin and salmonella enteriditis disseminated infection . J. Clin. Invest., 1998, v.102, Nol2, p. 2035-2040
27. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The INF-y receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol., 1997, v. 15, p.563-591.
28. Bellamy R. Interferon-y and host susceptibility to tuberculosis. Am. J. Resp. Crit. Care. Med., 2003, v. 167, p.946-947.
29. Benencia F., Gamba G., Cavalieri H., Courreges M.C., Benedetti R., Villamil S.M., Massouh E.J. Nitric oxide and HSV vaginal infection in BALB/c mice. Virology, 2003, v.309, Nol, p.75-84.
30. Boehm U, Klamp T, Groot M, Howard JC. Cellular responses to interferon-gamma. Annu. Rev. Immunol., 1997, v. 15, p.749-95.
31. Brahmajothi V., Pithappan R.M., Kakkanaiah V.N., Sashidhar M., Rajaram K., Ramu S., Palanimurugan K., Paramasivan C.N., Prabhakar R. Association of pulmonary tuberculosis and HLA in south India. Tubercle, 1991, v. 72, p. 123132.
32. Casanova J.L., Abel L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria: The human model. Annu. Rev. Immunol., 2002, v. 20, p.581-620.
33. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? Current knowledge. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2001, v.25, No5, p.606-12.
34. Chatterjee-Kirshore M., van Den A.F, Stark G.R. Adenovirus El A downregulates LMP2 transcription by interfering with the binding of STAT 1 to IRF1. J. Biol. Chem., 2002, v.275, p.20406-11.
35. Chawla-Sarkar M., Lindner D.J., Liu Y.-F., Williams B.R., Sen G.C., Silverman R.H., Borden E.C. Apoptosis and interferons: Role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis. Apoptosis, 2003; v.8, p.237-249.
36. Chin Y.E., Kitagawa M., Su W.C., You Z.H., Iwamoto Y., Fu X.Y. Cell growth arrest and induction of cyclin-dependent kinase inhibitor p2iWAF1/clP1 mediated by STAT1. Science, 1996, v.272, p.719-722.
37. Cohen O., Feinstein E., Kimchi A. DAP-kinase is a Ca2+/calmodulin-dependent, cytoskeletal-associated protein kinase, with cell death-inducing functions that depend on its catalytic activity. EMBO J., 1997, v.16, No5, p.998-1008.
38. Collins C.H., Grange J.M., Yates M.D. Mycobacteria in water. J. Appl. Bacterid., 1984, v.57, p.193-211.
39. Davies P., Grange J. The genetics of host resistance and susceptibility to tuberculosis. Ann. NYA Sci., 2001, p. 151-156.
40. De Jong R., Altare F., Haagen I.A., Casanova J.L. Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukine-12 receptor-deficient patients. Science, 1998, v. 280, p.1435-1438.
41. Der S.D. Identification of genes differently regulated by interferon a, (3 or y using oligonucleotide arrays. Proc. Natal. Acad. USA, 1998, v.95, p. 1562315628.
42. Diamond P., Doran P., Brady H.R. Ann. McGinty. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) putative modulators of cytokine bioactivity in health and disease. J. Nephrology, 2000, v.13, p.9-14.
43. Doffinger R., Jouanguy E., Dupuis S. Partial interferon-y receptor signaling chain deficiency in a patient with Bacille Calmette-Guerin and Micobacterium abscessus infection. J. Inf. Dis., 2000, v. 181, p.379-384.
44. Dorman S.E., Holland S.M. Interferon-y and interleukine-12 pathway defects and human diseases. Cytokine and growth factor reviews, 2000, v.ll, p.321-333.
45. Dorman S.E., Holland S.M. Mutation in the signal-transducing chain of interferon-y-receptor and susceptibility to mycobacterial infection. J. Clin. Invest., 1998, v.101, p.2364-2369.
46. Douvas G.S., Looker D.L., Vatter A.E., Crowle A.J. y Interferone activates human macrophage to become tumoricidal and leishmanicidal but enhances replication of macrophage-associated mycobacteria. Infect. Immun., 1985, v.50, p.1-6.
47. Dupuis S., Dargemont C., Fieschi C., Casanova J-L et al. Impairment of mycobacterial but not viral immunity by germline human STAT1 mutation. Science, 2001, v.293, p.300-303.
48. Epperson D.E., Arnold E., Spies T., Pober J.S., Johnson D.R. Cytokines increase transporter in antigen processing-1 expression more rapidly than HLA class I expression in endothelial cells. J Immunol., 1992, v. 149, NolO, p.3297-3301.
49. Farrar M.A., Schreiber R.D. The molecular biology of interferon y. and its receptor. Annu. Rev. Immunol., 1993, v.l 1, p.571-611.
50. Fieschi C., Dupuis S. et al., 2001, High levels of interferone gamma in the plasma of children. with complete interferon gamma receptor deficiency. Pediatrics, v. 107, No4.
51. Flesch I.E.A., Hess J.H., Huang S., Aguet M., Rothe J., Bluethmann H., Kaufman S.H. J. Exp. Med, 1995, v. 181, No5, p. 1615-21.
52. Frucht D.M., Holland S.M. Defective monocyte costimulation for IFNy production in familial disseminated Micobacterium avium complex infection: abnormal IL12 regulation. J. Immunol., 1996, v.157, p.411-416.
53. Frucht D.M., Sandberg D.I., Braun M.R., Gerstberger S.M., Holland S.M. IL12-independent costimulation pathways for IFNy production in familial disseminated Mycobacterium avium complex infection. Clin. Immunol., 1999, v. 91, p.234-241.
54. Fujii S., Akaike T., Maeda H. Role of nitric oxide in pathogenesis of herpes simplex virus encephalitis in rats. Virology, 1999, v.256, No2, p.203-212.
55. Ganster R.W., Taylor B.S., Shao L., Geller D. Complex regulation of human inducible nitric oxide synthase gene transcription by STAT1 and NFkB. PNAS, 2001, v. 98, Nol5, p.8638-43.
56. Gil M.P., Bohn E., O'Guin A.K., Ramana C.V. Biologic consequences of STAT 1-independent IFN signaling. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1998, p.6680-6685.
57. Groettrup M., Soza A., Eggers M., Kuehn L., Dick T.P., Schild H., Rammensee H.G., Koszinowski U.H., Kloetzel P.M. Nature, 1996, v.381, p. 166-168.
58. Gruenheid S., Gros P. Genetic susceptibility to intracellular infection: Nrampl, macrophage function and divalent cations transport. Curr. Opin. Microbiol., v. 3, p. 43-48.
59. Hartley D. A., Cooper G.M. Direct Binding and activation of STAT transcription factors by the Herpes Saimiri protein Tip. J. Biol. Chem. 2000, v.275, No22, p. 16925-32.
60. Hussain R., Kaleem A., Shahid F. Cytokine profiles using whole-blood assays can discriminate between tuberculosis patients and healthy endemic controls in a BCG-vaccinated population. J. Immunol. Methods., 2002, v.264, p.95-108.
61. Jouanguy E, Dupuis S., Pallier A., Doffinger R. et al. In a novel form of IFNy . receptor 1 deficiency, cell surface receptor fail to bind IFNy. J. Clin. Invest.2000, v.105, p.1429-1436.
62. Khani-Hanjani A., Lacalle D., Hoar D., Chalmers A. et al., Association between dinucleotide repeat in non-coding region of interferon-gamma gene and susceptibility to, and severity of, rheumatoid arthritis. Lancet, 2000, v.356, p.820-825.
63. Kile B.T., Alexander W.S. The suppressors of cytokine signaling (SOCS). Cell. Mol. Life Sci., 2001, v.58, p. 1627-1635.
64. Kincaid E.Z., Ernst J.D. Mycobacterium tuberculosis exert gene-selective inhibition of transcriptional responses to IFNy without inhibiting STAT1 function. J. Immunol., 2003, v. 171, p.2042-2049.
65. Levi D.E., Darnel J.E. STATs: Transcriptional control and biological impact. Mol. Cell. Biol., 2002, v.3, p.651-662.
66. Lilie D., Cant AJ., Abinun M., Calvert JE., Spickett GP. Cytokine production differs in children and adults. Pediatric. Reseach., v.42, p.237-240.
67. Lopez-Maderuelo D., Arnalich F., Serantes R., Gonzalez A., Codoseo R. et al. Interferon-y and interleukine-10 gene polymorphism in pulmonary tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, v. 167, p.970-975.
68. Mach B, Steimle V, Martinez-Soria E, Reith W. Regulation of MHC class II genes: lessons from a disease. Annu. Rev. Immunol., 1996, v.14, p.301-331.
69. MacLean A., Wei X.Q., Huang F.P., Al-Alem U.A., Chan W.L., Liew F.Y. Mice lacking inducible nitric-oxide synthase are more susceptible to herpes simplex virus infection despite enhanced Thl cell responses. J. Gen. Virol., 1998, v.79, No4, p.825-830.
70. MacMicking J., Xie Q-W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function. Annu. Rev. Immun., 1997, v.15, p. 323-350.
71. Mezentseva M.V., Narovlyansky A.N., Scherbenko V.E., Polonsky V.O., Anokhina E.Y., Ershov F.I. Analysis of the interferon status and cytokineprofile in patients with genital herpes. Russ. J. Immunol., 2002, v.7, No2, p. 167-174.
72. Murrey CJL, Styblo K., Rouillon A. Tuberculosis in developing countries: burden, intervention and cost. Bull. Int. Union Tuberc. Lung Dis., 1990, v.65, p.6-24.
73. Neth O., Jack D.L., Dodds A.W., Holzel H., Klein N.J., Turner M.W. Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition. Infect. Immun., 2000, v.68, p.688-693.
74. Newport M., Haxley CM., Huston S., Hawrylowicz CM., Oostra BA., Williamson R., Levin M A mutation in the interferon-y-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N. Engl. J. Med., 1996, v.335, p. 1941-1949.
75. Nozaki Y., Hasegawa Y., Ichiyama S., Nakashima I., Shimokata K. Mechanism of nitric oxide-dependent killing of Mycobacterium bovis BCG in human alveolar macrophages. Infect. Immune., 1997, v.65, No9, p.3644-3647.
76. Oldread S.E., Arany Z, et al. Cooperation of STAT2 and p300/CBP in signaling induced by interferon-alpha. Nature, v.383, p.377-47.
77. Pernis A, Gupta S, Gollob KJ, Garfein E, Coffman RL, Schindler C, Rothman P. Lack of interferon gamma receptor beta chain and the prevention of interferon gamma signaling in TH1 cells. Science, 1995, v.269, p.245-47.
78. Picard C., Fieschi C., Altare F. et al. Inherited IL-12 deficiency: IL12B genotype and clinical phenotype of 13 patients from six kindreds. Am. J. Hum. Genet., 2002, v.70, No2, p.336-48.
79. Pravica V., Asderakis A., Perrey C., Hajeer A., Sinnott PJ., Hutchinson IV. In vitro production of IFNy correlates with CA repeat polymorphism in the human IFNy gene. Eur. J. Immunogenet., 1999; v.25, p. 1-3.
80. Ramana C., Grammatikakis N., Chernov M. et al. Regulation of c-myc expression by IFNy through STAT 1-dependent and independent pathways. EMBO J., 2000, v.19, No2, p. 263-272.
81. Ramana C.V., Gil M.P., Han Y., Ranshoff R.M., Schreiber R.D., Stark G.R. STAT 1-independent regulation of gene expression to IFNy. Cell. Biol., 2001, v. 98, No 12, p.6674-79.
82. Ramana C.V., Gil M.P., Shhreiber R.D., Stark G.R. STAT 1-dependent and -independent pathways in IFN-y-dependent signaling. Trends. Immun., 2002, v.23, No2, p.96-101.
83. Remus N, Reichenbach J., Picard C. et al. Impaired interferon gamma-mediated immunity and susceptibility to mycobacterial infection in childhood. Pediatric. Res., 2001, v.50, Nol,p.8-13.
84. Rojas R, Roman J, Torres A, Ramirez R, Carracedo J, Lopez R, Garcia JM, Martin C, Pintado O. Inhibition of apoptotic cell death in B-CLL by interferon gamma correlates with clinical stage. Leukemia, 1996, v.10, Nol 1, p.1782-88.
85. Sakai T., Matsuoka M., Aoki M., Nosaka K., Mitsuya H. Missense mutation of the interleukine-12 receptor beta 1 chain-encoding gene is associated withimpaired immunity against Mycobacterium avium complex infection. Blood,. 2001, v.97, p.2688-2694.
86. Sartori A., Ma X., Gri G., Showe L., Benjamin D., Trinchieri G. Interleukine-12: an immunoregulatory cytokine produced by B cells and antigen-presenting cells. Methods, 1997, v. 11, p. 116-127.
87. Sekimoto T, Imamoto N, Nakajima K, Hirano T, Yoneda Y Extracellular signal-dependent nuclear import of STAT1 is mediated by nuclear poretargeting complex formation with NPI-1, but not Rchl. EMBO J., 1997, v. 16, No.23, p.7067-7077.
88. Sen G.S. Viruses and interferons. Annu. Rev. Microbiol., 2001, v.55, p.255-281.
89. Sharma B., Iozzo R.V. Transcriptional silencing of perlecan gene expression by interferon-y. J. Biol. Chem., 1998, v.273, p.4642-4646.
90. Snapper CM, Peschel C, Paul WE. IFN-gamma stimulates IgG2a secretion by murine B cells stimulated with bacterial lipopolysaccharide. J. Immunol., 1988, v.140, No7, p.2121-7.
91. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R., Silverman R.H., Schreiber R.D. How cells respond to interferons. Annu. Rev. Biochem., 1998, v.67, p. 227-264.
92. Subramaniam P.S., Larkin J. Ill, Mujtaba M.G., Walter M, Johnson H.M., The COOH-terminal nuclear localization sequence of interferon y regulates STAT1 nuclear translocation at an intracellular site. J. Cell. Sci., 2000, v. 113, p.2771-2781.
93. Swaminathan S., Gong J., Zhang M. Cytokine production in children with tuberculous infection and disease. Clin. Inf. Dis., 1999, v.28, p. 1290-1293.
94. Szabo S.J., Dighe A.S., Gubler U., Murphy K.M. Developmental commitment to the Th2 lineage by extinction of IL-12 signaling. Immunity, 1995, v.2, No6, p.665-675.
95. Tanaka K., Noda S. Role of nitric oxide in murine cytomegalovirus (MCMV) infection. Histol. Histopathol., 2001, v. 16, No3, p.937-944.
96. Vandenbroeck K., Goris A. Cytokine gene polimorphisms in multifactorial diseases: gateways to novel targets for immunoterapy? Trends. Pharm. Sci., 2003, v.24, No6, p. 132-136.
97. Villela A., Picard C. et al. Recurrent Micobacterium avium osteomielitis associated with a novel dominant interferon gamma mutation. Pediatrics, 2000, v.107, No4, p.47-51.
98. Yee L.J., Knapp S., Burgner D., Hennig B.J.W., Frodsham A.J., Wright M., Thomas H.C., Hill A.V.S., Thursz M.R. Inducible nitric oxide synthase gene (NOS2A) haplotypes and outcome of hepatitis C virus infection. Genes and Immunity, 2004, p. 1-5.
99. York I.A., Rock K.L. Antigen processing and presentation by the class I major histocompatibility complex. Annu. Rev. Immunol., 1996, v. 14, p.369-396.
100. Young H.A. Interferon expression by B-cells. Methods, 1997, v. 11, p. 112-115.