Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Эффективность терапии интерфероном-альфа и индуктором его синтеза циклофероном у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией

На правах рукописи

ТАНАСОВА АННА НИКОЛАЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ИНТЕРФЕРОНОМ-АЛЬФА И

ИНДУКТОРОМ ЕГО СИНТЕЗА ЦИКЛОФЕРОНОМ У БОЛЬНЫХ С АНОГЕНИТАЛЬНОЙ И НАЗОЛАБИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14 00 36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03058Э20

Москва - 2007

Работа выполнена в ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава» Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Н А Дидковский

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Т И Гришина доктор медицинских наук, профессор С И Сокуренко

Ведущее учреждение

ГНЦ "Институт иммунологии Федерального Медико-биологического агентства"

Защита диссертации состоится «_»_2007 в 14 часов

на заседании диссертационного Совета № Д 208 057 02 при ФГУ НИИ физико-химической медицины по адресу 119992, г Москва, ул Малая Пироговская, д 1а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава»

Автореферат разослан _ апреля 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат биологических наук

Л Л Васильева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Последние годы характеризуются наличием значительных отклонений от нормы в реагировании иммунной системы человека на факторы окружающей среды (Кетлинский CA и др 1998) Отмечается неуклонный рост рецидивирующих форм инфекции, вызванной вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типа различной локализации - лабиальный, орофарингеальный, ано-генитальный, офтальмогерпес и др (В Halioua et al, 1999, Яцуха М В и соавт, 2000) Передача ВПГ осуществляется различными путями прямым контактным, контактно-бытовым, вертикальным, трансфузионным и парентеральным (при проведении инвазивных процедур) ВПГ пожизненно персистирует в паравертебральных сенсорных ганглиях, но может внедряться в клетки кожи, слизистых оболочек уро-генитального и желудочно-кишечного трактов, дыхательных путей и периферической нервной системы, печени, эндотелия сосудов, а также в клетки крови- лимфоциты и др (пантропизм ВПГ)

ВПГ инфицировано более 90 % взрослого населения земного шара У лиц с нормальным противовирусным иммунитетом репликация ВПГ находится под иммунологическим контролем, а рецидивы возникают крайне редко Под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, возможно ослабление контролирующих механизмов хозяина и реактивация вируса с развитием рецидива (Roizman В , 1965, Hill Т, Biyth W, 1976) При тяжелом течении инфекции, вызванной ВПГ (ВПГИ) существенно нарушается физическое и психическое самочувствие больных с формированием астено-вегетативного, астено-депрессивного синдромов и синдрома хронической усталости (D Н Emmert, 2000, Stanberry LR et al, 2004)

В противовирусной защите организма участвуют факторы неспецифической защиты макрофаги (МФ) и другие клетки-продуценты интерферонов альфа, бета и гамма (ИФН-а, -ß, -у), ряд интерлейкинов (ФНО, ИЛ-2, 6 и др), натуральные киллеры (НК) и факторы -специфической защиты цитотоксические лимфоциты CD8+, CD4+, Т-киллеры и В-лимфоциты, продуцирующие специфические антитела При длительном течении инфекции вирус оказывает многостороннее иммуносупрессивное действие Высокая изменчивость вируса способствует его частичному ускользанию от иммунологического контроля (Doherty Р , 1995, Cohrs RJ Et al, 2001, Bystrick M et al, 2005, Mitchell BM Et al, 2003) Хроническая ВПГИ может провоцировать развитие аутоиммунных состояний (антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит, васкулит и др) ВПГ является одним из факторов риска развития рака шейки и тела матки ВПГИ способствует не вынашиванию беременности, преждевременным родам, а также рождению детей с патологией ЦНС и внутренних органов ВПГИ ассоциирована с развитием атеросклерозом, ишемической болезни сердца у лиц моложе 50 лет и др Тяжелое течение ВПГИ может быть маркером онкопатологии и ВИЧ инфекции (Макацария А Д и соавт , 2002, Попова Т И и соавт, 1998, Исаков В А и соавт, 2002, Кохреидзе Н А , 2004)

2

Лечение больных с тяжелым течением ВПГИ представляет сложную задачу, т к в большинстве случаев не наблюдается стойкого и значимого клинического эффекта Эпизодически применяемые противовирусные и иммунотропные препараты без учета состояния иммунитета и без индивидуального подбора могут приносить облегчение в период их приема, однако, во многих случаях оказываются неэффективными и слабо влияют на дальнейшее течением заболевания (Масюкова С А и соавт, 2001, Ра1е1 И. е1 а1, 1999, Самойленко И И и соавт , 2004, Малиновская В В , 2004, Малашенкова и соавт , 2004)

Медико-биологическая и социальная значимость проблемы рецидивирующих форм инфекции, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, необходимость повышения эффективности лечения, послужили основанием для проведения данной работы Цель исследования:

Изучение особенностей состояния иммунитета у больных инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 1 и 2 типа аногенитальной и назолабиальной локализаций тяжелого течения для выявления ведущих иммунных расстройств, ответственных за тяжесть болезни и оценка эффективности интермиттирующей терапии рекомбинантным альфа-интерфероном Вифероном и индуктором эндогенной выработки интерферона Циклофероном у этих больных Задачи исследования

1) Изучить состояние основных показателей гуморального иммунитета у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа,

2) Изучить содержание основных субпопуляций лимфоцитов у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа,

3) Изучить состояние показателей системы интерферона у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа,

4) Изучить влияние интермиттирующей терапии рекомбинантным интерфероном-альфа Вифероном и индуктором эндогенной выработки интерферона Циклофероном на клиническое течение заболевания и показатели иммунного статуса у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа

Научная новизна

Впервые изучен и проведен структурный (частотный) анализ состояния различных иммунологических факторов противовирусной защиты и выделены наиболее значимые расстройства иммунитета с учетом клинических данных у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа

У большинства больных с тяжелым течением ВПГ инфекции выявлены не только клинические, но и иммунологические признаки вторичного иммунодефицитного состояния с нарушениями в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета, с гипореактивностью и недостаточностью систем

специфической и неспецифической цитотоксичности, системы интерфероногенеза

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности и влияния на показатели иммунного статуса исходно и после проведенной интермиттирующей терапии рекомбинантным альфа-интерфероном Вифероном и индуктором эндогенной выработки интерферона Циклофероном у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа

Впервые показана выраженная супрессия и рефрактерность иммунологических факторов противовирусной защиты к интерферонотерапии у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа тяжелого течения Практическая значимость:

Обнаруженные у большинства больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа, функциональные и грубые структурные нарушения в гуморальном звене иммунитета, субпопуляциях Лф с гипореактивностью и недостаточностью систем специфической и неспецифической цитотоксичности, а также системы интерфероногенеза показывают необходимость изучения и проведения индивидуальной иммунотерапии (иммунокоррекция и имунореабилитация) с учетом состояния иммунного и интерферонового статусов

Полученные результаты о клинической эффективности применения интермиттирующей схемы лечения рекомбинантным альфа-интерфероном (Виферон) и индуктором эндогенной выработки интеферонов (Циклоферон) имеют важное значение для лечебной практики Отсутствие значимого и устойчивого улучшения в показателях иммунного и интерферонового статуса также является обоснованием для изучения терапии рекомбинантными цитокинами (ИФН-у, ИЛ-2)

Апробация работы Материалы диссертации были представлены на Международном конгрессе «Иммунитет и болезни от теории к терапии» (Москва, 2005), II Международной научной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван 2005), конференции молодых ученых ФГУ НИИ ФХМ Росзрава (Москва, 2006), отчетной научной конференции ФГУ НИИ ФХМ Росздрава (Москва, 2006)

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании лаборатории клинической иммунологии ФГУ НИИ ФХМ Роздрава и кафедры клинической иммунологии ФППО ММА им И М Сеченова 26 03 2007 г.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ (4 статьи, 10 тезисов)

Структура н объем работы Диссертация изложена на 128 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 10 рисунками Диссертация состоит из введения и глав обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы Библиографический указатель включает 210 источников

Характеристика методов статистического анализа Данные, полученные в результате исследования, обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики с определением средних величин (М) и их ошибок (ш) для каждой группы с оценкой критерия достоверности (I) по Стьюденту При всех расчетах использовался 95% уровень значимости (р<0,05)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Критериями включения в настоящее исследование являлись наличие клинически и лабораторно подтвержденной ВПГИ с частотой рецидивов не менее 6 раз в год, длительность течения ВПГИ не менее 2 лет, возраст больных от 18 до 65 лет Для женщин необходимым условием включения в исследование являлась полноценная контрацепция, а также отсутствие беременности и лактации Критериями исключения были наличие острых вирусных заболеваний, необходимость в приеме препаратов по поводу основного или сопутствующего заболевания, тяжелые сопутствующие заболевания, с декомпенсацией работы внутренних органов (дыхательная, сердечная недостаточность, наличие хронических заболеваний печени и почек в стадии декомпенсации), которые могут оказаться причиной вторичного иммунодефицитного состояния

Дизайн исследования: открытое исследование Отбор пациентов производился методом случайной выборки при амбулаторном обращении

Характеристика больных: в соответствии с поставленными задачами нами было обследовано 80 больных с клиническими проявлениями аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГИ), отвечающим критериям включения в исследование ВПГИ была подтверждена на основании клинического осмотра (наличие типичных ВПГ высыпаний в момент рецидива), а также путем выявления ДНК ВПГ 1,2 в отделяемом из высыпаний методом ПЦР и на основании выявления диагностического титра антител к ВПГ 1,2 класса (методом ИФА) У обследованных больных выявлялось поражение кожи в области красной каймы губ, носогубного треугольника и/или слизистой оболочка полости рта и крыльев носа (назолабиальная форма) и/или поражение кожи или слизистой оболочки половых органов, и/или экстрагенитальные поражения кожи в области промежности, бедер, крестца, ягодиц (аногенитальная форма) Тяжесть течения рецидивов определялась исходя из бальной оценки рецидива

По данным литературы и работам лаборатории клинической иммунологии известно, что монотерапия индукторами синтеза ИФН может вызывать гипореактивность его клеток-продуцентов, также было выявлено, что монотерапия ИФН-а может с течением времени угнетать нейтрофилы/фагоциты и систему интерфероногенеза (Романцов М Г, 2000, Ершов Ф И, 1998) В лаборатории клинической иммунологии НИИ ФХМ было показано повышение эффективности терапии и отсутствие развития вышеуказанных нежелательных последствий при интермиттирующем применении ИФН-а и иммунокоректора с интерферон-индуцирующими свойствами Имунофана (Малашенкова И К и

соавт, 2002) Эти данные стали основанием для использования в нашей работе интермиттирующей терапии Вифероном и Циклофероном

В процессе исследования были сформированы 2 группы основная - 40 чел и группа сравнения - 40 чел Больные основной группы получали лечение рекомбинантным ИФН-а (Виферон) и индуктором эндогенной выработки ИФН (Циклоферон) по интермиттирующей схеме Больные группы сравнения получали Ацикловир в момент рецидива ВПГИ

Таблица 1

Характеристика больных основной группы и группы сравнения больных с

Характеристика группы Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

Женщины, чел 32 28

Мужчины, чел 8 12

Возраст, лет 34,0 + 2,1 33,0+1,8

Длительность заболевания, лет 10,5±2,6 11,2±2,3

Частота рецидивов за год (по данным анамнеза), рец От 8 до 22 От 8 до 20

Средняя частота рецидивов за год (по данным анамнеза), рец 12,21+2,00 12,52±1,81

Контрольную группу составили 32 практически здоровых донора (18 жен , 14 муж), ср возраст 32,0+1,6 лет К анализу ряда изучаемых параметров были привлечены результаты обследования больных с легким течением ВПГИ (36 чел, 10 муж, 26 жен, ср возраст 33,4 +2,1 г, с частотой рецидивов 2,9+0,8 в год) Назолабиальный герпес среди больных с легким течением ВПГИ был подтвержден у 20 чел, аногенитальный герпес - у 16 чел Полная клиническая характеристика больных приведена в разделе «Исходная характеристика клинического течения ВПГИ»

Методы исследования

1) Количественное определение иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии в геле (IgA, IgM, IgG) по Manchini et al, 1963

2) Определение фенотипа лимфоцитов (Лф) методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител Определение субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ в периферической крови проводили методом проточной цитофотометрии с помощью моноклональных антител (AT) серии ЛТ-FITS (ФГУ НИИ Иммунологии, ТОО «Сорбент ЛТД») Подсчет производился на проточном цитометре «Ortum spectrum»

3) Интерфероновый статус определяли микрометодом в цельной гепаринизированной крови по Ершову Ф И, 1996 Определяли уровень ИФН в цельной крови, способность лейкоцитов к продукции ИФН-а (под действием вируса болезни Ньюкасла), а также к продукции ИФН-у под воздействием ФГА Титр ИФН в супернатантах культур определяли по стандартной методике Исследования проводили в НИИЭМ им Гамалеи Н Ф

4) Определение специфических антител класса G к вирусу простого герпеса с помощью иммуноферментной системы ЗАО «Хема-медика» Исследование уровня специфических антител к ВПГ основывалось на «сэндвич» методе твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА)

5) Определение ДНК ВПГ-1,2 типа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) С помощью метода ПЦР определяли наличие ДНК ВПГ1,2 Выделение ДНК производили согласно протоколу производителя ("АмплиСенс", Москва) В данной работе были использованы диагностические наборы производства ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ "АмплиСенс и НПФ "Литех" для определения вируса простого герпеса 1,2 типа (HSV I+1I) Реакцию амплификации проводили в термоциклере «Терцик» (НПФ «ДНК-Технология», Москва) Анализ продуктов амплификации проводили электрофоретическим разделением фрагментов ДНК в 2% агарозном геле, содержащем краситель (бромид этидия)

Препараты, использованные в исследовании и схемы назначений

У больных основной группы применялись

1 Виферон-3 (действующие вещества - интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2 по 1 ООО ООО ME, токоферола ацетат 0,055г, и аскорбиновая кислота 0,022г), суппозитории ректальные (00 «Ферон», Москва) Виферон-3 назначался по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 часов, по схеме Препарат любезно предоставлен проф Малиновской В В

2 Циклоферон (индуктор интерферона, действующее вещество - кислоты акридонуксусной 0,15, N-метилглюкамина - 0,146 г) в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, массой 0,150 г (ООО «НТФФ «Полисан», Россия) Циклоферон назначался по 4 таблетки 1 раз в день за 30 мин до еды, по схеме Препарат предоставлен фирмой ООО «НТФФ «Полисан», Россия

Больные основной группы получали Виферон-3 и Циклоферон по интермиттирующей схеме 1-й день - Виферон-3 по 1 суппозиторию 2 раза в сутки ректально через 12 часов, 2-й день - Циклоферон по 4 та б утром за 30 минут до еды, 3-й и 4-й дни — без приема препаратов Курс лечения - 10 недель Больные основной группы в период рецидива дополнительно получали Ацикловир в дозе 0,2 г по 5 таблеток в сутки Больные группы сравнения в период развития рецидива получали Ацикловир в той же дозе

Оценка клинической эффективности лечения

Клиническая эффективность терапии оценивалась по следующим критериям

1 уменьшение частоты рецидивов

2 уменьшение длительности рецидивов

3 уменьшение тяжести течения рецидивов

Параметры исследовались на фоне проводимой терапии, а также в течение 3 месяцев после проведения курса терапии Определение тяжести рецидива проводилось путем опроса и осмотра больных, симптомы оценивались в баллах (Табл 2)

Таблица 2

Оценка тяжести течения рецидивов у больных с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 1,2 типа

Симптомы 0 баллов 1 балл 2 балл 3 балла

1 Зуд, боль, жжение, покалывание в месте высыпаний Нет Слабая Умеренная Сильная

2 Площадь поражения Нет < 2 см кв 2-4 см кв > 4 см кв

3 Количество очагов поражения Нет 1 2 >2

4 Повышение температуры тела Нет < 38,0 гр С 38,0-38,5 гр С > 38,5 гр С

5 Слабость, общее недомогание Нет Слабая Умеренная Сильная

6 Снижение настроения Нет Слабо выражено Умеренно выражено Сильно выражено

7 Головная и/или мышечная боль Нет Слабая Умеренная Сильная

8 Увеличение лимфатических узлов Нет Есть

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1.1 Исходная характеристика клинического течения у больных с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 1, 2 типа основной группы и группы сравнения.

Было проведено клиническое обследование 80 больных с аногенитальной и назолабиальной формами ВПГИ (анамнез жизни и заболевания, аллергологический анамнез, выявление сопутствующей патологии, осмотр пациентов) При осмотре оценивались жалобы больных, состояние кожных покровов и слизистых оболочек (наличие гиперемии, везикул, эрозий, корочек)

Как видно из табл 3, до начала лечения частота рецидивов у больных обеих групп была высокой - более 12 в год Тяжесть рецидивов до лечения в основной группе составила в среднем 14,54+0,63 балла, в группе сравнения 13,96+1,01 балла Следует отметить, что у 47 из обследованных больных наблюдалось от 6 до 11 рецидивов ВПГ в год, а у 33 больных - от 12 до 15 рец/год, т е почти у 40% отмечалось непрерывно-рецидивирующее течение ВПГИ У больных преобладала аногенитальная или смешанная локализация высыпаний Более высокая частота выявления сочетанного герпеса отмечена у больных с частотой 12-15 рец/год

Таблица 3

Характеристика клинических показателей у больных с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 1,2 типа основной группы (п=40) и группы сравнения (п=40)__

Характеристика группы Основная группа (п=40) Гр сравнения (п=40)

Длительность заболевания, лет 10,5±2,6 11,2±2,3

Средняя частота рецидивов за год (по данным анамнеза), рец 12,21±2,00 12,52+1,81

Среднее количество рецидивов за 3 месяца, предшествующие лечению, рец 2,69+0,21 2,93+0,43

Средняя длительность рецидива, дней 7,32+1,15 7,64 + 2,03

Тяжесть рецидива, в баллах 14,54 + 0,63 13,96+1,01

Локализация высыпаний

1) Назолабиальный герпес 6 чел/15% 5 чел/12,5%

2) Аногенитальный герпес 23 чел/ 57,5% 21 чел/52,5%

3) Сочетанный герпес 11 чел/27,5% 14 чел/35%

В момент рецидива (табл 4) у большинства больных были выражены слабость и общее недомогание, снижение настроения и работоспособности (6570% больных), у 20-30% больных отмечались головная и мышечная боль, у 2022,5 % больных - увеличение регионарных лимфатических узлов, у трети -повышение температуры преимущественно до субфебрильных значений

Таблица 4

Характеристика клинических симптомов рецидива у больных с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 1,2 типа основной группы и группы сравнения до начала лечения___

Симптомы Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

Характеристика высыпаний

Гиперемия 40 чел (100%) 40 чел (100%)

Везикулы 38 чел (95%) 37 чел (92,5%)

Эрозии 28 чел (70%) 32 чел (80%)

Местные симптомы

Зуд, боль, жжение, покалывание 38 чел (95%) 36 чел (90%)

Общие симптомы

Повышение температуры И чел (27,5%) 12 чел (30%)

Слабость, недомогание 26 чел (65%) 28 чел (70%)

Головная боль 9 чел (22,5%) 12 чел (30%)

Боль в мышцах 11 чел (27,5%) 8 чел (20%)

Увеличение лимфатических узлов 8 чел (20 %) 9 чел (22,5%)

Ухудшение настроения, снижение работоспособности 27 чел (65,5%) 30 чел (75%)

При анализе сопутствующих заболеваний было выявлено, что у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией с высокой частотой выявлялись маркеры ВИД в виде хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации со смешанным характером микрофлоры и, в большинстве случаев, ее устойчивостью к повторным курсам антибиотикотерапии (Табл 5) На момент включения в исследование сопутствующие заболевания как у больных основной группы так и группы сравнения находились вне выраженного обострения и не требовали проведения антибактериальной терапии Обращало на себя внимание то, что более 50% больных предъявляли жалобы на депрессию, раздражительность, снижение памяти и другие нарушения физического и психического состояния и познавательных функций не только в период рецидива, но в и межрецидивном периоде

Таким образом, больные ВПГИ обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности и тяжести течения заболевания

Таблица 5

Клинические маркеры вторичного иммунодефицитного (ВИД) состояния у больных аногенитальной и назолабиальной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса 1 2 типа тяжелого течения (п-80)__

Признаки ВИД Кол-во больных

Хр рецидивирующие заболевания респираторного тракта (хр фарингит, хр трахеит, хр ларингит, хр бронхит, хр синусит, повторные отиты) 48 чел (60%)

Хр рецидивирующие заболевания урогениталыюго тракта смешанного генеза (цистит, уретрит, аднексит, сальпингоофорит, простатит) 49 чел (61,3%)

Астено-вегетативный, астено-депрессивный синдром, синдром хронической усталости 42 чел (52,5%)

Дисбактериоз кишечной флоры, хр воспалительные заболевания ЖКТ (хр энтероколит, хр гастродуоденит) 63 чел (77,5%)

Кожные псевдоаллергические реакции (крапивница, дерматит) 22 чел (27,5%)

1. 2. Исходная больных характеристика показателей иммунного статуса у аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией Состояние параметров гуморального иммунитета в основной группе и группе сравнения до лечения

При исследовании уровня IgA у больных ВПГИ было выявлено достоверное повышение его продукции в обеих группах по отношению к показателю контрольной группы (Табл 6) Повышение IgA более 230 мг%, наблюдающееся при инфекционно-воспалительных процессах на слизистых, обнаружено у 15 чел (37,5%) основной группы и у 12 чел (30%) группы сравнения Снижение уровня IgA менее 150 мг% наблюдалось у 10 чел (25%) основной группы и 8 чел группы сравнения (20%)

В среднем содержание IgM у больных ВПГИ также достоверно превышало значение этого показателя контрольной группы (Табл 6) Высокие значения IgM (более 180 мг%) выявлялись в основной группе у 23 чел (57,5%) и у 14 чел группы сравнения (35%), в то время как низкие значения (менее 120 мг%) были выявлены только у 3 чел (7,5%) основной группы и несколько чаще у больных группы сравнения (15 чел, 37,5%)

Таблица 6

Показатели гуморального иммунитета у больных с тяжелым течением герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа, в основной группе (40 чел), группе сравнения (40 чел) и у лиц контрольной группы (32 чел)_

Показатели Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40) Контрольная группа (п=32)

IgA, мг% 220,56±14,16** 205,88+ 11,59** 150,64+5,12

IgM, мг% 194,83 + 8,39 л ** 151,18 ± 8,55 * 120,50+4,03

IgG, мг% 1213,88 + 39,61* 1251,58 + 56,71* 1455,00 ±20,13

СВ19+лф, % 7,17+0,52%, 6,58 ± 0,54% 6,53 ±0,51

СВ19+лф,кл/мкл 142,41+12,64 139,63+ 13,13 114,29 ± 5,02

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05 ** достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,01 л достоверность отличий от показателя группы сравнения, р< 0,05

Среднее содержание важнейшего иммуноглобулина, определяющего завершенность и эффективность иммунного ответа, в обеих исследуемых группах было ниже уровня контрольной группы (Табл 6), что можно считать неадекватным имеющейся вирусной инфекции Достоверное снижение продукции ^О было выявлено у 15 чел (37,5%) основной группы (ср значение 952,93+26,59 мг%, р<0,01) и у 18 чел (45%) группы сравнения (ср значение 935,33+25,82 мг%, р<0,01)

Также, обращает на себя внимание невысокий уровень специфических антител класса ^О к ВПГ у большинства больных с тяжелым течением ВПГИ в среднем 2,26+0,15 уел ед , причем у части из них перед рецидивом этот уровень снижался, что подтверждает наличие у них гуморальной недостаточности и роли специфических в контроле репликации ВПГ В то же время, в группе зольных с легким течением ВПГИ (п=36 человек) содержание общих было достоверно выше, чем у больных с тяжелым течением заболевания (и составило в :реднем 1480,63+62,3 мг% против 1232,49+20,38 мг% в группе с тяжелым течением ВПГИ, р<0,05) Уровень специфических антител класса к ВПГ в группе больных с легким течением ВПГИ был достоверно выше в сравнении с юказателем группы больных с тяжелым течением заболевания (ср значение в группе с легким течением ВПГИ 3,52+0,25 уел ед, р<0,05) Абсолютное и )тносительное число В-лимфоцитов (СБ 19+), отвечающих за уровень продукции 1ащитных антител, в среднем у больных основной группы и группы сравнения не утличапся от показателя контрольной группы (Табл 6)

Таким образом, у большинства больных ВПГИ имела место недостаточность гуморального звена иммунитета (гипореактивность или снижение продукции ключевого ^ - ^С, несмотря на наличие инфекции)

Характеристика содержания основных субпопуляций лимфоцитов в основной группе и группе сравнения до лечения.

Среднее процентное содержание общих Т-лимфоцитов СВЗ+ в обеих группах не имело достоверных отличий от показателя контрольной группы (Табл 7) Однако, вследствие повышения содержания Лф периферической крови у больных ВПГИ, абсолютное содержание СОЗ+лф было несколько выше нормы в основной группе 1411,33+62,90 кл/мкл, в группе сравнения 1536,08+64,63 кл/мкл (показатель контрольной группы 1323,53±23,3 кл/мкл)

Таблица 7

Показатели клеточного иммунитета до лечения у больных с тяжелым течением ВПГИ в основной группе (п=40), группе сравнения (п=40) и контрольной группе (п=32)___._,__.

Показатели Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40) Контрольная группа (п=32)

Лимф, кл/мкл 1921,00+95,15 2117,65+ 90,16* 1750,00+66,5

СБЗ+,% 73,83+1,25 72,95+1,13 75,62+1,10

СБЗ+, кл/мкл 1411,33+62,90 1536,08+64,63 1323,53+23,3

С04+,% 44,05+1,55 43,90+1,35 42,31+1,45

С04+, кл/мкл 830,59+45,46 920,23+44,97 * 749,43+18,5

С08+,% 28,51+1,13 29,38+1,15 30,53+1,28

С08+, кл/мкл 553,54+37,00 630,13+40,58 534,28+13,25

ИРИ 1,68+0,12 1,61±0,10 1,39+0,02

сте+,% 13,84+1,09л 10,36+0,76* 14,18+1,25

СБ16+, кл/мкл 247,97+18,26 223,17+20,05 248,15±8,70

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

л достоверность отличий от показателя группы сравнения , р<0,05

В тоже время, снижение относительного содержания СБЗ+лф (до 65,31+1,14% в основной группе и 64,09+2,11% в группе сравнения, (р<0,01) выявлено у трети больных ВПГИ (у 32,5% и у 27,5% больных соответственно) При этом абсолютные значения СОЗ+лф в обеих подгруппах вследствие высокого уровня Лф не имели достоверного отличия от показателей контрольной группы Относительное содержание С04+лф в исследуемых группах в среднем не имело достоверных отличий от показателя контрольной группы (Табл 7) У 12 чел основной группы (30%) и у 11 чел группы сравнения (27,5%) выявлено снижение относительного содержания СЕ)4+лф до 32,42+1,84% и 33,64+2,15% соответственно Более чем у 70% больных с тяжелым течением ВПГИ среднее содержание СЭ4+лф было достоверно повышено (до 49,22+1,20% в основной группе и 47,79+1,01 % в группе сравнения)

Цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) являются важнейшими иммунными клетками противовирусной защиты, и обычно при острых вирусных инфекциях

их уровень значительно повышается Однако в изучаемых группах среднее содержание ЦТЛ СБ8+лф находилось на нижней границе нормы (Табл 7) Увеличение содержания ЦТЛ (более 35%) выявлено менее чем у четверти обследованных больных (у 7 чел основной группы и 11 чел группы сравнения) При этом резкое снижение содержания ЦТЛ (менее 27%) наблюдалось у 17 чел (42,5%) основной группы (22,00+0,88%, 390,94+33,31кл/мкл, р<0,05) и 16 чел (40%) группы сравнения (22,13±1,06%, 405, 81+25,30кл/мкл , р<0,05)

Как известно натуральные киллеры (НК) участвуют не только в формировании иммунитета при первичной инфекции, но также играют важную роль при реактивации хронической инфекции В изучаемых группах в среднем содержание НК СБ 16+ клеток не было повышено, чего следовало бы ожидать при наличии у больных частых рецидивов ВПГИ Так, у пациентов основной группы среднее содержания НКС016+лф не имело достоверных отличий от показателя контрольной группы, а в группе сравнения относительный уровень С016+лф был достоверно ниже такового показателя основной группы и показателя группы контроля - 10,36 +0,76%, р<0,05 (Табл 7)

Достоверное повышение уровня С016+лф относительно показателя группы контроля выявлено только у 13 чел (32,5%) основной группы и 9 чел (22,5%) группы сравнения У 9 чел (22%) основной группы и 8 чел (20%) группы сравнения уровень С016+лф не имел достоверных отличий от показателя контрольной группы Резкое снижение содержания СБ16+лф (10% и менее) выявлено у 18 чел (45%) основной группы и 23 чел (57,5%) группы сравнения (в ср до 7,73+0,50%, 162,80+16,19кл/мкл, р<0,05, и 7,57±0,35%, 158,78±9,28кл/мкл, р<0,05 соответственно)

Таким образом, у большинства больных ВПГИ тяжелого течения (77,5%) обнаружена выраженная недостаточность (гипореактивность и супрессия) систем как специфической, так и неспецифической Т-клеточной цитотоксичности, что может обуславливать тяжесть заболевания

Таблица 8

Исследование уровня продукции интерферона (ИФН) у больных основной

Основная группа (40 чел) Группа сравнения (40 чел) Контрольная группа

Сыв ИФН, Ме/мл 6,10+1,14* 5,60+0,82 * 3,15+0,12

Стим ИФН-а (ВБН), Ме/мл 97,14+17,68 72,80+9,15 * 106,3+7,5

Стим ИФН-у (ФГА), Ме/мл 21,05+3,48* 21,32+2,47 * 42,1+3,3

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

При исследовании исходных показателей ИФН статуса у больных ВПГИ тяжелого течения были выявлены существенные нарушения Так, несмотря на то, что средний уровень сывороточного интерферона (сыв ИФН) был повышен в обеих исследуемых группах (6,10+1,14 Ме/мл и 5,60±0,82Ме/мл, при показателе

контрольной группы 3,15+0,12Ме/мл, р<0,05), достоверное повышение уровня сыв ИФН выявлено менее чем у половины обследованных больных (17 чел основной группы и 15 чел группы сравнения) (Табл 8, 9)

Таблица 9

Распределение значений сыв ИФН в основной группе (40 чел) и в группе сравнения (40 чел)_

Сыв ИФН Основная группа (40 чел) Группа сравнения (40 чел)

Кол-во чел, % Ср знач, Ме/мл Кол-во чел, % Ср знач, Ме/мл

2-4 Ме/мл 23 чел / 57,5% 3,17+0,22 25 чел / 62,5% 2,80+0,20

6-8 Ме/мл 11 чел / 27,5% 7,00+0,37 * 10 чел/25% 7,00+0,35 *

12-24 Ме/мл 6 чел/ 15% 16,00+2,89 * 5 чел/ 12,5% 16,80+3,13 *

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

При этом у 60% больных (23 чел основной группы и 25 чел группы сравнения) уровень сыв ИФН не имел достоверных отличий от показателя группы здоровых лиц, что указывает на снижение общей противовирусной активности сыворотки крови у большинства больных с тяжелым течением ВПГ инфекции (Табл 9)

Таблица 10

Распределение значений стим ИФН-альфа в основной группе (40 чел) и в группе сравнения (40 чел)__

Стим ИФН-а (ВБН) Основная группа (40 чел) Группа сравнения (40 чел)

Кол-во чел, % Ср знач, Ме/мл Кол-во чел, % Ср знач, Ме/мл

16-32 Ме/мл 10 чел/25% 25,33+4,24 ** 17 чел /42,5% 26,35+1,97**

64-96 Ме/мл 19 чел/47,5% 74,67+3,68 * 14 чел / 35% 75,43+4,42 *

128-256 Ме/мл 11 чел/27,5% 202,67+17,98 * 9 чел / 22,5% 156,44+18,81

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05 ** достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,01

При исследовании in vitro способности лейкоцитов к продукции ИФН-а (под действием вируса болезни Ньюкасла) выявлено снижение ИФН-продуцирующей активности иммунокомпетентных клеток (ИКК) у большинства больных с тяжелым течением ВПГИ Так, умеренное снижение продукции ИФН-а выявлено у 19 чел основной группы (до 74,67±3,68Ме/мл) и у 14 чел группы сравнения (75,43+4,42Ме/мл) У 10 чел основной группы и 17 чел группы сравнения отмечалось резкое (в 4-5 раз от значений нормы) снижение продукции ИФН-а в ответ на стандартный вирусный стимул (до 25,33+4,24Ме/мл в основной группе и 26,35+1,97Ме/мл в группе сравнения) Таким образом, достоверное снижение стимулированной продукции ИФН-а выявлено у 72,5% больных основной группы и у 77,5% больных группы сравнения (Табл 10)

При исследовании способности лейкоцитов продуцировать ИФН-у под воздействием ФГА (стим ИФН-у) выявлено достоверное снижение продукции ИФН-у у 70% пациентов При этом умеренное (в 2 раза от значений нормы)

снижение продукции ИФН-у выявлено у 15 чел основной и 16 чел группы сравнения, а резкое снижение (в 4-5 раз от значений нормы) у 13 чел основной группы и 12 чел группы сравнения (Табл 11)

Таблица 11

Распределение значений стим ИФН-гамма в основной группе (40 чел) и в группе сравнения (40 чел)__

Стим ИФН-у (ФГА) Основная группа (40 чел) Группа сравнения (40 чел)

Кол-во чел, % Ср знач, Ме/мл Кол-во чел, % Ср знач , Ме/мл

4-12 Ме/мл 13 чел / 32,5% 6,00+0,76 ** 12 чел / 30% 7,00+0,91 **

16-24 Ме/мл 15 чел / 37,5% 20,00+1,07 * 16 чел / 40% 18,00+0,89 *

32-64 Ме/мл 12 чел/ 30% 40,00+3,82 12 чел/ 30% 40,00+4,39

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

** достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,01

Известно, ИФН-у является важнейшим лимфокином, осуществляющим взаимодействие между Т-клетками и макрофагами, играющим первостепенную роль в дифференцировке и созревании Т-лимфоцитов, а также фактором, активирующим цитотоксическую активность Источником ИФН-у являются активированные Т-лимфоциты и НК-клетки Т-зависимый путь активации продукции ИФН-у осуществляется при поддержке системы интерлейкинов (в частности ИЛ-2) При сравнении соотношения уровня СБ4+лф и уровня выработки стим ИФН-у в обследуемых группах выявлено, что, несмотря на повышение числа лимфоцитов, несущих маркер СБ4+ (у 70% больных), у большинства больных выявляется снижение ФГА- стимулированной продукции ИФН-у (Табл 8) Полученные данные свидетельствуют о нарушении функциональной активности основных субпопуляцй Лф у больных с тяжелым течением ВПГИ

2. 1. Оценка результатов клинического обследования больных основной группы и группы сравнения в динамике.

При анализе частоты местных и общих клинических проявлений в период рецидива в ближайшем периоде после окончания лечения было выявлено положительное влияние терапии на самочувствие больных при лечении Вифероном и Циклофероном по интермиттирующей схеме (Табл 13) Влияние терапии на клиническое течение заболевания у больных основной группы и группы сравнения оценивали до начала проведения терапии и через 3 месяца после окончания лечения

После проведенной терапии у пациентов основной группы отмечено снижение частоты рецидивов с 2,69+0,21 до 1,54+0,28 (р<0,05) Средняя длительность рецидивов ВПГИ у больных основной группы до лечения составила 7,32+1,15, а

у больных группы сравнения 7,64+2,03 дней Интермиттирующая терапия Вифероном и Циклофероном способствовала достоверному снижению длительности рецидивов с 7,32+1,15 до 3,27+0,34 дней (р<0,05), в то время как терапия Ацикловиром не оказывала влияния на частоту и длительность рецидивов ВПГИ в раннем отдаленном периоде (Табл 12)

Таблица 12

Динамика частоты, длительности и тяжести рецидивов у пациентов основной

Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Количество рецидивов за 3 месяца наблюдения 2,69+0,21 1,54+0,28* 2,93+0,43 2,13+0,68

Длительность рецидивов, дни 7,32+1,15 3,27+0,34* 7,64+2,03 6,13+1,89

Тяжесть рецидивов, баллы 14,54+0,63 9,80+0,54* 13,96+1,01 12,41+0,57

* достоверность отличий от показателя основной группы до лечения группы, р<0,05

После проведенного курса лечения (Виферон-Циклоферон) отмечено меньшение тяжести течения рецидивов ВПГ в основной группе с 14,54+0,63 баллов до 9,80+0,54 баллов (в среднем на 4,74 балла, р<0,05) В группе сравнения (Ацикловир) тяжесть рецидива при последующем наблюдении больных составила 12,41+0,57 баллов и была лишь незначительно ниже исходного значения Таким образом, у больных основной группы в ближайшем периоде после лечения (в ечение 3 месяцев после терапии) отмечалось достоверное уменьшение частоты, длительности и тяжести течения рецидивов ВПГ (Табл 12) Все изменения клинических показателей у больных группы сравнения были статистически недостоверными

При анализе частоты общих клинических проявлений в период рецидива в ближайшем периоде после окончания лечения было выявлено положительное влияние терапии на самочувствие больных при лечении Вифероном и Циклофероном по интермитгирующей схеме (Табл 13)

Таким образом, интермиттирующая терапия рекомбинантным интерфероном-апьфа (Виферон) и индуктором эндогенной выработки интерферона (Циклоферон) у больных основной группы способствовала не олько уменьшению снижению частоты и выраженности рецидивов ВПГИ, но приводила также к улучшению общего самочувствия больных за счет меньшения слабости, недомогания, головной боли и миапгии, повышения переносимости эмоциональных и физических нагрузок В то же время терапия цикловиром не оказывала существенного влияния на выраженность этих симптомов

Таблица 13

Динамика частоты выявления общих клинических проявлений в момент

Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Слабость, недомогание 26 чел 11 чел 28 чел 24 чел

65% 27,5% 70% 60%

Головная боль 9 чел 6 чел 12 чел 10 чел

22,5% 15% 30% 25%

Мышечная боль 11 чел 6 чел 8 чел 6 чел

27,5% 15% 20% 15%

Повышение температуры 11 чел 5 чел 12 чел 11 чел

27,5% 12,5% 30% 27,5%

Снижение работоспособности, 27 чел 14 чел 30 чел 28 чел

ухудшение настроения 65,5% 35 % 75% 70%

2.2. Динамика показателей иммунного статуса у больных основной группы Характеристика параметров гуморального иммунитета после лечения у больных основной группы

В основной группе (40 чел) после проведенной терапии среднее значение ^А несколько снизилось и составило 204,18+9,94мг%, что оставалось, однако, достоверно выше показателя контрольной группы (Табл 14) Высокий уровень ^А (более 230мг%) сохранялся у 12 чел (30%), низкий уровень 1§А (менее 150мг%) - у 9 чел (22,5%) основной группы Уровень продукции ^М также оставался повышенным у большинства больных (22 чел, 55%) основной группы и составил в среднем 197,45+9,27мг% (р<0,05)

Таблица 14

Показатели гуморального звена иммунитета у больных основной группы (п=40) исходно и после терапии_

Показатели Основная г руппа(п=40) Контрольная группа (п=32)

Исходно Повторно

^А, мг% 220,56+14,16 ** 204,18+9,94 ** 150,64+5,12

1дМ, мг% 194,83+8,39 ** 197,45± 9,27 ** 120,50+4,03

1йС, мг% 1213,88+39,61** 1309,18+43,12 * 1455,00+20,13

СШ9+,% 7,17+0,52 6,91+0,52 6,53+0,51

СО!9+,кл/мкл 142,41+12,64 111,13+9,78 114,29+5,02

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

** достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,01 Среднее значение после терапии повысилось и составило

1309,18+43,12мг% (Табл 14) На фоне проводимой терапии отмечено повышение уровня продукции защитных иммуноглобулинов класса у больных основной группы, имевших признаки его сниженной продукции до начала лечения Так,

если до лечения у 15 чел (37,5%) основной группы уровень находился в пределах от 760 до 1110 мг% (в среднем 952,93+26,59мг%), то после лечения уровень находился в пределах от 900 до 1680 мг% (в среднем 1180,80+57,54 мг%), т е отмечалось достоверное повышение продукции (р<0,05)

На фоне терапии Вифероном и Циклофероном отмечено недостоверное снижение абсолютного количества СБ19+ лф периферической крови (с 142,41+12,64 кл/мкл до 111, 13+9,78 кл/мкл) за счет снижения общего количества лимфоцитов периферической крови, однако данное снижение не привело к достоверным отличиям от показателя контрольной группы

Характеристика содержания основных субпопуляций лимфоцитов исходно и после лечения у больных основной группы.

На фоне терапии у больных основной группы отмечено снижение относительного и абсолютного содержания Лф периферической крови без влияния на общее содержание лейкоцитов Уровень лимфоцитов снизился с 33,66±1,11 %, 1921,0+95,15 кл/мкл до 28,47±0,92 %, 1635,32±69,91 кл/мкл (при показателе контрольной группы 1750,00+66,5 кл/мкл) Снижение абсолютного и относительного содержания Лф может быть обусловлено снижением частоты и выраженности рецидивов ВИГ на фоне проводимой противовирусной терапии

Среднее содержание общих СОЗ+ Т-лимфоцитов на фоне терапии у больных основной группы повысилось с 73,83+1,25% до 76,56+1,40% (недостоверные изменения, р>0,05) при показателе группы здоровых лиц 75,62+1,10% Однако, за счет снижения общего количества лимфоцитов абсолютное содержание СБЗ+лф несколько снизилось и составило в среднем 1250,49+61,70 кл/мкл (Табл 15)

Таблица 15

Показатели клеточного звена иммунитета у больных основной группы (п=40) исходно и после терапии___

Показатели Исходно -основная группа (п=40) Повторно -основная группа (п=40) Контрольная группа (п=32)

Лимф, кл/мкл 1921,00+95,15 1635,32 ±69,91 1750,00±66,5

СОЗ+,% 73,83+1,25 76,56 ± 1,40 75,62±1,10

СОЗ+, кл/мкл 1411,33+62,90 1250,49 ±61,70 1323,53±23,3

СБ4+,% 44,05 ±1,55 45,05 ±1,47 42,31± 1,45

Б4+, кл/мкл 830,59+45,46 727,97 ± 36,45 749,43±18,5

С08+,% 28,51+1,13 27,05 ± 1,15 30,53+ 1,28

СБ8+, кл/мкл 553,54+37,00 448,00 ± 30,57 534,28±13,25

ИРИ 1,68+0,12 1,82 ±0,13* 1,39 ±0,02

СО 16+,% 13,84+1,09 13,23 ± 1,22 14,18+1,25 %

СБ 16+, кл/мкл 247,97+18,26 214,89 ± 18,46 248,15±8,70

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05 ** достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,01 л достоверность отличий между подгруппами , р<0,05 - р<0,01

При повторном исследовании среднее значение СБ4+лф в основной группе составило 45,05+1,47%, 727,97+35,45 кл/мкл и не имело достоверных отличий от показателя контрольной группы Было выявлено повышение уровня СБ4+ Т-хелперов до нормальных значений у 6 чел из 12 чел с исходно сниженными значениями СВ4+лф, при этом ср значение в данной подгруппе увеличилось с 32,42+1,84% до 37,73+2,52% У большинства больных основной группы (25 чел, 62,5%) содержание СБ4+лф находилось в пределах от 40 до 60% и было выше показателя контрольной группы (ср знач 49,14+1,18%, р<0,05) Вследствие перераспределения С04+ и СБ8+ лф у больных с высоким уровнем С04+ лф произошло увеличение соотношения С04+/СР8+ лф (ИРИ) с 1,97+0,13 до 2,12+0,14 (показатель контрольной группы 1,39+0,02, р<0,05)

На фоне терапии Вифероном и Циклофероном в подгруппе с исходно сниженным уровнем ЦТЛ СХ)8+лф произошло их повышение до нормальных значений у 6 из 17 человек Следует отметить, что у 16 из 40 больных основной группы (40%) даже на фоне уменьшения частоты и выраженности рецидивов сохранялась недостаточность в системе специфической цитотоксичности, характеризующаяся низким уровнем СБ8+лф (20,13+0,59%, 283,80+14,19 кл/мкл, достоверное отличие от показателя контрольной группы, р<0,05) При этом выраженное снижение С08+ лф (в состав которых входят также и супрессорные клетки) в большинстве случаев сочеталось с повышением уровня СБ4+лф и соотношения С04+/СЭ8+ (в среднем по группе до 2,64), что может указывать на риск развития аутоиммунной патологии

При исследовании уровня СЭ16+ после курса лечения рек ИФН-а (Виферон) и инд ИФН (Циклоферон) у 6 из 18 чел выявлено повышение уровня НК с 5-10% до 12-28% , что привело к повышению ср знач СП16+лф в этой подгруппе до 10,50+2,01% В подгруппе с исходным уровнем НК от 11 до 14% (9 из 40 чел) снижение уровня НК выявлено у 4 чел, при этом ср значение в данной подгруппе снизилось с 12,56+0,47% до 10,78+0,96% В подгруппе с высоким уровнем НК СБ16+лф снижение их уровня на фоне интермиттирующей терапии отмечено только у 2 чел из 13, при этом ср значение в подгруппе снизилось с 21,77+1,38% до 17,08+1,69% и осталось выше показателя контрольной группы

Таким образом, после проведения терапии рек ИФН-а (Виферон) и индукт ИФН (Циклоферон), несмотря на снижение частоты и выраженности рецидивов ВПГ, у 16 чел (40%) основной группы сохранялись выраженные нарушения в системе естественной цитотоксичности (НК СО 16+ в пределах 4-9%, ср знач 6,23+0,46%, 108,98+14,79 кл/мкл)

При анализе ИФН статуса не выявлено влияния интермиттирующей терапии Вифероном и Циклофероном на уровень спонтанной и стимулированной продукции ИФН-а и ИФН-у у больных с тяжелым течением ВПГИ Несмотря на уменьшение частоты и выраженности рецидивов на фоне проводимой терапии более чем у 70% больных основной группы сохранялась сниженная выработка ИФН в ответ на стимуляцию ВБН и ФГА (Табл 16)

Таблица 16

Динамика показателей интерферонового статуса у больных основной

Основная группа Группа сравнения Контрольная группа

Исходно После терапии Исходно После терапии

Сыв ИФН, Ме/мл 6,10+ 1,14* 5,29+0,68* 5,60+0,82 * 4,70+0,65 3,15+0,12

Стим ИФН-а (ВБН), Ме/мл 97,14+ 17,68 81,60+11,95 72,80+9,15 * 67,20+7,46 * 106,3 +7,5

Стим ИФН-у (ФГА), Ме/мл 21,05+ 3,48 * 19,42+2,69 * 21,32+2,47 * 19,40+2,24 * 42,1+3,3

! достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

2.3. Динамика показателей иммунного статуса сравнения.

Характеристика параметров гуморального иммунитета лечения у больных группы сравнения

больных группы исходно и после

Терапия Ацикловиром не оказала существенного влияния на уровень продукции IgA и IgM у больных ВПГИ тяжелого течения Повышение IgA более 230 мг% сохранялось у 13 чел (32,5%) группы сравнения, а снижение уровня IgA менее 150 мг% - у 11 чел (27,5%) группы сравнения Повышенная продукция IgM сохранялась у 14 чел (35%) группы сравнения, при этом среднее значение IgM составило 155,58+9,51 мг%, что было достоверно выше уровня группы контроля (р<0,05) (Табл 17)

Таблица №17

Показатели гуморального звена иммунитета у больных группы сравнения

Показатели Исходно - группа сравнения (п=40) Повторно -группа сравнения (п=40) Контрольная группа (п=32)

IgA, мг% 205,88 ± 11,59й* 203,21 + 13,34** 150,64+5,12

IgM, мг% 151,18 ±8,55 * 155,58 ±9,51 * 120,50±4,03

IgG, мг% 1251,58 + 56,71* 1200,16±51,04** 1455,00 ±20,13

CD19+,% 6,58 ± 0,54 6,33 ± 0,42 6,53±0,51

CD 19+, кл/мкл 139,63 ± 13,13 123,27+10,85 114,29^5,02

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05 ** достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,01

При анализе уровня на фоне эпизодической терапии Ацикловиром не выявлено нормализующего влияния на уровень продукции защитных антител класса (Табл 14) Среднее значение этого показателя после периода лечения составило 1200,16+51,04мг% (исходно 1251,58+56,71мг%) Среди больных с исходно сниженным уровнем продукции (18 чел, 45%) с исходными пределами значений 750 - 1090мг% (ср знач 953,33+25,82мг%) на фоне эпизодической терапии Ацикловиром не выявлено повышения продукции защитных антител Низкий уровень продукции сохранялся у 18 чел (45%), пределы значений при повторном исследовании составили 768 - 1060мг%, а ср значение - 912,89+23,37мг%, что было даже несколько ниже исходного показателя

При анализе полученных данных не выявлено влияния эпизодической терапии на абсолютное и относительное содержание С019+ В-лф периферической крови у больных группы сравнения (Табл 17)

Характеристика содержания основных субпопуляций лимфоцитов исходно и после лечения у больных группы сравнения.

При анализе полученных данных не выявлено существенного влияния Ацикловира на содержание СБЗ+ и СБ4+ лимфоцитов У большинства

больных группы сравнения (28 из 40 чел, 70%) уровень СБ4+лф оставался повышенным (48,28+1,05% при показателе группы контроля 42,31±1,45%, р<0,05) Некоторое снижение уровня С08+лф на фоне противовирусной терапии Ацикловиром в подгруппе больных с высоким уровнем С04+лф привело к повышению соотношения С04+/СБ8+ (ИРИ) с 1,81+0,11 до 2,01+0,10

Таблица 18

Показатели клеточного звена иммунитета у больных группы сравнения (п=40) исходно и после на фоне лечения Ацикловиром__

Показатели Группа сравнения (п=40) Контрольная группа (п=32)

Исходно Повторно

Лимф, кл/мкл 2117,65± 90,16* 1971,51± 89,44 1750,00+66,5

СОЗ+,% 72,95+1,13 72,31+1,08 75,62+1,10

СОЗ+, кл/мкл 1536,08+64,63 1414,51+65,28 1323,53±23,30

СБ4+,% 43,90+1,35 44,12+1,28 42,31+1,45

Б4+, кл/мкл 920,23+44,97 * 858,49+42,81 749,43±18,5

СБ8+,% 29,38+1,15 26,97+1,07 30,53+1,28

СБ8+, кл/мкл 630,13+40,58 537,65+36,21 534,28+13,25

ИРИ 1,61±0,10 1,76+0,10* 1,39 ±0,02

СЭ16+,% 10,36+0,76* 11,21+0,96 14,18+1,25

С016+, кл/мкл 223,07+20,05 221,85+21,54 248,15±8,70

* достоверность отличий от показателя контрольной группы, р<0,05

При повторном исследовании уровня СБ8+лф у больных группы сравнения, также как и в основной группе, выявлена тенденция к снижению содержания

ЦТЛ с 29,38+1,15 % до 26,97±1,07 % (Табл 18) В отличие от основной группы, повышение уровня ЦТЛ CD8+ в подгруппе с исходно сниженными значениями произошло только у 1 из 16 чел (в основной группе у 6 из 17 чел), а у 7 чел с исходно нормальным уровнем СБ8+лф произошло их снижение Таким образом, 17 из 40 чел (42,5%) на фоне терапии Ацикловиром сохранялась выраженная недостаточность системы специфической цитотоксичности (ср знач СБ8+лф 21,24+0,34%, 383,75+27,67кл/мкл, при показателе в контрольной группы 30,53+1,28%, 534,28+13,25кл/мкл, р<0,05)

При обследовании больных группы сравнения на фоне терапии Ацикловиром было выявлено, что у 6 из 23 чел с исходно сниженным уровнем НК СШ6+лф отмечалось лишь незначительное увеличение содержания НК в периферической крови (с 5-10% до 11-16%) Данные изменения были менее значимыми, чем в аналогичной подгруппе основной группы В подгруппе с нормальным и повышенным исходным уровнем СБ16+лф отмечены разнонаправленные колебания по уровню НК (снижение у 4 чел, повышение у 6 чел) Следует отметить, что на фоне эпизодической терапии Ацикловиром у 20 из 40 чел (50%) сохранялись признаки выраженной недостаточности в системе естественной цитотоксичности (ср знач 6,86+0,40%, 136,68+12,69кл/мкл) Эпизодическая терапия Ацикловиром не оказала положительного влияния на уровень продукции сыв ИФН, и также на стимулированную (в тесте in vitro) продукцию ИФН-а и ИФН-у у больных с тяжелым течением ВПГИ, которая оставалась резко сниженной более чем у 70% больных группы сравнения

ВЫВОДЫ:

1) У большинства больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией (ВПГ1,2) тяжелого течения выявлены клинические признаки вторичного иммунодефицитного состояния рецидивирующие заболевания респираторного, урогенитальнорго тракта, дисбактериоз и хронические воспалительные заболевания ЖКТ , а также нарушения в психоэмоциональной сфере, сохраняющиеся в межрецидивном периоде более чем у 50% больных

2) У большинства больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией (ВПГ1,2) тяжелого течения выявлены лабораторные признаки вторичного иммунодефицита нарушения в гуморальном звене иммунитета (достоверное снижение продукции IgG у 41,3% больных, нарушение продукции специфических антител класса IgG к ВПГ), в системе естественной и/или специфической цитотоксичности (снижение уровня СБ8+лф у 41,3% больных, снижение уровня СБ16+лф у 51,3% больных), недостаточность продукции а- и у- интерферонов у 70 % больных

3) При проведении лечения рекомбинантным а-интерфероном (Виферон) и индуктором синтеза интерферона (Циклоферон) по интермиттирующей схеме выявлено положительное влияние на течение ВПГ инфекции как во время применения препаратов, так и в раннем отдаленном периоде у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической

инфекцией тяжелого течения (уменьшение частоты, длительности и тяжести течения рецидивов ВПГ инфекции, улучшение общего самочувствия больных) Эпизодическая противорецидивная терапия Ацикловиром не оказала влияния на клиническое течение заболевания

4) У больных аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения с исходно сниженным уровнем IgG отмечено достоверное его увеличение после терапии рекомбинантным a-интерфероном (Виферон) и индуктором синтеза интерферона (Циклоферон)

5) У больных аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения, несмотря на клиническую эффективность лечения рекомбинантным a-интерфероном (Виферон) и индуктором синтеза интерферона (Циклоферон), не выявлено существенного влияния на основные показатели противовирусной защиты, что требует изучения патогенетически обоснованной терапии (рекомбинантные цитокины)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая положительный эффект (снижение частоты, длительности и выраженности рецидивов ВПГ инфекции) терапии рекомбинантным а-интерфероном (Виферон) и индуктором его синтеза (Циклоферон) интермиттирующая схема лечения может быть рекомендована для применения у больных с аногенитальной и назолабиальной формой герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Патогенетические аспекты герпетической инфекции тяжелого течения / Н А Дидковский, И К Малашенкова, А Н Танасова, И А Зуйков, И Н Зуйкова, Н М Хитрик, Ж Ш Сарсания / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007, прил 3, с 76-81

2 Герпес-вирусная инфекция клиническое значение и принципы терапии/ Дидковский Н А , Малашенкова И К , Танасова А Н , Щепеткова И Н, Зуйков И А / РМЖ, том 12, №7, 2004, с 459-465

3 Принципы терапии герпесвирусной инфекции / Малашенкова И К, Дидковский Н А , Танасова А Н, Щепеткова И Н , Левко А А / Доктор Ру № 4, 2004, с 26-30

4 Особенности этиопатогенеза хронической герпесвирусной инфекции тяжелого течения / Зуйков И А , Танасова А Н , Сарсания Ж Ш , Зуйкова И Н , Дидковский НА/ Материалы II международной научной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» Ереван 2005, с 186

5 Нарушения показателей кислородзависимой бактерицидности у больных ВПГ / Малашенкова И К , Хитрик Н М , Танасова А Н , Паджев А М , Дидковский НА/ Материалы II международной научной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» Ереван 2005, с 140

6 Состояние иммунного статуса у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением ВПГ-1,2 в межрецидивном периоде / Танасова АН, Малашенкова И К, Дидковский НА/ Материалы II международной научной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» Ереван 2005, с 211

7 Состояние фагоцитарной функции нейтрофилов у больных с хронической герпес-вирусной инфекцией (ВПГ-1,2) в межрецидивном периоде / Хитрик Н М , Малашенкова И К , Танасова А Н , Дидковский НА/ Материалы II международной научной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» Ереван 2005, с 240

8 Состояние гуморального иммунитета у больных с хронической герпес-вирусной инфекцией (ВПГ-1,2) в межрецидивном периоде / Дидковский НА , Малашенкова И К, Танасова А Н /Тезисы Международный конгресс "Иммунитет и болезни", Москва, 2005, с 375

9 Состояние клеточного иммунитета у больных с хронической герпес-вирусной инфекцией (ВПГ-1,2) в межрецидивном периоде / Дидковский НА , Малашенкова И К, Танасова АН/ Тезисы Международный конгресс "Иммунитет и болезни", Москва, 2005, с 378

10 Состояние иммунного статуса у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением ВПГ-1,2 в межрецидивном периоде/ Дидковский Н А , Малашенкова И К, Танасова АН/ Тезисы Международный конгресс "Иммунитет и болезни", Москва, 2005, с 382

11 Актуальные вопросы тяжелой герпетической инфекции у взрослых / Дидковский Н.А , Малашенкова И К , Танасова А Н , Зуйкова И Н Зуйков И А , Хитрик Н М , Сарсания Ж Ш / Лечащий врач, 2006, №2, с 4-11

12 Уровень провоспалительных цитокинов у больных с тяжелым течением герпетической инфекции / Зуйков И А , Танасова А Н , Жарова М А , Хитрик Н М , Малашенкова И К , Дидковский Н А /Аллергология и иммунология -2006, Том 7, №3, с 396

13. Интерферонотерапия хронической герпетической инфекции тяжелого течения / Танасова А Н , Дидковский Н А , Малашенкова И К , Зуйков И А , Хитрик Н М , Малиновская В В / Аллергология и иммунология -2006, Том 7, №3, с 396

14 Влияние интерферона-альфа и его индуктора на функциональную активность нейтрофилов при тяжелой герпетической инфекции / Хитрик Н М, Малашенкова И К, Танасова А Н , Зуйков И А, Дидковский Н А, Малиновская В В / Аллергология и иммунология -2006, Том 7, №3, с 397

Список сокращений:

ВИД - вторичный иммунодефицит

ВПГ-1,2 - вирус простого герпеса 1,2 типа

ВПГИ - инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса

ИЛ - интерлейкин

ИКК - иммунокомпетентные клетки

Инд ИФН - индуктор эндогенной выработки интерферонов

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

Лф - лимфоцит

МФ- макрофаг

НК - натуральные (естественные) киллеры

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Рек ИФН - рекомбинантный интерферон

Сыв ИФН - сывороточный интерферон

Стим ИФН - стимулированный интерферон

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО- фактор некроза опухолей

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

^ А, М,в - иммуноглобулины А,

Типография ордена «Знак Помета» издательства МГУ 119992, Москва, Ленинские горы Заказ № 185 Тираж 100 экз

Последние годы характеризуются неуклонным ростом числа больных, страдающих рецидивирующими формами инфекции, вызываемой вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типа. (B.Halioua et al., 1999, Яцуха М.В. и соавт., 2000). ВПГ инфицировано около 90 % взрослого населения земного шара. Известно, что у лиц с нормальным противовирусным иммунитетом репликация ВПГ находится под иммунологическим контролем, а рецидивы возникают крайне редко. Под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, возможно ослабление контролирующих механизмов хозяина и реактивация вируса с развитием рецидива (Roizman В., 1993; Hill Т., Biyth W., 1976). При тяжелом течении инфекции, вызванной ВПГ (ВПГИ) существенно нарушается физическое и психическое самочувствие больных с формированием астено-вегетативного, астено-депрессивного синдромов и синдрома хронической усталости (D.H.Emmert., 2000, Stan berry L.R., Rosenthal S.L. et al., 2004; Малашенкова И.К., Дидковский H.A., 2004).

В формировании противовирусного иммунитета участвуют факторы неспецифической (макрофаги, натуральные киллеры, растворимые факторы: интерфероны-альфа, -бега и -гамма (ИФН-а, -р, -у), ряд интерлейкинов -ФИО, ИЛ-2, 6 и др.) и специфической защиты (цитогоксические CD8+, CD4+ лимфоциты, Т-киллеры, а также В-лимфоциты, продуцирующие специфические антитела). При длительном течении инфекции вирус простого герпеса оказывает многостороннее иммуносупрессивное действие, а его высокая изменчивость способствует ускользанию от иммунологического контроля. (Doherty Р., 1995; Cohrs R.J., Gilden D.H. et al., 2001; Bystrick M., Russ G. et al., 2005; Mitchell B.M., Bloom D.C. et al., 2003). Хроническая ВПГИ может спровоцировать развитие различных аутоиммунных состояний. ВПГИ способствует патологии беременности, а также рождению детей с патологией ЦНС и внутренних органов; ассоциирована с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца у лиц моложе 50 лет и др.

Тяжелое течение ВПГИ может быть маркером онкопатологии и ВИЧ инфекции. Исследуется участие ВПГ в развитии рака шейки и тела матки (Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2002; Попова Т.И., Стороженко Л.Г. и соавт., 1998, Исаков В.А., Сельков С.А. и соавт., 2004, Кохреидзе Н.А., 2004).

Лечение больных с тяжелым течением ВПГИ представляет сложную задачу, т.к. в большинстве случаев не наблюдается стойкого и значимого клинического эффекта. Эпизодически применяемые противовирусные и иммунотропные препараты, (без учета состояния иммунитета и индивидуального подбора), могут приносить облегчение в период их приема. Однако, во многих случаях, такие схемы лечения оказываются неэффективными и слабо влияют на дальнейшее течение заболевания (Patel R. et al., 1999; Масюкова С.А. , Гладько В.В., 2001; Самойленко И.И., Баринский И.Ф. и соавт., 2004; Малиновская В.В., Деленян Н.В., 2004; Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., 2004; Марченко Л.А., Шуршалина А.В.,2001).

Наличие у больных ВПГ инфекцией существенных отклонений в системе интерфероногенеза (т.е. потребность в заместительной терапии интерферонами), необходимость предотвращения состояния гипореактивности и рефрактерности иммунокомпетентных клеток при проведении терапии рекомбинантным ИФН-а и индуктором эндогенной выработки ИФН; наличие у индуктора ИФН Циклоферона сочетанного противовирусного и иммуномодулирующего действия послужили основанием для применения интермиттирующей схемы лечения Вифероном и Циклофероном.

Медико-биологическая и социальная значимость проблемы рецидивирующих форм инфекции, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, необходимость повышения эффективности лечения, послужили основанием для проведения данной работы.

Цель исследования:

Изучение особенностей состояния иммунитета у больных с инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа, аногенитальной и назолабиальной локализации для выявления ведущих иммунных расстройств, ответственных за тяжесть течения заболевания; и оценка эффективности интермиттирующей терапии рекомбинантным альфа-интерфероном Вифероном и индуктором эндогенной выработки интерферона Циклофероном у этих больных.

Задачи исследования:

1) Изучить состояние основных показателей гуморального иммунитета у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа;

2) Изучить содержание основных субпопуляций лимфоцитов у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа;

3) Изучить состояние показателей системы интерферона у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа;

4) Изучить влияние интермиттирующей терапии рекомбинантным интерфероном-альфа Вифероном и индуктором эндогенной выработки интерферона Циклофероном на клиническое течение заболевания и показатели иммунного статуса у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа.

Научная новизна.

Впервые изучен и проведен структурный (частотный) анализ состояния различных факторов противовирусной защиты и выделены наиболее значимые расстройства иммунитета с учетом клинических данных у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа. У большинства больных с тяжелым течением ВПГИ выявлены не только клинические, но и иммунологические признаки вторичного иммунодефицитного состояния с нарушениями в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета, гипореактивностью и недостаточностью систем специфической и неспецифической цитотоксичности, системы интерфероногенеза.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности и влияния на показатели иммунного статуса интермиттирующей терапии рекомбинантным альфа-интерфероном Вифероном и индуктором эндогенной выработки интерферона Циклофероном у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа.

Впервые показана выраженная супрессия и рефрактерность иммунологических факторов противовирусной защиты к интерферонотерапии у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа.

Практическая значимость.

Обнаруженные у большинства больных с тяжелым течением аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1, 2 типа, функциональные и грубые структурные нарушения в гуморальном, клеточном звеньях иммунитета (гипореактивность систем специфической и неспецифической цитотоксичности) и системе интерфероногенеза указывают на необходимость изучения и проведения индивидуальной иммунотерапии (иммунокоррекция и имунореабилитация).

Полученные результаты, свидетельствующие о клинической эффективности интермиттирующей схемы лечения рекомбинантным альфа-интерфероном (Виферон) и индуктором эндогенной выработки интерферона (Циклоферон) у больных с тяжелым течением герпетической инфекции, имеют большое значение для лечебной практики. Отсутствие значимого и устойчивого улучшения в показателях иммунного и интерферонового статусов является основанием для изучения терапии рекомбинантными цитокинами (ИФН-у, ИЛ-2).

Положения, выносимые на защиту

1. У всех больных с тяжелым течением герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа, аногенитальной и назолабиальной локализации, выявлены клинические признаки вторичного иммунодефицита.

2. У большинства больных с тяжелым течением герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа, аногенитальной и назолабиальной локализации, обнаружены лабораторные признаки комбинированного вторичного иммунодефитного состояния с выраженной гипореактивностью и супрессией систем естественной и/или специфической цитотоксичности, системы интерфероногенеза и гуморального звена.

3. Интермиттирующая терапия рекомбинантным интерфероном-альфа и индуктором его синтеза Циклофероном оказывает позитивный клинический эффект на течение ВПГ инфекции, однако не восстанавливает параметры систем цитотоксичности, что отражает глубину изменений иммунитета и является обоснованием для изучения терапии рекомбинантными цитокинами у больных с тяжелым течением герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1,2 типа.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на Международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), II Международной научной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван 2005), конференции молодых ученых ФГУ НИИ ФХМ

Росздрава (Москва, 2006), отчетной научной конференции ФГУ НИИ ФХМ Росздрава (Москва, 2006).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании лаборатории клинической иммунологии ФГУ НИИ ФХМ Росздрава и кафедры клинической иммунологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова 26.03.2007 г.

Внедрение результатов работы.

Результаты работы используются в работе кабинета врача аллерголога-иммунолога Городской клинической больницы № 7 города Москвы, а также в учебном процессе при обучении ординаторов и аспирантов в лаборатории клинической иммунологии ФГУ «НИИ ФХМ Росздрава».

Структура и объем работы.

выводы

1) У большинства больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией (ВПГ 1,2) тяжелого течения выявлены клинические признаки вторичного иммунодефицитного состояния: рецидивирующие заболевания респираторного, урогенитального тракта, дисбактериоз и хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, а также нарушения в психо-эмоциональной сфере, сохраняющиеся в межрецидивном периоде более чем у 50% больных.

2) У большинства больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией (ВПГ 1,2) тяжелого течения выявлены лабораторные признаки вторичного иммунодефицита: нарушения в гуморальном звене иммунитета (достоверное снижение продукции IgG у 41,3% больных, нарушение продукции специфических антител класса IgG к ВПГ), в системе естественной и/или специфической цитотоксичности (снижение уровня СЭ8+лф у 41,3%) больных, снижение уровня СЭ16+лф у 51,3% больных), недостаточность продукции а- и у- интерферонов у 70 % больных.

3) При проведении лечения рекомбинантным интерфероном -альфа (Виферон) и индуктором синтеза интерферона (Циклоферон) по интермиттирующей схеме у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения выявлено положительное влияние на течение заболевания, как во время применения препаратов, так и в раннем отдаленном периоде (уменьшение частоты, длительности и тяжести течения рецидивов ВПГ инфекции, улучшение общего самочувствия больных). Эпизодическая противорецидивная терапия Ацикловиром не оказала влияния на клиническое течение заболевания.

4) У больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения с исходно сниженным уровнем IgG отмечено достоверное его увеличение после терапии рекомбинантным интерфероном -альфа (Виферон) и индуктором синтеза интерферона (Циклоферон).

5) У больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией тяжелого течения, несмотря на клиническую эффективность лечения рекомбинантным интерфероном - альфа (Виферон) и индуктором синтеза интерферона (Циклоферон), не выявлено существенного влияния на основные показатели противовирусной защиты, что требует изучения патогенетически обоснованной терапии (рекомбинантные цитокины).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая положительный клинический эффект терапии (снижение частоты, длительности и выраженности рецидивов ВПГ инфекции) рекомбинантным а-интерфероном (Виферон) и индуктором его синтеза (Циклоферон) интермиттирующая схема лечения может быть рекомендована для применения у больных с аногенитальной и назолабиальной формой герпетической инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа.