Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Патогенетическое обоснование использования и клиническая эффективность индукторов интерферона при некоторых нейроинфекционных заболеваниях

Р Г Б ОД

2 7 ПИВ

АГ На правах рукописи

АЛГЕЛ Владимир Иванович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ Ш1ДУКТОРОЗ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.C0.SS - tirptin.it болеим

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискаии« ученой степени . кандидат» меднщшскнх наук

Саикт-Пстербург

19 "6

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научный руководитель: профессор доктор медицинских наук Л.Л.Мнхайленко

Официальные оппоненты: академик ЕААМН профессор доктор медицинских наук АЛЛшпешсо профессор доктор медицинских наук Б.А.Осстрож

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет им.И.П.Павлова

Защита состоится /'Л 199Й-. в »/^ часов

на заседании диссертационного совета Д 106.03.10 в Военно-медицинской академии по адресу (194044, Санкт-Петербург, ул.Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан |99^г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор доктор медицинских наук-С.ВЛИТВИНЦЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тамы.

На фоне снижения общего числа инфекционной заболеваемости

возрастает удельный вес вирусных заболеваний /Покровский

B.И.,1982/. В настоящей время 75% инфекционной патологии обусловлено вирусами /Ершоз Ф.И.,1939/. Особое значение приобретает изучение широко распространенной инфекцион1 эй патологии нераной системы, поскольку ее поражение дезинтегрирует деятельность гомсостатичеямх систем всех уровней организма /Корнезэ Е.А. и др.,1934; Чернуд A.M., Магаеза С.В.,1984; Benson

C.А., Harris A.А., 1986/. В реализации практически всех механизмов саиогенеза задействована система интерферона, чей универсально широхий спектр активности сейчас требует нового осмысления и определения, так как выходит за рамки существующих терминов и таких понятий как иммуномодулятор, нейромедиатор, нейрогормо», трансмиттер /Ершов Ф.И., Жданов В.М.,1985; Кузнецов В.П., 1933;Готозцеэа Е. Л. и др., 1992/.

Появление а последнее дэсятилотие новой группы лекарственных препаратов - индухтсрсз интерферона позволяет по-нозому взглянуть нэ решение такой сажной клинической задачи как лечение вирусных нейроинфекций /Ершоз Ф.И., Шмельков Ю.А., 1992; Ершоз Ф М. и др., 1993/, о рамках которой терзпгзтичеехка успехи в большинстве случаев продолжают оставаться достаточно скромными. Все это и предопределяет актуальность темы диссертационного исследования.

Цель иссяэдоэяиия - определить осноаные закономерности изменений системы интерфероне м параметров иммунохимическсго гомесстаза у больных с острыми клещозыми и некоторыми хроническими яейроинфекциями и возможность их коррекции индукторами интерферона.

Задачи исследования :

1.Изучить клинические особенности переносимости индуктора интерферона - камедона здоровыми добровольцами и его влияние на иммунную систему, систему интерферона, биохимические показатели гомеостаза.

2.Определить интерфероновый статус при острых формах клещевого энцефалита и клещевого боррелиоза.

3.Определить интерфероновый статус при хронических поражениях нераной системы с возможным инфекционным генезом /рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, постинфекционный паркинсонизм/.

4.Изучить в острой и хронической стадии нейроинфекционного процесса состояние монооксигеназной и иммунной систем и их взаимосвязь с системой интерферона.

б.Оценить возможность коррекции индукторзш! интерферона неблагоприятной динамики параметров интерфероноаого статуса при острых и хронических формах нейроинфекционного процесса.

Научная новизна .

В работе впервые • изучены изменения показателей интерферонового статуса при клещевом борролиозе (эритегдатозная, менингеальная, смешанная формы), выявлены особзнности воздействия возбудителей клещевых найрсинфекций на систему интерферона.

Установлены закономерности взаимодействия иммунной, монооксигеназной систем и системы интерферона при некоторых формах острых и хронических нейроинфекций.

Определено содержание интерферона при различных типах течения хронических нейроинфекций и показано патогенетическое

значение дисфункции системы интерферона в развитии определенных нозологических ферм.

В экспериментально?« исследовании установлена закономерная способность камедона к значимой индукции эндогенного интерферона. Показано иммуномодулиругешее действие препарата, отсутствие побочных эффектов, хорошая переносимость.

Апробировзны различные схемы лечения с использованием камедона и амиксина при, острых и хронических нейроинфекциях. Сыявлено их гармоничное действие на и.нтерфероногенез. Показан преимущественный акцент в действия камедоиа на альфа-зэоно интерферона и амиксина - на гамма-знено интерферона.

Пра:личес;соа значение .

1. Полученные а работо данные о состоянии системы интерферона при различных фермах острых и хронических нейроинфекций могут быть использованы в клинической практике для уточнения диагноза, стадии заболевания и прогнозирования эффекта интерферонотерапии.

2. Результаты работы патоген-этичэски обосновывают необходимость использования индуктороа интерферона в комплексной терапии острых и хронических ноГфоинфекцкй.

ПОЛОХОНИЯ.ЯЬПШСЛЦЫЗ ИЗ ЗЩЦИ7У ,

1. Состояния системы интерферона при острых клещевых нейроинфекциях опредалззтея видоспецг.фичностыо возбудителя и отражает адекватную реакцию маерооргзшзма.

2. Изменения интерфэронового статуса больных хроническими нейроинфехцияш отражают процесс формирования устойчивого патологического состояния.

3. Комплекс диагностических 'исследований системы интерферона, иммунитета'и «онсоксигеназнай системы позаспяег диагностировать з

ранние сроки формы нейроинфекций, прогнозировать течение, проводить и контролировать патогенетическую терапию.

4.Индукторы интерферона - камедон и амиксин- избирательно стимулируют звенья интерферона и индуцируют синтез целесообразного в конкретном случав типа интерферона, что подтверждает предположение о дерепрессии разными индукторами разных генов интерферона.

Реализация работы в практике .

Результаты работы используются в практике врачей-инфекционистов городской инфекционной больницы имени С.П.Боткина, на кафедре нервных болезней Военно-Медицинской Академии, в неврологических отделениях 32 Центрального Военно-Морского Клинического Госпиталя. '

Апробация работы .

Работа выполнена в рамках научных исследований Военно-Медицинской Академии, 32 . Центрального Военно-Морского Клинического Госпиталя. Основные положения диссертации доложены на Всесоюзной научной конференции, посвященной памяти Б.С.Дойникова (Ленинград, 1991), итоговых научных конференциях слушателей факультета ВмедА (1993,1994), 3-ей научной конференции "Нейроиммунология на пороге XXI века" (Санкт-Петербург, 1934), заседани.. Лениградского научного общества невропатологов (1994), международном конгрессе по иммунореабилитации (Сочи, 1994), научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 1994).

Публикации .

По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 работ.

Структура диссертации .

Материалы диссертации изложены на 136 страницах машинописного текста и состоят из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованием литературы. Библиография содержит 103 отечественных и 70 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАЛ! 5Е РАБОТЫ

Материал я мотосы исследования .

Обследовано 117 больных: с острыми формами нейроинфекций 35 больных, с хроническими я некоторыми формами медленных нейроинфекций - 32 больных. Возраст больных состазлял о~ 15 до 77 лет. Мужчин было 75, женщин - 42. Кроме того, проведено экспериментальное изучение переносимости индуктора интерферона -камедонэ на 35 здоровых добровольцах. Среди больных с острыми формами нейроинфекций у 37 человек диагностирован клещево.1 энцефалит, у 29 - клещевей боррелиоз, у 6- смешанная форма /клещевой энцефалит + клещевой боррелиоз/. Все эти больные имели несомненные злидэшгалогические указания на клещевую природу заболеваний /присасывание клеща, призм сырого молока домашних животных/. У 13 больных диагностирован серозный менингит ноустанезленной этиологии в эпидемиологический период клещевых нейроинфекций без конкретных' указаний на возможную клещевую природу зебслепаиил. Лихорадочную форму клещевого боррелиоза перенесло 10 человек, из которых 3 имели шные проявления в виде кольцевидной эритемы. 55 больных имели а основа менингеальный синдром без сопутствующих когкнн;< проявлений, который оставался ведущим в течение всего периода наблюдения /острый, подострый периоды и период реконвэлееценции/. Распределение было основано

на клиническом наблюдении больных с последующей серологической расшифровкой. В 13 случаях при тщательном серологическом обследовании этиология заболевания не была установлена.

У 32 больных /18 мужчин и 14 женщин в возрасте от 16 до 58 лет/ с хроническими формами нейроинфехций определялись клинические синдромы рассеянного склероза /10 человек/, лостинфекционного паркинсонизма /11 человек/, бокового амиотрофического склероза /11 человек/. Из 11 больных с синдромом паркинсонизма у 9 срок заболевания составил от 4-х месяцев до 2,5 тт. В одном случае больной в возрасте 57 лет имел 12-летний анамнез заболевания, начало которого связывал с простудными заболеваниями, еще в одном случае 47-летний пациент страдал 5 лет паркинсонизмом, развившемся после переохлаждения. Начало заболевания е одном случае было острым, в 4-х - подострым, по типу корково-подкоркового энцефалита. Амиостатический синдром был основным в клинической картине 4-х больных, в остальных - ригидно-дрожательная форма, в том числе и у трех больных с синдромом гемипаркинсонизыа. Больные с синдромом бокового амиотрофического склероза в анамнеза имели: присасывание клещей - 5 человек, менингит - 2 чзловека, простудныа заболег-ания - 4 человека. Локализация процесса - у 4 пациентов -бульварная форма, у 7 - шейно-грудная. Из них у 3-х выявлялся смешанный парез а обеих руках, у 4-х - смешанный парез только в одной руке. Клинические данные переднерогоаого поражения подтверждались электромиографически. Больные с синдромом рассеянного склероза имели срок заболевания от 1 года до 10 лет, ремиттирующее течение. В неврологическом статусе выявлялось сочетание пирамидных, мозжечковых, зрительных расстройств с тазовыми нарушениями. По патогенезу 4 больных были отнесены к

ннфекимоннэ-зллергичеексму, 3 - к иммунсд ефицятному, з - к вирусиндуцирозанкому вариантам синдрома рассеянного склероза.

Клинико-диагностическое обследование включало:

общессматичесхий и неврологический осмотры, клинические и биохимичсскиз анализы крови и лкквора, серологическое обследование парных сыесроток з реакциях непрямой гемагглютинации с антигеном клещевого энцефалита, торможе; ия ге«зггяк>тмнации с антителами >; иммуноглобулину М клещевого энцефалита, непрямой реакции иьшунофлюоресценции с антигеном клещевого боррелиоза, иммукологоческса исследование крови /Т- и В-лимфсциты, рзакцмя торможения миграции лейкоцитов с митогенами, иммуноглобулины классов М, G, А/, иь.ерфероновый статус /в модификации Аксенова O.A. и др., 1869/, антилириновый тест /в модификации Аширмэтоза А.Х., Краковского М.Э.,1990/. •

Терапевтическая эффективность индукторов интерферона /камедона и амиксмна/ прослежена у 77 больных / 45 - с острыми формами, 32 - с хроническими, формами заболеваний/. Камедон получили 25 больных с иданшгеальной формой клещевого энцефалита, клещевого боррелиоза и со смешанной формой /соответственно 10, 9, 6 больных'. Схема представляла внутримышечное введение 250 мг камедона в сутки через 72 часа, всего на type 3 инъекции. Амиксин получили 20 больных с мокингеальными фермами клещевого зицефалита, клгщезого боррелиоза и при серозных менингитах неустановленной этиологии /соответственно 7, 7,6 больных/ по схеме - перораяько а парные 2-е суток по 125 иг ежедневно, а затем с интерзалом в 43 часов, гсего 5 таблетск.

При хронических формах нейреикфехцкй больные с синдромом бокового амиотрофического склероза получали амиксин в стандартной • габлетированной форме перорально по 125 мг, з первые 2-е суток

ежедневно, а затем с интервалом в 48 часов, всего на курс 6-8 таблеток. Больные с синдромами рассеянного склероза и паркинсонизма получали камедон по 250 мг внутримышечно через 72 часа, всего на курс 5-7 инъекций. Во всех случаях индукторы интерферона включались в общепринятые схемы терапии этих заболеваний.

Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов вариационной статистики.

Результаты исследования и обсуждение.

Основными задачами экспериментального исследования явились изучение клинических особенностей переносимости камедона при .многократном внутримышечном введении его добровольцам, выявление побочных эффектов препарата, изучение влияния камедона на различные стороны жизнедеятельности организма: нервную систему, иммунный статус, интерфероногенную активность.

Для исследования были отобраны 35 человек, не имевших противопоказаний к применению препарата.Средний возраст - 22,5 лет; мужчин - 28, женщин - 7. Разовая доза препарата - 250 мг и 500 мг. Схема введения предусматривала введение препарата в количестве 5 инъекций. Эти дозы вводились с интервалом 24 или 48 часов. Курсовая доза для лиц, разовая доза которых была 250 мг, составила 1250 мг. Для воло. .теров, получавших камедон в разовой дозо 500 мг, курсовая доза составила 2500 мг.

В период клинического наблюдения все испытуемые жаловались на умеренно выраженные боли в месте введения камедона. Боли были неприятного, жгучего характера и продолжались 20-30 минут. В контрольной группе при введении апирогенного физиологического раствора жалоб никто не предъявлял.

После инъекции в месте введения местных реакций не отмечалось, развития инфильтрзтов не было зарегистрировано. При исследовании зависимости средней и максимальной температуры от влияния 3-х факторов (дозы, интервала и кратности введения), различий в группах не обнаружено, лирогенного эффекта не было выявлено. При анализе показателей лульсометрии и артериального давления не отмечено статистически достоверных различий в группх. Ни интервал введения, ни доза прег.зрата не вызывали отличительк IX изменений у исследуемых и сопровождались нормальными значениями пульса и артериального давления.Визуэльный и математический анализ электроэнцефалограмм показал, что введение камедона здоровым еолонтерам приводит к определенным изменениям фоновой ритмики ЭЭГ. Эти изменения были идентичны во всех группах за исключением плацебо и связаны с введением препарата: По степени выраженности они были незначительными, носили достаточно кратковременный характер и не вызывали изменений клинического состояния волонтеров. При изучении психофизиологических характеристик введение камедона в различных дозах /250 мг и 50бмг/ и через разные промежутки времени /24 часа и 48 часов/ не оказывало влияния на показатели, характеризующие устойчивость внимания, а также способность к концентрации, распределению и переключению внимания. Со стороны двигательных реакций были выявлены достоверные, изменения тремсрсграммы /динамический тремор, методика "Волна"/ у волонтеров, получаеших камедон в дозе 250 мг через 24 часа. У них отмечено увеличение среднего времени одного касания в 1,6 раза. Прием рехсмендуеиой досы 250 мг камедона может приводить к снижению активности на 20% без существенных изменений самочувствия и настроения. При максимальной дозе 500 мг и , минимальном интервале 24 часа негативного влияния не было

установлено. При этих параметрах возможно повышение активности и некоторое улучшение самочувствия.

При исследовании иммунологических показателей в динамике наблюдения за добровольцами, получавшими камедон в дозах 250 мг и 500 мг, выявлено снижение числа фагоцитоз через 7 дней после отмены препарата. При этом более выраженное снижение регистрировалось в группе лиц, получавших препарат в дозе 250 мг. Снижение числа фагоцитирующих клеток сочеталось с повышением резервного окислительного потенциала лейкоцитов. Следует отметить, что изменение функциональной активности лейкоцитов не выходило за пределы физиологических колебаний, за исключением двух человек в группа, получавших камедон 250 мг. У волонтеров, получавших камедон в дозе 250 мг после 5-дневного курса определялось снижение, как Т-активных, так и Т-общих лимфоцитов и повышение их количества через 7 дней после отмены препарата.

При приеме 500 мг через 48 часов выявлялось повышение уровня Т-активных и Т-общих лимфоцитов после окончания курса приема камедона. Через 7 дней после приема препарата количество Т-аггивных и Т-общих лимфоцитов было в пределах величин, определяемых в фоне.При введении волонтерам камедона в дозе 250 мг наблюдалось усиление миграционной активности как после окончание курса, так и на 7 день наблюдения после отмены препарата. Для волонтеров, получавших препарат в дозе 500 мг, .было характерным угнетение миграции лейкоцитов на всех сроках наблюдения, что составляет снижение на 24-30%.

Камедон достоверно обладает свойством индуцировать образование интерферона.

Свою активность данный препарат проявлял преимущественно в отношении 38'ека альфа-интерферона, увеличивая его содержание в сыворотке крови. Максимальный эффект наблюдался при дозе 250-500 мг и в период от 8 до 16 часов после введения. Меньшую активность препарат проявлял в отношении увеличения способности к продукции гамма-интерферона, которая была обусловлена, в оснсеном, максимальной дозой.

Изучение хамодона на добровольцах показало хорошую переносимость препарата; отсутствие' побочных реакций, токсического действия. Камздон не оказывал существенного воздействия на функционирование центральной нервной системы, вместе с тем, субъективная оценка волонтеров в период указывала на эндорфиноподобнее влияние препарата. Отмечался пролонгированный иммуномодулирующий эффект. Как индуктор интерферона камедон характеризовался направленностью своей активности на альфа-интерфероногенез.

При острых нейроинфекциях, таких как клещевой энцефалит клещевой боррелиоз, имеются очевидные нарушения функционирования системы интерферона-(Малиновская В.В. и др., 1995).

В нашем исследовании (табл,1) у больных клещевым энцефалитом изменения системы интерферона выражались з высоком содержании интерферокоя обоих типов э сыворотке, сниженной способности к продукции альфа-интерферона и сохранностью гамма-интерфероноге-нвэа, даже некоторой его стимуляцией, что отличается от имеющихся данных о глубоком дефект© гамма-звена интерферона при данном заболевании (Малиновская В.В. и др., 1995).

Хотя, если рассматривать смешанную форму клещевых нейроин-фекций в клиническом плане как более тяжелую и обусловленную прежде всего воздействием вируса, то более низкие показатели звена гамма-интерферона и коэффициента К и указывают на возможно исходный дефект интерферона этого типа (табл. 2).

Таблица 1

Показатели интерферонозого статуса при различных формах

NN Нозологические и Способность к продук- Сывороточный интер-

клинические ции интерферона ферон

п/п формы апьфа гамма альфа гамма

1. Эритематозная 16,7+1,2' 14,7+1,2' 8, 7+0,8' 9, 5+0, 9'

форма клещевого

ооррелиоза (п=10) 20,8+2, 0' 12,0+1,0* 15, 8+1, 2* 7, 7+0, 8*

2. Менингеальная

форма клещевого

боррзлиоза (п=19) 17, 8+1,3* 23,6+1,9* 16, 0+1, 3*

3. Менингеальная 21,9+2,2

форма клещевого

энцефалита (п=30) 58, 3+3,1* • 19, 8+1, 3"

4. Смешанная 20,3+1,4 7, 8+0, 8'

форма (п=6) 19,8+1,6"

5. Больные с СМНЭ 5, 2+0, 5" 28, 5+2, 2' 16,5+1,4"

(п=13)

6. Здоровые(п=20) 48, 6+3,9 19, 9+2,2 0 0

Р<0,05

Таблица 2

Показатели коэффициента относительной диффузии (К) ьри различных формах острых нейроинфекцмй (абс. вел.)

NN Нозологические и К альфа К гамма

п/п клинические формы

1. Эритематозная форма 0,52 0,65

клещевого боррелиоза

2. Менингеальная форма 0,76 0,64

клещевого боррелиоза

3. Менингеальная форма 1,32 0,73

клещевого энцефалита

4. Смешанная форма 0,34 0,38

5. Больные с СМНЭ 1,44 3,15

6. Здоровые 0,7-1,2 0,5 - 0,7

Из представленных табличных данных следует, что больные клещевым энцефалитом и клещевым боррелиозом (группы 1 - 4) имели определенные отличия показателей интерферонового статуса от параметров здоровых и больных серозными менингитами неустановленной этиологии(СМНЭ). Показатели содержания альфа- и гамма-интерферо-нов в сыворотка крови во всех группах больных, в том числе и у больных с СМНЭ, достоверно превышали показатели содержания у здоровых лиц и имели диагностическое значение (от 8 -10 ед/мл и более).

При этом, содержание альфа- и гамма-интерферонов в сыворотке крови у больных с различными формами клещевого боррелиоза (эрите-матозной, менингеальной, смешанной) было достоверно ниже, чем у больных с менингеальной формой клещевого энцефалита и больных с СМНЭ. В последних двух группах результаты были практически сходными (отличие уровня альфа-интерферона в сыворотке срови р<0,05). При менингеальной форме клещевого энцефалита и смешанной форме способность к продукции гамма-интерферона че отличас тся от показателей здоровых лиц, но значительно превышает этот показатель группы больных с СМНЭ. Для оценки функциональной активности каждого звена системы интерферона (альфа- или гамма-) вычисляли коэффициент относительной диффузии (К), который характеризует состояние клеток-продуцентов интерферона и отражает возможность выхода индуцированного интерферона из клетки во внеклеточную жидкость. Он представляет отношение показателей содержания интерферона определенного типа в сыворотке к способности его продукции клетками. Для здоровых лиц, инфицированных вирусом гриппа и не имевших признаков заболевания, Кальфа = 0,7 - 1,2; Кгамма = 0,5 - 0,7 (табл.2). Характеристика возмущающего действия инфекционного агента на систему интерферона при помощи данного коэффициента представляется более качественной.

Сравнивая нозологические формы, следует оплатить тот факт, что , показатели интерферонового статуса при вирусной инфекции (клещевой энцефалит и смешанная форма) выше, чем при клещевом борра-лиозе. Это отражает большую специфичность действия системы интерферона в отношении вирусов. Более низкие показатели звена гамма-интерферона при смешанной форме, видимо, свидетельствуют о том, что ее функциональной активности недостаточно для предотвращения развития инфекции. Возможно, при сочетанием воздействии вируса и спирохеты усугубляется имеющийся исходно иммуннодефицит, проявляющийся снижением функциональной активности звена гамма-интерферона и, как результат, развитием смешанной формы инфекции. Это подтверждается клинической характеристикой данной группы— острое, бурное начало, очаговость поражения, затяжное течение, длительная санация ликвора. Одним из возможных объяснений высоких показателей звена альфа-интерфорона в этой группе больных может быть способность вируса и спирохеты стимулировать разные подтипы , альфа-интерферона, суммация которых и дает такие высокие значения.

При клещевом боррелиозе альфа- и гамма-интерферсногенез были снижены в равной мере. Однако при более тяжелой (менингеальной) форме изменениям подвергалось в большей степени гамма-звано интерферона, что подтверждает мнение о включении этого звена интерферона в патогенезе клещевого боррелиоза (РсгвЬшд Р. е! а1.,1995).Имеющиеся различия е показателях интерферонового статуса при этих нозологических формах обусловлены, в первую очередь, этиологией возбудителя и характером дефекта защитных реакций организма.

При хронических формах нейроинфекций защитноприспособитель-ные механизмы реактивности и резистентности также определяют возможность сохранения гомеостаза и активной жизнедеятельности человека как биологического вида (Панов А. Г., Зинченко А.П.,1970; Зинчен-ко А.П., 1973; Хондкариан O.A. и др., 1937).

Наши исследования интерферонового статуса больных рассеянным склерозом не полностью соответствовали данным, имеющимся в литературе, хотя последние носят разноречивый характер. Согласно наблюдениям одних авторов содержание интерферона в сыворотке больных рассеянным склерозом не отличается от показателей здоровых лиц, а наиболее выраженная недостаточность в способности к продукции выявляется в звене гамма-интерферона (Латышева О.Л., 1992). Другие исследователи указывают на повышенные уровни интерферона в крови, которые способствуют обострению заболевания (Beck J. et а!., 1988; Hertzog P.J. et al., 1991).B изученных нами случаях показатели исходного уровня интерферонового статуса в группах, как недно из результатов, представленных в таблице 3, достоверно (Р<0,01) отличались от показателей здоровых лиц. Во всех 3-х группах интерфероновый статус имел общие проявления в виде сниженной способности к образованию альфа-интерферона и повышенных показателей циркулирующих альфа- и гамма-интерферона.

При рассеянном склерозе характер изменений показателей интерферонового статуса имел разнонаправленный характер. Для альфа-звена интерферона имеет место незначительное повышение сывороточного альфа-интерферона при умеренном снижении способности к его продукции. У 5 больных такие изменения сочетались с повышенными или нормальными значениями.способности к продукции гамма-интерферона.

Показатели интерферонооого статуса при боковом амиотрофиче-ском склерозе были наиболее близкими к нормальным. Содержание в крови альфа- и гамма-интерферона несколько превышало пороговые значения, а способность к их продукции была снижена незначительно; функциональная активность системы интерферона у 4-х больных с имеющимися характерными изменениями осталась сохранной .

Таблица 3

Показатели интерферонового статуса при хронических нейроинфекциях (М+т, ед/мл)_

Нозологические формы Способность к продукции интерферона Сывороточный интерферон

альфа гамма альфа гамма

Рассеянный склероз Боковой амиотро-фический склероз Постинфекционный паркинсонизм Здоровые 20,8 ±2,1' 34,61.2,9' 28,8 + 2,6' 48,6 + 3,9 23,3 +.2,3 16,8+.1,6 11,6 +.1,1" 19,9 + 2,2 9,2 +.0,9" 15,2 +.1,4' 21,2 + 2,2' 0 11,3+.1,0' 11,7 +.1,0' 10,1 + 0,9* 0

Р<0,01

Звено альфа-интерферона при паркинсонизме отражало степень остроты процесса при данном заболевании, тогда как гамма-звено характеризовало сроки. При остром и подостро.м начале заболевания изменения проявлялись прежде всего высоким сывороточным содержанием альфа-интерферона при сниженной способности к продукции, хотя в целом функциональная актизность системы была сохранена. При длительном сроке заболевания изменения касались в большей степени гамма-звена интерферона и характеризовались истощением в работе этого звена (Кальфа=0, 87).

Участие иммунологических реакций в развитии острых и хронических нейроинфекций несомненно. Однако схожесть этих реакций подчеркивает их вторичный характер, который отражает фазность процесса, активность деструктивных изменений, но никак не специфику какой-либо топологической формы. При острых нейроинфекциях (клещевой

энцефалит) иммунологические реакции носят защитно-приспособительный характер и направлены на скорейшую элиминацию вируса. Дисре-гуляция взаимоотношений Т- и В-лимфоцитов, обусловленная вирусной иммуномодуляцией и опосредованная цитокинами, приводит к выраженной дисиммуноглобулинемии, коррелирующей с тяжестью заболевания (Кветкова Э.А., Шматко В.Г., 1933).

Различие в реактивности центральной нераной системы при острых и хронических нейроинфекциях отражается в антигеннеспецифи-ческой и антигенспецифической активации В-клеток (Mathiesen Т. et al., 1989). При хронических нейроинфекциях с синдромами рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, паркинсонизма в условиях несостоятельности первого барьера— неспецифической резистентности — реакции клеточного и гуморального иммунитета приобретают аутоиммунную направленность (Маньковский Н.Б. и др., 1983; Демина ТЛ. и др., 1989; Гусев Е.И. и др., 1992; Provincial» L. et al., 1988). Таким образом, нарушаются антигенный и иммукохими еский гомеос-таз, гомеостаз нуклеиновых кислот, формируется устойчивое патологическое состояние, характеризующееся хроническим течением и вовлекающее в процесс в рамках целостного организма многие его органы и системы.

В ряду таких систем одно из важных мест принадлежит моноокси-геназной системе печени. Результаты наших исследований показали, что при клещевом энцефалите активация монооксигеназной системы печени обусловлена вовлечением ее в защитно-компенсаторные реакции организма, такие как воспаление, лихорадка, и связанное с ними усиление печеночного кровотока. При рассеянном склерозе функциональная активация монооксигеназной системы была обусловлена собственно активностью ферментов микросомального окисления. Использование индукторов интерферона, способных моделировать состояние

монооксигеназноЛ системы в зависимости от исходного состояния, , приводило к фармакологической коррекции системы .

Новые синтетические низкомолекулярные индукторы интерферона могут быть использованы в комплексном лечении больных с острыми и хроническими нейроинфекциями. Этот подход отражает современную стратегию борьбы с вирусными инфекциями, включающую в терапевтический комплекс препараты синергидного действия:химиопрепараты, интерферон или его индукторы и иммуномодуляторы (Михайлен-ко A.A.,1985; ЛьвоаН.Д. и др., 1992).

Камсдон при менингеальной форме клещевого энцефалита в ранние сроки стимулировал прежде всего альфа-звено интерферона. Для клещевого боррелиоза была характерна индукция гамма-интерфероно-генеза. При смешанной форма наблюдалось в процессе лечения нормализация показателей обеих систем. В целом, можно выделить аль-фа-ззено интерферона как область интереса для воздействия каме-дона.

Амиксин в меньшей степени стимулировал альфа-звено интерферона, скорае характер его действия на это звено следует определить как уменьшение напряжения продукция, облегчение диффузии интерферона. С другой стороны амиксин значительно больше, чем камедон, стиглулировал гамма-интерфероногемез. Не исключено, что это связано с липосомальной оболочкой, в которую заключен индуктор и которая способствует лучшему контакту с клетками различных органов и систем. Вместе с тш, исследования интерферона в ликвсре у больных с серозными менингитами неустановленной этиологии показали, что амиксин может диффундировать через геыатоэнцефалический барьер и активно стимулировать альфа-интерфероногенез.

При хронических нейроинфекциях камедон и амиксин оказывали положительный эффект с тенденцией к снижению альфа-интерфероно-

генвза и повышению гамма-ннтерфероногенеза. Однако имелись групповые различия применения камедона при рассеянном склерозе и по-стинфекциоином паркинсонизме, которые характеризовались разнонаправленными изменениями в альфа-звене интерферона и з меньшей степени — в гамма-звене. При постинфекционном пархинсонизме получены наилучшие результаты лечения с использованием камедона. Уменьшение клинической симптоматики сопровождалось восстановлением функциональной активности альфа-звена интерферона и стимуляцией гамма-интерфероногенеза.

Использование амиксина в терапии бокового амкотрофического склероза имело наименьший успех. Изменения интерферонового статуса в ходе'применения амиксина описывались снижением альфа-интер-фвроногенеза и повышением содержания гамма-интерферона, что подтверждало характер индукционного ответа на стимул и было сходным с действием амиксина при острых нейроинфекциях. Субъективное ощущение улучшения состояния больными зтсй группы, зероятно, было обусловлено изменениями метаболизма нейротрансмиттерных аминокислот.

ВЫВОДЫ

1. Изменение параметров интерферонового статуса при различных вариантах нейроинфекциП носит дифференцированный характер.При острых нейроинфекциях интерфероновый статус адекватно отражает реакцию макроорганизма на инфекционный агент. Нарушения в системе интерферона при хронических нейроинфекциях корреспондируют с формированием устойчивого патологического состояния ми эндогениза- • цией дефекта.

2. Исследование интерферонового статуса при острых нейроинфекциях может использоваться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия. При клещевом энцефалите

умеренно снижается альфа-интерфероногенез и незначительно повышается гамма-интерфероногенез. Клещевому боррелиозу сопутствует снижение альфа- и гамма-интерфероногенеза при достаточном содержании интерферона в крови. Степень тяжести клещевого боррелиоза коррелирует с динамикой гамма-интерфероногенэза. При смешанной форме установлена значительная стимуляция альфа-звена интерферона. Развитие смешанной формы инфекции часто наблюдается у лиц с преморбидными особенностями (очаги хронической инфекции, эндокринная патология .метаболические девиации).

3. Изменения системы интерферона при хронических нейроинфек-циях являются важным звеном патогенеза и отражают особенности нозологии, типа течения, стадии развития заболевания. Постинфекционный паркинсонизм обычно имел исходно депрессированноо альфа-зее-но интерфероногенеза и по характеру реагирования параметров интер-феронового статуса приближался к острым формам нейроинфекций. Рассеянному склерозу часто сопутствует снижение альфа- и повышение гамма-интерфероногенеза. При боковом амиотрофическом склерозе незначительно снижена способность к продукции интерферона при умеренном содержании его в сыворотке.

4. Изменения монооксигеназной системы и системы иммунитета носят сопряженный с изменениями системы интерферона характер. Активизация монооксигеназной системы печени при клещевом энцефалите происходит в результате усиления печеночного кровотока в лихорадочном периоде болезни. При хронических не-йроинфекциях индукция монооксигеназной системы обусловлена активностью фермента — цм-тохрома Р-450 в микросомах печени. Комплекс изменений клеточного и гуморального иммунитета при острых и хронических нейроинфекциях отражает характер течения, активность процесса, но не носит специфического характера.

5. Экспериментальное исследование интерфероногена — камедо-на позволило установить его высокую способность к индукции эндогенного интерферона, иммуномодулирующие свойства,отсутствие побочных эффектов и воздействия на нейро- и психофизиологические показатели.

6. Применение камедона и амиксина в комплексной терапии у больных острыми нейроинфекциями повышало эффективность лечения: быстрее регрессировала неврологическая симптоматика, восстанавливались общее состояние и исходные показатели цереброспинальной жидкости. В катамнестически прослеженных случаях развитие прогре-диентных форм клещевого энцефалита и хронической боррелиозной энцефалопатии на обнаружено.

7. Использование камедона и амиксина при хронических нейроин-фекциях в части случаэз (ранняя стадия заболевания, анамнестические указания на контакт с вирусом и инфекционный дебют, ремиттиру-ющий и регредиентный типы течения) имело значимый терапевтический эффект: урежались экзацербации, частично регрессировала неврологическая симптоматика, снижались дозы постоянного приема базовых препаратов. При злокачественных прогредиентных вариантах течения заболеваний назначение интерфероногенов положительного влияния не оказывало.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей интерферонового статуса является дополнительным дифференциально-диагностическим критерием при серозных менингитах клещевой природы.

У больных клещевым энцефалитом изменения системы интерферона выражаются в высоком содержании сывороточных' интерферонов (альфа 23,6 + 1,9 ед/мл; гамма- 16,0 ± 1,3 ед/мл),

сниженной способности к продукции альфа-интерферона (17,8 + 1,3 , ед/мл), сохранностью гамма-интерфероногенеза (Кгамма - 0,73).

При клещевом боррелиозе альфа- и гамма-интерфероногенез снижены в разной мерз. Однако при менингеальной форме способность к продукции гамма-интерферока снижена в большей степени (12,0 + 1,0 ед/мл), чем при лихорадочной .(14,7 + 1,2 ед/мл). Смешанная форма характеризуется значительной стимуляцией альфа-звена интерферона, прежде всего, его способностью к продук ции (58,3 + 3,1 ед/мл).

2. Динамика изменений показателей интерфероноаого статуса у больных с серозными менингитами клещевой природы может служить прогнозом течения и исхода заболевания. В процессе лечения больных клещевым энцефалитом при благоприятном исходе в ранние сроки повышается содержание альфа-интерферона и снижается гамма-интерфероногенез.

Динамика интерферонового статуса у больных клещевым боррелиозом характеризуется снижением способности к продукции альфа-интерферона и повышением содержания гамма-интерферона в кроеи.

При смешанной форме заболевания значительно снижается способность к образованию альфа-интерферона при стабильных значениях его содержания в сыворотке крови. В ранние сроки повышается содержание сывороточного гамма-интерферона, а по окончании лечения определяется даже повышенная способность к его продукции.

3. Динамика параметров антипиринового теста при клещевом энцефалите адекватно отражает степень эффективности: быстрая нормализация показателей теста подтверждает правильность

терапевтической тактики, а отсутствие такой динамики должно служить поводом для терапевтической коррекции.

4. В лечебный комплекс острых и хронических форм нейроинфекций целесообразно включать индукторы интерферона. При клещевых нейроинфекциях предпочтительнее инъекции камедона по 250 мг внутримышечно 1 раз в сутки через 72 часа, всего на курс 3-5 инъекций.При хронических нейроинфекциях показан амиксин в дозе 125 мг перорально через 48 часов, всего на курс 6 - 8 таблеток.

5. Индивидуальный выбор индуктора интерферона и его смена должны быть обусловлены обязательной предшествующей оценкой показателей интерферонового статуса и патогенетическими особенностями клинической картины, исходя из лабораторных иммунологических данных и антипиринового теста.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Анализ заболеваемости клещезым энцефалитом в Приморском крае за 1979-1990 гг. (материалы военно-медицинских у беждений). // Дойниковские чтения: Тезисы докладов научной конференции. -Ленинград, 1991. - С.9-10.

2. Коррекция показателей иммунитета и системы интерферона при нейроинфекциях индукторами интерферона. II Тезисы докладов итоговой научной конференции слушателей 1-го факультета ВМедА. -Санкт-Петербург, 1993. - С.6.

3. Интерфероновый статус при серозных менингитах. // Тезисы докладов ито говой научной конференции слушателей 1-го факультета ВМедА- - Санкт-Петербург, 1994. - С.4-5.

4. Применение камедона в комплексном лечении острых нейроинфекций.//Тамже. - С.5-6. •

5. Активность монооксигеназной системы при нейроинфекциях. // Там же. - С.33-34. (в соавт. с А.А.Гуменюком).

6. Интерфероновый статус как показатель реактивности при , хронических нейроинфекциях. И Нейроиммунология на пороге XXI века: Материалы 3-й научной конференции. - Санкт-Петербург, 1994. - С.3-5. (в соавт. с О.А.Аксеновым).

7. Особенности монооксигеназной системы при острых и хронических нейроинфекциях. // Нейроиммунология на пороге XXI века: Материалы 3-й научной конференции. - Санкт-Петербург, 1994. -С.5-7. (в соавт. с Е.М.Королевой).

8. Применение индукторов интерферона в лечении хронических и медленных нейроинфекций. // Нейроиммунология на пороге XXI века: Материалы 3-й научной конференции.- Санкт-Петербург, 1994. - С.130-133. (в соавт. с Н.П.Чижовым).

9. Интерфероновый статус при острых клещевых нейроинфекциях. // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Материалы научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 1994. - С.17-18. {в соавт. с В.И.Головкиным и H.H. Поповой).

10. Интерфероновый статус при некоторых формах острых и хронических нейроинфекций. И Доклад на научно-практической конференции неврологов, психотерапевтов и врачей общей практики г. Санкт-Петербурга 26 апреля 1994 г. ( о соавт. с O.A. Аксеновым и В.И. Головкиным).

11. Application of the Inducer of Interferon - Kamsdon In treatment of acuta Tick-borne neuroinfections. // l-st International Congress on Immunorehabilitation:. Int.journ.immunorehabilitation. Abst. l-st Congr. -Sochi, 1994. - P.28. (в соавт. с O.A. Аксеновым, В.И. Головкиным, Н.П. Чижовым).

12. Система интерферона при клещевых серозных менингитах. // Нейроиммунология. Нейроинфекции. Нейроимидж.: Материалы 4-й научной конференции. - Санкт-Петербург: 1995. - С.71-72. (в соавт. с В.И.Головкиными A.A. Михайленко).