Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца в семьях больных коронарным атеросклерозом

НАУЧНО-ИССЛЕДОЕАТЕЛЬСКИЯ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ Л п ИМ. А. X ЮТНИКОВА КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАШ

На правах рукописи Р О Ж К О В А Татьяна Алексеевна

ОЦЕНКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАС1ЮЛОКЕННОСТИ К ЮП2ЖЧЕСКОЛ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В СЕМЬЯХ БОЛЬНЫХ КОРОНАРНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.00. 06 - Кардиология " ' 03.00.15 - Генетика

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уосква - 1994

■'/'изА- 7

у ' с. СУ - / V

I ' '

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте кардиологии имени А. Л. Ыясникова .КНЦ РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Владимир Анатольевич Кошечкин

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич До;ггор медициксклх наук, профессор Трубников Владимир Иванович

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Зацита диссертации состоится " . .(-(Ц У 1994 г. в "13.80" час. на заседании специализнрованного Совета Р. 001.22.0: по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в НИИ кардиологии им. А. Л Ыясникова КНЦ РАМН "(121552, Москва, 3-я Черепковская ух , д. 15а, корп. 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАШ

Автореферат разослан " )£•' С-Цдх! -V :к 1894 Г.

Ученый секретарь •:лецкализирсван:юго совета' кандидат медицинских наук

,Е Полевал

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Важное значение гексткчесстх факторов з патогенезе атеросклероза и его клинического проявления - ишеми-чгской болезни сердца (ИБС) убедительно демонстрируется результатами кгияикс-генетичесгаы и генстико-апздемиологптеских исследований (Дзизиеский А. А. кДузкревЕП. 1977; Дзвиденкова и др. ,1979; Клышский Б. Б. и др. ,1978, 1S85; Клюева С. К. ,1973,1950; Коиэчкнн 3 А. ,1984., 1991; и др. feaúedirí ,198Е; ВеггК., 1937; Hopkins а. Williams, 1У87; 1939).

3 последние годы выявлены конкретные генетические дефекты, . детерминиругацие нарушения дипидного обмена, которкэ в своя очередь участвует в патогенезе атеросклероза и ИБС (Репин Е С., Сшрнок B.R ,1089; Репин R С. ,1987, Golcbtein a. Brown, 1989; L.Chan, 1990; üumphries S.К., 1933 i: др.). Все зто является основанием рассматривать ИБС как заболевание, протекааре ка молеку-лярио-генетическом уровне. В сеязи с этим диагностика, лечение и профилактика ИБС должны проводиться, с учетов наследственных факторов.

Однако, в настоящее время отсутствует четкие критерии оценки вклада ^наследственности в патогенез ИБС. Сущгствупдке работы по определена соогносительной роли генетических и сродсвых факторов в развитии ИБС являются описательными кшшико-генгзлоп.-чес]з»чаилк с оценкой отдельных; факторов риска по отдельным параметра!/., поэтому нгшлныыи и недостаточными для формирования методических приемов оценки наследственной предрасположенности к ИБС. Отсутствуют обоснованные алгоритмы с программным обеспечением дл? ЭЕМ, пизволящие получить оценки харачтеоа генетической детерминации фэлтгоров, участвуощих в патогенезе ИБС.

В связи с вышеизложенным настоящее исследование приведено такз:м образом, чтобы обосновать мэтод;гчес;а:э подходи сценки соотносительной ролл генетических и средовьк факгероз, детэрми-кпругг^и развитие ИБС у конкретных больных.

ЦЕЛЬ К ЗАДАЧИ ИССЛгДОВАНИЕ

Pejrb ксслодозаниз.

Оценить irajiarrrep нзеледеттзэ^аой кр^драсполозгегности к иыми-ческой болезни езрдцг, используя методы гегетико-игтом^тического моделирования.

Задачи чссдедования. ' '

1.' Изучить кзипг-с-сс-генеалогические характеристики факторов риекз ИБС и дакныг семсйного анамнеза о сердзчпо-гасудистот за-

- г -

болеваниях в выборке лиц с документированным коронарным атеросклерозом, а также в эпидемиологической выборке мужчин 20-59 лег одного >13 районов г. Москвы.

2. Изучить характер наследственной предрасположенности к ИБС с помещав специального генетико-математического анализа (моно-локусной двалллельноЯ модели) в популяции мужчин в возрасте 20-59 дет г. Москвы и в семьях больных коронарным атеросклерозом.

3. Разработать методические подходы и провести тестирование наследственной предрасположенности к ИБС на основе анализа гене-тико-эпидемиологических характеристик и факторов риска ИБС с помощью монаюкусной диа л дельной модели.

Научная новизна.

Показано, что отягошряный семейный анаше з о сердечно-сосудистых заболеваниях является независимым фактором риска ИБС в структуре других факторов риска у мужчин возраста 20-59 лет.

Разработаны методические подходы оценки наследственной предрасположенности к ИБС на основе аналиаа генетико-эпидемиологи-ческих характеристик факторов риска ИБС и данных сеиейного анамнеза с использованием монолокусной диаллельной модели.

■ Практическая значимость.

Результаты исследования позволили получить сведения о гене-тико-эпид£ииолог;гаеской структуре ДЛИ и ее связи с отягощенным семейным анамнезом. Полученные данные о роли наследственных и средовых факторов в детерминации ИБС могут быть использованы в профилактике н лечении ИБС.

Наследственная предрасположенность к ИБС, как фактор риска, является оооснованием для проведения обследования ближайших-родственников, с целью выявления у них патогенетических факторов риска и доклинических проявлений атеросклероза.

Внедрение в практику.

Результаты работы использованы в разработке Протокола медико-генетического консультирования лиц с ранними формами ИБС и с наруганияма липидного обьина.

Указанные методы используются в работе группы генетически:: исследований при дкагноегше первичных и симптоматически нарушений липидного обмена Отработанные методические приемы консультации является основой работы кабинета медико-генетического консультирования для формзфогакия регистра секгй с последутгрй патогенетической коррекцией нарушения липидного обмена.

- 3 -

На защиту еынссятся следующие положения.

1. Наличие в семейком анамнезе указаний на сердечно-сосудистое заболевания является самостоятельным фактором риска ИБС, наряду с другими установленный! факторами риска: ПС, ПГ, гипс-ZC ЛШП, ИШ, АГ у мужчин з возрасте 20-5S лет.

Z. Генетико-математический анализ данных сеызйного анамнеза ьыяяил, что детерминация ИБС обусловлена различно: на уровне популяции учгстЕуют как средозые, тai: и генетические факторы риска, в семьях больных ксрэнарным атеросклерозом ИБС обусловлена одним из доминантных характеров наследования с неполной пе-нетрактностью проявления признака.

3. Анализ генетических и срсдовых факторов во взаимосвязи с ИБС демонстрирует различные уровни оценки -наследственной предрасположенности к заболеванию: накопление отдельных факторов риска а различных семьях, сзязь ГХС с полкгенньми шркерами (апо В), в отдельных семьях раннее проявление атеросклероза может ûirrb обусловлено моногзнными процессами

Основные положения диссертации дололены на Бсесовзком 1 съезде медицинских генетиков (Киев, 19В4), Всесоюзном 2 съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990), Бсесосэяои симпозиуме. "Нпогофачторнгл префыактика иземическсй болеани сердца" (Томск,1990), Всесоюзном 5 съезде ВОГиС ии. Н. К. Вавилова ( Юшек, 1965), Всесоюзном Б съезде ВОГиС eu. H К. Вавилова (Шнек, 1992), на Всесоюзном симпозиуме "Патофизиологический анализ факторов риска артериальной гипертензии к атеросклероза" (Новосибирск,1992), на Всесоюзной конференции "Эпидемиология и профилактика заболевают терапевтического профиля"(Новосибирск, 1987), на 25 л4екдународной конференции общества генетиков (Япония, 1990).

Апробация диссертации состоялась на- меттдэлепчэской конференции НИИ Кардиологии им. А. Л. Мясникова КНЦ РАЖ

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работы.

Обьеы и структура диссертации. Диссертация и?0Еггена на .¿30 страницах, иливктркровака JiO таблицами и .6. рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов исследования, анализ генетико-зпидемиологичаского, семейного i-ене-тико-популлцйонного и кликико-генеалогичссксго материала с помощью разлггчннх статкспгг-ских методов, обсуждения, выводов, практически рекомендаций, списка литературы, содержащего 56 отечественных ч 1С5 зарубел^я: источников.

Те ¡¿а диссэрт?цж< пкшиуэвалзсь по плану научнэ-ксс ледова-

тельских работ, являясь фрагментом теш N 201 "Изучение генетических и средовых факторов риска и обоснование медико-генетических подшдов в профилактике ишемической'болезни сердца", выполненной в рамках проблемы ГННГ 059.01, N гос. регистрации 01860002202.

. Личный вклад автора в исследование.

Автор данной работы участвовала в разработке подготовительного материала (анкеты "Семейный анамнез", алгоритмов диагностики гиперлшипротеидемий). Принимала участие в обследовании лиц из числа эпидемиологической, генетико-эпидемиологической и клинической выборок. Освоила специальную программу для ЭЕЫ PC по тестирована) генэтико-ттематической монолокусной диаллелъной модели и щалечила ее для изучения наследственной предрасположенности к ИБО.

ЛАТЕРИАЛ И 1ЕТ0ДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследжганш выполнено на материале обследования 3-х специально отоСралньк для данного анализа выборок: 1) эпидемиологической выборке мугкзш в возрасте 20-59 лет; 2) популяционно-генетической (семейной) заборке; 3) клинико-генетической (семейной) ЕЫборре пррбандов с ЛЕС. ...

Эпидемиологическая выборка мужчин в возрасте 20-59 лет г. Москвы обследовака в соответствии с программой кооперативного исследование "Эпидемиология ИБС и атеросклероза е различных регионах странь:" (Оганов Р. Г. и др. ,1989). Выборка сформирована на основании списка избирателей с отбором методом случайных чисел и является репрезентативной. Всего в обследование вошли 3201 человек, иа ша клиякко-генеалогические данные по анхэте "семзйный анамнез" получены у 98,1Z (3141 человек).

Популяционно-генетическая (семейная) выборка прэбандов сформирована на 2 этапе обследования эпидемиологический выборки, является также статистически репрезентативной. Отбор пробаэдов (пробанд - ладнаид с которого начинается семейное исследование) проведен во результатам 1 этапа обследования. Критерии отбора: наличие пртанаков ИБС и/или дкслипопротеидемии (концентрации ХС BLSB 250 it«., ТГ выше 200 ыг£ и 7U ШШ ниже 35 угХ, ВОЗ, 1975г. J. Есего было отобрано. 105S человек, проши обследование. 2 зтапа 656 человек (62,12%). За 2 этапе ддя обследования ^ были такс приглашены родственники пробандов (отец, мать, братья, сестры, дети и жены). Есего в этой выборке обследоЕано 1425 челпкк.

Клппкт-гекетиче екгд выборка составлена из пробандоз мужчин

возраста 35-64 лет и хроническими формами ИБС ( стенокардия напряжения 1-3 ф. к., установленная соответствии с клишпескими критериями ВСЗ (.1979) я КЩ РАШ (.1984). Диагноз ¡'.оронзрного атеросклероза бил подтвержден данными селективной яэронгроангиогра-фии (КТО по методике Judkins, определен стеноз хотя Си одной коронарной артерии на 502 и более), проведенной при обследовании больных в клиничзегапс отделениях НИИ кардиологии' им. 4. Л. Мвскикв-ва КЕЩ РАШ. В группу встал 98 больных ИБС. В.анамязэе эти лица имели перенесенный ИМ Оолеэ чем 6 месяцев давности - 60 человек, артериальную гипертонию I-II ст. - 18 человек, симптомы переме-хлзпцэйся хромоты - 17 человек, ксантомы - 10 человек. При типи-типировании ГЛП в зтой выборке по 1фктериям ВОЗ, 1S75 г. выявлено: 2А тип ГЛП - 20,67., 2Б тип ГЛП - 4,6Х, 4 тип ГЛП - 9,2X, ги-по Ж ЛПВП - 14,9Х, другие ДЛП - 9,21. Всего ДГО в ьйорке Сольны;: ИБС выявлено з 6D.92X случаях, бег ДШ - 33,082.

В клинико-генетической группе обследовано родственников -145 человек, в там числе: сыновей - 48, дочерей - 30, супругов -67. Анамнестические данные о сердечно-сосудистых заболеваниях получены на 50S родственников.

Признаки ИБО обследованным ео всех группах, за исключекиьм пробандов кдинйческой выборки, выявляли с помогли стандартных эпидемиологических подходов, включающих:. а) опрос нг. стенокардию напряжения и покоя по стандартной кардиологической анкете ВОЗ (■Роуз Г. и- др., 1S84); б) запись электрокардиограммы (ЭКГ) в- покое в i2 стандартных отведениях с последующей диагностикой признаков ИБС по Миннесотсгсому коду (МК).

ИБС (определенная и возможная) устанавливали на основании следугщмх крстериеь. За определенны? признаки ИБС аринимажг 1) перенесенный ияфаркт миокарда - с категориями УК 1-1 (Есе), 1-2 (без 1-2-8); 2) стенокардта напряжения, выявленная ка основании опроса обследуемого по опроснику ВОЗ; 3) бегболевая форма ИБС -с категориям: ¡01 4-1,2 и 5-1,2 бей 3-1 к 3-а За вотаожше признак?! ИБС принесли: 1) категории МК 1-2-8, 1-3 (все); 4-3, 5-3; 2) категории IS 1-1,2 и 5-1,2 с 3-1 и 3-3, 6-1, 7-1, а такке 8-3 tozmío для лиц ci'c.pie 40 ¿cr; 3) возможный инфаркт миокарда в анамнезе (наличие сильна затру цинньас Солей продагхЕтелъностгю 30 минут и бол^э).

Есем обследованным' проведено измерение ДД определение роста и масси, с последующем расчетом юде!-.сп. Кггле (кндакс ^■-зссы тел«., ИНГ).

Клинако-гэкезлзгичгсгак изучал;: с покоцьэ стандартно-

го опроса по анкете ВОЗ "семейЕый анамнез", в которой регистрировали налячие у отца, матери, братьев и сестер, детей следующих заболеваний: смерть от инсульта или сердечного приступа, перенесенные инсульт или инфаркт миокарда (или сердечные приступы, ИБС) впервые до бОлег-, артериальная гипертензия, сахарный диабет, пшерхолесгеринемия, перемещавшаяся хромота.

Биохимические методы исследования. Концентрация общего холестерина (3D), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (XD ЛПНП) в плазме крови, взятой натощак, определяли на азтоанализаторе АА-П фирмы "Техникон",США. с Исследования проведены в отделе биохимии атеросклероза Института профилактической кардиологии (рук.д.м.н., профессор Н. В. Перова).

Определение рестрикцконкого полиморфизм гена ало В. Исследование проведено лицам с 2 А и 2 Б ГЛП и без ГЛП из гекетк-ко-эпидемиологическая выборки. ДНЕ-материал выделяли из лейкоцитов венозной крови. Полиморфизм тена апо-В определяли по сайту Хва 1 (методика описана в работе Соловьевой ЕЕ и др. , 1990). Работа выполнена сотрудниками лаборатории культуры клеток и тканей (рук. д.ин., проф. ас.Репин).

Определэние активности ЛПНЕ- рецепторов проводили с целью диагностики ¿¿ногекной рецепторной семейной гиперхолестеринемии у" родсгсвеннисоЕ пробанда с выраженным ксантоматозом. - Активность ЛПНП-рецепторов .определяли на фибрсбластах иммуноферментным ме-. тодом в лаборатории культуры клеток и тканей (рук. - д. м. н., проф. Б. С. Репин) .

Е работе применены методы генетико-статистического анализа: сравнение средних значений показателей, корреляционный анализ показателей в парах родственников, поезгоеый регрессионный анализ с помощью пакета программ SAS ( Statistical analysis system, 1932).

При анализе материала использован специальный гекетико-ста-тистичесгей анализ оценки наследственной предр^сполояенностл к ИБС с пошщьи моколокусцой диаллельксй модели (Щ.ВД. Генетика -математическое обоснование оценки наследственной предрасположенности гультифакториальных заболеваний методом ЦЦН описано е работах Дрясалеыко Е.И., 1985, 193?. Программа обеспечивает тестировазЕЕ? 10 всзмо;шкх вариантов детерминации ИЭС: сродозогс, менделевскшс'(г>эцесс;ЕНСго и доиинанткого), кзаакрецэсс:!еп0г0, трех квазкдош1на21тнь!Х и тоех генгт2ко-средо2ьа с различной гл-петрантнссгьг tразличной вероятностью проявления признака).

ЩЫ с^ниваэ': параметры качественного арганака (заболевание)

в семьях, используя показатели частоты порат°кнта и непораженных детей, в зависимости с^ типа брака родителей: здаров-здоров (аа), здоров-болен (аА) ,• болен-болен (АА). Вычисляются следующие показатели: 1) популяционнне вероятности генотипов АЛ, Аа, за; 2) лопуляционная вероятность признзка ЛЕС; 3) соотнпзение среди больных' ИБС генотипов АА, Аа, аа); 4) вероятности поражения родственников. Исходная! данными для анализа наследственной детерминации 13С с помощью мцц являлись результаты обследования генетико-зпкдемпологяческой и клинике-генетической вкборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ II 0БСУЯД2ПИЕ.

1. АНАЛИЗ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСГОЛСНЕНЮСТИ КАЕ ОАКТОРА РИСКА ШЕМИЧЕСКОЯ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

1.1. Семейный анамнез как самостоятельный фактор риска ИБС.

При анализе данных обследования эпидемиологической выборки мужчин в возрасте 20-59 лет получено достоверное (.р < 0,01) различие средних значений показателей {акторов риска в группе лиц с ИБС (335 чэл) по сравнению с показателями группы без ИБС (2755 чел) (табл.1), соответственно: АДС (141+27 и 131+19), АДЦ (91+14 и 83+12), ¡шдекс массы тела (27+3 и 25+3), Ж (221+44 и 209+42), ТГ (124+71 и 103+78), Ж ЛПЕП (45+13 и 51+13)".

При анализе данных семейного анамнеза выявлено, что сердечно-сосудистые заболевания родителей в семейном анамнезе мужчин с ИБС встречается чаще, чем в семейном анамнезе лиц без ИБС. В группе лиц с ИБС по сравнению с груштой лиц б?з ИБС в семейном анамнезе чалэ в 1,7 раза определится смерть матери от инсульта, в 2,4 раза смерть матери от сердечного приступа, г 1,9 раза смерть отца от инсульта (Табл.1). Эти р-ззультаагы позволяет рассматривать наличие в семейном анамнезе сердечээ-сосудистых заболеваний, я! прогностический фактор риска ИБС Нфлду с другими факторам риска.

Таким образом, накопление сердечно-сосудистых г^сле^ант'» в семье является статистически достоверным факторен риска ИБС, указывая на вез ложное наличие косого-либо патогенетического футора Таким фактотам может быть: нарушение липидпого обмена, артериальная г:-пер?енз::я и другие фасгоры риска ИБС и г-нетичеекзю дефекты. Екдад каждого фактора в детер;линацшз НЕС различен. Поэтому далее нами проведено определение степени' знач:плсти каждого кз фаеторог., представленных в таблице 1, по спосоСгксти разделять лиц с ИБС и без ИБС. Эта процедура заполнена с помощью пошагового регрессионного аналпоа

Таблица а

Сравнительзая оценка факторов риска ИБС и данных сежйного анамнеза о сердечно-сосудистых заболеваниях родителей у мужчлн в возрасте £0-59 лет эпидемиологической выборки (3141 чел.)

I ИБС - ! ИБС + ! Р < I 275548л. I 336 чел. I

I-----------------------

I X ! ±с. о.! X I +с. о.!

адс сш рт ст) 131 19 141 27 0,0001

АДД (мм рт ст) 83 12 91 14 0,0001

Возраст (дет) 39 11 49 9 0,0001

ИМГ 25 3 27 3 0,0001

хс (мг/дл) 209 42 221 44 0,0001

ТГ («г/дл) 103 78 124 71 0,0001

ХС-ЛПЗЯ (мг/дл) 51 13 46 13 0,0001

Семейный анаше а (X) Есть Нет Есть Еет ?< (X)

Смерть кзгери. от инсульта 5,1 94,9 8.6 .91,6 0,6256

Смерть матери от сердеч- 4,4 95,5 10,5 91,4 0,0001

ного приступа

Смерть отца от инсульта 3,9 95,0 7,6 89,4 0,0001

Смерть отхр. от сердечно- ' 9,2" 90,8 10,5 92.4 0,0001

го приступа

Инсульт мазэри 8,5 83,5 13,5 91,4 0,0001

Сердечный приступ матери 24,3 61,9 26,8 78,9 0,0001

Инсульт оа^ 9,3 75,0 12,0 54,1 0,0070

Сердечный приступ отца 19,3 57,8 15,2 55,0 0,0001

. Пбказатеха факторов риска

Рэзуасгты такого анализа (Табл.2) свидетелъствуат о том, что из рассмотренного небора признаков наиболее значимыми к достоверна! являются: наличие в ^ем^йком анамнезе указаний на кме нанеся сердечные приступы или смерть от сердечного приступа матери. 1£оведеккый -анализ определяет указанные признаки семей-кого апашгза как яезазисдаые прог-лостическке факторы риска >ЯЗС.

Как го табл. 2, достоверность включения в регрессионнуя •модель даи1ых. отягощенного сем&йного анамнеза получена уде для возрастной группы 20-29 лет. Далее а белее старших возрастных

грушах данные* семейного анамнеза как бы вытесняются другими известными факторами риска ИБС, такими как зозраст, АД} и ИМГ.

Полученные данные согласуются с результатами иссгедовэний, в которых показана возрастная корреляция показатгягй факторов риска с возрастом и то, чти с возрастом значение генетических факторов становится менее выраженной (Ношечкин RA., 19В5, Дзи-гинский А. А., Лу?ырев В.Е, 1977, Разживин А. А., 1984).

Бати данные также подтверждают тот факт, что чем в более раннем возрасте проявляются признаки ИБС, тем болъпуи роль играет в этом процессе генетические факторы. Таким образом, результаты исследования показали, что отягоцрнный семейный анамнез, особенно для лиц молодого возраста, можно рассматривать как са-

Табли^ 2.

Пошаговый регрессионный анализ взаимосвязи ЯБС с факторами ее риска в эпидемиологической выборке мужчин в возрасте 20-59 лет г. Москвы.

Шаг последовательности t Возраст Слет)

признаков/ 1---------------------------------

.статистические показатели! 20-29 130-39 140-49 (5СЬ 53! 20-59

1. Цзизнак ИМГ ИШ ИМГ Возраст Возраст . Коэффициент 0,0039 0,0102 0,0100 0,С194 0,0080

Достоверность 0,0362 0,0001 "о,0011 0,0£2 Г>,0001

2. Признак Ш-СП - Ш-СП АДЗ АДЗ Коэффициент 0,1136 0,0073 0,0011 0,0009 Достоверность 0,6546 0,0957 0,05Б6 0,0002

3. Признак - - • У-СП IÍMT КМГ Коэффициент 0,1160 0,0192 0,0097 Достоверность 0,0139 0,0001 0,0015

4. Признак ' - - - - Uli-СЯ Коэффз:циент 0,0052 Достоверность • О,0П99

Примечание: Ш-СП - сиерть матери от сеГ'Л-'шого приступа; '

Н-СП - сесдечньй приступ у матери;

ИУГ - индект пассы тела;

АДС - артериальное давление, скстолгческое

- 10 -

мостоятельный фактор риска ИБС.

На основании полученных данных проведен следующий анализ оценки наследственной предрасположенности к ИБС по данным семейного анамнеза о сердечно-сосудистых заболеваниях родственников 1 степени родства, используя методы современного генетико-матема-тического моделирования.

1.2. Оценка наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца с помощью тестирования монолокусной ди-дждрдьной модели (генетико-математическое моделирование)

Тестирование детерминации ИБС генетическими и средовыми факторами проводилось с помощью генетика-математической оценки параметров )£№. В расчетах использован материал обследования двух вьйорок: генетика-эпидемиологической С папудяциашюй) и клини-ко-генеалогической (клинической). Анализировали наличие признака ИБС у пробанда и данные семейного анамнеза о сердечно-сосудистых заболеваниях у родственников.

Признаки ИБС у пробандов генетико-эпидемиологическсй выборки устанавливали по эпидемиологическим критериям, у пробандов кли-нико-генетнческой выборки - подтверждены данными коронароангиог-рафии (см. раздел " материал и методы"). Признак ССЗ у родственников оценивали по данным опроса по анкете семейный анамнез, учитывались наличие сердечного приступа, ИИ, инсульта у родителей, сибсов и детей или смерть от этих заболеваний.

Анализ детерминации ИБС при тестировании МДМ предполагает 10 вариантов : средовой, менделевские (рецессивный и доминантный), квазирецессивный, три квазидоминантных и три генетико-средовых с различной панетрантностью (различной вероятностью проявления признака). Шлученше результаты тестирования представлены в таблице 3.

иенделенские моногенные типы наследования ИБС (доминантный или рецессивный) отвергаются по следующим критериям.

Менделевский доминантный тип (вариант 1 в таблице 3) наследования теоретически предполагает, что в семьях, где оба родителя здоровы, потомство должно быть здоровым на 1002. В нашем исследовании получено (Табл.3) такие данные: в эпидемиологической выборке в семьях, где оба родителя здоровы, выявлено сибсов с .ИБС в 5,7£ случаев и в клинической выборке - в 12,4%, случаев, что достоверно отличается от ожидаемого.

Менделевский рецессивный тип наследования, наоборот) при тестирован®! (вариант 2 в таблице 3), теоретически предполагает, что в семьях, где оба родителя больны, должно быть больное по-

томство в 1D0I случаев. По нашим данным получено, что в семьях эпидемиологической и клинической выборок, где оба ра^гтеля больны скбсов с ИБС выявлено лишь 18Z и ЗОХ, соответственно, что достоверно отличается от ожидаемого 100Z.

Средовой Бариэнт (вариант 3 в таблице 3) теоретически пред' полагает детерминацию заболевания только средовая факторами риска, независимо от генетических факторов. Б соответствии с таким положением вероятность распространенности КЕС среди родственников в семьях больных ИБС hp должна отличаться от попу-ляционной. В нашем же исследовании получено, что как в эпидемиологической выборке, так и в клинической выборке, частота ИБС среди сибсоз (братьев и сестер) в семьях существенно отличается от популянионной, равной 12, ЗХ. В тех семьях, где болен один из родителей частота ИБС среди сибсов в популяцшкной выборке составила - 14,ЭХ, в клиничесгай выборке - 25,5Z. 3 семьях, где больны оба родителя, частота ИБС среди сибсов в популяции- оказалась равной 18Х и в клинической группе - 301. Тгжнм образом, приведенные данные отвергают гипотезу о чисто с ре дозой детерминации ИБС.

Слегдукщие варианты ионолокусной диаллельной модели основаны • на предположении о неполной пенетрантности (неполной частоте проявления) признака ИБС при наличии патологического аллеля (А).

Кзазйрецессивный вариант (вариант 4 в таблице 3). Этот вариант предполагает проявление ИБС как рецессивного щизнака, детерминируемого рецессивным патологическим аллелем (А) при его неполной пенетрантности у гомозигот (АА). Таким образом заболевание может возникнуть только у гомозигот с двойным набором патологического аллеля и будет не всегда проявляться, возможно только'при воздействии дополнительных факторов ркскг. Вместе с тем, лица с генотипами Аа и аа не заболевают вообцг.

1Ь полученным результатам тестирования ЫДЦ ' квазлрецессивный вариант генетической детерминации ИБС отвергается kzr в эпидемиологической, так и в клинической выбора по следующей причинам ( табл. 3). Ргсчеты данных эпидемиологической выборки буявилк необоснованно высокую предполагаемую распространенное*» патологического аллеля (95,8%) и высокую вероятность распространенности патологического генотипа (АА) в популяции (93,7й). В ютошческоЛ . ькборке расчеты по квазирецессивнсму варианту пр&ттпазэгахгг также высокую распространенность патологического рецессккого аллеля (А) , равную 58,2Z. Кроме того, основанием для ожншения этого ' варианта является тот факт, что-теоретически модель вредполагает

наличие заболевания только у гомозигот по патологическому аллели, что противоречит современным представлениям о мультифактори-альном характере патогенеза ИБС.

Квазвдрмгшантные варианты (варианты 5, б, 7 в таблице 3). Эти варианты основаны на допущении, что заболевание возникает только у лиц, имеющих патологический доминатный аллель. Гомозиготы, по нормальному аллели (аа), то есть при отсутствии патологического аллеля по этому варианту наследования признака не должны заболевать.

В соответствии с расчетами, полученными при тестировании этих вариантов ЫДЦ, отвергнута гипотеза о том, что наследственная предрасположенность к ИБС определяется двумя квазидоминатными вариантами вариантом (5), основанном на предположении полной пенетрактнгсти генотипа АА и независимой пенетрантности генотипа Аа и вариантом (6), предполагавшим равную пенетрантность генотипов АА и Аа. В этих вариантах выявлено расхождение расчетных па-рамеюов двух решений (теоретических и наблюдаемых), как в эпидемиологической, так и в клинической выборках (Табл.3). Тестирование этжх вариантов представило также необоснованно низкую распространенность ИБС по теоретическому решению в эпидемиологической выйорга "0,52" и О2", соответственно "для 5 и 6 вариантов, и в клинической -4,42 и 4,42, соответственно. Эти показатели достоверна, отличаются от наблюдаемой распространенности ИБС -12,32.

Трети! квазидоминантный вариант (вариант 7 б таблице 3) основан на предположении неполной пенетрантности генотипов АА и Аа. При тестировании ВДМ для эпидемиологической выборки этот вариант отвергается. Так как, в соответствии с ним распространенность ИБС сказалась равной 18,22, что достоверно выше наблюдаемой (12,31, р<0,05). Кроме того, при знализе других параметров этого варианта (пенетрантность генотипов АА, Аа, аа и вероятности геаагипов АА, Аа, аа в популяции и среди больных) получена достоверные различия при сравнении наблюдаемого и теоретическом решений. г

В клинической выборке тестирование этого кзазидоминантного варианта определило его как достоверного по представленным расчетам. Подучено, что распространенность ИБС в теоретическом решении составила 10,82, эта оценка - ниже наблюдаемой, однако возможна, лг-за того, что клинически тяжелые больные не входили в обследуемую группу. Другие параметры подучены достоверно не различающаяся. Распространенность патологического аллеля (А)

Таблипд 3

Характеристика вариантов монолокусной диаллельной модели в генетико-эпидемиологической и клинико-генетической группах.

Теоретическая [Результаты тестирования МДМ групп

характеристика.. I----------------------:------------

варианта ¡Эпидемиологическая! Клиническая

1. Шнделевский доминантный , .

У обоих здоровых родителей | Больных детей ^

1002 здоровых детей | 5,72 | 12,42

2. Шнделевский рецессивный У обоих больных родителей | Больных детей

1C0Z детей больны | 187. | ЗОХ

3. Средовой

Частота ИБС в популяции и |Теор. частота ИБС выше наблвд. среди родственников больных | 19,1Х>12,32 | 20,52> 12,32 равны | р<0,05 | р<0,05

4. Квазирецессивный Заболевают только лица с | Высокая частота аллелл А генотипами АА, пенетрантность| 96,8% | 61,9% , полная |

5. Квазидоминантный Заболевает лица с генотипами |Низкая теоретическая частота ИБС АА с полной и Аа с независимой! 0,5Z - | 4,4% пенетрантностьн |

• 6. Квазидоминантный Заболевают лица с генотипами АА| Низкая теоретическая частота ИБС и Аа с равной пенетрантностью | 02 | 4,42

7. Квазидоминантный

Заболевает лица с генотипами AAlTeop. частота |ВСЕ ПАРАМЕТРЫ МДМ

и Аа с неполной пенетрантностью ¡ИБС выше ' ¡НЕ ПРОТИВОРЕЧАТ

|18,22>12,32 | РАСПРОСТРАНЕННОСТИ

| (р<0,005) |ИЕС В СЕМЬЯХ

8. Генетико-средовой Заболевают лица с генотипами [Все параметры МДМ в обоих выбор-АА с полной, Аа и аа с негагкси|ках статистически достоверно мой пенетрантностью |различается

9. Генетико-средовой ЗаболеЕапт лица с генотипами [Теоретическая частота ИБС АА.Аа.аа. АА и Аа имеют равную,| нереально низкая но неполну», а генотипы аа ( 02 | 1,82'

независимую пенетрантность [Различие двух решений

10. Генетико-средовой Заболевает с гекстглагд; ¡ ВСЕ ПАРАМЕТРЫ ИДИ [Теоретическая АА,Аа,аа с независимой пекет- ¡НЕ ПРОТИВОРЕЧАТ ¡частота ИБС равтностьв всех генотипов ¡РАСПРОСТРАНЕННОСТИ¡равна 0%

|ИБС В СЕМЬЯХ |

составила в наблюдаемом решении и в теоретическом, соответствен' но, - 37,ВХ и 28,6Х; вероятность генотипа АА для 2-х соответствующих решений получена в популяции (14,ЗХ и 8.2Z), к среди больных (52.9Z и 40,1Z), соответственно. Вероятность нормального генотипа аа, в популяции в соответствии с моделью составила ЗГ.7Х к 51Х, для двух решений, соответственно.

Таким образом, тестирование с помощью МЦН выявило, что распределение ИБС в семьях пробандов с ИБС, подтвержденной коронаро-ангиографией, сгределяется квазидоминантным типом наследования. В соответствии с этим вариантом ЕБС развивается у лкц при нали-чш{ патологического аллеля А, имеющих генотипы АА и Аа ври неполной пенетрантности проявления признака.

Генетико-средовые варианты детерминации ИБС (варианты 8, 9, 10 в таблице 3). Эти варианты основаны на гипотезе, что заболевание возможно у лиц со Есеми генотипами АА, Аа, аа. Однако, пенетрантность генотипов варьирует в трех генетико-средових вариантах. При этом допускается возможность заболевания у лиц с нормальным генотипом (аа), не имеющих патологического аллеля (А).

Вариант (8) генетико-средовой детерминации, допускает полную • пенетрантность проявления признака при генотипе АА и независимую при генотипах Аа и аа. Иными словами при этом варианте заболевают все лица с генотипом АА и имеется различная вероятность забо-_.,-л£ть для лиц-с-генотипами Аа и аа,- В-результате тестирования наша: данных этот вариант детерминации ИБС отклоняется, так как полученные результаты свидетельствуют о том, что все параметры МДМ в эпидемиологической и клинической выборках статистически достоверно отличаются (Табл. 3).

Вариант (9), допускает равную, но неполную пенетрантность проявления признака ИБС для лиц с генотипами АА и Аа и независимую пенетрантность для лиц с генотипом аа, допускает возможность заболеть ИБС при всех трех генотипах, но с различной долей вероятности. При тестировании этого варианта получена теоретически низкая распространенность ИБС как в эпидемиологической выборке ( OS), так и з клинической выборке (1,8%) (Табл.3). Эти дачные статистически достоверно отличаются от наблюдаемой распростран-Hoci'H, 'вариант отклоняется.

Третий генегикр-средовой. вариант (вариант 10) предполагает независимую пенетрантность всех 3-х генотипов (АА, Аа и аа). Тестирование дакньк обследования эпидемиологической выборки по этоыу варианту не выявило статистического расхождения наблюдаемых к трорэтьчзеккх параметров. Результаты расчетов зтего вари-

ант а оказались наиболее адекватными для описания наблюдаемой распространенности ИБС в популяции. Тестирование данных клинической выборки по этому генетико-средоЕому варианту (вариант 10) гт^знзгет на то. что этот вариант должен быть отклонен, так как теоретические оценки статистически достоверно отличаются от наб-лвдаемых. Теоретическая распространенность ИБС составила - ОХ.

Таким образом, проведенное тестирование по представленным вариантам МДЦ выявило, что в популяции детерминация ИБС обусловлена как генетическими, так и средовыии факторами (генетико-сре-довой вариант модели , предполагающий независимую пенетрантность всех 3-х генотипов (АА, Аа и аа). В клинической же группе, ИБС возможно детерминирована квазидоминатным вариантом наследования, при котором заболевание определяется генотипами АА и Аа с неполной пенетрантностью проявления признака.

2. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ИШЕШЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

СЕРДЦА И ДИСЛИПОПРОТ ЕВДЕШЯ 2.1. Генетика-эпидемиологическая структура ипнмической болезни сердца и дислипопротеидемии. Частота ИБС в сочетании с ДШ, условно названных атерогенны-ми, среди мужчин в возрасте 20-59 лет, составила в эпидемиологической выборке (Табл. 4) для 2а'типа 1,5%, 26 типа - 0,5%, 4 типа- 0,56% и гипоЛПШ - 0,8%. Для всех типов ДЛП частота атеро-генных ДЛП "составила - 3,3%. " ' '

В различных возрастных группах взаимосвязь отдельных типов ДЛП с ИБС получена неодинаковой. В возрастной группе 20-29 лет ИБС чащэ ассоциируется с 4 типом и гипо-ЛПШ. В возрастной группе 30-29 лет наибольшая частота ИБС наблюдалась только среди лиц с 4 типом ГЛП (42,9%). Почти одинакова распространенность ИБС среди-лиц с 2а типом ГЛП и с гипо-ЛПШ для возрастной группы 40-49 лет. Зависимость ИБС от типа ДЛП мало различается а возрастной группе 50-59 лет. Вместе с тем, в этой возрастной группе наименьшая частота ИБС выявлена среди лиц с 26 типом ГЛП и наибольшая среди лиц с гипо-ЛПНП. В целом в возрастнной группе 20-59 лет частота ИБС среди лиц с 2а ГЛП составила - 20%, среди лиц с 26 типом ГЛП - 13,8%, среди лиц с 4 тип ГЛП - 29,5% и среди лиц с гипоЛПШ - 17,3%.

Полученные данные свидетельствует о том, что не все ДШ сопровождаются'проявлениями ИБС, что'не все ДШ атерогенны, и что не все лица с ИБС имеют дислшюпротеидеиии, что еозможно влияние других факторов атерогенности. Эти данные, очевидно, является дополнительным обоснованием необходимости изучения различных па-

тогекетических факторов риска ИБС, в той числе во взаимосвязи с таким фактором, как отягощенный семейный анамнез.

Таблица 4.

Распределение типов ДЛИ и ИБС в эпкдемиологичеыюй выборке. Типы ДЩ ! Возрастные группы (лет) !Х лиц

I---------------------------------------------- ,с дал

! 20-29 ! 30-39 ! 40-49 ! 50-59 1 20-59 »и ИБС

I---------------------------------------------- t

1Абс1 Z I Абс! Z tАбс! X IАбс \7. !Абс ! 7. 1 7. ! ! 1ИБС1 !ИБС! 1ИБС1 ¡ИБС! !ИБС! ДЛП !

2а ! 9 - 53 12,7 102 13,7 11Б 31,0 290 20,0 9,1 1,9

26 I 1 - 18 5,6 30 26,7 74 10,8 123 13,8 3,8 0,5

4 117 11,8 14 42,9 16 18,8 14 50,0 61 29,5 1,9 0,56

ГшгаЛПЗП 148 2,1 65 10,8 17 11,8 26 65,4 156 17,3 4,9 0,8

Всего С ДЛП 75 4 160 13,8 165 27 230 29,6 630 19,0 19,7 3,8

Всего без. , ...

ДЛП 663 2,26 598 3,0 710 9,86 600 20,3 2571 8,75

Всего обследовано.

738 2,4 758 5,38 875 11,1 830 22,9 3201 10,5

Примечание. Критерии ДЛП: 30260 мг/дл, ТГ>200 мг/дл, ХСЛПВП < 35 мг/дл.

2.2. Отягощенный семейный анамнез в. структуре сэмейкых дислипсаротеидемий. Анализ зависимости отягощенного семейного анамнеза и различных типов ДЛП проведен с помощью шпатовой регрессионной модели для выявления наиболее информативных признаков (факторов риска) во взаимосвязи с ИБС по данным обследования эпидемиологической выборки мужчин в возрасте 20-59 лет.

Выявлено, что во всех группах, сформированная по отдельным фенотипам ДЛП (2а, 26, 4 и гипо-XD ЛПЕП и без ДЛП), , отягацгн- . ный семейный анамнез достоверно разделяет лиц с ИБС и без ИБС. Информативными значимыми факторами взаимосвяск с ИБС получены в группе лиц без ДЛП - сердечный приступ отца, смерть отца ст сердечного дристуна, в групие , лиц с 2а ГЛП-. инсульта матери,

смерть матери от сердечного приступа, смерть отца от инсульта и сердечного приступа, ХС, ТГ, ЛПВП, в группе лиц с 26 ГЛП -АДД, возраст, смерть отца от инсульта, Ж, ТГ, в группе лиц с 4 типом ГЛП - ИМГ, смерть матери от сердечного приступа, ТГ. Таким образом, фактором риска ИБС является не только наличие ГЛП у обследуемого, но независимо от ГЛП С группа без ДЛП) или дополнительно таким самостоятельным фактором является отягошэнный семейный анамнез.

Следующий этап анализа оценки наследственной предрасположенности к НЕС проведен с помощью определения вклада генетических и средовых компонент на проявления метаболизма лкпидов.

2.2. Генетике-корреляционный анализ показателей факторов риска ИБС при оценке наследственной предрасположенности.

Ш результатам обследования семейной генетико-эпидемиологи-ческой выборки проведен анализ показателей факторов риска ИБС в парах родственников, с целью математической оценки их в виде разложения дисперсии показателей на генетические и средзвые компоненты.

Шлучепы статистически..достоверные коэффициенты _корреляции по уровню ТГ для пар: пробанд-отец (г=0,44 п=54 р<0,001) и про-банд-сын (г-0,32, п=65, р<0,01), по уровню Ж для пар про-банд-мать (г=0,28 п=110, р<0,005}, пробанд-сестра (г=0,43, п=51, р<0,001), пробанд-брат (г=0,62, п=2б, р<0,001) и пробанд-дочь (г-0,24, п=72, р<0,002). При сравнительном анализе корреляций показателей ® в паре пробанд-же на, также получены значимые кор-релящш по уровни ХС (г=0,17, п=249, р< 0,01) и Ж-ЛПНП (г=0,22, п=249, р< 0,001), что отражает В!ыад общесемейного фактора.

Вычисленные коэффициенты корреляции признаков в парах родственников были использованы для проведения процедуры разложения феяотяпической дисперсии на генетичесгсие и средовыэ комло-неты (см. табл. 5).

Пслучэшю, чго генетическая компонента изменчивости концентраций 7П составила- 722, ТГ - 562 и КП-ЛПЗП - 412. При зтом получено, что изменчивость концентраций Ж детерминирована ау-тосомной доминантной на £82 и аддитивной 442. Генетические компоненты дисперсии ТГ 'Л Ж-.1ПВП детерулнировага только ау-тоссмно-аддитивной компонентой, соответственно, 562"и 412.

Таким сбразоц, представленный анаи'.г разложкия фекотжи-чзской дисперсии концентрат-!;! УП, ТГ, }3>ЛПЕП на генетические и средовыэ компоненты свидетельствует о значительном влиянии гене-

тических к средовых факторов , детерминирующих их межиндивидуальную изменчивость.

Таблица 5

Генетические ;¡ средовые компоненты (Л) фэнотипической дисперсии показателей факторов риска.

Показатели 1 Компоненты дисперсии

I---------------------------------------------------

!■ Генетические 1 Средовые ! Натеринсккй

f----------------------1 Систематические! Эффект

IДоминантная!Аддитивная! (случайные ) i

MiT 0 4.8 47 О

САД О 22 73 О

ДАН 0 34 66 О

ХС 28 44 16 5

ТГ О 56 44 О

XD-ЛПНП О 41 30 5

а. ГЕКЕТИКО-ВИОХИЫИЧЕСКИИ АНАЛИЗ ГЕТЕРОГЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ИПЕШЧЕСКОЯ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

3.1. Рестрикционный полиморфизм гена АШ В как маркера • • • наследственной предрасположенности при ИБС и ГЛП.

Учитывая полученные данные о гетерогенности взаимосвязи наследственной предрасположенности к ИБС и ГЛП в нашей работе далее прогедено изучение полиморфизма атерогекного гена Ало В по сайту Хва 1 при различных типах ГЛП, для оценки его как маркера наследственной предрасположенности к ИБС. В исследование в ножны лица из эпидемиологической выборки, составиЕиие группы с 2 А типом ГЛП - 49 человек, с 2 Б типом ГЛП - 20 человек и контрольную группу с нормальными уровнями липидов - 33 человек.

Кетод основан на определении рестрикционного полиморфизма, возникающего при замене одного нуклеотида в сайте Хва 1 в 55 зк-аоне гена эпо В. При отсутствии сайта Хва 1 образуются фрагменты длиной 10, 0,4 и 8,6 т.т.п.н. Такой вариант гена ano Е обозначается как аллель XI. Ее л? же вариабельный сайт присутствует, то вместо фрагмента 8,5 т. п. к. обнаружкзается более короткий фрагмент 3,0 т. п. н. Этот Езриант гэка обозначается как аллель Х2.

Получено, что в группе лзщ с нормальными уровьями лкпидов частота аллелей 30. и JZ одинакова, в то время как среди лиц с 2

А типом ГШ, также как и среди лиц с 2 Б ГЛП аллель 72 встречается достоверно чале в 1,5 раза. В настояний работе показано, что рестршсционньД'полиморфизм гена апо В по сайту Хва 1 влияет на содержание общего Ж! в крови и тем самым может слум'.ть одной из оценок генетических факторов, определи тли развитие гиперли-пидемии и, .как следствие, атеросклероза.

3.2. Опыт диагностики моногенной гиперхолестеринемии.

Генетико-биохимический анализ наследственной предрасположенности к атеросклерозу и основного его патогенетического фактора риска в виде пшерлипидемии мохет реализоваться в отдельных семьях по типу тяжлой моногенной формы генетического дефекта Приводим пример клинико-генетической диагностики семейной гиперхолестеринемии.

Пробанд, больной У., 6 лет поступил для диагностики и лечения в клинико-диагностическое отделение Института профилактической кардиологии ЕКЕЦ :: консультирован в группе генетики. Основные жалобы: наличие обширных колных ксантом в области суставов пальцев рук, коленных и локтевых суставов, на-ягодицах и на ахиллогых сухожилиях, а также боли и неприятные ошущгния при трешш этих ксантом одеждой иш обувью во время движения.

Семейный анамнез отягощен: бабушки л дгдуипси со стороны матери и со стороны отца ребенка имели ИБС, Ш, мозговой инсульт, облнтерирухщий атеросклероз бедренных артерий, гипертоническую-болезнью, кзлькудеаный холецистит.

При обследовании пробанда, его матери и брата гыязлены высокие показатели липидое плазмы крови, соответственно, 1050мг/дл, 412мг/дл и 461мг/дл. Представленные данные клинически обширного ксантоматоза ребенка, данные отягощенного семейного анамнеза и лабораторные показатели жпидного обмена позволили предположить именно моногенную форму Т7С.

Для подтверждения или исключен?« диагноза моногенной рецеп-торзазисимой ГХС проведено определение числа ЛПЕП-рецепторов на фибробластах. Обнаружено уменьшение этих специфических рецепто-роз у пробанда до 5,5% от норма, у матеря пробанда до 67,5% и у брата пробанда до 27% относительно нормы.

На основании полученных данных по активности ЛПНП рецепторов, выявленного генетического дефекта, кребанду поставлен дкаг-коз: Семэйнал аутосом>:о-,цомина.чтнся ГЕ (тип 2а), гомозиготная рецзптср-негативная форма. Матерь и брату пробанда поставлен диагноз: Семейная аутосомпо-дсмгаантнал ГК (тип 2а), гэте-розкгот-ксх йярма.

- 20 -злкгошш

ййор различных групп обследовании:: (методом случайного отбора, пацкентов эпидемиологической выборки, обследование семей гекэтико-зпкдемиологической и клинической выборок), применение стандартизированных методов выявления факторов риска ИБС, различные методы оценки ИБС (эпидемиологические и клинические)., проведение анадкза данных с шмощьо специального ге::ег:1КО-»^.тематического подхода, все зто позволило получить методические приемы оценки генетических факторов в вероятности развития ИБС на несколько урознях: гекетико-популяционном, клкнкко-генети-ческом, а также ка молекулярно-генетическом.

Бри стандартизованном изучении семейного анамнеза мужчин в возрасте 20-59 лет в группе лиц с НЕС по сравнении с таковшь без ИБС выявлена чаще в 1,7 раза смерть матери от инсульта, в 2,4 раза смерть матери от сердечного приступа, в 1,9 раза чале смерть отца от инсульта. Применение пошагового регрессионного анализа факторов риска КЕС, в том числе данных семейного анамнеза, выявило также, что для мужчин в возрасте 20-59 лет, указание на наличие смерти родителей от инсульта или сердечного приступа являются самостоятельными и достоверными прогностическими признаками ИБС, не зависимыми" от Таких" факторов риска как, возраст, повышенное АД, избыточная масса тела.

Эти данные явились обоснованием для тестирования признака ИБС-с помоцью параметров мояолокусной дислльной модели с цель я определения характера наследстьенкой предрасположенности (Ркцзер И С.. Дригаленко Е.И., 19В7). Получено, что для гопуляцик и для выборки лиц с коронарным атеросклерозом ИБС определяется сложным взаимодействием генетичесгаи: и сре^овых факторов.

Генетико-математкческсе моделирование выявило, что рс_спрод&-лешш НЕС в эпидемиологической ЕЬйорке (е популяции в целом) лучше ьсего соответствует генетигл-средоЕОй вариант при гатором предполагается независимая пэнетрактность- всех 3-х генотипов (ДА, Аа и аа), то есть предполагается возможность заболе?анкя лиц как с патологическим адлелем, так и с нормальным к влжпке на проявление заболевания ИБС средовых факторов. Е соответствии с данным вариантом, распространенность лиц с генотипом АА составила 8,71, с генотипом Аа - 41,БХ, с генотипом аа - 49,8Х. Бе-"етргнтность ••(вероятность себолеваккя) указанных» генотгаюв, соответственно, составит- ДА - 38,21, Аа - 21,62, аа - 02. Вероятность среди Сольных лиц с гсноткпам АА получена в £ раза вшр., чем в популяции (соответственно. 26, 97. п 8,77.), лиц с ге-

нотипои Аа - в 2 раза выше, чем в популяции (соответственно, 73,1%, и 41,6%).

Распределении ИБС в семьях пробандоЕ с ИБС, подтвержденной • коронароангиографией, соответствует другой вариант наследственной предрасположенности - квазидоминантный, при котором ИБС развивается у лиц , имеющих патологический аллель (генотипы АА и Аа) с неполной пенетрантностьп. Вероятность среди бальных генотипа АА - 52,9%, что в 3 раза выше, чем в популяции (14,3%), генотипа Аа - 47,1%, что сравнимо с популяцией, пенетрантность генотипа ЛА - 45,6%, генотипа Аа - 23,3%.

Таким образом исследование показало, что данные семейного анамнеза являются фактором риска при оценке наследственной предрасположенности к ИБС. К настоящему времени уже известны весьма надежные данные во Яраменгамском исследовании и в американском штате Юга (1982, 1986), указывающее на тот факт, что в популяции 80% случаев смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в еоз-расте до 55 лет наблюдается среди Есего 15% семей. Как известно, генетических и средовых факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний насчитывается больше количество. Наиболее важным из них. являются генетически детерминированные нарушения метаболизма липидов,~ которые характеризуются повышенными концентрациями липидов плазмы крсзи. Ери атом не все семейные гиперлипопротеидемии тесно связаны с развитием атеросклероза' и клиническим проявлением его - иаемической болезнью сердца.

В нашем исследовании получены данные: среди мужчин в возрасте ?0-59 ¿от, проживающих в г. Москве, атерогенкыэ дислипоп-ротеидгми 2а типа встречаются с частотой 1:55, 26 типа - 1:200, 4 типа - 1:166, и гипоальфадипопротеидекии - 1:125. Каждый тип СГШ характеризуется специфической связью с проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний у родителей. Вместе с тем, 2/3 лиц с гиперлипопротеидемиями не имевт призкатав КЕС. Еьявлено, что в группах, сформированных независимо от фенотипов ДЛП или без ДЛП, отягощенный семейный анамнез достоверно разделяет лиц с ИБС и без ИБС. На этом основании можно сделать выеод, что фактором риска ИБС является не только наличие ГЛП у обследуемого, но и отягощенный семрйкый энамнез. -Бее зшгэеказанное является обоснованием для скринирования членов семей лиц с ИБС и. организации лечебных и профилактических мероприятий среди них.'

Изучение рестрикционного полиморфизма гена ало В по cafliy Хва1 зиязило зависимость этого фактора на содержание обшэго лС ъ крови. Этст фактор является одним та ¡лногкх гчкетических факте-

ров, определяющих развитие гиперлилидемш и, как следствие, атеросклероза. Вместе с тем полиморфизм ало В по сайту Хва1, очевидно ке является достаточно специфическим для выявления лиц с побили?иной подверженностью к ИБС. Однако, такой подход может Сыть перспективным в. поиске более специфических ?ларкеров, определение гонкреткух белков играющих ключевую роль в -равЕнных ступенях метаболизма липкдое.

Представленный клинико-гэнстический подход диагностики СГ2С в отдельной семье с применением определения активности рецептора ЛПЕП, для выявления тяжелого моногекного генетического дефекта, моногекной рецептор-зависимой ГХС, показывает многообразие на5-людаемьк генетических нарушений ДЛП наряду с полигенньми и гене-тико-средовьии Фекторами.

Таким образом, на основание результатов настоящего исследования можно сделать вывод, что профилактика и лечение ИБС, прежде всего нуждается в определении конкретных генетических факторов, способствующих развитии ваболевания. При атом тактика в определении факторов должка включать изучение семейного анамнеза с последующим выявлением конкретных факторов, детерминирующх такие изменения молекулярно-генетических процессов, кстсрие связаны с заболеванием."

ВЫВОДЫ.

1. Б группе лиц с ИБС по сравнению с группой лиц бес ИБС в семейном анамнезе в 1,7 раза чаще выявляются - смерть . кЕ.тери от инсульта, в 2,4 раза смерть матери от сердечного приступа, и 1,9 раза чаще смерть отца от инсульта.

2. Распространенность ИБС как наследственного признака среди мужчин в возрасте 20-59 лет описывается генетико-средовой моделью с вероятностью для генотипа АА - 8,72, генотипа Аа -41,62, генотипа аа - 49,8%, с пенетранткосгыо указанных генотипов, соответственно, АА - 33,22, Аа - 21,62, аа - 02. Бероет-Hojrb среди лиц с ИБС генотипа АА в 3 раза выше, чем в популяции (соответственно, 26,92 и 8,72), генотипа Аа - в 2 раза вьше, чем в популяции ( соответственно, 73,12, и 41,62).

3. Распространенность ИБС как наследственного признака в группе лиц с документированным коронарным атеросклерозом описывается квазидомичьнтной моделью с неполной пепетрантностью 2-х генотипов (Лл и Аа)- с вероятность ге:ютипов среди 'большее: АА -52,22, что в 3 раза высе, чем в популяции (14,32), генотипа Аа,-47,12, что сравнимо с популяцией, пенетрантность получена для генотипа АА - 45,62, генотипа Аа 23,32.

4. Наиболее часто ИБС коррелирует с нарушением липидного обмена, наследственная предрасположенность при атом подтверждается полученными достоверными коэффициентами корреляции: для пары пробакд-отец по уровни ТГ, для пары пробанд- мать - по уровню ХС, ХС ЛПНП и по ИМТ, для пар пробанд - брат и пробанд - сестра значимая корреляция по уровню ХС. Выявлена значимая корреляция: для сыновей с пробандом по ШГ и ТГ, для дочерей - по ХС и ХСЛШШ.

5. Нарушения метаболизма липидов могут реализоваться на молекулярном уровне: моногенкыэ формн семейной ГХС с главным эффектом и полигенные нарушения нарушений липидного обмена (полиморфизм гена ало В как генетический маркер ГЛП).

Практические рекомендации.

1. На этапе первичной профилактики ИБС проводить скрининг по стандартному семейному анамнезу об основных сердечно-сосудистых заболеваниях родственников 1 степени родства для определения' наследственной предрасположенности как фактора риска.

2. При выявлении наследственной предрасположенности.как фактора риска ИБС проводить семейное обследование родственников 1 степени родства по основным доступным для исследования пс'-сазате-лям: выявление ИБС, ксантом и ксантелазм, определение липидчбго профиля, артериальной гипертонии, массы тела

3. Лицам с выявленными факторами риска и наследственной предрасположенностью к'ИБС необходимо проведение диагностики нарушений липидного обмена, в том числе тяжелых моногенных форм для своевременной коррекции показателей, определение генетических дефектов и маркеров ИБС. Этим лицам рекомендуется диагностическое обследование для выявления доклинических проявлений ИБС.

4. Учитывая полученные результаты о 2-х моделях наследственной предрасположенности к ИБС, рекомендовать 2 направления профилактики. 1) Для популяции в целом, где распространенность ИБС определяется генетико-средозым вариантом, проведение общеоздоровительных мероприятии. 2) Для семей, имеющих больных ИБС, групп повышенного риска, где заболевание определяется квазидоминантным вариантом при налички патологического аллеля, рекомендовать адресные мероприятия по выявленным факторам риска и динамику наблюдения за" членами этих семей. • ■ ■

По теме диссертации опублжговано.

1. Прогкостичзсг.ое значение семейного анамнеза о сердечно-сосудистых' заболеваниях в развитии ШЕЭмической болезни серд-

ца. / Т. А. Рожкова, Н. а Чепурненко. // Тезисы докладов научно-практической конференции "Некоторые особенности заболеваний терапевтического профиля среди коренного к пришлого населения Чукотки". - Новосибирск, 1984. - С. 70

2. Значение семейного анамнеза о сердечно-сосудистых заболеваниях в прогнозировании развития ишемическсй болезни сердца./ Т. А. Рожкова, Д. Е Сергеева, А. М. Слферьев. // Тез. докладо 1 Всесоюзного с-ьеада медицинских генетиков.- Киев, 1984.- С.285.

3. Наследственная предрасположенность к ИБС. / Т. А. Рожкова, Л. Н. Сергеева, Е Жолус и др- // Тезисы докладов 5 сьзда ВОГиС им. Е И. Вавилова. - Минск, 1935. - т. 2 - С. 100-101

4. Оценка риска ИБС по данным семейзого анамнеза. / Т. А. Гог-кова, Е Е Чепурнекко, Е А. Кошечкин. // Тезисы докладов республиканского П съезда терапевтов Туркменской ССР. - Ашхабад, 1985

5. Распространенность фенотипов ДЛП и ИБС среди мухкин 20-59 лет г. Мэскеы. / В А. Кошечкин, Е Е Константинов, Т. А. Рожкова и др. //Тез. докл. республиканской конференции "Эпидемиология и профилактика заболеваний терапевтического профиля". - Новосибирск, 1987. - ч.1 - С. 30

6. Семейный анамнез о ССЗ для оценки риска ИБС. / Т. А. Рожкова, Е А. Кошечкин, ЕЕ Чепурненко. // Сб. Чувашского государственного университета. - Чебоксары, 1987. - С. 84-86

7. Характеристика наследственной предрасположенности к ИБС по данным опроса о'сердёчно-сосудист'ых'заболэниях в семье у мужчин 20-59 ; /Е А. Кошечкин, Г. С. Жуковский Г. С., ЕЕ Константинов и др. // Тез. докл. П съезда кардиологов Киргизии. - 2рунзе, 1987. -' С. 89 с

8. Наличие случаев сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе и факторы риска коронарной болезни сердца. / Е А. Кошечкин, Т. А. Рожкова, Е. ¡ü Соловьева. // 2 Международная конференция по профилактической кардиологии. - Вашингтон, США, 1С-22 июня 1989.

9. Генэтико-математическое моделирование распространенности ИБС. / Т. А. Рожкова, Е А. Копечкин. //Тез. докладов 2 съезда медицинских генетиков. - Алма-Ата, 18S0. - С. 374

10. Компонентное разложение феноткпичесглй дксперск: основных факторов риска (генетико-эпидемиологическое исследование). / Е А. ' Кошечкин, Г. С. Жуковский, Е А. Кабакова и др. • //Тез. докл. Всесоюзного симпозиума "Шогофакторная профилактика ишеьической болезни сердца",- Томск, 1090,- С.30-31.

11. Вклад генетических и средовых фалгоров в Езриабельность

Ж, ТГ и ЗЕЛПЕП (генетико-эпидемиологическое исслегование)/ Ноше чглн 3. А., Кабакова К А.,, Соловьева Е. Л , Рожкова Т. А. // 2Ш конгресс Европейского общества кардиологов, Швеция, Стокгольм, февр. 1990

12. Использование монолокуснсй диаллельной моделг (Ы3>0 в оценке распространенности ИБС в популяции. / Кошечки* 3. А:, Род-газа Т. А., Худайбердыев Ч. Б. // Тез. докладов, 35 З&ждукародная конференция обпестЕа генетнгаЕ, Япония, агг. ,19СС

13. Взаимосвязь различные фенотипов дис лгао»:рот еяде мий и данных семейного анамнеза з популянионном исследования. /Е А. Кспеч-гаш, Т. А. Рожкова, Е. О. Соловьева. //Сб. тезисов докладов симпозиума "Патофизиологический анализ факторов риска аргеркальноц гипер-тензии и атеросклероза". -Новосибирск, 19S2. - С. 54 - 55.

14. Модель наследственной предрасположенности г. икемической болезни сердца./Т. А. Рожкова", Е. Е Соловьева.// Тез. докладов VI съезда БОГиС.- Минск, 1992.-С. 55

15. Оценка факторов риска !ше:л:ческой болезни сердца при м-.-дико-генетическом консультирований!. / Е А. Колнчккн, Т. А. Рожксва Е. й Соловьева.// С5. тезисов дскгздсб сг.мпсз::ум£. "Штсфлзколсги-ческий анализ факторов риска артериальноц гипертекгли и атеросклероза". -Новосибирск, 1992. - С."51 -• 53.

15. Генетико-эпидемиологическая модель предрасположенности к кшемичесплй болз?.ки сердца (Сообщение 1)./Т. А.Рохнг-ва, Е. А.Ко-шечкгн, Е. II Дригалекко к-др. // Кардиологи.::, 1993, И 10, с. 18-21

17. Модель наследственной предрасположенности г. квзмичгской болезни сердца ь семьях пробандов с документировании коронарным атеросклерозом (Сообщение 2)./Т. А. Рожкова, Е. А.Козвчкин, Е. К. Дрк-галэнко. //ж. Кардиология. - принято в печать.

18. LDL and ajenist-induced Са2+-mobilization inplatelets of healthy subjects and in patients vith familial hypercholesterolemia type 2. / V. N. Bochkov, T. A. Ecchkova, Yu. G. {¿atchm et al.// Trombosis Res. - 1991.- Vol. 21. -P. 403-409.

IS. Genetic Epidemiology of Ischemic Hesxt Disease and Arterial Hypertension. / V. A. Koshschkin, С. B. Hudaibcrd'/ev, V. A. Kabalova et al.// Genetic Approaches'to Coronary Heart Disease and Hypertension. // Ed. K. Berg, et al. - 1991. P. 127-142.

20. The model of heritable, susceptibility to coronary lie art disease (CKD)./ V'. A. Koshechkin, A. Rozshkova, E. Yu. Soiovyova et . al.//International Heart health conference.- Victoria, British Ccluirbia, Canada - 1992, ray 24-28. - FP3. 75