Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Оценка локальной активности воспаления и местная терапия больных ревматоидным артритом

** - АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.72-002.77—039—07 616.72—002.77—085.849.1

ИГНАТЬЕВ Василий Коидратьевич

ОЦЕНКА ЛОКАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ И МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 — ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1991 г.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 1 Петрозаводского государственного университета им. О. В. Куусинена на базе ревматологического отделения и радионуклидной лаборатории Республиканской больницы МЗ КАССР

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Балабанова Р. М. Доктор медицинских наук, профессор Касаткин Ю. Н. Доктор медицинских наук, профессор Борисова А. М.

Ведущая организация: Второй Московский ордена Ленина медицинский институт им. Н. И. Пирогова

Защита диссертации состоится « » 199 г. в « » часов

на заседании Специализированного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии АМН СССР (Москва, 115522, Каширское ш., д. 34а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии АМН СССР.

Автореферат разослан « » 199 г.

Ученый секретарь специализированного Совета по защите докторских диссертаций при Институте ревматологии АМН СССР, старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук

А. А. Мотовилов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) одно из самых распространенных ревматологических заболеваний. Распознавание его и лечение по-прежнему остается сложной проблемой. Поражение суставов по гипу эрозивного артрита — основной синдром РА. Представление об определенной локализованное™ патологического процесса при РА определяет актуальность проблем ранней диагностики локального воспаления, его выраженности и разработки эффективных методов локальной терапии.

Разработанные программы с использованием стандартных числовых критериев во многом удовлетворяют практику. Вместе с тем оценка ряда параметров (боль, продолжительность утренней скованности и др.) основывается на субъективных данных и не может в полной мере отражать выраженность воспалительного процесса.

В этой связи представляется актуальным применение высокочувствительных методов диагностики, которые позволяют объективно выявлять поражение суставов на ранних этапах заболевания и контролировать эффективность терапии.

Такими методами, в частности, являются инфракрасная тепло-графия и радионуклидная сцинтиграфия с использованием остео-тропных радиофармпрепаратов (РФП), интенсивно накапливающихся в зонах активного костного и коллагенового метаболизма. Несмотря на то, что указанные методы используются в клинике более 20 лет, работы по их комплексному применению единичны. Практически отсутствуют исследования, в которых сопоставляются клинические, тепловизионные и сцинтиграфические данные в зависимости от степени активности воспаления, не разработаны критерии оценки локальной ремиссии на их основе.

Локальная терапия больных РА привлекает все большее внимание ревматологов. Вместе с тем локальная терапия еще недостаточно распространена, относительно редко используется на амбулаторном этапе лечения. Отсутствуют четкие рекомендации по тактике применения различных локальных методов терапии с учетом характера патологического процесса. Практически отсутствуют работы по комплексному применению нескольких локальных методов лечения для обеспечения быстрого и максимального эффекта.

Недостаточно изучены вопросы влияния локальной терапии на патологический процесс в целом, особенно в случаях системных проявлений РА.

В связи с приведенным нами выбраны быстро действующие внутрисуставные инъекции глюкортикоидных препаратов с пролонгированным аффектом (суспензии кеналога и метипреда) и относительно медленно действующие, недостаточно изученные методы локальной лучевой терапии (противовоспалительная рентгенотерапия, внутрисуставное введение радиоактивных коллоидных препаратов). Выбор такого сочетания локальных методов терапии обусловлен необходимостью достижения быстрого клинического эффекта, благодаря использованию глюкокортикоидов, и длительного эффекта в результате применения лучевых методов.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучение значения инфракрасной теплографии и радионуклидной сцинтиграфии для определения локальной активности воспаления у больных РА, возможности на их основе прогнозирования рецидива воспалительного процесса. Кроме того целью исследования явилась оценка эффекта комбинированной локальной глюкокортикоидной и лучевой терапии, позволяющей существенно улучшить результаты лечения больных РА.

Задачи работы:

1. Изучить соотношение клинических, тепловизионных и радио-нуклидных параметров у больных РА для выявления пораженных суставов, а также определить их значение в оценке результатов проводимой терапии.

2. Разработать критерии оценки ремиссии локального воспаления.

3. Оценить местный эффект глюкокортикоидных препаратов, влияние их на патологический процесс в целом, на функциональное состояние надпочечников и иммунный статус. Оценить продолжительность местного эффекта в зависимости от характера течения заболевания, активности воспалительного процесса.

4. Определить роль локальной противовоспалительной рентгенотерапии как самостоятельной, так и в комбинации с внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов.

5. Сопоставить результаты рентгенотерапии с возможно альтернативным методом — лазер-терапией.

6. Изучить влияние внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов на резорбцию радионуклидов и эффективность локальной радионуклидной терапии (консервативная синовэктомия).

7. Оценить отдаленные результаты внутрисуставных инъекций радионуклидов (золота— 198, фосфора — 32).

8. Определить место комбинированной локальной терапии в комплексном лечении больных РА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Показано, что комплекс клинических, тепловизионных и радио-нуклидных методов позволяет полнее выявлять локальный патологический процесс и определять степень активности локального воспаления у больных РА, объективно контролировать эффективность терапии, прогнозировать локальные рецидивы воспаления-

На основании изучения отдаленных результатов лучевой терапии (рентгенотерапии, радионуклидной терапии) доказана ее безопасность и высокая эффективность.

Показана целесообразность комбинированной локальной глю-кокортикоидной и лучевой терапии, при которой значительно улучшаются результаты лечения и достигается существенный экономический эффект. Разработаны программы рациональной комбинированной терапии в зависимости от проявлений и течения РА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Применение комбинированной общей и локальной терапии позволяет повысить эффективность лечения, снизить инвалидизацию. Предварительное внутрисуставное введение глюкокортикоидов обеспечивает быстрый локальный эффект, снижает резорбцию в последующем введенного радионуклида (золота—198) и улучшает результаты радиосиновэктомии.

Использование информативных методов диагностики локального воспаления (тепловидение, радионуклидная сцинтриграфия) позволяет прогнозировать местный рецидив у больных РА и своевременно применять повторное введение радионуклидов.

Результаты исследования могут быть использованы в практике ревматологических отделений и артрологических центрах.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Локальная лучевая терапия (рентгенотерапия, радионуклидная синовэктомия) являются эффективными методами в комплексном лечении больных РА. На основе длительного наблюдения доказывается безопасность методов.

2. Предварительное введение глюкокортикоидов пролонгированного действия (кеналог, метипред) обеспечивает быстрый эффект на фоне медленно действующей лучевой терапии. Кроме того глюкокортикоиды, подавляя локальную активность, значительно снижают резорбцию радионуклидов.

3. Комплексное применение клинических, тепловизионных и радионуклидных методов позволяет полнее выявлять локальный патологический процесс у больных РА, объективно контролировать эффективность терапии и прогнозировать местные рецидивы.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследований нашли отражение в центральной медицинской печати, тезисах Всесоюзных съездов ревматологов, Все-

российских съездов радиологов и рентгенологов, союзных я рес публиканских конференций. Изданы учебное пособие и методиче ские рекомендации. Результаты работы докладывались на проб лемной комиссии Института ревматологии АМН СССР в 1987 г

В специализированных отделениях г. Петрозаводска проводит ся комбинированная локальная лучевая терапия на основе вырабо тайных показаний с применением тепловизионной и радионуклид ной техники для оценки результатов лечения.

По материалам исследований опубликована 21 работа, издаш учебное пособие и методические рекомендации МЗ РСФСР-

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного тек ста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследова кия,, собственных исследований, представленных в 5 главах, заклю чения, выводов, библиографического указателя литературы, вклю чающего 152 отечественных и 204 иностранных научных работ Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 21 рисунками.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего исследованию подверглись 923 больных РА и 74 больны? другими заболеваниями суставов. Контрольную группу составш» от 12 до 30 здоровых. Диагностика РА осуществлялась на основании критериев АРА, дополненных исследованиями сотруднико! Института ревматологии АМН СССР.

У обследованных больных проводилась оценка характера течения заболевания, стадии патологического процесса, степени как общей, так и местной активности, оценивался иммунологический статус.

Клинические методы. Клиническая оценка суставного синдромг проводилась по следующим параметрам: суставной индекс, общая оценка болей, утренняя скованность, количество воспаленных суставов, сила кисти, окружность проксимальных межфаланговых суставов II—V пальцев и межфалангового сустава большого пальца каждой кисти, окружность наиболее пораженных суставов, амплитуда движения в суставе.

Лабораторные и инструментальные методы. Проводилось ' исследование гемограммы. Определялись уровень сиаловой кислоты по методу Hess с соавт. (1956), серомукоида по методу Wiemer Moshin (1953) в модификации Delà Huerga, фибриногена по методу Рутберг Р. А. (1961), общего белка с помощью прецизионного рефрактометра, белковых фракций методом элктрофореза на бумаге по Гурвичу А. Е. (1955), С-реактивный протеин по методу Anderson, Me Carty (1950).

Ревматоидный фактор (РФ) сыворотки крови и синовиальной жидкости определялся с помощью лиофилизированного эритроци-тарного диагностикума (ДРФ) по методике, разработанной Ленин-

■радским НИИ вакцин и сывороток (Корнеева Э. П., Головаче-ia С. Н., 1967).

Определялись уровень Т-лнмфоцитов методом розеткообразова-шя по Jondal (1972), субпопуляцни Т-лимфоцитов по чувствитель-юсти к теофиллину. В-лнмфоциты' определялись методом флюоресцирующих антител, иммуноглобулины классов А, G, М методом радиальной иммунодиффузии по Mancini, фагоцитоз с примененном частиц латекса, циркулирующие иммунные комплексы — осаж-1ением в ПЭГ-6000.

Радиоиммунологическим методом на автоматической радиомет-)ической установке «ГАММА» определялись уровень свободного <ортизола, бета-2-микроглобулип как в сыворотке крови, так I в синовиальной жидкости.

Кислая фосфатаза сыворотки крови, синовиальной жидкости шределялась по методу Боданского, в нейтрофильных лейкоцитах ю методу Гольдберга-Барка.

Исследовались вязкость синовиальной жидкости по длине образующихся нитей, муциновый сгусток общепринятым способом : добавлением нескольких капель синовиальной жидкости в 5% уксусную кислоту. В нативной, свежей синовиальной жидкости тодсчитывалось количество клеток в 1 л., определялся процент ра-■оцитов, клеточный состав.

Проводилась рентгенография симметричных суставов в двух проекциях.

Инфракрасная теплография. Исследования проводились на тепловизоре «Рубин-2» отечественного производства, предназначенного для регистрации теплового излучения различных объектов i получения теплового изображения на электро-химической бумаге. Оценка теплограмм проводилась визуально с определением по температурной шкале Л Т по отношению к симметричному суста-зу (температурный индекс — ТИ) и прилегающей области около ;устава (температурный коэффициент — ТК).

Радионуклидные методы. Сцинтиграфию суставов проводили терез 3 часа после инъекции 370—444 МБк пирофосфата 99мТс (или фосфопа) на венгерской гамма-камере МВ-9100 с одновременной записью информации в вычислительном комплексе. Сцинтиграммы эценивали визуально и обрабатывали с помощью ЭВМ. Сравнивали интенсивность накопления РФП в наиболее пораженных областях по сравнению с симметричными суставами и областью бедренной кости. При компьютерной обработке расчитывали суставной индекс (СИ)—отношение количества импульсов на канал матрицы одного сустава к другому и коэффициент накопления (КН) —отношение количества импульсов на канал матрицы с области сустава к количеству импульсов с области бедренной кости. При вводимых активностях РФП лучевая нагрузка на активный костный мозг в 3 раза меньше (4,1 мГр) лучевой нагрузки при рентгенологическом исследовании. Исследования повторяли через 1—6 месяцев.

Гистологические исследования синовиальной оболочки. Пунк-

ционная биопсия синовиальной оболочки коленных суставов выполнялась по методике Polley, Bickel (1951). Полученные кусочки

фиксировались в течение суток в 1% растворе нейтрального формалина с последующей проводкой и заливкой в парафин общепринятым способом. Срезы окрашивались гематоксилин-эозином, то-луидиновым синим ,на фибрин по Вейгерту, на РНК по методу Браше, проводилась ШИК~рсакция.

Экономическая эффективность расчитывалась с учетом сокращения дней нетрудоспособности на одного работающего, сокращения дней пребывания в стационаре и среднего числа рабочих лет по инвалидности.

Результаты наблюдений обрабатывались с применением ЭВМ «0дра-1204» и «Электроника-70». Определялись средние величины и ошибка средней величины, достоверность различия средних величин по критерию Стьюдента, коэффициент корреляции (г) и вероятность случайности полученных результатов (Р).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Диагностика локального воспаления.

Обследовано 119 больных различными заболеваниями суставов, в том числе 79 больных РА, 8 больных болезнью Бехтерева с поражением периферических суставов, 12 — болезнью Рейтера, 17 — деформирующим полиостеоартрозом с вторичным синовитом, 2 — реактивным артритом, 1 — синовиальной саркомой коленного сустава. Из 79 больных РА было 16 мужчин и 63 женщины, средним возрастом 44,2±4,6 лет при длительности заболевания 6,1 ±1,8 лет. Серопозитивный РА зарегистрирован у 67 больных, серонегативный — у 12. У 71 больного наблюдался полиартрит, у 8 — олигоартрит. Минимальная степень общей активности отмечена у 11 больных, умеренной — у 46 и высокой — у 22.

Исследовалась синовиальная жидкость, полученная преимущественно из коленных суставов. Установлена достоверная корреляция между местной и общей активностью воспаления (г = 0,41 — 0,46). В случаях возрастания общей активности воспаления наблюдалось повышение цитоза, нейтрофилеза, содержание белка, повышение уровня кислой фосфатазы и бета-2-микроглобулина. Существенных различий в содержании иммуноглобулинов не получено, однако, наблюдалось повышение уровня иммунных комплексов.

Таким образом, наши результаты подтверждают важность указанных лабораторных исследований в оценке активности воспаления.

При проведении радионуклидной сцинтиграфии у больных РА и другими заболеваниями суставов отмечалась повышенная фиксация РФП в тех суставах, где отмечались клинические признаки поражения — боли, припухлость, повышение местной температуры, ограничение подвижности. Вместе с тем у больных РА общее число воспаленных суставов, выявленных с помощью сцинтиграфии оказалось больше, чем установлено на основании клинического и тепловизионного исследования (таблица 1).

Таблица 1

Соотношение клинических, тепловизионных и сцинтиграфических данных у больных РА

•у. Число норлжеппых сустанои

- о - 2 Число больны Клинически Тсплопизион. Сциитиграфически

I 11 18,2±2,1 18,7± 1,8 23,8+2,1*

п 46 23,6±2,3 24,3±3,2 28,7±1,8*

ш 22 24,8±2,0 25,6±2,4 28,4±2,1*

При м е ч а н и е: здесь и далее * — различия достоверны. (Р<0,05).

При последующем наблюдении в активных суставах по сцинти->афическим данным в 83% случаев через 2—4 недели появлялись клинические признаки заболевания.

Интерес представляло изучение основных параметров теплогра-ии (ТИ, ТК) и радионуклидной сцинтиграфии (СИ, КН) при раз-шных степенях активности РА- (таблица 2).

Таблица 2

Тепловизионные и радионуклидные показатели коленных суставов при различных степенях активности РА

-э 5 и = О ~ и г- ТИ си ТК КН

)нтроль 12 1,01 ±0,002 1,0 ±0,02 0,6±0,02 0,88±0,04

I 11 1,6 ±0,3 1,28±0,34 . 1,5±0,1* 1,33 ±0,13*

II 4С 2,0 ±0,5* 1,89±0,7* 3,0±0,2* 1,86±0,4Й*

III 22 ' 2,0 ±0,4* 1,87 + 0,73* 4,6±0,3* 3,42±0,76*

Как видно из таблицы, по мере возрастания активности воспа-;ния достоверно увеличиваются температурный коэффициент коэффициент накопления РФП.

Таким образом, рядом исследований и нами подтверждена вза-юевязь локальной и общей активности воспаления у больных Выраженность воспаления определяется такими показателями ставной, жидкости как цитоз, нейтрофилез, содержание белка, ювень кислой фосфатазы и бета-2-микроглобулина.

Установлено, что такие параметры теплографии, как ТК, и ра-юиуклидной сцинтиграфии, как КН, четко зависят от активности юпаления и, следовательно, могут отражать ее степень.

Радиосцинтриграфия с применением остеотропных РФП ока-лась наиболее чувствительным методом в оценке локального вос-

Зак. 3488

7

паления суставов у больных РА. Вместе с тем метод не обладае специфичностью и не может быть использован в дифференциал! ной диагностике заболеваний суставов.

Комплекс клинических, тепловизионных и радионуклидных М1 тодов позволяет полнее объективизировать локальный патологич< ский процесс при РА. Поскольку сцинтиграфические показател возрастают по мере роста активности воспаления, а в некоторы случаях опережают клинические признаки, они, по нашему мш нию, могут служить критериями активности локального восп; ления.

ЛОКАЛЬНАЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ

В работах, изучающих эффективность глкжокортикоидных пр< паратов, недостаточно освещено влияние локальной терапии н изменение иммунологических показателей, нет единого мнени о продолжительности эффекта в зависимости от характера теч< ния РА, недостаточно изучено влияние локальной терапии на ш тологический процесс в целом, на секрецию естественного корт! зола, а, следовательной на возможность развития глюкокортикоид ной зависимости.

Под нашим наблюдением находилось 136 больных РА, из ни 102 женщины и 34 мужчины в возрасте от 21 до 77 лет со средне длительностью заболевания 6 лет. РА в форме полиартрита бы у 113 больных, олигоартрита — у 23. Висцериты отмечены у 6. Ме; ленно прогрессирующее течение наблюдалось у большинства бол! ных (94,1 %). У 15,4% больных констатирована I стадия процесс; у 63,2% — II и у 21,4%. — III стадия. По степеням активности рас пределение больных было следующим: I степень—14,0%, II-60,3%, III — 25,7%. Преобладали функциональные нарушенн II ст.—65,4%.

Все больные ранее подвергались терапии нестероидными прс тивовоспалительными средствами, базисными препаратами (хиш линовые, сульфасалазин), 8 больных постоянно получали глюке кортикоидные препараты.

Больным вводились суспензии кеналога или метипреда с noj ным соблюдением стерильности. Доза для коленных, Локтевы: плечевых суставов составляла 40 мг суспензии кеналога, в лучезс пястные суставы вводилось 20 мг препарата. Метипред в коленны суставы вводился в дозе 80 мг, в другие суставы в указанных вь ше дозах.

Выбирались наиболее пораженные суставы с преобладание: экссудативных изменений. Проводилась оценка суставного синдрс ма по клиническим признакам, а так же с привлечением теплов} зионной и радионуклидной техники до введения препарата, чере неделю, 2—3 недели, месяц, 3—6 месяцев, год. Сцинтиграфия с} ставов осуществлялась у 18 больных до введения препарата и ч< рез 3—6 месяцев.

В указанные сроки проводилась оценка лабораторных показе телей и определение уровня естественного кортизола. У 68 боль

1ых при получении достаточного объема исследовалась сйновйаль-гая жидкость (примуществеино коленные суставы).

Всего осуществлено 329 лечебных инъекций, из них 96 повторю. Критериями местного лечебного эффекта служили уменьшение Золей, выпота, уменьшение окружности сустава, утренней скован-юсти, местной температуры и увеличение амплитуды движения.

Результат считался хорошим, если при I и II рентгенологиче-:ких стадиях процесса полностью исчезали внешние признаки ар-рита, в том числе выпот, восстанавливалась функция сустава. При II стадии хорошим считался результат и в случае значительного глучшения функции сустава.

Местный эффект считался удовлетворительным, если отмечаюсь существенное уменьшение проявлений артрита и улучшение функции сустава. В случаях отсутствия положительной динамики штологического процесса и, напротив ,его прогрессирования — эффект оценивался как отрицательный.

Хороший местный эффект развивался в течение первых суток ' 83,8% больных. Наилучшие результаты отмечены у больных —II степенью активности, при I—II стадии заболевания. Хуже 1езультаты были при высокоактивных формах заболевания, I большинстве в пределах удовлетворительных, так же у лиц, по-тоянно принимающих глюкокортикоиды.

В среднем продолжительность эффекта после внутрисуставно-

0 введения кеналога или метипреда составила 7 недель.

1 16 больных высокоактивной формой заболевания, при генерали-ованном процессе продолжительность эффекта в среднем состава 1,4±0,5 недели и редко превышала 1 месяц. У 18 больных :ри минимальной и умеренной активности положительный резуль-ат наблюдался более года.

У 72% больных, у которых доза препарата превышала 20 мг, аблюдался общий эффект. Общий эффект был более выражен, ели препарат одновременно вводился в несколько суставов, а сум-[арная доза превышала 80 мг. Больные становились активными, меньшалась утренняя скованность, уменьшались экссудативные вления и в других суставах. Изменялись так же лабораторные оказатели. Помимо достоверного снижения СОЭ (34,7+2,51 — 7,2± 1,99*), С-реактивного белка, серомукоида, фибриногена, кисой фосфатазы (89,9+12,6 нкат./л — 46,7+9,8*), наблюдалось меньшение В-лимфоцитов (0,26+0,04 — 0,18±0,06* Г/л), сниже-ие ЦИК (0,162 ± 0,04 ± 0,078+0,02* ед.), иммуноглобулинов клас-ов М (18,68+2,32—14,62±3,14* г/л; 3,86 + 0,47 — 2,18± г0,52* г/л соответственно).

Во всей группе больных, получивших инъекции глюкокортикои-ов средние показатели естественного кортизола существенно не енялись (648,9+21,5 —632,3 ± 19,8 пмоль/л). Однако у 6 больных ысокоактивным РА ежемесячные инъекции кеналога по 40—80 мг ривели к снижению содержания кортизола сыворотки крови, от-ечались побочные эффекты присущие общей глюкокортикоидной грапии (черты кушингоидного синдрома).

У 12% больных после инъекции кеналога в течение первых вух суток отмечалась гиперемия лица, шеи, у 3 больных наблю-

далось повышение артериального давления. Других побочных эффектов не было. У 6 больных с очагами хронической инфекции (бронхит, пиелонефрит), обострения последних не наблюдалось.

Статистически достоверное улучшение основных параметров суставного синдрома наблюдалось до 3 месяцев. Более раннее восстановление коэффициента накопления РФП могло свидетельствовать об активации воспаления.

В случаях рецидивов осуществлялось повторное введение препаратов (28 больных), что обеспечивало удержание минимальной или умеренной активности на протяжении более года.

Таким образом, внутрисуставное введение суспензий кеналогг или метипреда в адедватных дозах (40 мг для крупных суставов 20 мг для мелких суставов) в подавляющем большинстве случаеЕ обеспечивало быстрый клинический эффект, исключая побочное действие общей глюкокортикоидной терапии. Лучшие результаты получены при минимальной и умеренной активности при незначительном деструктивном процессе в суставах (I—II стадия). Существенное снижение показателей гуморального иммунитета под влиянием внутрисуставных инъекций глюкококортикоидов, по-видимому, отражает патогенетическую роль локальной глюкокортикоидной терапии у больных РА.

Вместе с тем часто повторяющиеся инъекции глюкокортикоидоЕ могут вызвать глюкокортикоидную зависимость и побочные эффекты общей глюкокортикоидной терапии.

Введение глюкокортикоидов оправдано во всех случаях при торпидном локализованном воспалительном процессе при отсутст вии эффекта от нестероидных противовоспалительных средств и других методов общей терапии. Противопоказания для внутрисуставного введения глюкокортикоидов общеизвестны (гнойничковые поражения кожи, активный инфекционный процесс и др.).

МЕСТНАЯ РЕНТГЕНОТЕРАПИЯ

К настоящему времени накоплен значительный опыт успешного применения рентгенотерапии при ряде неопухолевых заболеваний- Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность данного метода, интерес к нему при неопухолевых заболеваниях в последнее время значительно уменьшился. Это обусловлено явным преувеличением опасности лучевых повреждений и неблагоприятных генетических последствий, опасности развития опухолей.

Особый интерес представляет применение рентгенотерапш у больных РА. так как рядом исследований доказано ее анальгези рующее, противовоспалительное, иммунодепрессивное дёйствие.

Работы по применению ренгенотерапии у больных РА, однако немногочисленны. Практически не проводились контролируемые исследования, недостаточно изучено влияние локальной рентгено терации на иммунологический статус, единичны сопоставлена с возможными альтернативными методами локальной терапии (ла зерная терапия). Отсутствуют работы по комбинированному при

[енешно рентгенотерапии и внутрисуставному введению глюкокор-икокдов.

Перечисленные обстоятельства определили цели настоящего сследования: изучение эффективности рентгенотерапии при раз-ичных вариантах РА, влияние на иммунологические показатели, опоставление с эффектом лазерной терапии и оценка результа-ов комбинированной локальной глюкокортикоидной и рентгено-ераиии.

Обследованию подверглось 240 больных РА, из них 61 мужчи-а и 179 женщин, средним возрастом 45,1 ±6,7 года. Длительность аболевания в среднем составила 5,7±2,1 лет. У 80% больных аблюдался полиартрит, у 20%—олигоартрит. 78,8% больных ыли положительными по ревматоидному фактору, у 11 больных аблюдались висцериты. У 89,2% больных заболевание прогресси-овало медленно, у 10,8% —отмечено быстро прогрессирующее те-ение.

I стадия наблюдалась у 15,8% больных, II — у 59,2 и III у 25,0. 1реобладали больные с умеренной активностью воспаления 59,6%). У 17,1% наблюдалась I степень активности, у 23,3% — II. У 90,8%' больных констатирована I—II ст. функциональных арушений, у 9,2% —III ст.

Подавляющее число больных до рентгенотерапии получали 1ПВС, делагил. 16 больных на протяжении более года получали люкокортикоидные препараты. 98 больным внутрисуставно вво-ились гидрокортизон, кеналог с продолжительностью положи-ельного результата 18,2±7,8 дня.

Рентгеновское облучение наиболее пораженных суставов осу-;ествлялось на рентгенотерапевтической установке РУМ-17. Мето-ика облучения, расчет поглощенных доз проводились на основе ре-омендаций, изложенных в монографии А. Н. Кишковского и 1. Л. Дударева (1977). Разовая очаговая доза на мелкие суставы оставляла в среднем 0,4 Гр, на крупные — 0,7 Гр. Облучение осу-;ествлялось через день до суммарной поглощенной дозы порядка —5 Гр. Указанные дозы признаются оптимальными, так как даль-ейшее повышение дозы не увеличивает терапевтический эффект создает условия для лучевого повреждения кожи и повышает агрузку на гонады за счет рассеянного излучения.

10 больным проводилось двойное слепое исследование эффек-ивности рентгенотерапии, при этом облучались правые суставы, левые помещались под тубус рентгенотерапевтического аппарата ез включения высокого напряжения.

14 больным симметричные суставы примерно одинаковой пора-<енности подвергались рентгеновскому облучению (правые) и ла-арному облучению (левые.). Использовалось низкоэнергетическое злучение гелий-неонового лазера небольшой мощности — 0—25 мВт при плотности потока мощности 120—150 мВт/см2 течение 30—60 сек на каждое из 12 — 20 полей в области пора-сенных суставов.

68 больным РА проводилась комбинированная локальная тера-ия (56 женщинам и 12 мужчинам при средней продолжительно-

сти заболевания 5,4±2,3 года). Препараты (кеналог 40 мг илт метипред 80 мг) вводились в 96 суставов, преимущественно в коленные. Через сутки после введения глюкокортикоидов начиналоа рентгеновское облучение этих же суставов. В 12 случаях при сим метричном поражении суставов облучались только правые суста-лы, левые помещались под тубус рентгенотерапевтического аппа рата без включения высокого напряжения (контролируемое испы тание).

Местный эффект оценивался по приведенным ранее критериям

Локальная рентгенотерапия. Эффект рентгенотерапии разви вался постепенно. Только у 12% больных наблюдался быстры? анальгезирующий эффект. Экссудативные явления регрессировал! в течение 12—14 дней. Наилучшие результаты отмечены в случа ях преобладания экссудативных изменений у больных при мини мальной и умеренной активности. У больных при высокоактивны; формах с генерализованным поражением суставов результать были значительно'Хуже. Эффективность при I стадии была выше однако, в целом различие результатов в зависимости от стадш было несущественно. На протяжении 3—6 месяцев после леченш положительный эффект сохранялся у 63,7% больных. Через го; удовлетворительные результаты наблюдались только у 37,8 °/с больных. В течение последующих лет (срок наблюдения до 10 лет' у всех больных констатированы рецидивы процесса. Повторна; рентгенотерапия была эффективна у 46%} больных.

При определенной положительной динамике лабораторных тес тов активности существенного влияния рентгенотерапии на имму нологические показатели не отмечено.

Контролируемое (двойное слепое) исследование у 8 из 10 боль ных выявило четкую ассиметрию эффекта, причем при выражен ном обострении заболевания через год ни у одного из 6 больны: не отмечено экссудативных изменений суставов кистей, подверг нутых рентгенотерапии.

Ближайших и отдаленных последствий рентгенотерапии и отмечено.

Сравнительная оценка рентгено- и лазерной терапии. Из 1

больных РА, у которых симметричные суставы параллельно под вергались рентгеновскому и лазерному облучению, результаты пр рентгенотерапии были лучше. Если при рентгеновском облучени эффект развивался постепенно и наблюдался у 11 больны> а у 8 больных хороший результат, то при лазерном облучении пс ложительный эффект отмечен только у 6. Причем при лазерном оС лучении наблюдался двухфазовый эффект. На' 3—5 день отмечг лось обострение суставного синдрома. При этом при исследовани синовиальной жидкости выявлялось возрастание цитоза, нейтрс филеза и увеличение содержания кислой фосфатазы. К 12—15 прс цедуре наступало улучшение, значительно регрессировали признг ки воспаления.

Через год положительный результат рентгенотерапии сохраняв ся у 6 больных, у которых процесс характеризовался умеренно

сгивностыо. Удовлетворительный результат лазертерапии отме-:н только у 2 из этих больных.

Сочетанная локальная глюкокортикоидная и рентгенотерапия, очетанная терапия проведена 68 больным РА. Группа боль-лх примерно соответствовала больным, подвергнутым только жальной глюкокортикоидной терапии, что позволило сопоставить ;зультаты.

Хороший местный эффект терапии внутрисуставными инъекци->.ш глгококортикоидов и рентгенотерапии составил 94% на протя-енни до двух недель. После двухнедельного срока результаты <удшались. До 3 месяцев положительный эффект отмечен 70,5% больных, до 1 года у 61,7%, до 3 лет —у 20,5%.

Лабораторные показатели претерпевали аналогичные измене-ля, как и при терапии только глюкокортикоидными препаратами, ри проведении комбинированной терапии, однако, наблюдалось злее существенное снижение уровня В-лимфоцитов (0,24 ±0,006 — 16±0,004* Г/л).

Таким образом, проведенными исследованиями установлена до-гаточно высокая эффективность локальной противовоспалитель-эй рентгенотерапии, доказанной контролируемыми испытаниями, ущественного влияния на иммунологические показатели не уста-овлено. Действие рентгенотерапии, однако, в большинстве случа-з оказалось непродолжительным. Через год положительные ре-/льтаты не превысили 40% случаев. Более постоянно эффект вы-ажен при малоактивных формах ревматоидного артрита. Отсутст-пе существенного влияния локальной рентгенотерапии на имму-ологические показатели в большей мере свидетельствует о ее нальгезнругощем и противовоспалительном, а не иммунодепрес-явном действии.

Сравнительная оценка рентгено- и лазертерапии показала су-(сственное преимущество рентгенотерапии.

Предварительное введение глюкокортикоидов перед рентгено-грапией обеспечивало постоянный, быстрый результат. Пролонги-ование положительного эффекта в последующем достигалось за 1ет рентгенотерапии.

Таким образом, рентгенотерапия является эффективным мето-ом локального лечения больных РА в сочетании с внутрисустав-ыми инъекциями глюкокортикоидов. Показано применение рент-енотерапии преимущественно при минимальной и умеренной ак-нвности воспаления в случаях недостаточного эффекта терапии 1ПВС и базисными средствами. Подвергаться облучению могут юбые группы суставов. Предпочтение, однако, должно отдаваться :елким суставам кистей и стоп, где использование более эффек-ивных локальных методов (радиосиновэктомия и др.) представ-яет технические трудности.

Противопоказано применение рентгенотерапии в детском воз-асте и в период беременности.

ЛОКАЛЬНАЯ РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ

Метод радиационного синовиортеза (синовэктомии), предлс женный в начале 60-х годов, получает все большее распространс ние как эффективный метод локальной терапии РА. Радиационна синовэктомия с помощью внутрисуставного введения радиоактиЕ иых препаратов имеет преимущества перед хирургической синое эктомией (простота вмешательства и последующего ведения бол1 пых, возможность использования метода при множественном поре женин суставов, а также при рецидивах артрита). Вместе с те! распространению локальной радионуклидной терапии препятств) ют недостаточная изученность ближайших и отдаленных результ; тов, опасность последствий радиоактивного излучения.

Недостаточно анализируются случаи неэффективности радис терапии при РА. Одним из путей повышения эффективности этог вида терации является снижение резорбции радионуклида поел внутрисуставного введения.

Позднее развитие максимального лечебного эффекта после вн} трисуставного введения радионуклидов, значительное возрастани резорбции препаратов при высокоактивных формах РА, следовг тельно, вероятное снижение эффективности лечения побудили на изучить влияние комбинированной терапии, включающей ,внутр1 суставные инъекции глюкокортикоидов (кеналога и метипреда) радиоактивного коллоидного золота-198 (РКЗ).

В задачи исследования, помимо оценки эффективности радиот( рапии (РКЗ, фосфор-32) при различных вариантах течения Р^ изучения влияния на патологический процесс в целом входило из) чение резорбции радионуклида (РКЗ), определение оптимальны сроков введения глюкокортикоидов с целью ограничения резорС ции.

На основе полученных результатов определены возможност и пределы радионуклидной терапии, разработаны показания и прс тивопоказания к внутрисуставному применению радионуклидо у больных РА.

Всего обследованию подверглись 547 больных РА (1132 сустг ва) и 34 больных другими болезнями суставов (болезнь Бехтере ва, реактивные артриты при хроническом рецидивирующем тече пии, псориатическая артропатия и др.).

Методика лечения. Использовалось радиоактивное коллоидно золото-198 в водном растворе (492 больных), с размером коллои/ пых частиц 40—80 им, с содержанием золота 1,4 мг/мл и удельно активностью в пределах 400—1000 МБк/мл. Кроме того использс валось РКЗ, диспергированное в оливковом масле, содержание; золота 0,4—0,6 мг/мл и удельной активностью в предела 370 МБк (37 больных). 18 больным внутрисуставно вводился фос фор-32-кофоцит с удельной активностью 250—300 МБк/мл.

Вводимая активность подбиралась с таким расчетом, чтобы пс глощенная доза синовиальной оболочкой на уровне 1 мм ткан была не менее 20—50 Гр. Исходя из этого, оптимальное количест

во препарата для коленных суставов составляет 260 МБк, для голеностопных, плечевых, локтевых, тазобедренных— 110 МБк, луче-запястных — 75 МБк. Исходя из того, что фосфор-32 имеет больший период полураспада по сравнению с РК.З, вводимая активность Р-32 была на 37 МБк меньше. Препараты вводились путем пункции сустава (после полного удаления экссудата) в процедурной радионуклидной лаборатории с соблюдением мер асептики и радиационной безопасности. Объем вводимого препарата для коленных суставов не превышал 2 мл, для голеностопных, тазобедренных. локтевых, плечевых — 1 мл, лучезапястных — 0,5 мл. Некоторым больным после введения препарата проводилась иммобилизация шиной на 24 часа.

Несмотря на то, что интенсивность внешнего гамма-излучения при введении 260—300 МБк РКЗ на расстоянии 1 м от сустава в течение первых суток не превышала 0,6 мкр/сек, быстро спадая в дальнейшем, обязательной являлась изоляция больных в отдельных палатах на срок не менее 3 суток.

Через 30 минут, 24 и 72 часа после введения РКЗ на автоматической, селективной по энергии, пересчетной установке типа NK-150 (производства ВНР) подсчитывалось число импульсов над поверхностью сустава, областью регионарных и отдаленных лимфоузлов, печени и селезенки-

Количество (в процентах к введенной активности) радионуклида, поступающее из сустава в лимфоузлы, печень, селезенку определялось как отношение числа импульсов над исследуемой областью к числу импульсов над суставом, зарегистрированному через 30 минут после введения препарата с поправкой на распад.

Величина общей резорбции радионуклида определялась по уменьшению числа импульсов над суставом к счету, зарегистрированному через 30 минут после введения РКЗ (в %).

Через 24 часа производились сцинтиграфия сустава в двух проекциях или сканирование на сканаре.

В случаях регистрации значительного числа импульсов над областью регионарных, отдаленных лимфоузлов, печени производились сканирование или сцинтиграфия области живота.

Расчет дозы, поглощенной всем организмом, проводился по таблицам, разработанным Г. А. Линчевской, (1968).

Для лечения отбирались больные РА в возрасте старше 30 лет с преимущественным поражением крупных суставов при безуспешности ранее проводимой терапии, включающей внутрисуставное введение глюкокортикоидов, локальную рентгенотерапию. Отбор проводился вне зависимости от степени воспалительного процесса, формы РА при I, II и III рентгенологических стадиях изменений в суставе, избранном для лечения, с преобладанием экссудативных явлений. Кроме того, радионуклиды применялись при синовиальных кистах Бепкера и рецидиве синовита после хирургической си-новэктомии.

Радионуклиды вводились больным другими болезнями суставов (за исключением специфических), сопровождающимися упорным

выпотом в полость сустава, при безуспешности внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов, противовоспалительной рентгенотерапии.

Среди обследованных больных 82,4% составляли женщины, средний возраст превышал 40 лет. Преобладали серопозитивные (71,6%), медленно прогрессирующие (88,3%) формы заболевания. Из висцеральных поражений у 12 наблюдался амилоидоз с развитием нефротического синдрома, у 3 больных отмечены признаки кардита, у 6 — лимфоаденопатия, 4 — полйнейропатия (4,6% случаев). У 4 больных выявлено сочетание РА с ревматизмом и у 6 — с деформирующим полиостеоартрозом.

Преобладали больные при II стадии процесса (50,1%). У значительного числа больных были выраженные функциональные нарушения (72,6% — II ст., 10,2% — III ст.). На основании комплекс-, нон оценки I степень активности воспалительного процесса отмечена у 118 больных, II — у 325 и III—у 104 больных.

До введения радионуклидов все больные подвергались постоянной терапии НПВС, 162 больных получали глюкокортикоидные препараты в течение 1—3'месяцев. Отменялись препараты по достижении эффекта или при осложнениях терапии. 51 больной получал преднизолон постоянно на протяжении 2—14 лет. Несмотря на это воспалительные явления в некоторых суставах сохранялись. 38 больным на фоне терапии глюкокортикоидами осуществлялась терапия иммунодепрессантами. Всем больным внутрисуставно вводились глюкокортикоидные препараты с положительным результатом при средней продолжительности эффекта 24,3 ±4,7 дня. 248 больных подвергались рентгенотерапии в средней экспозиционной дозе на сустав 4,6±0,7 Гр. Положительный местный эффект отмечался у 59,2% больных с продолжительностью 7—16 месяцев. 8 больных в прошлом подверглись оперативной синовэктомии коленных суставов .с продолжительностью ремиссии 2—7 лет. У 4 больных выявлены подколенные синовиальные кисты Бейкера, причем у одного больного наблюдался прорыв кисты в межмышечное пространство голени.

34 больным в возрасте 36—67 лет РКЗ вводилось в связи со стойким синовитом. Все эти больные в прошлом подвергались глю-кокортикоидной и рентгенотерапии без длительного эффекта.

Через 24 часа после введения РКЗ отмечалось в подавляющем большинстве случаев равномерное распределение препарата по синовиальной оболочке. Только у 8 больных (коленные суставы) препарат распределился в области верхнего синовиального заворота. Нами установлено, что резорбция водного РКЗ наблюдается в зависимости от степени активности воспалительного процесса. При 1 степени активности резорбция в среднем отмечается у трети больных и составляет 6,92±2,9%, при III степени активности она наблюдается у всех больных, превышая в среднем 30% введенной активности (32,8±4,2%).

Значительная резорбция радионуклида при высокоактивных формах РА способствовала снижению поглощенной дозы излучения на уровне синовиальной оболочки и увеличивала лучевую на-

грузку на организм в целом (0,03 Гр при величине резорбции, превышающей 40%).

Полученные данные позволили предположить, что ограничить резорбцию радионуклида можно двумя путями: 1. подавлением воспалительного процесса медикаментозными средствами, включая внутрисуставное—-введение глюкокоргикоидов, 2. использованием мало разорбируемых препаратов.

Оказалось, что предварительное введение глюкокортикоидов (кеналога или метипреда) в оптимально установленные сроки (за 3—4 дня) существенно снижает выход РКЗ за пределы сустава. Резорбция же впервые примененного нами ннзкорезорбируемого препарата, РКЗ, диспергированного в оливковом масле, практически не зависела от активности воспаления. Вопреки литературным указаниям, по нашим данным иммобилизация не ограничивала резорбцию радионуклида (таблица 3).

Таблица 3

Резорбция РКЗ после внутрисуставного ведения

Препарат РКЗ Число больных Уменьшение активности РКЗ через 24 часа после введения, %

Водный раствор РКЗ 236 21,2±2,3

РКЗ, диспергированное в масле 37 9,21 ±2,48*

Водный РКЗ при иммобилизации больного 21 17,21+2,36

Водный РКЗ с предварительным введением глюкокортикоидов 123 12,4± 1,8*

Оценка эффективности внутрисуставного применения радионук-лидных препаратов и сочетанной локальной глюкокортикоидной

терапии.

В 79% случаев после введения радионуклида без предварительной инъекции глюкокортикоидов отмечалось усиление болей и выпота в суставе. В первые сутки объем выпота превышал исходный, увеличивался цптоз за счет нарастания числа нейтрофильных лейкоцитов и кроющих синовиальных клеток. Такую динамику клеточного состава синовиальной жидкости можно объяснить морфологическими изменениями синовиальной оболочки. В первые сутки в ответ на радиационное повреждение развивается массивный отек синовиальной оболочки, инфильтрация нейтрофнльными лейкоцитами и начинается слущивание клеток внутреннего слоя (данные пункционной биопсии).

К 7—12 дню выпот и боли спонтанно регрессировали. Сустав уменьшался в объеме до исходного. К этому же времени намечалась тенденция к снижению цитоза и числа нейтрофильных лейкоцитов, повышение вязкости синовиальной жидкости. В последующем положительный эффект нарастал. Существенно менялась картина к 3 месяцам, когда у большинства больных проявлялся зна-

читальный положительный эффект. При этом морфологически наблюдалось полное исчезновение ангиоматоза, лимфо-плазмоклеточ-ных инфильтратов, восстановление внутреннего кроющего клеточного слоя, представленного 2—3 рядами клеток, выраженный суб-интимальный фиброз. При пункции синовиальная жидкость получена лишь у 34% больных, у которых ранее она свободно извлекалась. Отмечалось достоверное снижение средних показателей ци-тоза, нейтрофилов, рагоцитов, кислой фосфатазы, белка, бета-2-микроглобулина, увеличивалась вязкость синовиальной жидкости, муцииовый сгусток имел тенденцию к уплотнению. Если до введения РК.З ревматоидный фактор в синовиальной жидкости при

I степени местной активности выявлялся в 27,3% случаев, при

II степени — в 47,2%, а при III степени в 100%, то к 3 месяцам положительная реакция наблюдалась только в 12,8% при III степени активности восполения. В последних случаях клинического улучшения не отмечалось.

Наилучшие результаты наблюдались при I стадии (93,8% — хорошие, 4,4%—удовлетворительные. По мере возрастания деструктивного процесса результаты были хуже (II стадия — 72,6% — хорошие. 16,7%—удовлетворительные, III стадия — 18,5% хорошие, 30,3% удовлетворительные). По мере увеличения степени активности воспаления результаты радионуклидной терапии так же ухудшались.

В отдельные группы выделены больные, которым вводилось РКЗ, диспергированное в оливковом масле, водный раствор РКЗ с предварительным за 3—4 дня введением глюкокортикоидов и больные, леченные кофоцитом — Р-32.

Клиническая эффективность различных методов локальной радионуклидной терапии представлена в таблице 4.

Таблица 4

Клиническая эффективность различных методов локальной радиоиуклидной терапии больных РА

, Вид локальной терапии Число больных Длительность и аблюдения, мес. Процент больных с улучшением

Водный раствор РКЗ 369 0,5 11,9

1 64,8

3 87,3

12 87,7

36 86,8

РКЗ, диспергированное в маслс 37 0,5 16,2

1 64,9

3 100

12 100

36 97,3

Таблица 4

Вид локальной терашш Число больных Длительность наблюдения, чес. Процент больных с улучшением

РКЗ-Ьглюкокортнкоиды 123 0,5 100

1 100

3 96,7

12 95,9

30 91,8

Кофоцит-Р32 18 0,5 16,6

1,0 61,1

3,0 88,8

12 83,3

36 83,3

Как видно из таблицы наилучшие результаты получены при использовании РКЗ, диспергированного в оливковом масле и соче-танной терапии с предварительным введением глюкокортикоидов. Однако в последних случаях эффект развивался непосредственно с началом действия глюкокортикоидов и при этом отсутствовали клинические симптомы лучевого повреждения синовиальной оболочки (боли, прогрессирующий выпот).

На протяжении 5 лет рецидивы локального процесса наблюдались относительно редко (28,9% случаев). К 10—15 годам рецидивы возникали в 38,2%. Следует отметить, что за весь период наблюдения обострения РА в течение года встречались практически у всех больных.

Во всех случаях ранних рецидивов при предшествующем отсутствии клинических и тепловизионных признаков локального воспаления, накопление РФП оставалось повышенным (32,6±1,2% от нормальной величины КН — 1,32±0,06).

Прогрессирование локального процесса отмечалось преимущественно у больных высокоактивными формами заболевания. Повторное введение препарата 96 больным в 76 случаях приводило к положительному результату. Негативного влияния па хрящ даже при повторном введении препарата не отмечалось. В нелеченных суставах в большинстве случаев патологический процесс прогрессировал интенсивнее. В некоторых случаях III стадии после введения РКЗ в течение 1—2 лет наблюдалось расширение суставной щели, что могло свидетельствовать о регенерации хряща.

Высокоэффективной оказалась радиосиновэктомия и в случаях синовиальных кист Бейкера, а так же в случаях рецидивов после хирургической синовэктомии.

При контрольном введении глюкокортикоидов в симметричные суставы ни в одном случае длительного эффекта не наблюдалось,

в то время как при введении РКЗ эффект был выраженным и стойким.

Из 34 больных другими болезнями суставов во всех случаях в первые сутки после введения РКЗ болевая реакция и прогресси-рование выпота были значительно выражены.

В случаях травматического артрита или интермиттирующего гидрартроза отмечался очень хороший эффект. Функция сустава восстанавливалась полностью. При болезни Бехтерева в двух случаях через 3 года отмечен рецидив. При реактивных артритах рецидивов не наблюдалось.

При деформирующем артрозе явления синовита ликвидировались, функция сустава улучшалась, однако, никогда не восстанавливалась полностью. Рецидивы на протяжении 5 лет наблюдались только у одной больной.

В наших наблюдениях ни разу не отмечалось воспалительных осложнений, связанных с внутрисуставными инъекциями радионуклидов. В. 14 случаях в ответ на местную реакцию наблюдалось незначительное повышение температуры тела в течение 2—3 дней.

При динамическом наблюдении за гемограммой сниж-ения гематологических показателей не отмечалось.

Таким образом, радионуклидная синовэктомия с помощью ко-роткоживущих радионуклидов является эффективным методом локальной терапии.

Максимальный клинический эффект развивался к 3 месяцам, что связано с лучевым повреждением синовиальной оболочки и последующей ее регенерацией без признаков ревматоидного воспаления.

Наилучшие результаты отмечены на ранних стадиях заболевания. Менее перспективно применение радионуклидов в III стадии.

Отсутствие местного эффекта или недостаточность его могли ' быть"связаны с далеко зашедшими деструктивными изменениями, выраженной гиперплазией синовиальной оболочки, неравномерностью распределения радионуклида по синовиальной оболочке, выраженной резорбцией радионуклида при высокой активности. Последним обстоятельством в какой-то мере объясняется меньшая эффективность терапии при высокоактивных формах РА, при которых отмечалась наибольшая резорбция РКЗ.

Повышение эффективности локальной радиотерапии достигалось использованием низкорезорбируемых препаратов (РКЗ, диспергированное в оливковом масле), предварительным введением суспензий глюкокортикоидных препаратов (кеналога, метипреда), существенно уменьшающим резорбцию РКЗ.

В случаях выраженного гиперпластического процесса или неравномерного распределения радионуклида при отсутствии эффекта от первой инъекции к 3—6 месяцам, целесообразно повторное введение препарата. В наших наблюдениях при повторном введении РКЗ, как правило, эффект был более выражен.

Редкие рецидивы после радиосиновэктомии могли прогнозироваться повышенным накоплением (более 30% от нормы) остео-тропных радиофармпрепаратов.

Результаты при использовании кофоцита — Р32 были аналогичны результатам при использовании РКЗ. Применение, однако, чистых бета-излучателей (иттрий-90, фосфор-32 и др.) более предпочтительно из-за меньшего влияния радиации на организм больного, персонал и окружающих.

Предпочтительно применение радионуклидов на ранних стадиях заболевания на фоне сниженной активности воспаления. В связи с хорошими результатами локальную радионуклидную терапию рационально использовать и при других заболеваниях суставов, сопровождающихся упорными выпотами в полости сустава (за исключением артрита специфической этиологии).

Осложнений при внутрисуставном введении РКЗ, практически не отмечалось. Угнетающего влияния на гемопоэз даже в случаях многократного введения препарата так же не наблюдалось, что связано преимущественно с локальным действием препарата и коротким периодом полураспада-

Противопоказано применение радионуклидов при беременности, лактации, у детей и относительно в детородном возрасте.

МЕСТО ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

В настоящем разделе приводятся результаты наблюдения за больными различными вариантами РА при использовании фармакологических средств и локальных методов терапии. На основе проведенных исследований предпринята попытка определить место локальной терапии в комплексном лечении больных РА.

Обследовано 368 больных РА (296 женщин, 72 мужчины) в возрасте 43,7±8,1 лет при длительности заболевания 7,2±3,2лет. Подавляющее число составляли больные с поражением суставов в форме полиартрита (92,6% больных). Из висцеральных поражений в 6 случаях наблюдался амилоидоз, в 3 — гломерулонефрит, в 2 — кардит, в 3 — полисерозит, в 4 — васкулит, в 1—пневмонит (5,1% больных). Серопозитивный РА отмечался у 74,7% больных. Быстро прогрессирующее течение было у 16,0% больных, медленно прогрессирующее — у 84,0%. I стадия констатирована у 23,6% больных, II — у 57,6% и III — у 18,8%)- По степеням активности больные распределились следующим образом: I степень — 19,6% больных, II —54,1%, III —26,3%.

Преобладали функциональные нарушения II степени — 68,5% больных, тяжелые функциональные нарушения отмечены у 12,7% больных.

146 больных наблюдалось от момента возникновения заболевания и в последующем на протяжении 10—15 лет.

В 82,0% заболевание начиналось подостро с поражением суставов кистей, коленных, чаще симметрично. В 13,1% заболевание начиналось с поражения крупных суставов (коленных, голеностопных). В 4,9% заболевание начиналось остро в форме полиартрита с лихорадочной реакцией.

Прогностически неблагоприятными показателями явились высокий уровень кислой фосфатазы сыворотки крови (121,3± ±18,2* нкат./л), низкий уровень ее в нейтрофильных лейкоцитах (менее 1,0 ед.), высокий уровень иммуноглобулинов А (более 6,0 г/л), М (более 3,0 г/л). По мере роста активности РА снижался уровень Т-лимфоцитов, (1,7±0,03 Г/л при I степени активности, 0,9±0,03* при III) увеличивалось количество В-лимфоцитов (0,16±0,03 Г/л при I ст. 0,26±0,03* при III ст.), повышалось количество ЦИК (0,106±0,03 = 0,296±0,02* ед.), бета-2-микрогло-булина (24,7±0,6—30,7±1,2* мг/л) снижался фагоцитоз (79,3± ±4,8 —60,3±3,1*%).

Начальная терапия у всех больных заключалась в применении НПВС (индометацин, вольтарен, ибупрофен, пироксикам). Из базисных средств все в начале получали аминохинолиновые препараты (делагил, плаквенил). При недостаточном эффекте у 18 больных применялся кризанол, у 16 — салазопиридазин.

28 больным в связи с отсутствием эффекта от указанной терапии при высоко активных формах РА, висцеритами назначалась терапия глюкокортикоидами, цитостатическими иммунодепрессан-тами (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат, проспидин). В случаях амилоидоза использовался декарис и тактивин.

Из локальных методов на первом этапе применялось внутрисуставное введение глюкокортикоидов, локальная рентгенотерапия. При их недостаточном эффекте осуществлялось внутрисуставное введение радионуклидов (РКЗ). В случаях полиартрита большинство больных подвергались комбинированной локальной лучевой терапии (рентгенотерапия на мелкие суставы кистей и стоп и внутрисуставное введение радионуклидов в крупные суставы).

На фоне локальной глюкокортикоидной терапии у больных, постоянно получающих глюкокортикоиды, у 8 из 12 глюкокортикои-ды удалось отменить полностью при -условии ежемесячного введения препаратов, а у 4 — значительно снизить поддерживающую дозу.

Рентгенотерапия не оказывала столь быстрого эффекта, была более результативной при минимальной и умеренной активности.

Все больные в последующем подвергнуты терапии внутрисуставными инъекциями РКЗ.

Представляло интерес изучение влияния терапии внутрисуставными инъекциями РКЗ на патологический процесс в целом.

Положительный общий эффект констатировался на основании уменьшения воспалительных явлений в других суставах, сокращения утренней скованности, улучшения лабораторных показателей, характеризующих активность воспаления.

У 78 больных предпринималась попытка лечения только внутрисуставными инъекциями РКЗ. Положительный общий эффект на протяжении первого года отмечен у 29 (37,1%). Общий эффект проявлялся параллельно с местным.

У всех больных под влиянием терапии РКЗ наблюдалось снижение уровня иммуноглобулинов основных классов, ЦИК, а так же активация фагоцитоза. Повышалось количество теофиллин —

увствительных Т-лимфоцитов. Остальные субпопуляции лимфоци-ов существенно не менялись. И только при III степени активности ыявлено достоверное снижение количества В-лимфоцитов.

Положительный общий эффект преимущественно проявлялся ри относительно локальных формах РА. При генерализованных юрмах заболевания положительный общий эффект отсутствовал ли наблюдался при введении РКЗ только в несколько крупных, анболее пораженных суставов (от 3 до 6 суставов).

В случаях отсутствия положительного общего эффекта

1—3 месяцам прибегали к назначению НПВС и противовоспали-ельному рентгенооблучению мелких суставов.

В целом у всей группы больных РА положительный общий ффект при I степени активности наблюдался у 72% больных, при I степени у 76% и при III степени у 87% больных.

В результате применения комплексной терапии среднее пребы-ание больных в стационаре сократилось на 3,9 дня. Выход на пер-ичную инвалидность уменьшился на 32 %!. Экономический эффект а одного больного в год составил 1388 рублей.

Ни у одного больного в результате применения лучевых мето-,ов не наблюдалось развития опухолей облучаемой зоны. ' 2 больных (через 1 год и 3 года) диагностирован рак прямой ишки и у 1 больного (через 6 месяцев) рак легкого с благоприят-ым оперативным результатом. Частота развития опухолей, таким бразом, составила 6,1°/оо и не превысила частоту в популяции.

Умерло 4 больных. Одна больная умерла из-за прогрессирующей почечной недостаточности вследствие амилоидоза почек, ода — из-за прогрессирующего висцерита (кардит, легочный фиброз, олннейропатня), одна — вследствие сепсиса на фоне глюкокорти-оидной терапии, одна от тромбоэмболии легочной артерии.

Таким образом, применяемые нами локальные методы терапии омимо местного действия оказывали и определенный общий эф-)ект. Последний более выражен при ограниченном поражении су-тавов-

При генерализованном поражении суставов и высокой общей ктивности влияние локальной терапии на патологический процесс

целом минимально. Однако, последовательное внутрисуставное ведение радионуклидов в наиболее пораженные суставы обеспе-ивало в дальнейшем существенный общий эффект.

Механизм положительного влияния внутрисуставного введения • адионуклидов на заболевание в целом, вероятно, может быть объяснен уменьшением поступления аутоантигенов, иммунных юмплексов из синовиальной оболочки и снижением иммунологи-еского конфликта. Это предположение подтверждалось снижени-м количества B-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, повыше-[ием количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов. Активи-ювался фагоцитоз, вероятно, из-за уменьшения продукции иммун-¡ых комплексов.

На основании результатов работы можно утверждать, что лояльная терапия является необходимым дополнением в лечении юльных РА. Местная лучевая терапия (рентгенотерапия, радиону-

клидная синовэктомия) представляются эффективными и безопасными методами. Предварительное введение глюкокортикоидов пролонгированного действия (суспензии, кеналога, метипреда) обеспечивают быстрый локальный эффект на фоне медленно действующей лучевой терапии. Кроме того, глюкокортикоиды, подавляя локальную активность, значительно снижали резорбцию радионуклидов и улучшали результаты при высокоактивных формах РА.

Комплексное применение клинических, тепловизионных и ра-дионуклидных методов (сцинтиграфия суставов) позволило точнс выявлять локальный воспалительный процесс у больных РА, объективно контролировать эффективность терапии и прогнозировать местные рецидивы (радионуклидная сцинтиграфия).

ВЫВОДЫ

1. Радионуклидная сцинтиграфия с помощью остеотропных радиофармпрепаратов (пирофосфата 99мТс, фосфона 99мТс) являетсг высокочувствительным методом выявления пораженных суставоЕ у больных ревматоидным артритом.

2. Комплекс клинических/тепловизионных и радионуклндньи методов полнее выявляет локальный патологический процесс у больных ревматоидным артритом, отражает активность воспаления и позволяет объективно контролировать эффективность терапии.

3. Сцинтиграфичес'кие изменения в некоторых случаях опережают клинические, служат критериями локального восиалени; и могут прогнозировать локальные рецидивы-

4. Внутрисуставное введение суспензий глюкокортикоидов (ке налог, метипред) обеспечивает быстрый, но непродолжительны!' клинический местный и общий эффект, исключая побочное дейст вне общей глюкокортикоидной терапии.

5. Существенное снижение показателей гуморального иммуни тета определяет патогенетическую роль локальной глюкокортико ндной терапии у больных ревматоидным артритом.

6. Введение глюкокортикоидов показано при торпидном лока лизованном воспалительном процессе при отсутствии эффекта о: общей терапии.

7. Частые повторные инъекции глюкокортикоидов вызываю" глюкокортикоидную зависимость и побочные эффекты общей глю кокортикоидной терапии.

8. Установлена достаточно высокая эффективность рентгеноте рапии, преимущество ее перед лазеротерапией. Действие рентгено терапии, однако, в большинстве своем ограничивается периодов, до года.

9. Предварительное внутрисуставное введение глюкокортикои дов перед рентгенотерапией обеспечивало постоянный быстры! результат.

10. Показано применение рентгенотерапии преимущественш при минимальной и умеренной активности воспаления в случая:

недостаточного эффекта терапии нестероидными противовоспалительными и базисными средствами. Противопоказано применение рентгенотерапии в детском возрасте и в период беременности;

11. Внутрисуставное введение радионуклидов является эффективным методом местного лечения больных ревматоидным артритом. Максимальный эффект развивается через 3—4 месяца, редки юкальные рецидивы. Лучшие результаты наблюдаются на ранних стадиях заболевания при минимальной и умеренной активности юспаления-

12. Внутрисуставное введение радионуклидов последовательно } наиболее пораженные суставы обеспечивало в дальнейшем су-цественный общий эффект. Механизм положительного влияния шутрисуставного введения радионуклидов связан с разрушением шутреннего слоя синовиальной оболочки с последующей регене->ацией слоя синовиоцитов, исчезновением лимфо-плазмоцитарных шфильтратов, вероятно, уменьшением поступления аутоантигенов, шмунных комплексов из синовиальной оболочки. Подтверждени-;м благоприятного влияния на иммуновоспалительный процесс шилось снижение уровня В-лимфоцитов, увеличение числа теофил-1Ни — чувствительных Т-лимфоцитов, снижение уровня иммуно-лобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

13. Значительная резорбция радионуклидов при высокоактив-1ых формах ревматоидного артрита снижает положительные ре-ультаты терапии.

14. Повышение эффективности радиотерапии достигается ис-юльзование1м низкорезорбируемых радиофармпрепаратов или федварительным снижением активности воспаления путем внутри-уставных инъекций суспензий глюкокортикоидов (кеналог, метн-[ред).

15. Из побочных эффектов внутрисуставных инъекций радио-[уклидов (золото-198, фосфор-32) отмечены неинтенсивная боле-ая реакция и реактивный выпот.

16. Предварительное внутрисуставное введение глюкокортико-[дов позволяет быстрее достигнуть клинического эффекта, уменьшить реактивный выпот при лучевом повреждении синовиальной болочки.

17. Показаниями для внутрисуставного применения радиону-лидов являются обострения ревматоидного артрита I—III стадии

случаях безуспешности комплексной терапии, включающей лояльные методы лечения (глюкокортикоиды, лазеро и рентгеноте-апия, цитостатические иммунодепрессанты и др.), рецидивы ар-рита после хирургической синовэктомии, рецидивирующие сино-иальные кисты.

18. При отсутствии эффекта от первой инъекции радионуклида 3—6 месяцам или при рецидиве, целесообразно^повторное вве-

ение препарата.

19. Локальную радионуклидную терапию рационально исполь-овать и при других заболеваниях суставов (кроме специфических) ри безуспешности ранее проводимой комплексной терапии (псо-иатическая артропатия, болезнь Бехтерева, реактивные артриты,

включая болезнь Рейтера при стойком рецидивирующем течени и др.).

20. Противопоказано введение радиоактивных препаратов пр беременности, лактации, у детей и детородном возрасте (относи тельно).

21. Применение комплексной локальной терапии (внутрисус тавное введение глюкокортикоидов, радионуклидов и местно рентгенотерапии) сокращало сроки лечения в стационаре, времен ную нетрудоспособность и выход на инвалидность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки локального воспаления и эффективности терг пии у больных ревматоидным артритом целесообразно использс вать комплекс клинических, тепловизионных и радиосцинтиграфи ческих показателей. Основанием для подтверждения локальног воспаления при отсутствии клинических признаков является пс вышенная фиксация остеотропных радиофармпрепаратов боле 30% от нормальных показателей.

2. С целью достижения максимального и быстрого лечебног эффекта у больных ревматоидным артритом необходимо на фон общей медикаментозной терапии осуществлять комбинированну! локальную терапию: внутрисуставные инъекции радионуклидо в крупные суставы с одновременной противовоспалительной рент генотерапией на мелкие суставы с учетом выработанных показани и противопоказаний.

При высокоактивных формах заболевания внутрисуставныг инъекциям радионуклидов и рентгенотерапии должны предшест вовать за 3—4 дня внутрисуставные введения суспензий глюке кортикоидов (кеналога, метипреда и др.).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт иммунодепрессивной терапии ревматоидного артрита ц,итостатич( сними препаратами/В. К. Игнатьев, И. М. Менделеев // Вопросы иммунологи и клиники ревматизма, ревматоидного артрита.— Петрозаводск, 1977.-С. 22—24.

2. Внутрисуставное введение радиоактивного коллоидного золота в леч{ нии больных ревматоидным артритом и некоторыми другими заболеваниям суставов. В. К. Игнатьев, И. М. Менделеев//Материалы IV Всероссийског съезда рентгенологов и радиологов.— Ульяновск, ¡979.— С. 298—299.

3. Иммуноглобулины основных классов в сыворотке крови у больных peí матоидным артритом. В. К. Игнатьев, М. Г. Арутюнова//Актуальные проблем ревматологии.— Кишинев, 1981.— С. 65.

4. Внутрисуставное применение радионуклидов в лечении больных ревм; тоидным артритом. В. К- Игнатьев, И. М. Менделеев//Актуальные .проблем ревматологии.— Кишинев, 1981.— С. 141—142.

5. Восстановительное лечение больных ревматоидным артритом. В. К. Hi натьев // Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи населени: республики. Тезисы конф.— Петрозаводск, 1983.— С. 7.

6. Локальная лучевая терапия больных ревматоидным артритом. В. К. И; натьев, И. М. Менделеев//Тезисы докладов III Всесоюзного съезда ревматолс гов,—Вильнюс, 1985,—С. 161.

7. Локальная терапия больных ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев// ¡опросы теоретической н клинической иммунологии.— Петрозаводск, 1985.— :. 84—87.

8. Изменения некоторых показателей клеточного и гуморального иммуните-а у больных ревматоидным артритом Р. В. Харламова, В. К. Игнатьев,

А. Гаврллова // Вопросы теоретической и клинической иммунологии. Межву-овский сборник.— Петрозаводск, 1985.— С. 72—75.

9. Местная лучевая терапия больных ревматоидным артритом. В. К. Иг-атьев, И. М. Менделеев //' Ревматология, 1985.— № 4.— С. 23—25.

10. Радионуклидная диагностика и терапия расслаивающей синовиальной исты Бейкера у больного ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев, И. М. Мен-еев//Ревматология.— 1986.— № 3.— С. 64—65.

11. Радионуклидная диагностика заболеваний суставов. В. К. Игнатьев, О. Б. Ремизов//Тезисы докладов V Всероссийского съезда рентгенологов и ра-,пологов.— Смоленск, 1986,—С. 177.

12. Пути повышения эффективности радиотерапии при ревматоидном артри-е. В. К. Игнатьев //Ревматология — 1988 —№ 3,—С. 24—29.

13. Радионуклидная диагностика локальной активности воспаления у боль-[ых ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев, Ю. Б. Ремизов // Ревматология.— 988,— № 4,— С. 3—5.

14. Механизмы лечебного действия радиационной синовэктомии у больных 1евматоидным артритом. В. К. Игнатьев, И. М. Менделеев // Тезисы докладов всесоюзной конференции ревматологов.— М., 1988.— С. 80.

15 Оценка эффективности комбинированной локальной глюкокортикоидной I радиотерапии у больных ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев, И. М. Мен-[елеев//Тезисы докладов Всесоюзной конференции ревматологов.— М., 1988.— ;. 81.

16. Комплексная оценка локального воспаления у больных ревматоидным 1ртритом. в. К. Игнатьев//Тер. архив— 1989,—№ 12,—С. 115—116.

17. Локальная радионуклидная терапия больных ревматоидным артритом. 5. К. Игнатьев, И. М. Менделеев, Ю. Б. Ремизов, Т. Ф. Флюгрант // МЗ РСФСР, Методические рекомендации, 1990.— 6 с.

18. Ревматоидный артрит. Учебное пособие. В. К. Игнатьев, И. М. Менде-:еев.— Петрозаводск, 1990.— 68 С.

19. Влияние локальной глюкокортикоидной терапии на иммунологические юказатели у больных ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев, Т. Ю. Кузнецов, 1 И. Везикова // Вопросы иммунологии и гематологии. Межвузовский сбор-шк.— Петрозаводск, 1990.— С. 41—44.

20. Кислая фосфатаза нейтрофильных лейкоцитов и сыворотки перифери-1еской крови у больных ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев, Л. М. Хей-[)ец, К. Э. Симаненков // Вопросы иммунологии и гематологии. Межвузовский :борник.— Петрозаводск, 1990.— С. 78—80.

21. Комбинированная локальная лучевая и глюкокортикоидная терапия ¡ольных ревматоидным артритом. В. К. Игнатьев // Тезисы докладов IV Все-ююзного съезда ревматологов.— Минск, 1991.— С. 255.