Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оценка хронофармакологической эффективности фозиноприла и его комбинации с мелатонином у пожилых больных при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца

На правах рукописи

л

сЩ/

ЛЕДНЕВ Олег Андреевич

ОЦЕНКА ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОЗИНОПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕЛАТОНИНОМ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 и |"Л!1 7Г»1|

005549921

Старая Купавна-2014

005549921

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Бунятян Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты:

Ганьшина Тамара Сергеевна, доктор биологических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.Закусова» Российской академии медицинских наук, лаборатория фармакологии цереброваскулярных расстройств, ведущий научный сотрудник;

Артюшкова Елена Борисовна, доктор биологических наук, Научно-исследовательский институт экологической медицины Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, директор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

з О

Защита состоится «_3_» ССЛ'Х.иЯ 2014 года в «АО" » часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01, созданного на базе ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ОАО «ВНЦ БАВ», 142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОАО «ВНЦ БАВ» и на сайте www.vncbav.ru.

Автореферат разослан «31 » _ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Яснецов Виктор Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Высокая распространенность в мире сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также огромное социальное значение этих заболеваний и их осложнений является основой поиска путей повышения эффективности лечения больных с данной патологией (Органов Р.Г., 2007).

Одна из задач хронофармакологии - совершенствование фармакотерапии. В основе хронофармакологических эффектов препаратов лежат несколько основных механизмов - периодическое изменение фармакологической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), зависящее от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов; нервного и гормонального контроля за состоянием органов, что в частности обусловлено изменением фармакокинетики в зависимости от циркадных ритмов (хронокинетика) (Рапопорт С.И., 2013, Комаров Ф.И. 2013).

Вышеизложенное обосновывает актуальность разработки новых подходов к повышению эффективности фармакотерапии АГ и ИБС у лиц старше 65 лет с учетом хронофармакологии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). По мнению ряда авторов, большое значение уделяется фактору времени, оптимальному периоду, фазе ритмичности артериального давления (АД), пульса, центральной гемодинамики (Комаров Ф.И., 2008; Заславская P.M., 2005; Halberg F., 2009). Эффективность гипотензивного и антиангинального лекарственного средства в значительной степени зависит от хроночувствительности рецепторов, реагирующих на соответствующий препарат. Назначение лекарственного препарата в период наибольшей чувствительности рецепторов вызывает максимальный фармакологический эффект. Тем не менее, в настоящее время основные принципы хронотерапии больных АГ и ИБС остаются недостаточно проработанными, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста.

Анализ доступной научной литературы свидетельствует о высокой распространенности АГ и ИБС среди лиц пожилого и старческого возраста. Так, по данным за 2010 год, у лиц старше 65 лет распространенность этих заболеваний достигает 70-75%. Остается крайне высокой степень смертности от таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт (Гогин Е.Е., 2010).

По мнению ряда авторов, еще одним способом, повышающим эффективность лечения АГ и ИБС, является использование гипотензивного препарата в комбинации с нейрогормоном эпифиза мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США). Учитывая мягкую психотропную активность и безопасность мелатонина, отсутствие присущих бензодиазепиновым анксиолитикам двигательных нарушений, он рекомендован для профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов (Арушанян Э.Б. 2013).

Прежде всего стабилизации эмоциональной сферы должна способствовать хронотропная активность мелатонина, его синхронизующее влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает невротизацию. Это фундаментальное положение сближает генез анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина. Это обусловлено тем что, мелатонин обладает широким спектром биологической активности, регулирует суточные, сезонные, годовые ритмы различных систем на разных уровнях, начиная с клеточного, тканевого и организменного уровней (Комаров Ф.И., 2012; Заславская P.M., 2005; Рапопорт С.И., 2012). Использование мелатонина в монотерапии показало его антиоксидантное и гипотензивное действие. Сочетание мелатонина с препаратами разных фармакологических групп (БАБ, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) способствует усилению гипотензивного эффекта, уменьшению признаков оксидативного стресса, обеспечивая при этом седативный эффект и улучшение качества сна. Об участии мелатонина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы свидетельствует наличие циркадианнош ритма артериального и центрального венозного давления у людей, а также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии сосудов. Влияние мелатонина на сердечно-сосудистую системы обусловлено его выраженной антиоксидантной активностью, способностью оказывать влияние на сосудистый тонус, регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию тромбоцитов. Мелатонин обладает широким спектром биологической активности. Он вызывает антистрессорный, гипотензивный, антиангинальный эффекты, являясь биохимическим «ключом» биологических ритмов (Анисимов В.Н., 2007; Комаров Ф.И., 2008; Заславская P.M., 2005). Однако у пожилых людей снижается уровень вырабатываемого мелатонина и изменяется хроноструктура чувствительности рецепторов к данному гормону.

Исходя из этого, представляется актуальным использование альтернативных методов лечения пожилых больных с АГ и ИБС.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности ингибитора АПФ фозиноприла при традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с хронобиотиком мелатонином у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1. Оценить антигипертензивный эффект фозиноприла в режиме хронотерапии у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

2. Дать оценку фармакологической эффективности фозиноприла в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

3. Сопоставить антигипертензивную эффективность фозиноприла при традиционной фармакотерапии, хронотерапии.

4. Провести сравнительную характеристику антигипертензивной активности фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС при традиционной фармакотерапии и в комбинации с мелатонином.

Научная новизна работы

Впервые в результате проспективного анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС разработан комплексный подход оценки антигипертензивной эффективности фозиноприла при традиционной и хронотерапии.

Впервые показан анализ эффективности комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца, что подтверждено заявкой на патент № 2013139670 от 27.08.2013.

Впервые исследована сравнительная эффективность фозиноприла при традиционной, хронотерапии и комбинации фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

Впервые установлено преимущество комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином и хронотерапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

Практическая значимость результатов исследования

На основе анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС предлагается использование фозиноприла в режимах не только традиционной, но и хронотерапии и в комбинации с мелатонином. Это позволяет рекомендовать методы хронотерапии фозиноприлом и в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС как наиболее эффективные и экономичные.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пожилых пациентов контрольной группы с АГ II стадии в сочетании с ИБС ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл (моноприл) оказывает гипотензивное, антиангинальное действие и отрицательный хронотропный эффект, уменьшает энергетические затраты миокарда.

2. Использование методического приема по принципу хронофармакологической эффективности позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы фозиноприла, что предполагает снижение затрат на лечение и делает его более доступным для широкого круга населения.

3. Хронофармакологический подход позволяет сократить время наступления гипотензивного эффекта фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, а также вызывает нормализацию суточного профиля АД.

4. Комбинирование фозиноприла с мелатонином является наиболее эффективным для лечения пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, нормализует суточный профиль АД.

Внедрение результатов исследований в практику

По результатам исследования разработаны и внедрены:

1. Рекомендации по применению метода хронотерапии и включению в схемы лечения мелатонина у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС для повышения эффективности терапии посредством нормализации циркадианных ритмов артериального давления. (Акт внедрения от 10.10.2012 г. утвержден главным врачом городской клинической больницы № 60 Лукашевым A.M.).

2. Результаты диссертационного исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях со слушателями и интернами:

— кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН (Акт внедрения от 17.10.2012 утвержден заведующим кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН член-корр. РАМН, д.м.н., профессором В.К. Лепахиным);

- кафедры фармацевтической технологии и фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Акт внедрения от 12.10.2012 утвержден заведующей кафедрой фармацевтической технологии и фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, д.фарм.н., профессором Н.Д. Бунятян).

Связь задач исследований с проблемным планом

Диссертационная работа осуществлялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме: «Разработка и совершенствование научно-методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» (регистрационный номер 01201172531).

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (декабрь 2009 г.); на секционных заседаниях по клинической геронтологии и гериатрии московского научно-практического общества терапевтов (2009-2010 г., 2012 г.); на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2010 г.); первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (март 2012 г.); II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международном участием (ноябрь 2012 г.); на межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 19 декабря 2012 г; второй научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (март 2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения. Автором лично проведен анализ клинических данных из 105 историй болезней пожилых больных с АГ II стадии и ИБС. Осуществлена статистическая обработка результатов исследования с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0, Statistica (v.6.0). Автор участвовал в апробации результатов исследования, в подготовке основных публикаций по теме выполненной работы (авторский вклад 80 %), сформулировал выводы и практические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена одним томом изложенным на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения и заключения, практических рекомендаций, выводов и библиографического указателя, включающего 178 источников, из которых 82 на иностранном языке.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Был проведен проспективный анализ клинических данных 105 историй болезней пожилых больных с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией 2-3 функциональных классов (ф.к.) за 2009-2010 годы, проходивших стационарное лечение в ГКБ № 60 в режимах традиционной терапии и хронотерапии, а также в комбинации с мелатонином, назначенных лечащими врачами. Средний возраст больных составил 70 лет (пожилые люди по классификации ВОЗ), средняя продолжительность заболевания — от 12 до 30 лет. В исследовании участвовали лица как женского, так и мужского пола. Длительность лечения составляла 21 день (время нахождения в стационаре).

Были сформированы 3 клинико-статистические группы методом адаптивной рандомизации по 35 человек в каждой, (табл. 1).

Первая группа, контрольная, состояла из 35 больных, которые получали терапию фозиноприлом по традиционной схеме (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром в 08.00, вечером в 20.00. Средний возраст больных составлял 69,9±3,3, длительность заболевания в среднем 16,3±1,8 лет.

Таблица 1 — Сравнительная характеристика больных АГII стадии и ИБС, отобранных для клинико-статистических групп

Характеристика Схема лечения

Группа 1 Фозиноприл ТТ Группа 2 Фозиноприл XT Группа 3 Фозиноприл КТ

Количество больных 35 35 35

Средний возраст (годы) 69,9±3,3 70,4±1,6 69,5±4,2

Длительность заболевания (годы) 16,3±1,8 16,9±2,1 17,Ш,5

Количество женщин (чел) 24 27 23

Количество мужчин (чел) 11 8 12

Примечание: ТТ— традиционная терапия; XT — хронотерапия; КТ - комбинированная терапия.

Вторая группа (35 человек) принимала фозиноприл по методу хронотерапии (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг в соответствии с данными суточного мониторирования артериального давления (СМАД), за 3 часа до подъема АД, один раз в сутки. Средний возраст больных составлял 70,4±1,6 лет, длительность заболевания в среднем 16,9±2,1 лет.

Третья группа обследуемых состояла из 35 больных АГ II стадии и ИБС, получавших комбинированную терапию мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США) в дозе 3 мг за полчаса перед сном, 1 раз в сутки и фозиноприлом (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром в 08.00, вечером в 20.00. Средний возраст больных составлял 69,5±4,2 лет, длительность заболевания в среднем 17,4±1,5 лет.

Всем пациентам при поступлении было проведено общепринятое клиническое обследование, включающее изучение жалоб, данных анамнеза, осмотра и объективного обследования, а также лабораторного, электрокардиографического (ЭКГ), эхокардиографического (ЭхоКГ) и рентгенографического исследований. Лабораторные исследования включали проведение общего анализа крови и мочи, биохимические исследования, исследования гликемического профиля. Учитывали данные анамнеза больных на качество сна, настроения, время засыпания.

У пациентов всех групп проводили однократное до и после 3-х недельного курса лечения СМАД неинвазивным методом с помощью портативного аппарата «BR-102 Schiller» (Швейцария). По результатам СМАД определяли среднесуточные значения САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ПАД — пульсовое артериальное давление, АДсР — среднее артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, ДП — индекс Робинсона,

«Двойное произведение»; дневные и ночные САД и ДАД и степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД.

Среднее АД рассчитывали по формуле:

АДср=(САД-ДАД)/3+ДАД (мм.рт.ст.)

Индекс Робинсона «Двойное произведение» определяли по формуле: ДП=САДхЧСС/100 (усл.ед).

Уровень АД постоянно контролировали на протяжении всего курса терапии. АД ниже 130/80 рассматривали как целевое или нормальное.

Оценивали показатель суточного профиля — степень ночного снижения (СНС) АД — снижение САД и ДАД в ночное время по отношению к их дневному уровню. СНС АД определяли по следующим формулам: СНС САД = (дСАД - нСАД)/дСАДх100%; СНС ДАД = (дДАД - нДАД)/дДАДх 100%;

Оптимальным считали СНС АД от 10 до 22%. НА основании данных о СНС АД больных выделяли по группам:

1. «Dippers» — нормальное ночное снижение АД, СНС АД от 10 до

22%).

2. «Non-dippers» — недостаточное ночное снижение АД, СНС АД

менее 10% (0-10%).

3. «Peakers» — ночная гипертония, когда показатели СНС АД имеют

отрицательные значения.

При определении класса стенокардии у конкретного больного использовали классификацию предложную Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздрава РФ (ФГБУ РКНПК Минздрава РФ). При этом определяли продолжительность ходьбы в метрах до появления приступа стенокардии: 1 ф.к. — 400-500 метров; 2 ф.к. — от 400 до 100 метров; 3 ф.к. — 100 и менее метров.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0, Statistica (v.6.0). Вычисляли средние значения полученных величин (М), ошибку средней арифметической (т). Для оценки значимости различий применяли t-критерий (критерий Стьюдента), критерий у\ Различия между величинами считались достоверными при заданном уровне значимости равном 0,05.

Оценка традиционного лечения фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС

Данная группа, являясь контрольной, получала лечение по традиционной схеме, была полностью сопоставима по длительности заболевания, полу, возрасту, стадии болезни с остальными клинико-статистическими группами (табл. 1).

Фозиноприл (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) назначали в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром (в 08.00) и вечером (в 20.00). До и после курса терапии фозиноприлом проводилось СМАД. Уровень АД

определяли ежедневно на протяжении всего курса терапии по методу Н.С. Короткова (самоконтроль).

Терапия фозиноприлом была эффективна у всех пациентов. Эффект наступал на 5-6 сутки лечения. Полная нормализация АД наступала у различных пациентов по-разному, но, в среднем, в течение полутора недель.

У 9 % (р<0,01) больных данной группы наблюдали побочный эффект применения фозиноприла в виде сухого кашля.

Обобщенные данные суточного мониторирования артериального давления представлены в таблице 2. Как видно из приведенных в таблице 2 данных, через три недели ТТ фозиноприлом отмечена достоверная положительная динамика основных показателей СМАД у большинства больных исследуемой группы.

Анализ результатов АД-мониторирования показал, что если до лечения количество больных группы I с суточным профилем dippers, non-dippers и peakers было соответственно 23 %, 37 %, 40 %, то после проведенной терапии отмечалось уменьшение количества больных с признаками non-dippers и peakers (17 % и 26 % соответственно, р<0,05), и 34 % (р<0,05) из них перешли в группу dippers. Также следует отметить, что у 31 % больных данной группы наблюдалась стенокардия 2-го и 3-го ф.к., до лечения 3 ф.к. стенокардии наблюдался у 14 % больных, 17 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика клинико-функциональных показателей больных 1-ой группы свидетельствовала о переходе у 14 % (р<0,01) больных стенокардии 3-го класса во 2-ой ф.к., а у 17 % (р<0,01) больных — из 2-го в 1-й ф.к.

Таблица 2 — Показатели СМАД до и после традиционной терапии

Наименование показателя До лечения (п=35) После лечения (п=35) Р<

(М±ш) (М±ш)

САД, мм.рт.ст. 153,4±4,7 130,4±2,6 0,001

ДАД, мм.рт.ст. 96,2±0,9 90,9±1,4 0,05

ПАД, мм.рт.ст. 62,9±1,9 56,9±2,2 0,003

АДср, мм.рт.ст. 115,3±1,3 110,8± 1,3 0,01

ЧСС, уд/мин. 79,6±1,5 74,7±1,4 0,05

ДП, у.е. 122,1±2,5 110,9±3,5 0,05

Примечание: суточная доза 20 мг, курсовая доза 420 мг.

Таким образом, результаты анализа клинических данных историй болезней пожилых больных с АГ II стадии и ИБС свидетельствует об эффективности ТТ фозиноприлом, когда препарат назначали утром и вечером по 10 мг.

В ходе проведенных исследований нами выявлено, что этот подход позволяет достичь отчетливого гипотензивного, антиангинального, отрицательного хронотропного эффектов и уменьшает энергетические затраты миокарда. Кроме этого, была обнаружена тенденция к нормализации суточного профиля АД за счет уменьшения количества лиц с суточным профилем non-dippers (с 37 % до 17 % (р<0,05)) и суточным профилем peakers (с 40 % до 26 % (р<0,05)). Одновременно следует отметить уменьшение функционального класса стенокардии с 3-го до 2-го у 14 % (р<0,01) больных и со 2-го до 1-го ф.к. у 17 % (р<0,01) больных. Изложенное свидетельствует об эффективности традиционного режима терапии фозиноприлом, проводившейся лечащими врачами у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС.

Следовательно, TT фозиноприлом у пожилых больных несмотря на положительные результаты не достигает нормализации суточного профиля АД у большинства больных. В связи с этим, в дальнейших исследованиях нами предлагается использовать другие методические подходы в терапии пожилых больных с АГ и ИБС. Таким методом может являться, в частности хронотерапия, позволяющая назначать препарат один раз в сутки в зависимости от пика АД и концентрации препарата в крови с учетом фармакокинетики данного препарата.

Исследование результатов хронотерапии фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с

АГ и ИБС

Вторая группа больных получала лечение в режиме хронотерапии и была полностью сопоставима по длительности заболевания, полу, возрасту, стадии болезни с остальными клинико-статистическими группами (табл. 1).

Больные второй группы получали Фозиноприл (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг один раз в сутки по принципу хронотерапии (XT), т.е. за 3 часа до подъема АД согласно данным АД-мониторирования и с учетом фармакокинетики препарата (максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3 часа). До и после курса терапии фозиноприлом проводилось СМАД. Уровень АД контролировали на протяжении всего курса лечения по методу Н.С. Короткова. Анализ результатов АД-мониторирования показал, что если до лечения количество больных группы II с суточным профилем dippers, non-dippers и peakers было соответственно 37 %, 46 % и 17 %, то после проведенной терапии отмечалось уменьшение количества больных с признаками non-dippers и peakers (14 % и 9 % соответственно, р <0,05) и 40 % (р<0,05) из них перешли в группу dippers.

Обобщенные данные суточного мониторирования артериального давления представлены в таблице 3.

Таблица 3 — Показатели СМАД до и после хронотерапии

Наименование показателя До лечения (п=35) После лечения (п=35) Р<

(М±ш) (М±т)

САД, мм.рт.ст. 154,4±3,9 129,8±4,7 0,001

ДАД, мм.рт.ст. 99,7±3,6 83,5±2,7 0,001

ПАД, мм.рт.ст. 54,7±1,9 46,3±2,2 0,003

АДср, мм.рт.ст. 117,8±1,4 98,9±1,4 0,01

ЧСС, уд/мин. 84,7±2,1 74,1 ±2,4 0,04

ДП, у.е. 130,6±2,5 101,2±3,5 0,05

Примечание: суточная доза 10 мг, курсовая доза 210 мг.

Терапия фозиноприлом была эффективна у всех пациентов, эффект наступал на 3-4 сутки лечения. Полная нормализация АД наступала у различных пациентов по-разному, но, в среднем, в течение полутора недель. Следует обратить внимание, что при XT доза препарата была в два раза меньше. Также следует отметить, что 26 % больных данной группы имели стенокардию 2-го и 3-го ф.к., до лечения 3 ф.к. стенокардии наблюдался у 20 % больных, 6 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 2-ой группы отражалась в переходе у 20 % (р<0,01) больных — из 3-го ф.к. во 2-й, а у б % (р<0,01) больных — из 2-го класса в 1-й.

Как видно из приведенных в таблице 3 данных, через три недели XT фозиноприлом отмечена достоверная положительная динамика основных показателей СМАД у большинства больных исследуемой группы.

Приведенные результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что применение фозиноприла у пожилых больных в режиме хронотерапии позволяет получить гипотензивный эффект в более короткие сроки. При этом используется вдвое меньшие суточные и курсовые дозы фозиноприла. Полученные данные демонстрируют отчетливый гипотензивный, антиангинальный эффекты, отрицательный хронотропный эффект и уменьшение энергетических затрат миокарда. Обращает на себя внимание нормализация суточного профиля АД. Это проявилось в уменьшении числа лиц с суточным профилем non-dippers и peakers (с 46 % и 17 % до 14 % и 9 % соответственно, р<0,05). Одновременно следует отметить уменьшение функционального класса стенокардии с 3-го до 2-го у 20 % больных (р<0,01) и со 2-го до 1-го ф.к. у 6% больных (р<0,01). Оценивая результаты анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии и ИБС, можно отметить, что при XT отмечаются лучшие результаты, чем при традиционной терапии фозиноприлом. Это проявилось в сокращении сроков наступления

фармакологического эффекта (при ТТ эффект наступал на 5-6 день лечения, а при XT на 3-4 день лечения). Побочных эффектов в виде сухого кашля не наблюдалось.

Проблема эффективности комбинированной терапии фознноприлом и мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС

Третья группа больных получала комбинированную терапию и была полностью сопоставима по длительности заболевания, полу, возрасту, стадии болезни с остальными клинико-статистическими группами (табл. 1).

Больные третьей группы получали комбинированную терапию мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США в дозе 3 мг за полчаса перед сном, 1 раз в сутки) и фозиноприлом (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия, в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром в 08.00, вечером в 20.00). До и после курса терапии фозиноприлом и мелатонином проводили СМАД. Уровень АД контролировался на протяжении всего курса лечения по методу Н.С. Короткова.

Терапия фозиноприлом и мелатонином была эффективна у всех пациентов, эффект наступал на 3—4 сутки лечения. Полная нормализация АД наступала у различных пациентов по-разному, в среднем, в течение полутора недель.

Обобщенные данные суточного мониторирования артериального давления представлены в таблице 4.

Таблица 4 — Показатели СМАД до и после комбинированной терапии фозиноприлом с мелатонином

Наименование показателя До лечения (п=35) После лечения (п=35) Р<

(М±ш) (М±т)

САД, мм.рт.ст. 157,2±2,5 140,9±1,9 0,001

ДАД, мм.рт.ст. 93,8±1,4 81,5±1,3 0,001

ПАД, мм.рт.ст. 63,4±1,4 57,3±1,3 0,001

АДср, мм.рт.ст. 114,9±1,1 101,3±3,1 0,002

ЧСС, уд/мин. 81,6±2,2 67,3±1,7 0,001

ДП, у.е. 128,3±2,4 9б,8±3,1 0,01

Примечание - суточная доза 20 мг + 3 мг, курсовая доза 420 мг + 63 мг.

Как видно из приведенных в таблице 4 данных, через три недели КТ фозиноприлом и мелатонином отмечена достоверная положительная динамика основных показателей СМАД у большинства больных. Суточный профиль АД нормализовался: до лечения количество больных группы III с суточным профилем dippers, non-dippers, peakers, было соответственно 26 %, 48 %, 26 % человек, после проведенной терапии отмечалось уменьшение количества больных с признаками non-dippers и peakers 20 % и 14 % соответственно, р<0,05), а 40 % (р<0,05) из них перешли в группу dippers.

Также следует отметить, что 20 % больных данной группы имели стенокардию 2-го и 3-го ф.к., до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 11 % больных, 9 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика ф.к. стенокардии больных 3-ой группы отражалась в переходе у 9 % (р<0,01) больных 3-го ф.к. во 2-ой, а у 9 % (р<0,01) больных 2-го класса в 1 -ый.

Таким образом, результаты анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии и ИБС, получавших курсовое комбинированное лечение фозиноприлом с мелатонином, свидетельствуют о наибольшей эффективности этого методического подхода по сравнению с ТТ. Это следует из следующих данных: срок наступления фармакологического эффекта этой комбинированной терапии статистически достоверно сокращается до 3-4 дней (против 5-6 дней при ТТ).

Включение в терапию мелатонина (нейрогормона эпифиза) перед сном в дозе 3 мг улучшает основные показатели гемодинамики, в виде гипотензивного, антиангинального, отрицательного хронотропного эффектов и уменьшает энергетические затраты миокарда. При этом, в отличие от режима ТТ, комбинированная терапия с мелатонином способствует нормализации суточного профиля АД. Так, количество больных с суточным профилем dippers, non-dippers, peakers, до лечения было соответственно 26 %, 48 %, 26 %, после проведенной терапии отмечалось уменьшение количества больных с признаками non-dippers и peakers (20 % и 14 % соответственно, р<0,05), и 40 % (р<0,05) из них перешли в группу dippers. Одновременно до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 11 % больных, 2 ф.к. у 9 % больных, после проведенной терапии динамика ф.к. стенокардии отражалась в переходе у 9 % (р<0,01) больных из 3 ф.к. во 2 ф.к., и у 9 % (р<0,01) из 2 ф.к. в 1 ф.к. Таким образом, изучение клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии и ИБС, получавших фозиноприл (в дозе 10 мг утром и вечером) в комбинации с мелатонином вечером оказался наиболее эффективным по сравнению с традиционной терапией. Побочных эффектов в виде сухого кашля не наблюдалось. Больные отмечали улучшение качества сна, настроения и сокращение периода засыпания.

Сравнительная фармакологическая эффективность альтернативных методов лечения фозиноприлом: традиционного, хронотерапии и комбинированного с мелатонином у пожилых больных

с АГ и ИБС

Проведенный анализ фармакологической эффективности трех, альтернативных методов лечения фозиноприлом, который предусматривал традиционную терапию, хронотерапию и комбинированную терапию фозиноприлом с мелатонином позволил установить следующее: ТТ фозиноприлом оказалась эффективной в плане выраженного антигипертензивного, антиангинального действия, отрицательного хронотропного эффекта и уменьшения энергетических затрат миокарда. Одновременно следует отметить, что до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 14 % больных, 17 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика клинико-функциональных показателей больных 1-ой группы свидетельствовала о переходе у 14 % (р<0,01) больных стенокардией 3-го класса во 2-ой ф.к., а у 17 % (р<0,01) больных — из 2-го в 1-й ф.к. Однако при ТТ отмечалась не большая тенденция к нормализации суточного профиля артериального давления, а именно количество больных с суточным профилем non-dippers было 37 %, стало 17 % (р<0,05), количество больных с профилем peakers было 40 %, стало 26 % (р<0,05) (рис. 1).

В группе, получавших XT фозиноприлом, полностью рандомизированной с группой, получавшей ТТ, отмечалось статистически достоверное снижение САД, ДАД, ПАД, А Дер (рис. 2), что свидетельствовало о значительном антигипертензивном эффекте, отрицательном хронотропном эффекте и уменьшении энергетических затрат миокарда. Кроме этого, до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 20 % больных, 6 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 2-ой группы отражалась в переходе у 20 % (р<0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 6 % (р<0,01) больных из 2-го класса в 1-й. При этом значительно уменьшилась суточная доза фозиноприла (при ТТ была 20 мг, при XT стала 10 мг), а также курсовая доза фозиноприла (при ТТ была 420 мг, при XT стала 210 мг). Гипотензивный эффект наступал на 1-2 дня раньше (на 3—4-й день лечения), чем при традиционной схеме терапии (на 5-6-й день лечения). Суточный профиль АД имел тенденцию к нормализации, а именно до лечения по принципу хронотерапии число больных с профилем non-dippers и peakers было 46 % и 17 %, после XT стало 14 % (р<0,05) и 9 % (р<0,05) (рис. 1).

Анализ результатов комбинированной терапии (фозиноприла с мелатонином) свидетельствовал о наибольшей эффективности данного методического подхода по сравнению с ТТ. Это проявилось не только в выраженном гипотензивном эффекте и уменьшении энергетических затрат миокарда, но и более выраженном отрицательном хронотропном эффекте.

Также следует отметить, что до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 11 % больных, 9 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 3-й группы отражалась в переходе у 9 % (р<0,01) больных из 3-го ф.к. во 2-й, а у 9 % (р<0,01) больных из 2-го класса в 1-й.

Обращала на себя внимание положительная трансформация суточного профиля АД с отчетливой его нормализацией. Так, до КТ число больных с профилем dippers было 26 %, после стало 66 % (р<0,05), число пациентов с профилем non-dippers было 48 %, после лечения стало 20 % (р<0,05), тип суточного профиля peak ers у больных этой группы снизился с 26 % до 14 % (р<0,05), (рис. 1).

Следует отметить хорошую переносимость комплексной терапии фозиноприла с мелатонином, улучшение качества сна, фона настроения, уменьшение количество эпизодов просыпания.

dipper? до

dippers после

non-dippers до ВТТ ОХТ

noil dippers после

акт

peakers до

peakers после

Рисунок 1 — Распределение пациентов по типам суточных профилей АД в группах до и после лечения (р<0,05).

Таким образом, результаты анализа трех методов лечения больных АГ II стадии и ИБС свидетельствовали о том, что из различных методических подходов к применению фозиноприла для лечения АГ и ИБС при назначении его традиционно, с учетом хронофармакологической эффективности и комбинированию его с мелатонином, лучшие результаты были получены при хронотерапии и комбинированном применении фозиноприла с мелатонином.

Рисунок 2 — Динамика основных показателей суточного мониторирования АД до и после лечения (*р<0,05).

САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление; АДср — среднее артериальное давление

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств отличается от традиционного фактом значительного уменьшения как суточных, так и курсовых доз фозиноприла, более ранним обнаружением его положительных гемодинамических сдвигов и требует меньших экономических затрат на лечение пожилых больных с АГ II стадии и ИБС.

ВЫВОДЫ

1. По соотношению скорости развития эффекта (по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД) гипотензивный эффект наступал на 3-4 сутки при хронотерапии и на 5-6 сутки при традиционной) и удобства приема препарата, а следовательно, и комплаентности (вдвое уменьшены дозы фозиноприла) предпочтительным можно считать режим дозирования при хронотерапии.

2. По выраженности эффекта (при хронотерапии после лечения диастолическое артериальное давление, среднее артериальное давление и двойное произведение (индекс Робинсона) снизились на 16,2, 18,9, 29,4 мм.рт.ст., против 5,3, 4,5, 11,2 мм.рт.ст. соответственно) предпочтительным можно считать режим дозирования при хронотерапии.

3. Комбинирование фозиноприла с мелатонином способствует достоверной нормализации суточного профиля (по данным СМАД число

больных с суточным профилем dippers до лечения было 26 %, после проведенной терапии стало 66 %), сокращению сроков наступления эффектов (по данным СМАД гипотензивный эффект наступал на 3-4 сутки при комбинированной терапии и на 5-6 сутки при традиционной), улучшению настроения и качества сна данной категории больных.

4. Установлено достоверное преимущество комбинированной терапии АГ II стадии и ИБС у лиц пожилого возраста на примере данных СМАД в результате сравнительной оценки фармакологической активности альтернативных методов лечения фозиноприлом.

5. Анализ результатов трех альтернативных методов терапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС достоверно показал преимущество двух режимов терапии — комбинированной и хронотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При использовании фозиноприла (Моноприла) у пожилых больных с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца целесообразно применение препарата в режиме хронотерапии, а также в комбинации фозиноприла в дозе по 10 мг утром и вечером с мелатонином в дозе 3 мг вечером.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Леднев, O.A. Эффективность моноприла у пожилых больных с артериальной гипертензией 2 стадии [Текст] / O.A. Леднев, P.M. Заславская, C.B. Сергеев, Н.Д. Бунятян // Медицинский вестник. — 2009. — №4. — С. 276.

2. Леднев, O.A. Применение моноприла у лиц пожилого возраста с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца [Текст] / O.A. Леднев, P.M. Заславская, Н.Д. Бунятян, C.B. Сергеев // Клиническая медицина. — 2009. — №12. — С. 48-49.

3. Леднев, O.A. Эффективность моноприла в лечении пожилых больных с артериальной гипертонией [Текст] / O.A. Леднев, P.M. Заславская, C.B. Сергеев, Н.Д. Бунятян // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М. — 2010. — С. 494.

4. Леднев, O.A. Сравнительная эффективность традиционной терапии и хронотерапии моноприлом у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [Текст] / O.A. Леднев, P.M. Заславская, C.B. Сергеев, Н.Д. Бунятян, М.Ю. Маркелов // Клиническая геронтология. — 2010. — № 9-10. — С. 46.

5. Леднев, O.A. Сравнительная эффективность традиционной терапии и хронотерапии моноприлом у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [Текст] / O.A. Леднев, P.M. Заславская // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня основания филиала № 6 ФБУ

ГВКГ им. H.H. Бурденко Минобороны России, г. Москва. — 2011. — С. 3031.

6. Леднев, O.A. Сравнительная эффективность традиционной терапии и хронотерапии моноприлом у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [Текст] / O.A. Леднев // Материалы первой научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России». — М.: ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России. — 2012. — С. 46-49.

7. Леднев, O.A. Влияние комбинированной терапии фозиноприла на основные показатели гемодинамики у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [Текст] / O.A. Леднев // Материалы второй научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы». — М.: ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России. — 2013. — С. 26-29.

8. Леднев, O.A. Оценка хронофармакологической эффективности фозиноприла и его комбинации с мелатонином у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [Текст] / O.A. Леднев // Медицинский совет. - 2014. - № 2. - С. 82-84.

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДср - среднее артериальное давление

БАБ — бета-адреноблокаторы

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДП — двойное произведение (индекс Робинсона)

иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КТ — комбинированная терапия

ПАД — пульсовое артериальное давление

САД — систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС АД - степень ночного снижения артериального давления

ТТ - традиционная терапия

ФК — функциональный класс

ХТ — хронотерапия

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭхоКГ — эхокардиография

БЛАГОДАРНОСТЬ

Выражаю сердечную благодарность и глубокую признательность доктору медицинских наук, профессору P.M. Заславской за консультативную помощь и ценные советы при подготовке данной работы.

Подписано в печать 05 мая 2014 г. Объем 1,0 п. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 351 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, Москва, пр-т Вернадского, 39 тел. 8 (495) 363-78-90, www.reglet.ru