Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Оценка гиполипидемической терапии и изучение факторов, на нее влияющих в реальной клинической практике.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201454908

ТРИПКОШ СВЕТЛАНА ГРИГОРЬЕВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ИЗУЧЕНИЕ ФАКТОРОВ, НА НЕЕ ВЛИЯЮЩИХ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.01.05 - кардиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

С.Ю.МАРЦЕВИЧ

Москва - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений 4

ВВЕДЕНИЕ 6

Актуальность проблемы 6

Цель исследования 7

Задачи исследования 7

Научная новизна исследования 8

Практическая значимость 8

Основные положения, выносимые на защиту 9

Личный вклад 9

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10

1.1. Доказательная база эффективности статинов 10

1.1.1. От истоков к современности 12

1.1.2. От исследований к реальной клинической практике 13

1.1.3. Профиль безопасности статинов 15

1.2. Приверженность лечению как важный фактор 18 достижения эффективности гиполипидемической терапии

1.2.1. Факторы недостаточной приверженности лечению 19

1.2.2. Методы улучшения приверженности терапии 20

1.3. Роль регистров в оценке качества проводимой терапии 21

1.3.1. Основные цели и задачи регистров 27

1.3.2. Виды регистров 28

1.3.3. Обязательные принципы проведения регистров и их 30 методология

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34

2.1. Регистр и его характеристика 34

2.2. Характеристика групп исследования 34

2.3. Статистическая обработка результатов 38

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39

3.1. Контроль нарушений липидного обмена 39

3.2. Оценка назначения гиполипидемической терапии 40

3.3. Качество гиполипидемической терапии статинами 42

3.4. Факторы, влияющие на достижение целевых уровней 43 липидов

3.5. Факторы, влияющие на приверженность 46

51

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

58

Заключение

Приложение 1. КАРТА ПАЦИЕНТА 60

Приложение 2. АНКЕТА ПАЦИЕНТА 70

Выводы 74

Практические рекомендации 75

Список литературы 76

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

БАП - балонная ангиопластика

ВГН - верхняя граница нормы

ВКС - внезапная коронарная смерть

ГГТ - гаммаглютамилтранспептидаза

ГЛП - гиполипидемические препараты

ГЛТ- гиполипидемическая терапия

ГМГ-КоА - З-гидрокси-глютарил-коэнзим-А

ГНИЦ ПМ - Государственный научно-исследовательский центр

профилактической медицины

ГХС - гиперхолестеринемия

ДЛП - дислипидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КАГ - коронароангиография

КБС - коронарная болезнь сердца

КГ - контрольная группа

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МИ - мозговой инсульт

НИР - неблагоприятные побочные реакции

НС - нестабильная стенокардия

ОГ - основная группа

ОГА - основная группа А

ОГБ - основная группа Б

ОКС - острый коронарный синдром

OXC - общий XC

ПЭ - побочные эффекты

РФ - Российская Федерация

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ФР - фактор риска

ХБП - хроническая болезнь почек

ХС ЛНП - ХС липопротеинов (липопротеидов) низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность 4KB - чрескожное коронарное вмешательство ЩФ - щелочная фосфатаза

ЛИС - Люберецкое исследование смертности больных, перенесших ИМ; ПРОФИЛЬ - регистр отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ; AHA - American Heart Association ACC - American College of Cardiology

EURO ASPIRE - European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events;

PURE - Prospective Urban Epidemiological study.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Повышенный уровень ХС является одним из основных ФР развития ССЗ. В коррекции ДЛП, кроме диеты, ФН, отказа от курения, значительную роль играет прием ГЛП, в первую очередь, статинов - ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Это способствует уменьшению концентрации ХС ЛНП -наиболее атерогенной фракции ХС, в большей степени, чем другие препараты, снижающие уровень ХС.

Согласно последним данным, в РФ регистрируется около 860 смертей от КБС на 100 тыс. [7]. Нельзя исключить, что недостаточное применение препаратов, влияющих на прогноз жизни при ССЗ (так называемых lifesaving drugs), в т.ч. статинов, вносит определенный отрицательный вклад в показатели смертности в РФ. Согласно данным исследования EUROASPIRE II [81], в таких странах, как Нидерланды, Норвегия, Швеция более 70% больных с подобной патологией назначается терапия статинами. В Польше эти препараты получают около 30% пациентов. Как показало международное исследование PURE [100], только 9% больных, перенесших МИ, принимают статины. Отечественные данные в отношении их назначения противоречивы, но в целом демонстрируют очень невысокую частоту применения этих препаратов у больных с высоким ССР. Результаты исследования ЛИС [9], например, показали, что только 2% больных принимают статины.

Однако даже в случаях назначения терапии статинами очень редко достигаются так называемые «целевые уровни» ХС ЛНП, иными словами, проводимое лечение обычно оказывается недостаточно эффективным.

В международных и российских клинических рекомендациях четко указаны целевые значения ХС у пациентов с различным уровнем риска ССЗ и их осложнений. Последние годы ознаменовались существенным

пересмотром целевых уровней ХС ЛНП в сторону их снижения у больных с высоким и очень высоким ССР. Для тяжелых больных уровень ХС ЛНП должен составлять 1,8 ммоль/л и ниже, согласно рекомендациям ВНОК 2011. С другой стороны, очевидно, что эти рекомендации выполняются редко. По данным исследования EURO ASPIRE [56], в Европе назначение статинов за последнее десятилетие выросло с 32,2% до 88,8%, однако целевые уровни ХС ЛНП достигаются пока не более, чем в 40% случаев.

Одной из причин недостаточно эффективной терапии статинами является низкая приверженность больных приему этих препаратов, а также незнание и несоблюдение докторами клинических рекомендаций, либо убеждение врачей, что достичь нужного уровня ХС крайне сложно. Проблема недостаточной эффективности ГЛТ статинами многогранна и требует детального анализа всех факторов, способствующих снижению эффективности лечения. Выявление подобных факторов, возможно, поможет улучшить соблюдение клинических рекомендаций практическими врачами и позволит приблизить медицинскую практику к международным стандартам оказания медицинской помощи, а значит, существенно снизить риск осложнений.

Цель исследования:

Оценить качество назначения ГЛТ статинами в реальной клинической практике в рамках созданного регистра и изучить факторы, влияющие на ее эффективность.

Задачи исследования

1. Оценить качество проводимой ГЛТ статинами в рамках созданного регистра в зависимости от профиля и специализации медицинского учреждения.

2. Изучить реальную эффективность ГЛТ статинами в рамках созданного регистра в соответствии с клиническими рекомендациями.

3. Выявить факторы, влияющие на эффективность проводимой ГЛТ статинами.

4. Определить факторы, влияющие на приверженность к ГЛТ статинами с помощью специально разработанной анкеты.

Научная новизна исследования

Для оценки качества коррекции нарушенного уровня ХС ЛНП в рамках созданного регистра был впервые выполнен анализ следования клиническим рекомендациям, эффективности и приверженности терапии статинами в зависимости от профиля медицинского учреждения.

Впервые в специализированном научном центре было использовано разделение пациентов на группы в зависимости от регулярности посещения врача, что позволило оценить вклад этого фактора в формирование приверженности лечению. Такое разделение помогло выявить соответствие проводимой ГЛТ статинами клиническим рекомендациям в реальной практике.

С помощью специально разработанной для данного исследования анкеты были изучены факторы, влияющие на приверженность и эффективность проводимой ГЛТ статинами, что позволило оценить информированность больного о целях лечения.

Практическая значимость

Обработанные данные регистра показывают реальное качество назначаемой ГЛТ статинами, следование клиническим рекомендациям, а также эффективность назначенного лечения. Включение данных анкеты, заполняемой пациентом, позволяет оценить информированность больного о целях приема статинов, а также изучить вопросы приверженности проводимой терапии.

Благодаря анализу информации из регистра, полученной в реальной клинической практике, оценено качество работы специализированного учреждения: корректность назначения ГЛТ статинами, информированность и

отношение больных к проводимой терапии, причины отсутствия достижения целевых уровней содержания ХС ЛНП.

Определение факторов приверженности и эффективности проводимого лечения позволяет обнаружить способы воздействия на эти факторы, повысить назначаемость и эффективность ГЛТ статинами в соответствии с клиническими рекомендациями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование узкопрофильного регистра как инструмента, отображающего истинную картину работы клинических рекомендаций во врачебной практике, позволяет провести анализ причин недостижения целевых цифр липидов у пациентов, которым показана терапия статинами.

2. Анкетирование пациентов является способом контроля приверженности больного назначаемой гиполипидемической терапии.

3. Регулярность наблюдения в лечебном учреждении способствует более частому назначению гиполипидемической терапии в соответствии с клиническими рекомендациями.

4. Регулярное посещение научного специализированного центра является фактором, способствующим более эффективной терапии статинами.

5. Приверженность гиполипидемической терапии статинами является значимым фактором достижения целевых уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Личный вклад Соискателем самостоятельно разработана анкета пациента, проведено внесение данных в регистр ПРОФИЛЬ. Проведена систематизация полученных клинико-лабораторных показателей с дальнейшей их статистической обработкой. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 85%.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с сосудистым атеросклерозом, являются основной причиной смертности во всем мире. Как известно, повышенный уровень ХС является одним из основных факторов риска развития ССЗ. Доказано, что снижение уровня общего ХС и ХС ЛН существенно уменьшает этот риск [51, 60, 85]. Большую роль в этом играют ингибиторы ГМК-КоА редуктазы - статины, которые в настоящее время широко применяются для лечения гиперлипидемии и ассоциированных состояний. Основные принципы коррекции нарушений липидного обмена и конкретные правила назначения ГЛП достаточно четко определены современными клиническими рекомендациями [54]. Однако даже в случаях назначения терапии статинами очень редко достигаются так называемые «целевые уровни» липидов, вследствие чего проводимое лечение не может рассматриваться как достаточно эффективное [19].

Считается, что основные проблемы недостаточно эффективной терапии статинами заключаются в: низкой приверженности больных к терапии статинами; недостаточном назначении статинов определенным категориям пациентов, в частности, пожилым; использовании низких, малоэффективных доз этих препаратов [36, 67, 99, 100]; незнании и несоблюдении врачами клинических рекомендаций; в убеждении врачей, что сложно достичь нужного уровня ОХС и ХС ЛНП [5, 11]. Однако многие другие факторы, влияющие на эффективность терапии статинами, выявлены и изучены недостаточно, что диктует необходимость изучения проблемы с помощью современных объективных методов. Одним из лучших методов оценки реальной клинической практики являются медицинские регистры, позволяющие, в частности, строго фиксировать особенности проводимого лечения.

1.1. Доказательная база эффективности статинов.

Доказательная база эффективности статинов основана на 7

крупномасштабных исследованиях. В 1994 г. проведено первое исследование

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором было показано 42%-

ное снижение коронарной летальности в группе из почти 4,5 тыс пациентов с

ИБС (с ОХС плазмы 5,5-8,0 ммоль/л) на фоне более, чем пятилетнего приема

симвастатина в суточной дозировке 20^0 мг [79]. В 1995 году в

исследовании WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) было

показано уменьшение частоты развития нефатального инфаркта миокарда и

смерти от ИБС на 31% на фоне пятилетнего приема правастатина в дозе 40

мг/сут. в группе из 6595 мужчин, не- переносивших ИМ и страдающих ГХС

(средний уровень ОХС - 7,0 ммоль/л) [89]. В исследовании CARE

(Cholesterol and Recurrent Events) в группе из 4159 больных с ИБС,

перенесших ИМ, было продемонстрировано уменьшение частоты развития

нефатального ИМ и летального исхода от ИБС на 24% на фоне пятилетнего

приема правастатина в суточной дозировке 40 мг [68]. В 1997 году авторы

проекта Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft) продемонстрировали

замедление прогрессирования коронарного атеросклероза на 31 % в группе из

1351 больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования

(АКШ). Эффект наступал на фоне четырехлетнего приема ловастатина в

дозе 40 мг/сут., что обеспечивало стойкое снижение уровня ХС ЛИП до 2,5

ммоль/л [97]. Результаты другого исследования LCAS (Lipoprotein and

Coronary Atherosclerosis Study) показали замедление роста

атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с ангиографически

документированной ИБС и умеренной ГХС. В исследовании приняли

участие 429 больных, получающих флувастатин на протяжении 2,5 лет в дозе

40 мг/сут. При этом частота развития тяжелых клинических проявлений

коронарной недостаточности на фоне приема препарата достоверно не

менялась [61]. По результатам исследования AFCAPS/TexCAPS (Air Force /

Texas Atherosclerosis Prevention Study), в когорте из 6805 пациентов,

ii

получавших на протяжении пяти лет ежедневно 20-40 мг ловастатина, отмечено снижение риска развития таких проявлений ИБС, как ИМ, нестабильная стенокардия (НС) и внезапная коронарная смерть (ВКС), на 37% [58]. Наконец, по результатам масштабного проекта LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), включившего более 9 тыс. пациентов с ИБС, перенесших в прошлом ИМ или эпизоды НС, отмечено 24% снижение коронарной летальности. Результаты были оценены после шестилетнего приема правастатина в дозе 40 мг/сут. [72].

Применение статинов в клинической практике, основанной на весомых доказательствах, началось с подтверждения в ходе исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [79] гипотезы о том, что прием малых доз статинов, по сравнению с плацебо, приводит к улучшению прогноза больных со стабильным течением ИБС. Так, пятилетний прием симвастатина у больных ИБС привел к уменьшению коронарной летальности на 42%, а общей - на 30%. Кроме того, было отмечено снижение частоты инсульта на 30%, что до этого считалось недостижимым при использовании ГЛТ. В других рандомизированных клинических исследованиях - CARE [68, 70] , AFCAPS/TexCAPS [58], ASCOT-LLA [86] -помимо высокой эффективности статинов, было показано уменьшение частоты повторных осложнений ИБС (ИМ, НС, ВКС) более, чем на 25^4-0%. При этом влияние на конечные точки было получено как у больных с ИБС (4S, CARE, LIPID), так и у лиц без признаков ИБС (исследования WOSCOPS [88], AFCAPS/TexCAPS [58]), не только у пациентов с выраженной ГХС, но и при невысоком уровне ХС ЛНП.

1.1.1.0т истоков к современности.

Прошло более 25 лет со времени появления первого статина -

ловастатина. За этот период целевые значения уровня ОХС и ХС ЛНП

постоянно снижались на основании все новых появляющихся клинических

сведений. Одномоментно предпринимались поиски и исследования более

эффективных препаратов. Сегодня деление статинов по поколениям не имеет

12

значения, поскольку различий в достижении целевых уровней по этому параметру не выявлено. Исследования по прямому сравнению статинов практически отсутствуют, т.к. не отвечают требованиям доказательной медицины (т.е. учитывают не твердые клинические, а суррогатные конечные точки). Поэтому при выборе статина приходится основываться на результаты эффективности в сравнении с плацебо.

Анализ результатов крупномасштабных исследований (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) обнаружил значимые различия между собственно гиполипидемическим действием статинов и степенью их влияния на прогноз. По данным исследования 4S [79] рассчитано, что риск смерти от ИБС и число случаев нефатального ИМ снижаются на 7% при снижении сывороточного ХС на каждые 0,6 ммоль/л в течение первых 2 лет лечения статином и на 22% - в течение последующих 3-5 лет [79]. Снижение случаев сердечно-сосудистых событий отмечалось в более ранние сроки, чем это можно было бы предположить, рассчитывая только на гиполипидемический эффект статина. В исследованиях MARS [42] (ловастатин 40 мг/сут.) и MAAS [71] (симвастатин 20 мг/сут.) наблюдало