Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Оценка эффективности применения препарата линимента циклоферона в комплексной терапии пародонтита

На правах рукописи УДК 616 314 17-008 1 -085 37

□ ОЗОБТ-139 ПОСТНОВА НАТАЛЬЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЛИНИМЕНТА ЦИКЛОФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

ПАРОДОНТИТА

14 00 21 - «Стоматология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003057139

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Барер Гарри Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор Григорян Седа Суреновна

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Иванов Владимир Сергеевич

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Елизарова Валентина Михайловна

Ведущая организация:

ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматопогии» Росздрава

Защита состоится » Шс/уСССС* 200^ года в

/3 часов на

заседании диссертационного совета Д208 041 03 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127006, г Москва, ул Долгоруковская, д 4

Почтовый адрес 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан « / » 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

Н В Шарагин

Актуальность проблемы

Механизмы повреждения тканей при пародонтите имеют универсальную природу и связаны с действием бактериальных токсинов, системы комплемента, медиаторов воспаления, нарушений перекисного окисления липидов, ферментной агрессии на фоне активации иммунных механизмов и дисфункции в системе трофического обеспечения структур пародонта [Григорьян А С , Дмитриева J1А, Ершов Ф И, Иванов В С , Кречина Е К]

Микробный фактор является ведущим в развитии данной патологии Сложное взаимодействие между зубной бактериальной бляшкой и тканями пародонта является предпосылкой к развитию воспаления и иммунного ответа [Шаповалов В Д ] Макрофаги, захватившие бактерии, начинают продукцию IL-12 При этом стимулированные макрофагами естественные киллеры секретируют высокий уровень IFN-y Эти два цитокина при совместном действии на наивные Т-клетки определяют их развитие в сторону образования CD4 Т-клеток воспаления [Галактионов В Г, Tompkins W А ]

Многие исследования подтверждают, что под влиянием TNF-a происходит формирование очага воспаления увеличивается диаметр и проницаемость сосудов, что приводит к локальному накоплению жидкости [Page R С, Tervahartiala Т, Yavuzyilmaz Е ] Молекулы TNF-a и IL-1 регулируют выход нейтрофилов и моноцитов из циркуляции в ткани, главным образом, контролируя адгезивные взаимодействия с клетками эндотелия сосудов [Ганковская Л В, Кравченко Е В , Graves D Т] Под действием IL-1 и TNF-a усиливается выброс коллагеназы фибробластами, в результате чего происходит внеклеточный распад коллагена пародонтальных связок [Григорьян А С , Иванюшко Т П , Воложин А И , Суражев Б Ю ] Кроме того, эти цитокины индицируют костную резорбцию непрямой дифференцировкой предшественников остеокластов [Дмитриева JIА , Straka М, Taubman М А]

Поэтому для местного лечения пародонтита в настоящее время широко используются иммунокоррегирующие препараты [Булгакова А И, Иванюшко Т П, Кравченко Е В , Романцов М Г , Рогова М А , Салдусова И В ] Наше внимание привлек линимент циклоферона, который является низкомолекулярным индуктором интерферона и обладает противовирусной, антибактериальной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и антипролиферативной активностью [Романцов МГ, Соколов ГН] Это отечественный лекарственный препарат, разработанный и производимый НТФФ «Полисан» (Санкт-Петербург) Циклоферон обеспечивает нормализацию Т-лимфоцитов с различной фенотипической направленностью - повышение уровня СБ4+ и снижение С08+ Индуцирует синтез разными клетками иммунной и других систем организма 1Ь -10, ШКГ-а, -у, при этом подавляет синтез 1Ь-8, ТМР-а [Исаков В А ]

Цель исследования

Повысить эффективность комплексного лечения пародонтита путем использования препарата 5% линимента циклоферона

Задачи исследования

1. Оценить влияние 5% линимента циклоферона на клиническое течение пародонтита

2 Определить количественный и качественный состав провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в десневой жидкости при пародонтите на фоне терапии циклофероном

3 Сравнить характер патогенной микрофлоры пародонтального кармана в ходе применения циклоферона

4 Установить особенности микроциркуляции в десне при воспалении пародонта на фоне терапии циклофероном

5. Выявить возможные побочные эффекты, связанные с применением 5% линимента циклоферона

Научная новизна

Впервые были изучены особенности воздействия препарата 5% линимента циклоферона на ткани пародонта при их воспалении, разработан оптимальный режим применения препарата в клинике, выявлены побочные эффекты Установлен характер изменения пародонтопатогенов Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides Forsythus и Treponema denticola с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции при использовании циклоферона Впервые изучена динамика IFN-a, IFN-y, TNF-a, IL-4 и IL-10 в десневой жидкости больных пародонтитом при местном применении циклоферона Определены микроциркуляторные изменения в десне при местной противовоспалительной терапии циклофероном

Практическая значимость

В результате применения 5% линимента циклоферона повысилась эффективность лечения пародонтита сократился срок лечения и увеличился период ремиссии за счет стимуляции и коррекции соотношения про- и противовоспалительных цитокинов полости рта и нормализации микробиоценоза Сформулированы рекомендации для комплексного лечения пародонтита с использованием 5% линимента циклоферона

Положения, выносимые на защиту

1 Базовая противовоспалительная терапия пародонтита с включением местного применения 5% линимента циклоферона сохраняет клиническую ремиссию болезни у 83,3% больных в течение 1 года Традиционная тактика пародонтальной терапии обеспечивает ремиссию заболевания в 60% случаев, использование тактивина поддерживает ремиссию пародонтита в течение года у 73,3% больных

2 Базовая противовоспалительная терапия с 15-дневным курсом циклоферона обеспечивает местную нормализацию цитокинового баланса,

проявляется повышением уровня противовоспалительных интерлейкинов в десневой жидкости, выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов - TNF-ct и IFN-y

3. У больных пародонтитом установлено присутствие маркеров основных пародонтогенов А. actmomycetemcomitans, Р gingivalis, В forsythus, Т denticola и Р intermedia в содержимом пародонтальных карманов В ходе базовой противовоспалительной терапии частота встречаемости пародонтопатогенов менялась в зависимости от применяемых препаратов

Апробация и внедрение результатов работы

Основные итоги работы представлены на стендовом докладе «Применение циклоферона при пародонтите» III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (ММА им Сеченова И. М) 22 01 2004 года, а также в докладе «Оценка эффективности применения линимента 5% циклоферона в комплексной терапии пародонтита» на II научно-практической конференции, посвященной памяти проф Е Е Платонова (МГМСУ) 12 03 2004 года, в докладе «Влияние линимента циклоферона на течение пародонтита» на XXVI Итоговой научной конференции молодых ученых (МГМСУ) 12 04 2004 года, в докладе «Изменение цитокинового профиля больных пародонтитом в процессе лечения» на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 105-летию со дня рождения проф Е Е Платонова (МГМСУ) 26 10 2006 года

Основные положения диссертации были доложены и обсуждались на совместном заседании кафедры госпитальной терапевтической стоматологии МГМСУ и микробиологии, иммунологии и вирусологии МГМСУ и отдела интерферонов ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им НФ Гамалеи РАМН 16 11 2006 года

Результаты исследования внедрены в клиническую практику и процесс обучения студентов на кафедре госпитальной терапевтической стоматологии МГМСУ

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 141 странице, шрифт "Times New Roman" - 13, интервал 1,5 Состоит из введения, обзора литературы, главы «Характеристика объектов исследования, методы обследования и лечения», главы собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 194 работы, из них 92 отечественных и 102 иностранных авторов Работа иллюстрирована 20 таблицами и 32 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Нами были обследованы 100 человек, из них 10 практически здоровых добровольцев и 90 пациентов с диагнозом хронический генерализованный пародонтит В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет (таблица 1) Все больные были разделены на четыре группы первую - контрольную группу - составили добровольцы со здоровым пародонтом, II группу составили больные пародонтитом, которым в ходе лечения применяли циклоферон, в III группу вошли больные пародонтитом, которым применяли плацебо, и IV группа составлена из больных пародонтитом, которые получали тактивин

Таблица 1

Распределение больных по тяжести пародонтита, возрасту и полу (М±ш)

хгп Пол* U группа(циклоферон) Ш группа(плацебо) IV группа (такгивин)

Количество человек Возраст (годы) Количество человек Возраст (годы) о ^ и 0 а> 1 1 § s « Возраст

Легкая степень Ж 8 49,25±5,01 11 50,18±4,б2 5 40,80±8,38

М 2 42,00±3,00 0 — 2 47,5±16,55

Средняя сте пень Ж 7 58,40±6,58 6 48,00±3,54 7 54,00±3,10

М 4 53,25±9,50 4 44,0±10,08 3 51,7±11,58

Тяжелая сте пень Ж 5 57,20±4,64 7 54,43±4,92 9 54,00±4,11

М 4 54,75±5,65 2 56,0045,01 4 59,75±1,75

Всего 30 53,50±2,50 30 50,30±2,49 30 51,90i2,49

*М - мужчины, Ж- женщины

Для оценки влияния циклоферона на течение пародонтита было проведено

1. Клиническое обследование - в ходе осмотра полости рта регистрировали состояние твердых тканей зубов и пародонтальный статус определяли упрощенный индекс гигиены OHI-s по J С Green, J R Vermillion, индекс PMA no Parma, упрощенный индекс кровоточивости десневой борозды SBI модифицированный по Muhlemann, пародонтальный индекс по Russel, подвижность зубов и глубину пародонтального кармана

2 Рентгенологическое исследование

3 Иммунологическое обследование состояло в определении содержания цитокинов (IFN-a, IFN-y, TNF-a, IL-4 и IL-10) в десневой жидкости путем постановки твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов производства компании «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, РФ) и «Biosource» (Бельгия)

4 Молекулярно-биологическое обследование позволило провести идентификацию пародонтопатогенов (Actinobacillus actmomycetemcomitans,

Porphyromonas gingivahs, Prevotella intermedia, Bacteroides Forsythus и Treponema denticola) с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции Выделение ДНК из клинического материала, амплификацию и детекцию клонированных участков патогенов проводили с помощью набора реагентов «Мультидент» ООО НПФ «ГЕНТЕХ»

5 Особенности микроциркуляции в десне регистрировали при помощи метода лазерной допплеровской флоуметрии Использовали лазерный анализатор скорости поверхностного капиллярного кровотока «ЛАКК-01» (НИИ «ЛАЗМА», Россия), оснащенный гелий-неоновым лазером

Обследование больных пародонтитом проводили при первом посещении до лечения - 1 сутки, непосредственно после проведенного курса местной противовоспалительной терапии с включением для каждой группы одного из препаратов - 15 сутки, через две недели после окончания местной терапии -30 сутки и в отдаленные сроки - б и 12 месяцев от начала лечения

5% линимент циклоферона - представляет собою жидкую мазь желтого цвета, содержащую 5% N-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты и 0,1% катапол В качестве вспомогательного вещества выступает 1,2-пропиленгликоль Выпускается во флаконах по 5 мл Препарат разработан и производится НТФФ «Полисан» (г Санкт-Петербург), утвержден ФГК МЗ РФ 12 апреля 2001 г. протоколом №6 Плацебо -аналогичная циклоферону по цвету и консистенции жидкость во флаконах по 5 мл Производится НТФФ «Полисан» (г Санкт-Петербург) Для проведения клинических исследований применяли серию препарата № L-CycL-02 03 , серию плацебо - № PL-02 03L

Тактивин - препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота Представляет собой прозрачную, бесцветную жидкость Выпускается в виде готового 0,01% раствора в ампулах по 1 мл Производится АООТ «БИОМЕД» им И И Мечникова (с Петрово-Дальнее, Московской области)

Больным пародонтитом в группах проводили 1) коррекцию и контроль индивидуальной гигиены полости рта, 2) удаление зубных отложений, 3) медикаментозную обработку пародонтальных карманов 0,06% раствором хлоргексидина биглюконата, 4) санацию полости рта При подготовке к хирургическому лечению больным пародонтитом применяли циклоферон (плацебо или тактивин), который вводили в пародонтальные карманы и наносили на десну 2 раза в сутки через 10-12 часов в течение 14 дней Хирургическое лечение начинали через 2 недели после окончания местной противовоспалительной терапии указанными препаратами, т е на 30 сутки от первого посещения Пациентам проводили операции в соответствии с показаниями

Цифровые данные, полученные в ходе исследования, подвергали статистической обработке с применением критерия Стьюдента (различия считали достоверными при р < 0,05)

Результаты исследования

В ходе исследования установлено, что местная противовоспалительная терапия пародонтита во второй группе, где применяли дополнительно 5% линимент циклоферона, сопровождалась прогрессивным улучшением клинических показателей состояния пародонта При осмотре на 30 сутки у 70,0% больных этой группы (21 человек) индексы РМА и кровоточивости десневой борозды SBI равны нулю У 9 пациентов (30,0% от всех больных II группы) выявлена гиперемия десневых сосочков, из них у 5 пациентов (16,7%) регистрировали индекс SBI выше 10%

В рамках двойного слепого контролируемого исследования эффективности 5% линимента циклоферона больным III группы применяли плацебо на фоне традиционного местного противовоспалительного лечения На 30 сутки от начала терапии индексы РМА и кровоточивости десневой борозды SBI лежали в пределах нулевых значений у 6 человек (20,0%) У остальных 24 пациентов (80,0% от всех больных III группы) на 30 сутки

сохраняется умеренная гиперемия десневых сосочков, а в 12 наблюдениях (40,0%) при зондировании пародонтальных карманов выявляли симптом кровоточивости (индекс SBI был выше 10%)

Мы провели сравнение клинической эффективности противовоспалительного действия циклоферона с результатами применения другого иммунокорректирующего средства - тактивин, который ранее уже применялся в терапии пародонтита В ходе исследований установлено, что на 30 сутки применения тактивина признаки воспаления по данным индексов РМА и SBI не регистрируются у 14 человек (46,7%) При этом у 16 больных IV группы (53,3%) сохраняется гиперемия отдельных десневых сосочков, а в 9 наблюдениях (30,0%) индекс SBI выявляет кровоточивость десны при зондировании, которая превышает допустимые 10%

Таким образом 1) эффективность противовоспалительного действия лечебных мероприятий во II группе оказалась в 3,5 раза выше, а симптом кровоточивости десны выявляется в 2,4 случаях реже, чем при использовании плацебо, 2) применение тактивина в составе противовоспалительной терапии больных пародонтитом оказывает в 2,3 раза более выраженный терапевтический эффект, чем при традиционном лечении у больных III группы, а симптом кровоточивости десны встречается на 10% реже, 3) сравнение результатов лечения больных в IV группе с пациентами, получавшими циклоферон, позволяет заключить, что в нашем исследовании тактивин оказывает в 1,5 раза меньший противовоспалительный эффект, а симптом кровоточивости выявляется у этих больных в 1,8 раза чаще, чем при использовании циклоферона

Через 6 месяцев от начала исследования, после того, как был завершен хирургический этап лечения, у всех пациентов регистрировали клиническую и рентгенологическую ремиссию заболевания

Рисунок 1 Динамика показателя воспаления десны (индекс РМА по Parma) у больных пародонтитом в ходе лечения

Рисунок 2 Динамика показателя кровоточивости десны (индекс БЕЛ по МйЫетапп) у больных пародонтитом в ходе лечения

Однако, через 12 месяцев наблюдения при регистрации пародонтального статуса выявлены воспалительные изменения гиперемия отдельных десневых сосочков, кровоточивость при исследовании десневой борозды и пародонтальные карманы Во второй группе, где применялся циклоферон, эти признаки обнаружены у 5 человек (16,7%), в третьей группе (плацебо) у 12 человек (40%), а в четвертой группе (тактивин) - 8 больных (26,7%). При этом достоверно различимых изменений средних значениях пародонтального индекса в группах не происходит Однако следует отметить то обстоятельство, что в группах сравнения (плацебо и тактивин) в течение года наблюдается тенденция к увеличению средних значений этого показателя в сравнении с исходным параметром

Полученные результаты дают основание предполагать, что включение циклоферона в базовую противовоспалительную терапию пародонтита позволит сохранить клиническую ремиссию болезни у 83,3% больных в течение 1 года При этом традиционная тактика пародонтальной терапии в нашем исследовании сохраняет ремиссию заболевания только в 60% случаев, а включение в базовую противовоспалительную терапию тактивина поддерживает клиническую ремиссию пародонтита в течение года у 73,3% больных

В ходе исследования были выявлены побочные реакции и осложнения, связанные с применением циклоферона Больные отмечали вяжущий кислый вкус препарата, чувство сухости в полости рта, гиперестезию зубов Это может быть связано с повышенной кислотностью препарата (рН < 7) В 10% наблюдений на слизистых покровах рта были выявлены единичные эрозии, покрытые фибринозным налетом, округлой формы, с четкими контурами, диаметром до 2 - 3 мм, слабо болезненные при пальпации

Клинические изменения пародонталыюго статуса на этапах лечения больных пародонтитом в группах контролировали по характеру функциональных реакций капиллярного кровотока в десне методом лазерной доплеровской флоуметрии При этом состояние микроциркуляции на исходном обследовании не имело принципиальных отличий и групповых особенностей, характеризовалось сниженным уровнем перфузии тканей кровью (10-12 перфузионных единиц), низкой эффективностью кровотока (менее 1 условной единицы), угнетением вазомоторной активности (менее 40%) и высоким внутрисосудистым сопротивлением (3% и более)

В ходе лечения во всех группах отмечена тенденция к росту перфузии десны кровью и повышению эффективности микроциркуляции Однако состояние внутрисосудистого сопротивления в группах за год своим снижением даже не достигает уровня 3% Особое внимание в связи с этим привлекают больные пародонтитом в IV группе На фоне противовоспалительной терапии и применения тактивина к 15 суткам

внутрисосудистое сопротивление увеличивается до 5,45+0,87% (при исходном значении этого показателя 4,82+0,28%), но уже к 30 дню отмечено его снижение до 3,67+0,16% Общей тенденцией для пациентов всех групп было то, что индекс эффективности микроциркуляции достигал оптимального уровня (близкого к 1 у е) к началу хирургического этапа лечения, а в поздние сроки прогрессивно снижался, указывая на восстановление нарушений микроциркуляции Привлекает внимание и тот факт, что даже в группе контроля, где патология пародонта не была выявлена, мы регистрировали снижение тонуса микрососудов (34,71+0,31%) По этому параметру особо выделяются больные из III группы (плацебо), в которой вазомоторная активность ни в один из периодов наблюдения не достигает и 30%, а за первые 15 дней даже снижается до 20,74+0,21% от исходного уровня 26,97+2,27%

Для того чтобы выяснить причины выявленных нарушений микроциркуляции мы исследовали характер патогенной микрофлоры, пародонтальных карманов на этапе местной противовоспалительной терапии При исследовании десневой жидкости у лиц I группы, которые не имели патологических изменений в пародонте, маркеры пародонтопатогенных микроорганизмов нами не выявлены

При исходном исследовании содержимого пародонтальных карманов у больных пародонтитом в выделенных группах установлено присутствие маркеров основных пародонтогенов А actinomycetemcomitans, Р gmgivahs, В forsythus, Т denticola и Р intermedia В ходе базовой противовоспалительной терапии частота встречаемости пародонтопатогенов менялась, и эти изменения имели специфические для каждой группы особенности

А actinomycetemcomitans признается одним из наиболее вирулентных пародонтопатогенов и способен непосредственно взаимодействовать с защитными механизмами, выделяя иммуносупрессивные факторы При исходном обследовании частота встречаемости А actinomycetemcomitans в

группах II и III одинакова и составляет 71,43±0,05%, а в IV группе этот патоген обнаружен в 60,00±0,05% наблюдений Однако на фоне лечения к 15 дню во II и III группах его частота достоверно (р<0,001) снижается до 14,29±0,05% и 44,44±0,05% соответственно, а в IV группе он встречается с той же частотой, как и ранее Только через месяц от начала лечения у больных IV группы (тактивин) выявлено достоверное снижение распространенности А actinomycetemcomitans до 20,00±0,05% У больных II группы (циклоферон) А actinomycetemcomitans на 30 сутки не определяется, а в III группе продолжает достоверно снижаться до 40,00±0,05% В течение месяца случаи идентификации этого возбудителя в III группе сократились на 31,43%, а в IV группе на 40,00%

При исходном обследовании частота выявления Р gingivahs в группах неодинакова Во II группе она была максимальной и составила 57,14±0,05%, а в III и IV группах 38,10±0,05% и 20,00±0,05% соответственно К 15 дню исследования у больных II группы Р gmgivalis встречается в 28,57±0,05% случаев Обращает на себя внимание, что, несмотря на отсутствие дополнительной иммунологической коррекции, в III группе (плацебо) на 15 сутки и позже Р gmgivalis отсутствует. Однако в IV группе к 15 дню происходит резкое увеличение частоты встречаемости этого патогена до 60,00±0,05%, но уже к 30 суткам он отсутствует в пробах из пародонтальных карманов у больных этой группы Таким образом, в течение месяца местной противовоспалительной терапии больных пародонтитом Р gmgivalis сохраняется только во II группе, но валовое сокращение его распространенности составляет 42,85%, т е частота выявления снизилась в 4 раза (р<0,001)

В forsythus во II группе до начала местного противовоспалительного лечения с применением циклоферона выявлены в 57,14±0,05%, что достоверно (р<0,001) выше, чем в III группе (42,86±0,05%), но в IV группе этот микроорганизм встречается чаще - 60,00±0,05% К 15 суткам во всех группах происходит снижение частоты встречаемости В forsythus, а на 30

день в III группе он уже не определяется Но во II группе продолжает встречаться в 28,57±0,05 случаях, а у больных IV группы его обнаруживали в 20,00±0,05% Таким образом, в течение месяца местного противовоспалительного лечения валовое снижение частоты выявления В forsythus во II группе составило 28,57%, в III группе 42,86%, а в IV группе 40,00% Иными словами, темп снижения частоты выявления В. forsythus у больных II группы оказывается наименьшим, в то время как традиционное лечение оказывается более эффективным, чем применение иммунокорректоров

В нашем исследовании частота выявления Т denticola в группах прогрессивно снижается на фоне проводимого лечения и в IV группе перестает определяться на 30 день (исходное - 60,00±0,05%) Но во II группе отмеченное снижение составляет 14,29±0,05%, которое выявлено только к 30 дню (исходное - 42,86±0,05%) Возможно, значительное снижение частота обнаружения А actmomycetemconutans на 15 день могло стать благополучным условием для сохранения исходного уровня распространенности Т denticola в этот срок наблюдения В III группе при исходном уровне распространенности 61,90±0,05% через 15 дней частота выявления Т denticola равна 55,56±0,05%, а к 30 дню - 20,00±0,05% Динамика частоты обнаружения Т denticola в содержимом пародонтальных карманов свидетельствует об эффективности проводимой антибактериальной терапии в группах

Р intermedia в нашем исследовании оказалась наиболее устойчива к проводимому базовому противовоспалительному и антибактериальному лечению Так, в группах II и IV, где больные пародонтитом получали дополнительно иммунокорректирующее местное лечение, к 30 суткам частота обнаружения этого пародонтопатогена остается на исходном уровне При этом во II группе к 15 дню происходит некоторое снижение его распространенности, а в IV группе, наоборот, отмечено увеличение случаев его выявления Только у больных III группы, которые получали

традиционное лечение, отмечена положительная динамика На 15 сутки в III группе Р intermedia выявлена у 11,11±0,05% больных, что в 3 раза меньше исходного показателя, но к 30 дню она определяется уже в 20,00±0,05% случаев (в 1,3 раза меньше исходного значения).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в период от 15 до 30 суток примененные методы антибактериального воздействия во всех группах утрачивают свою эффективность и требуют специфической для каждой из выделенных групп коррекции Обращает на себя внимание тот факт, что в IV группе (тактивин) дополнительное антибактериальное воздействие необходимо рассматривать в течение первых 15 суток, когда происходит достоверный рост частоты выявления не только Р intermedia, но и Р gingivahs, а А actinomycetemcomitans остается на исходном уровне

Для того чтобы получить представление о механизмах терапевтического воздействия циклоферона при пародонтите мы провели исследование количественного и качественного состава провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в десневой жидкости При обсуждении этого раздела необходимо заметить, что по данным литературы [Исаков В А, Ejeil AL, Garlet GP, Gorska R, Page R C, Stashenko P, Yavuzyilmaz E ] сведения о содержании цитокинов в десневой жидкости у здоровых индивидов противоречивы Обусловлено это тем, что объем десневой жидкости, который может быть собран, оказывается недостаточным для получения воспроизводимых результатов В своей работе мы также столкнулись с этой проблемой, а полученные результаты были оценены нами как недостоверные, по этой причине мы не включили их в настоящее исследование

В ходе исследования мы установили, что местное воздействие 5% линимента циклоферона на воспаленные ткани пародонта уже к 15 суткам сопровождается достоверным (р<0,001) снижением в десневой жидкости уровня провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-a и IFN-y в 2,3 раза, 1,4 раза и 2,5 раза соответственно Эта динамика сохраняется в течение месяца и

(с 30-у дню наблюдения содержание ТОТ-а и ШМ-у ниже в 2,9 раза и 3,1 раза по сравнению с исходным состоянием. Содержание в десневой

жидкости через месяц практически не изменяется и сохраняется на уровне значений, полученных к 15 дню. Иначе складывается ситуация с содержанием в десневой жидкости ц и то кино в противовоспалительного действия. К 15 суткам наблюдения установлен достоверный (р<0,001) рост уровней 1Ь-4 и ГЬ-10 в 1,4 раза и 2,5 раза соответственно. Полученные значения сохраняются и на 30 сутки.

ПЧГ'МГ

ВС ГО 60 50 40 30 20 10 0

Рисунок 3. Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в десневой жидкости у больных пародоититом в ходе лечения 5% линиментом циклоферона.

При применении циклоферона мы отмечали возникновение слабо болезненных эрозий на слизистой оболочке рта и десне у тех больных, которые пользовались этим препаратом. Теперь мы можем сделать предположение, что подобные изменения слизистых покровов могли быть обусловлены двумя факторами; 1) непосредственное раздражающее влияние препарата, вызванное его низким рН; 2) воспаление пародонта сопровождается повышенной продукцией 1§Е, что может приводить к аллергическим процессам в пародонте [Воложин А.И,, Салдусова И.В., Сашкина Т.И.], а в результате применения 5% линимента циклоферона повышается концентрация противовоспалительного цитокина 11.-4, который в свою очередь активирует синтез [Бутюгов А. А., Ершов Ф. И.).

В III группе (плацебо) местное противовоспалительное лечение пародонтита проводилось без использования и мму но корректоров. К 15 суткам наблюдения в десневой жидкости происходит достоверное (р<0,001) снижение концентрации провос палите л ьных цитокинов TNF-а и IFN-а, в 1,3 раза, а IFN-y в 1,8 раза. Содержание противовоспалительных интерлейкинов IL-4 и IL-10 достоверно (р<0,001) возрастает в 1,2 раза и 1,6 раза соответственно. Но на 30 сутки концентрация цитокинов десневой жидкости в группе остается неизменной и не имеет статистически достоверных отличий с предыдущим периодом наблюдения. Обращает на себя внимание, что темпы изменения уровней цитокинов в III группе значительно ниже, чем у больных, которым применяли цикдоферон.

□ До лечения 015 сутки ИЗО сутки

Рисунок 4, Содержание про- и противовоспапите.'п,н ых цитокинов в десневой жидкости у больных пародонтитом в ходе лечения с применением плацебо.

Исследование цитокинового профиля десневой жидкости у больных IV группы на фоне местного применения тактивина в течение 15 дней на этапе базовой противовоспалительной терапии пародонтита показало достоверное (р<0,001) снижение концентрации ТМГ-а, ШМ-а и в 1,8 раза, 1,4 раза и 2,2 раза соответственно. Это положение сохраняется на 30 день с недостоверной (р>0,05) тенденцией к снижению концентрации ТОТ-а и ШИ-у. Установлено увеличение (р<0,001) концентрации 1Ь-4 и 1Ь-10 в 1,9 раза и 4,5 раза соответственно, которое остается к 30 дню наблюдения. Особенностью применения тактивина является то, что коррекция

цитокинового баланса связана в большей мере с ростом концентрации противовоспалительных цитокинов. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными, согласно которым такта вин повышает созревание Т-супрессоров, восстанавливает активность Т-киллеров, нормализует соотношение Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, усиливает фагоцитоз [Ганковская Л.В., Иванюшко Т.П., Рыбаков А.И.].

Рисунок 5. Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в лесневой жидкости у больных пародонтитом в ходе лечения тактивином.

Таким образом, базовая противовоспалительная терапия, проводимая в течение месяца с включением 15-диевного курса применения циююферона, обеспечивает местную нормализацию цитокинового баланса при пародонтите, которая проявляется не только повышением уровня противовоспалительных иптерлейкинов в десневой жидкости, но приводит к выраженному снижению концентрации про воспалительных цитокинов. Сравнительная динамика цитокинового профиля в группах, где мы проводили иммунологическую коррекцию, указывает на имеющиеся отличия в характере и темпах изменения концентрации цитокинов. Это проявляется более выраженным И прогрессирующим в течение месяца снижением уровней ТЬТ-а и 1РТ\Г-у при использовании оиклоферона.

Обобщая результаты проведенного исследования, можно заключить, что местное применение 5% линимента циююферона на этапе базовой противовоспалительной терапии с целью коррекции иммунных нарушений, вызванных агрессией пародонтопатогенных бактерий при хроническом

пародонтите, обеспечивает большую эффективность хирургического лечения, благодаря сбалансированной коррекции цитокинового профиля и нормализации микробиоценоза полости рта Однако в ходе базового лечения необходима дополнительная коррекция антибактериальной терапии, которая оказывается недостаточной к 15 суткам лечения, когда курс применения циклоферона завершен Кроме того, может оказаться целесообразным включение местного использования тактивина после 15-дневного применения циклоферона, что позволит усилить коррекцию цитокинового профиля по пути увеличения противовоспалительных цитокинов Но для проверки сделанного нами предположения о комбинированной иммунокоррегирующей терапии и для разработки адекватной и достаточной антибактериальной терапии необходимы дополнительные исследования в этом направлении

ВЫВОДЫ

1 Комплексное лечение хронического пародонтита с применением 5% линимента циклоферона в 83,0% случаев обеспечивает ремиссию заболевания до 1 года, что на 23% выше, чем в группе больных, получавших плацебо, и на 10% при лечении тактивином

2 Применение 5% линимента циклоферона обеспечивает нормализацию цитокинового баланса в десневой жидкости снижение провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-a и IFN-y, особенно TNF-a и IFN-y и повышение уровня противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10

3 Местное использование 5% линимента циклоферона при пародонтите способствует снижению частоты встречаемости маркеров пародонтопатогенных микроорганизмов Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola, Bacteroides forsythus

4. По данным лазерной допплеровской флоуметрии применение 5% линимента циклоферона при пародонтите сопровождается повышением эффективности микроциркуляции, увеличением вклада вазомоторных колебаний в обеспечение десны кровью и снижением внутрисосудистого сопротивления

5 В 10 % наблюдений применение циклоферона сопровождается появлением на десне и слизистой оболочке рта единичных эрозий округлой формы, с четкими границами, ровным контуром, диаметром до 2 - 3 мм, слабо болезненных, покрытых фибринозным налетом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении пародонтита амбулаторно на стоматологическом приеме 5% линимент циклоферона вводят в пародонтальные карманы и в виде аппликаций на десну по 15 минут ежедневно в течение 14 дней.

2 Метод аппликации 5% линимента цикорферона на десну целесообразно рекомендовать для применения в домашних условиях 2 раза в сутки на 1015 минут через 10-12 часов в течение 14 дней

3. Для устранения гиперестезии твердых тканей зуба, которая возникает при применении циклоферона, рекомендовано применение

реминерализирующих препаратов, содержащих фтор

4 При обнаружении единичных эрозий на десне и/или слизистой оболочке полости рта необходимо прекратить использование препарата, назначить местно эпителизирующую терапию и системно антигистаминные препараты

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Постнова Н В Применение циклоферона при пародонтите//Сб тезисов III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»/НИЦ ММА им И М Сеченова - Москва, 2004 - стр 302,

2. Постнова Н В , Эртуева М М Влияние линимента циклоферона на течение пародонтита//Сборник трудов XXVI Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ/МГМСУ - Москва, 2004 - стр 87 -88,

3 Барер Г М , Григорян С С , Суражев Б Ю , Постнова Н В , Эртуева М М Оценка эффективности применения линимента 5% циклоферона в комплексной терапии пародонтита//Материалы И научно-практической конференции, посвященной памяти проф Е Е Платонова/МГМСУ -Москва, 2004 - стр 14-16,

4 Постнова НВ Характеристика реакции микроциркуляторного русла в десне по данным лазерной допплеровской флоуметрии у больных с хроническим генерализованным пародонтитом до и после лечения линиментом 5% циклоферона//Труды XXVIII Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ/МГМСУ - Москва, 2006 - стр 254,

5. Барер Г , Григорян С , Постнова Н Роль интерферона и других цитокинов в возникновении и развитии заболеваний пародонта//СаШес1 га. - 2006 -том 5, № 3 - стр 54 - 60

6 Барер Г.М, Григорян С С, Суражев БЮ, Постнова НВ Сравни гельная оценка местного применения иммуномодуляторов при пародонтите//Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 105-летию со дня рождения проф ЕЕ Платонова/ГОУ ВПО МГМСУ - Москва, 2006 - стр 21-25,

7 Барер Г М, Григорян С С, Суражев Б Ю , Николаева Е Н, Постнова Н В Исследование характера патогенной микрофлоры пародонтальных

карманов на этапе местной противовоспалительной терапии//Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 105-летию со дня рождения проф Е Е Платонова/ГОУ ВПО МГМСУ -Москва, 2006 - стр 25-28,

8 Барер Г М, Григорян С С, Суражев Б Ю , Оспельникова Т П, Постнова Н В Изменение цитокинового профиля больных пародонтитом в процессе лечения// Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 105-летию со дня рождения проф Е Е Платонова/ГОУ ВПО МГМСУ -Москва, 2006-стр 28-31,

9 Барер Г М, Григорян С С, Суражев Б Ю, Постнова Н В Изменение пародонтологического статуса у больных пародонтитом при местном применении 5% линимента циклоферона и тактивина//Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в стоматологии» - Ростов-на-Дону, 2006 -стр 14-16,

10 Барер Г М, Григорян С С, Суражев Б Ю , Николаева Е Н, Постнова Н В Сравнение характера патогенной микрофлоры, выделенной из пародонтального кармана в ходе применения 5% линимента циклоферона и тактивина//Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в стоматологии» - Ростов-на-Дону, 2006 - стр 17-19,

11 Барер Г.М, Григорян С С, Суражев Б Ю , Оспельникова Т П, Постнова Н В Мониторинг провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в десневой жидкости больных пародонтитом на фоне терапии с применением 5% линимента циклоферона и тактивина//Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в стоматологии» -Ростов-на-Дону, 2006.-стр 8-10,

12 Барер Г М, Григорян С.С, Суражев Б Ю , Постнова Н В Применение 5% линимента циклоферона в комплексной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом//Институт стоматологии. - 2006 - №3 (32)-стр 84-87.

Заказ №638 Объем 1п л Тираж ЮОэкз Отпечатано в ООО «Петроруш» г Москва ул Палиха 2а гел 250-92-06 \\ postator.ru

Актуальность проблемы

Исследования, проведенные за последние 10 лет, показали, что в возникновении и развитии хронического пародонтита большое значение имеет состояние иммунной системы человека, ее способность к адекватному ответу на антигенную стимуляцию [4, 19, 26, 28, 59, 65, 89, 91, 140, 141].

Наиболее важным этиологическим фактором при местных воспалительных заболеваниях пародонта является зубная микробная бляшка [47, 70, 103, 156, 170, 173]. Микробиоценоз полости рта в большой степени определяется состоянием механизмов неспецифической иммунологической резистентности. Нарушение механизмов резистентности ведет к прогрессивному росту микроорганизмов и их колонизации на тканях зуба и пародонта [20, 73, 102, 109, 169, 189].

Заболевания пародонта характеризуются местным дефицитом содержания IgA, s-IgA, IgG в ротовой полости [5, 59, 70, 80, 91]. При пародонтите отмечают возрастание пропорций В-лимфоцитов [65, 113] и развитие аутоиммунных реакций, направленных против тканей слизистой оболочки десны [59, 72], изменение сывороточных Ig А, М, G [4, 24, 27, 38, 80]. В результате снижения содержания Т-лимфоцитов и угнетения их функциональной активности развивается недостаточность Т-системы иммунитета, которая проявляется хроническим, затяжным течением воспалительного процесса в пародонте [24, 28, 65, 80, 114]. Установлено, что на различных стадиях хронического пародонтита нарушается система фагоцитоза, что выражается в снижении функциональной активности нейтрофилов [12, 24, 26]. При пародонтите иммунный ответ на микроорганизмы ротовой полости реализуется нестандартным образом: нарушены пролиферативные процессы, отмечается дисбаланс в продукции цитокинов и развитии анергии или апоптоза [89, 91, 112].

Показатели цитокинов в десневой жидкости отражают нарушения местных защитных механизмов при пародонтите и имеют прямую зависимость от степени тяжести заболевания [28, 72, 115, 154]. При тяжелой степени пародонтита выработка провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-a, IL-8) значительно повышена [10, 143, 147], а противовоспалительных цитокинов (IL-4) снижена [33,

91]. Также в ходе ряда исследований выявлено снижение уровня IFN-y в десневой жидкости при пародонтите, по сравнению со здоровыми лицами [28, 145, 146].

Ключевая роль интерферонов состоит в регуляции продукции цитокинов и в неспецифической противовирусной и противомикробной защите. Также интерфероны стимулируют фагоцитоз, повышают активность естественных киллеров, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости [11, 14, 21,22, 75].

В настоящее время для коррекции факторов местного иммунитета полости рта широко используются иммунокоррегирующие препараты [9, 27, 38, 46, 65, 72]. Изменение уровня Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов, снижение сывороточной тимической активности является обоснованием возможности применения тактивина [14, 66, 71]. Локальный, на уровне поврежденного органа, дисбаланс продукции цитокинов обуславливает показания к проведению адекватной иммунотерапии препаратами, корригирующими цитокиновый статус [21, 126, 184].

Из современных препаратов наше внимание привлек 5% линимент циклоферона. Циклоферон низкомолекулярный индуктор интерферона, обладает противовирусной, антибактериальной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и антипролиферативной активностью [46, 75]. Это отечественный лекарственный препарат, разработанный и производимый научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан» (Санкт-Петербург). Циклоферон обеспечивает нормализацию Т-лимфоцитов с различной фенотипической направленностью - повышение уровня CD4+ и снижение CD8+. Индуцирует синтез разными клетками иммунной и других систем организма IL-10, IFN-a, -у; при этом подавляет синтез 1L-8, TNF-a. Циклоферон повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей. Препарат усиливает синтез высокоаффинных, т. е. функционально полноценных антител [85].

Все это определяет перспективность применения линимента циклоферона для местного лечения генерализованного пародонтита, как заболевания, связанного с инфекционным агентом и иммунными нарушениями. Однако вопросы о режиме дозировки и длительности лечения; контроль терапевтического эффекта и продолжительность периода ремиссии остаются открытыми и требуют своего решения.

На основании приведенных данных была сформулирована цель исследования: повысить эффективность комплексного лечения пародонтита путем использования препарата 5% линимента циклоферона.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние 5% линимента циклоферона на клиническое течение пародонтита.

2. Определить количественный и качественный состав провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в десневой жидкости при пародонтите на фоне терапии циклофероном.

3. Сравнить характер патогенной микрофлоры пародонтального кармана в ходе применения циклоферона.

4. Установить особенности микроциркуляции в десне при воспалении пародонта на фоне терапии циклофероном.

5. Выявить возможные побочные эффекты, связанные с применением 5% линимента циклоферона.

Научная новизна

Впервые были изучены особенности воздействия препарата 5% линимента циклоферона на ткани пародонта при их воспалении, разработан оптимальный режим применения препарата в клинике, выявлены побочные эффекты. Установлен характер изменения пародонтопатогенов Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides Forsythus и Treponema denticola с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции при использовании циклоферона. Впервые изучена динамика IFN-a, IFN-y, TNF-a, IL-4 и IL-10 в десневой жидкости больных пародонтитом при местном применении циклоферона. Определены микроциркуляторные изменения в десне при местной противовоспалительной терапии циклофероном.

Практическая значимость

В результате применения 5% линимента циклоферона повысилась эффективность лечения пародонтита: сократился срок лечения и увеличился период ремиссии за счет стимуляции и коррекции соотношения про- и противовоспалительных цитокинов полости рта и нормализации микробиоценоза. Сформулированы рекомендации для комплексного лечения пародонтита с использованием 5% линимента циклоферона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Базовая противовоспалительная терапия пародонтита с включением местного применения 5% линимента циклоферона сохраняет клиническую ремиссию болезни у 83,3% больных в течение 1 года. Традиционная тактика пародонтальной терапии обеспечивает ремиссию заболевания в 60% случаев, использование тактивина поддерживает ремиссию пародонтита в течение года у 73,3% больных.

2. Базовая противовоспалительная терапия с 15-дневным курсом циклоферона обеспечивает местную нормализацию цитокинового баланса, проявляется повышением уровня противовоспалительных интерлейкинов в десневой жидкости, выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов - TNF-a и IFN-y.

3. У больных пародонтитом установлено присутствие маркеров основных пародонтогенов: A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, В. forsythus, Т. denticola и P. intermedia в содержимом пародонтальных карманов. В ходе базовой противовоспалительной терапии частота встречаемости пародонтопатогенов менялась в зависимости от применяемых препаратов.

Апробация диссертационной работы

Основные итоги работы представлены на стендовом докладе «Применение циклоферона при пародонтите» III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (ММА им. Сеченова И. М.) 22.01.2004 года, а также в докладе «Оценка эффективности применения линимента 5% циклоферона в комплексной терапии пародонтита» на II научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Е. Е. Платонова (МГМСУ) 12.03.2004 года, в докладе «Влияние линимента циклоферона на течение пародонтита» на XXVI Итоговой научной конференции молодых ученых (МГМСУ) 12.04.2004 года, в докладе «Изменение цитокинового профиля больных пародонтитом в процессе лечения» на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 105-летию со дня рождения проф. Е.Е. Платонова (МГМСУ) 26.10.2006 года.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждались на совместном заседании кафедр госпитальной терапевтической стоматологии МГМСУ и микробиологии, иммунологии и вирусологии МГМСУ и отдела интерферонов ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН 16.11.2006 года.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику и процесс обучения студентов на кафедре госпитальной терапевтической стоматологии МГМСУ.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 141 странице, шрифт "Times New Roman" - 13, интервал 1,5. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Характеристика объектов исследования, методы обследования и лечения», главы собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 194 работы, из них 92 отечественных и 102 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 32 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное лечение хронического пародонтита с применением 5% линимента циклоферона в 83,0% случаев обеспечивает ремиссию заболевания до 1 года, что на 23% выше, чем в группе больных, получавших плацебо, и на 10% при лечении тактивином.

2. Применение 5% линимента циклоферона обеспечивает нормализацию цитокинового баланса в десневой жидкости: снижение провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-a и IFN-y, особенно TNF-a и IFN-y и повышение уровня противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10.

3. Местное использование 5% линимента циклоферона при пародонтите способствует снижению частоты встречаемости маркеров пародонтопатогенных микроорганизмов Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola, Bacteroides forsythus.

4. По данным лазерной допплеровской флоуметрии применение 5% линимента циклоферона при пародонтите сопровождается повышением эффективности микроциркуляции, увеличением вклада вазомоторных колебаний в обеспечение десны кровью и снижением внутрисосудистого сопротивления.

5. В 10 % наблюдений применение циклоферона сопровождается появлением на десне и слизистой оболочке рта единичных эрозий округлой формы, с четкими границами, ровным контуром, диаметром до 2 - 3 мм, слабо болезненных, покрытых фибринозным налетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении пародонтита амбулаторно на стоматологическом приеме 5% линимент циклоферона вводят в пародонтальные карманы и в виде аппликаций на десну по 15 минут ежедневно в течение 14 дней.

2. Метод аппликации 5% линимента цикорферона на десну целесообразно рекомендовать для применения в домашних условиях 2 раза в сутки на 1015 минут через 10-12 часов в течение 14 дней.

3. Для устранения гиперестезии твердых тканей зуба, которая возникает при применении циклоферона, рекомендовано применение реминерализирующих препаратов, содержащих фтор.

4. При обнаружении единичных эрозий на десне и/или слизистой оболочке полости рта необходимо прекратить использование препарата, назначить местно эпителизирующую терапию и системно антигистаминные препараты.