Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом у больных стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии миокарда

На правах рукописи

РГВ О л

2 • ш т

ПЕТРИЙ НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ МЕТОПРОЛОЛА С ТРИМЕТАЗИДИНОМ И ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТОМ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С ЭПИЗОДАМИ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА

14.00.06- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2002 г.

Работа выполнена в городской поликлинике № 229 СЗАО г. Москвы

Научный руководитель: член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Владимир Иванович Маколкин

Официальные оппоненты:

- заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии РФ, д.м.н., профессор И.Н. Бокарев

- д.м.н., профессор А.А. Кириченко. Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится "-/-/ " 2002 г. в 13 часов.

На заседании Диссертационного совета Д 208.040.05 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992, г. Москва, Б. Пироговская ул., дом 2, строение 3)

С диссертацией можно ознакомится в фундаментальной библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (г. Москва, Зубовская пл., дом 1)

Автореферат разослан " ¿У " 2001 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

д.м.н., профессор Е.В. Волчкова

р^О.ЦОгЬЧ-З о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Хроническая ишемическая болезнь сердца (коронарная болезнь сердца) является распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, с которым сталкивается практический врач в своей повседневной деятельности. Хотя стабильная стенокардия у большинства больных имеет относительно благоприятный прогноз (поскольку ежегодная смертность при хроническом течении ИБС не превышает 2%), больные ИБС со стенокардией напряжения представляют группу высокого риска в отношении развития ИМ и внезапной смерти (Метелица В.И. 1982 г., Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. 1987 г., Cohn Р. 1990 г., Sans S. 1997 г.). У этих больных при холтеровском мониторировании ЭКГ часто встречаются эпизоды снижения сегмента ST по ишемнческому типу и нередко эти эпизоды - безболевые. Было также установлено, что пациенты со стабильной стенокардией напряжения в различные периоды времени имеют от 25 до 75% эпизодов бессимптомной ишемии миокарда. (Р. Cohn 1993 г.). Столь высокая частота выявления безболевых эпизодов ишемии миокарда у данного контингента больных позволила Р. Cohn сравнить снижение сегмента ST, сопровождающиеся ангинальной болью, с вершиной айсберга, невидимую часть которого составляют безболевые эпизоды. В последнее десятилетие наблюдается повышенный интерес в изучении безболевой ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией. Доказано, что сочетание частых безболевых эпизодов ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ с выраженными ишемическими изменениями на ЭКГ при низкой толерантности к физической нагрузке во время проведения нагрузочного теста обладает большой предсказующей ценностью в отношении выявления трехсосудистого или поражения основного ствола левой коронарной артерии (BonowR. 1987, DeedwaniaP. 1990).

Хотя признаки преходящей ишемии миокарда и методы ее выявления хорошо известны и широко используются на практике, до сего времени не сложилось определенное мнение, каким методам исследования следует отдавать предпочтение в амбулаторных условиях. В связи с этим нередко имеет место неправильная трактовка полученных результатов и неверная диагностика тяжести ИБС. При оценке прогноза и выборе тактики лечения больных ИБС в картине заболевания необходимо учитывать как болевые, так и безболевые эпизоды ишемии миокарда. В настоящее время такой подход представляется наиболее обоснованным, поскольку по природе болевые и безболевые эпизоды ишемии миокарда идентичны (ЬоравсЬис в. 1997 г.). Однако до настоящего времени не разработаны методические вопросы, позволяющие осуществлять контроль за проводимой терапией с помощью ЭКГ-нагрузочных тестов и метода суточного мониторирования ЭКГ в амбулаторных условиях, не изучена воспроизводимость полученных результатов, нет критериев оценки эффективности антиангинальной терапии, не изучены вопросы влияния длительного применения антиангинальных препаратов на эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией.

Цель работы - сравнить информативность клинических и электрокардиографических признаков болевой и безболевой ишемии миокарда и различных методов ее выявления у больных ИБС со стенокардией напряжения в амбулаторных условиях; отработать и обосновать методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов с помощью нагрузочного теста и метода суточного мониторирования ЭКГ.

Задачи исследования:

1.Сопоставить информативность клинических и электрокардиографических признаков преходящей ишемии миокарда у больных ИБС. 2.Отработать методический подход, позволяющий с помощью ВЭМ выявлять больных с высоким риском развития безболевой ишемии миокарда.

3.Изучить структуру эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) у больных стабильной стенокардией напряжения с помощью метода суточного мониторирования ЭКГ.

4.Изучить антиангинальный эффект метопролола с помощью ВЭМ и метода суточного мониторирования ЭКГ в амбулаторных условиях.

5.Изучить эффективность комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом, используя разработанные критерии эффективности по данным ВЭМ и метода суточного мониторирования ЭКГ.

6.Сравнить эффективность комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом у больных стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии миокарда.

Научная новизна.

Отработан методический подход, позволяющий с помощью ВЭМ в амбулаторных условиях выявлять больных с высоким риском развития безболевой ишемии миокарда. Изучена структура эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) с помощью метода суточного мониторирования ЭКГ у больных стабильной стенокардией в амбулаторных условиях. Отработаны специальные методические подходы, позволяющие использовать ВЭМ и метод суточного мониторирования ЭКГ для оценки эффективности курсового применения антиангинальных препаратов у больных стабильной стенокардией Н-Ш ФК, имеющих безболевые эпизоды ишемии миокарда.

Изучены особенности антиангиналыюго и антиишемического эффектов комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом.

Проведено сравнение двух препаратов с различными механизмами действия в лечении стенокардии с двумя препаратами с гемодинамическим механизмом действия.

Практическая значимость.

Полученные результаты могут быть использованы в диагностике эпизодов преходящей ишемии миокарда и выборе наиболее эффективной антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией II-III ФК, а также для контроля за эффективностью лечения.

Внедрение.

Методические подходы выявления эпизодов преходящей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией II-III ФК и объективная оценка эффективности подобранной антиангинальной терапии с помощью ВЭМ-пробы и метода суточного мониторирования ЭКГ внедрены в практику городской поликлиники N 229 СЗАО г. Москвы.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 14.06.01 г. на заседании кафедры внутренних болезней N1 лечебного факультета ММ А им. И.М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 2 печатные работы.

Структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Всего в работе 115 страниц машинописного текста, 19 таблиц, 29 рисунков. Указатель литературы содержит 95 отечественных и 107 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в условиях поликлиники № 229 СЗАО г. Москвы. Было обследовано 59 пациентов (средний возраст 55,3 ± 1,2 года), страдавших ИБС, стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК, из них 44 мужчины (средний возраст 52,4±3,5 года) и 15 женщин (средний возраст 59,4±1,4 года). Давность появления приступов стенокардии напряжения

составляла от 1 года до 15 лет. У 38 пациентов (64,4%) в анамнезе был перенесенный ранее инфаркт миокарда давностью от 1 года до 7 лет. Хирургическое вмешательство (АКШ, ТБКА) проведено б пациентам (10,2%). Коронаровентрикулография выполнена 9 пациентам (15,3%), среди них однососудистое поражение наблюдалось у 11,2% больных, двухсосудистое - у 44,4%, трехсосудистое - у 44,4%.

Частота приступов стенокардии составила в среднем 17,5±1,5 в неделю. Исследование проводилось па фоне отмены всей предшествующей терапии, за исключением аэрозольных форм нитроглицерина.

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда менее б мес. назад, выраженной артериальной гипертензией, сложными нарушениями ритма и проводимости, тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Проба с физической нагрузкой проводилась на велоэргометре КЕ-12 (Венгрия) в вертикальном положении больного по методике непрерывно возрастающей нагрузки. Начальная мощность нагрузки составляла 25 Вт, на каждой последующей ступени продолжительностью 3 минуты она увеличивалась на 25 Вт. Критерием прекращения нагрузки было развитие типичного для больного приступа стенокардии, горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента 5Т не менее 1 мм, косовосходящая депрессия сегмента 5Т на 2 мм и более, отстоящая от точки 3 на ВО мс, элевация сегмента ЯТ на 1 мм и более, либо достижение пациентом субмаксимальной ЧСС, а также появление частой, залповой или полиморфной желудочковой экстрасистолии, развитие пароксизмалъной тахикардии или мерцательной аритмии, подъем АД свыше 230/ 130мм рт.ст., или снижение систолического АД на 20 мм от исходного, появление выраженной одышки, головокружения, усталости.

Анализировались следующие показатели: продолжительность пробы до появления депрессии сегмента 8Т на 1 мм (в сек.), продолжительность пробы до возникновения типичного приступа стенокардии (в сек.), соотношение

времени появления приступа стенокардии интенсивностью 1 балл (СН 1) и депрессии сегмента БТ > 1 мм.

Выделяли 3 типа данного соотношения: 1 тип - приступ стенокардии опережал депрессию сегмента БТ на 60 и более сек. (раннее появление боли), 2 тип - приступ стенокардии возникал раньше или позже депрессии сегмента БТ менее чем на 60 сек. (одновременное появление боли), 3 тип -приступ стенокардии возникал позже депрессии сегмента БТ на 60 сек. и более (позднее появление боли) или вообще отсутствовал.

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось на аппарате Виг&с системы Холтера АКаи РС (США) с использованием 3-канального портативного кардиографа. Тренды сегмента БТ расценивали как ишемические при его горизонтальном снижении не менее, чем на 1 мм относительно точки Д продолжительностью 1 мин. и более. Ведение пациентами дневников самоконтроля позволило оценить форму ишемии миокарда — болевую и безболевую. Анализировалось среднее количество эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) за сутки, средняя величина снижения сегмента БТ. Повторные исследования проводились в режиме индивидуально подобранной идентичной двигательной активности. Антиишемический эффект считали достоверным, если прирост порога стенокардии составлял более 10%, количество эпизодов ишемии миокарда уменьшалось на 3 и более и/или суммарная депрессия сегмента БТ сокращалась на 50% и более.

Полностью протокол обследования завершили 58 пациентов. Один больной - мужчина 43 лет, с клиникой нестабильной стенокардии был госпитализирован в отделение неотложной кардиологии 52 ГКБ.

Всем больным первоначально был назначен антиангинальный прапарат с гемодинамическим механизмом действия бега-адреноблокатор метопролол (Эгилок) Венгерской фармацевтической компании Egis. Через 2 недели проводилась рандомизация больных методом случайной выборки. 30 пациентам к лечению добавлялся препарат с цитопротекгивным механизмом

действия - триметазидин (Предуктал, Servier, Франция) в дозе 60 мг в сутки (1 подфуппа). 28 пациентам к лечению был добавлен второй препарат с гемодинамическим механизмом действия - изосорбида динитрат (Нитросорбид) 40 мг в сутки ( 2 подгруппа). Длительность терапии составила 12 недель. Контроль эффективности терапии по динамике клинического состояния, данным повторных ВЭМ-проб и суточного мониторирования ЭКГ проводился через 4 и 12 недель от начала лечения.

Статистический анализ результатов произведен с применением критерия Стьюдента, дисперсионного анализа с использованием критерия Кейсла. Все показатели представлены в виде средних значений с их средними ошибками (М ± ш). Достоверными считали различия при р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования показали, что простой опрос больных о наличии у них стенокардии напряжения дал положительный результат в 85% случаев (50 из 59 больных). Иными словами этот метод практически не уступает пробе с нагрузкой. Это подтверждают известные, но, к сожалению, иногда забываемые данные о том, что именно тщательный опрос больных должен всегда предшествовать проведению всех функциональных проб и что он в большинстве случаев будет достаточным для установления диагноза ИБС. Однако для объективизации ишемии миокарда, уточнения особенностей ее возникновения, возможности появления бессимптомной ишемии миокарда, безусловно, необходимы функциональные пробы. По полученным данным, при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой, выявить признаки преходящей ишемии миокарда оказалось возможным у большинства больных ИБС (88%). Столь высокая информативность пробы в проведенном исследовании объясняется соблюдением ряда необходимых условий. Во-первых, это качество записи, которое в нашем исследовании в значительной мере достигается за счет использования специальных электродов. Результатом этого является

получение четкой, с малым количеством помех записи ЭКГ. Во-вторых, это наличие системы, позволяющей непрерывно записывать ЭКГ во всех 12 отведениях. В-третьих, это строгая фиксация болевых ощущений больным.

Значительное внимание, уделяемое ощущениям больного, по-видимому, позволяет объяснить примерно одинаковую информативность клинических и электрокардиографических признаков ишемии миокарда. Исследование показало, что у определенной части больных регистрируются только клинические или только электрокардиографические признаки ишемии миокарда. Так, у 6 (11,5%) из 52 больных типичный приступ стенокардии, развившийся при выполнении пробы с нагрузкой, не сопровождался изменениями сегмента 8Т ни в одном из 12 отведений. У 8 (13,5%) больных, напротив, ишемические изменения на ЭКГ возникали в отсутствие приступа стенокардии, то есть ишемия миокарда была бессимптомной. У 3 пациентов (5%) при проведении пробы с нагрузкой не было выявлено ни приступа стенокардии, ни депрессии сегмента БТ глубиной более 1 мм, однако в анамнезе у них имелись сведения о перенесенном мелкоочаговом инфаркте миокарда и при КАГ были выявлены изменения 1-2 коронарных артерий до 50-75% стеноза. У 4 больных (7%) проба была не доведена до диагностических критериев из-за подъема АД до 220/120 мм.рт.ст.

Вторым методом выявления преходящей ишемии миокарда является суточное мониторирование ЭКГ. Однако до настоящего времени этот метод был трудно доступен в амбулаторных условиях, в связи с этим была оценена возможность прогнозирования наличия безболевых эпизодов ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией на основании широко распространенного метода - теста с дозированной физической нагрузкой. В исследовании показано наличие связи между типом соотношения боли и депрессии сегмента БТ при велоэргометрии и частотой безболевых эпизодов ишемии миокарда при мониторировании ЭКГ. Были выделены 3 группы больных со следующей долей безболевых эпизодов ишемии миокарда, выявляемой среди всех эпизодов депрессии сегмента 8Т за 24 часа: менее

25%; больше 25%, но меньше 75%; больше 75%. Мы предполагали, что больные с частотой безболевых эпизодов ишемии миокарда 25% и менее имеют преимущественно болевое течение заболевания, с частотой 75% и более - плохо воспринимают боль, связанную с преходящей ишемией миокарда и имеют, в основном, безболевое течение заболевания, группа больных с частотой ББЭИМ более 25%, но менее 75% занимают промежуточное положение.

Одновременно клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда при проведении ВЭМ-пробы были выявлены у 44 из 59 (74,5%) больных. У 11 (26,2%) - появление болей опережало депрессию сегмента 8Т ( 1 тип соотношения), у 22 пациентов (52,4%) приступ стенокардии сопровождал появление депрессии сегмента БТ ( 2 тип соотношения), а у 9 (21,4%) - приступ стенокардии возникал позже депрессии сегмента БТ ( 3 тип соотношения) (рис. 1).

Рисунок 1.

КОЛИЧЕСТВО БЕЗБОЛЕВЫХ ЭПИЗОДОВ ИШЕМИИ МИОКАРДА (ББЭИМ) СРЕДИ ВСЕХ ЭПИЗОДОВ ДЕПРЕССИИ СЕГМЕНТА БТМ мм ПРИ СУТОЧНОМ МОНИТОРИРОВАНИИ ЭКГ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ СООТНОШЕНИЯ СН ШТ> 1 мм ПРИ ВЕЛО-ЭРГОМЕТРИИ.

%БОЛЬНЫХ

Ш <25%ББЭИМ Ш >25%,но<75 □ >75%ББЭИМ

ТИП СООТНОШЕНИЯ СН 1/5Т>1 мм 1(п=11) 2 (п=22) 3 (п=9)

Среди больных ИБС с 1 типом изучаемого соотношения у 9 пациентов из 11 при суточном мониторировании ЭКГ выявлялось болевое течение заболевания (то есть частота ББЭИМ состявляла < 25%). У 2 пациентов частота ББЭИМ при суточном мониторировании ЭКГ составляла > 25%, но < 75%. Среди больных со 2 типом соотношения преимущественно болевое течение заболевания по данным суточного мониторирования ЭКГ выявлялось у 11 из 22 пациентов, безболевое течение с частотой ББЭИМ >75% у б пациентов. Среди пациентов с 3 типом соотношения у 7 пациентов

т 9 выявлялось безболевое течение заболевания по данным суточного мониторирования ЭКГ (то есть частота ББЭИМ составляла >75%). У 2 пациентов частота ББЭИМ составляла > 25%, но <75%.

Таким образом, частые безболевые эпизоды ишемии миокарда при суточном моннторировании ЭКГ встречались преимущественно у больных с запаздывающим возникновением боли относительно момента появления признаков ишемии миокарда на ЭКГ во время теста с физической нагрузкой н, наоборот, у больных, имевших по данным суточного мониторирования ЭКГ, незначительное число безболевых эпизодов ишемии миокарда, при ВЭМ приступ стенокардии обычно возникал раньше снижения сегмента БТ ишемического типа или одновременно с ним.

По данным суточного мониторирования ЭКГ безболевые эпизоды ишемии миокарда выявлялись у 75% больных всей группы. У лиц, имеющих как болевые, так и безболевые эпизоды, последние составили 59% от всех эпизодов депрессии сегмента БТ.

Безболевые эпизоды по сравнению с болевыми эпизодами имели достоверно меньшую глубину депрессии сегмента БТ и ее максимум соответствовал меньшему подъему ЧСС (р<0,05) (рис. 2).

Рисунок 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИЗОДОВ ИШЕМИИ МИОКАРДА ПО ДАННЫМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ.

Количество эпизодов ишемии миокарда в сутки (до лечения)

Глубина

депрессии сегмента вТ в мм

ЧСС уд/мин.

3

120115110 105

100-«•

80

1

1

ц

®

СЭБЭ а БЕЗ

р<0,05

р<0,01

р<0,01

Таким образом, как будто бы подтверждается гипотеза патогенеза безболевой ишемии миокарда: меньший объем ишемизированного миокарда вызывает меньший поток импульсов, не всегда способный преодолеть порог восприятия боли. Эти данные подтверждают мнение, что возникновение болевых или безболевых эпизодов ишемии миокарда зависит как от объема ишемизированного миокарда, так и от порога болевой чувствительности (Кондратьев В.В., Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., 1997 г.; Ness Т., Gebhart G., 1990 г.).

С учетом неблагоприятной прогностической значимости представляется необходимой медикаментозная коррекция всех эпизодов ишемии миокарда, как болевых, так и безболевых. Поскольку их патогенетические механизмы едины, подходы к терапии безболевой ишемии миокарда и стенокардии существенно не отличаются.

В данном исследовании базисным препаратом был метопролол (Эгилок). Препарат назначался в суточной дозе от 50 до 100 мг с учетом индивидуальной переносимости препарата. Через 2 недели проводился анализ динамики ангинозных болей. Хорошим клинический эффект считался при уменьшении частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине на 45% и более, удовлетворительным - на 20 - 45%, ниже 20% по сравнению с исходными данными расценивался как неудовлетворительный. К концу 2-х недельного курса терапии хороший антиангинальный эффект выявлен только у 14% больных. Удовлетворительный эффект наблюдался у большинства больных (86%), выражавшийся в снижении частоты приступов стенокардии на 36% и потребности в нитроглицерине на 31,5% (р<0,05). Среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 17,5±1,2 до 11,2±0,9 в неделю, а потребность в нитроглицерине с 18,2+1,3 до 12,5+1,1 таблетки в неделю.

При проведении контрольной ВЭМ-пробы отмечено достоверное увеличение продолжительности нагрузки до развития ангинозного приступа

на 58 сек (14%) и до появления депрессии сегмента БТ на 68 сек (18%), р<0,05.

При анализе антиишемического эффекта метопролола по результатам суточного мониторирования ЭКГ отмечено статистически значимое снижение общего числа эпизодов ишемии миокарда на 46% (р<0,01). Детальный анализ эпизодов ишемии миокарда выявил, что более выраженные изменения касались безболевых эпизодов, частота которых снизилась на 54%, тогда как количество болевых эпизодов уменьшилось на 36%. Для более детального изучения вопроса влияния метопролола на эпизоды безболевой ишемии миокарда предпринят индивидуальный анализ полученного материала. Критериями индивидуальной оценки эффективности являлись: уменьшение общего среднесуточного количества эпизодов депрессии сегмента 8Т на 3 и более или уменьшение суммарной глубины депрессии сегмента БТ на 50% и более. Монотерапия метопрололом оказалась эффективной у 31% больных: среднее за сутки количество безболевых эпизодов ишемии миокарда уменьшилось на 48%, болевых эпизодов - на 35%, уменьшилась средняя глубина депрессии сегмента БТ и продолжительность как болевых, так и безболевых эпизодов.

Однако монотерапия метопрололом оказалась эффективной лишь у 31% больных. В связи с этим следующим этапом исследования была оценка комбинации метопролола с триметазидином (пациенты 1 подгруппы) и изосорбида динитратом ( пациенты 2 подгруппы). Между пациентами 1 и 2 подгрупп не было существе1шых различий по основным клинико-функциональным параметрам.

Исследование показало, что через 4 недели комбинация метопролола и триметазидина, по сравнению с комбинацией метопролола и изосорбида динитрата, более выражено уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Среднее количество приступов стенокардии у больных 1 подгруппы уменьшилось с 11,3±1,2 до 3,6±0,8 в неделю (на 68%), а потребность в нитроглицерине с 12,0±1,1 до 4,2±0,6 таблеток в неделю (на

66%), р<0,01. Во 2 подгруппе больных отмечалось уменьшение общего количества приступов стенокардии напряжения с 11,0+1,5 до 5,8+0.9 в неделю (на 48%), и снижение потребности в нитроглицерине с 12,1+1,4 до 6,0±0,9 таблеток в неделю (на 50%). р<0,01 (рис. 3).

Рисуиок 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ МЕТОПРО-ЛОЛА С. ТРИМЕТАЗИДННОМ И ИЗОСОРБПДА Д1ППГТРАТОМ

Количество приступов стенокардии в неделю хх ___хх

О 30 90 0 30 90 Дни | | метопролол + триметазидин

XX-р < 0,01

Количество таблеток нитроглицерина в неделю хх хх

0 30 90 О 30 90 Дни метопролол + изосорбида динитрат

Анализ динамики результатов пробы с нагрузкой показал, что у больных 1 подгруппы продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии увеличилась в среднем на 15,6% (с 445±36 сек до 514+39 сек) (р<0,05), продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента БТ увеличилась на 15,2% (с 427±35 сек до 492 ±38 сек) (р<0,05). У больных 2 подгруппы продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии увеличилась на 11,4% (с 441 ±36 сек до 492±44 сек) (р<0,1), продолжитель-тельность нагрузки до появления депрессии сегмента БТ увеличилась в среднем на 13,3% (с 412+48 сек до 468+50 сек) (р<0,05) (рис.4).

Рисунок 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЭМ-ПРОБЫ

НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ Время до появления депрессии Время до появления приступа

сек

сегмента БТ (сек)

сек

стенокардии (сек) х -ЫД-

0 30 90 0 30 90 Дни

| } метопролол + триметазидин X - р < 0,05; НД - недостоверно

О 30 90 О 30 90 Дни метопролол + изосорбида динитрат

х

х

По данным повторного суточного мониторирования ЭКГ выявлена более высокая эффективность комбинации метопролола с триметазидином в отношении безболевых эпизодов, количество которых уменьшилось на 68% (р'0.01), чем при комбинации метопролола с изосорбида динитратом (-31%) (р<0.05). В отношении болевых эпизодов отмечена высокая эффективность обеих комбинаций: количество болевых эпизодов у больных I подгруппы уменьшилось на 54%, у больных 2 подгруппы на 52% (р<0,01) (рис. 5).

Рисунок 5. ДИНАМИКА СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Болевые эпизоды

Безболевые эпизоды

и

—хг

х

хх

О 30 90 О 30 90 Дни п метопролол + триметазидин

XX-р <0,01; Х-р< 0,05

0 30 90 О 30 90 Дни метопролол + изосорбида динтрат

Комбинированное лечение метопрололом с триметазндином у всех больных продемонстрировало высокую антиишемическую эффективность в отношении как безболевых, так и болевых эпизодов ишемии миокарда. Терапия метопрололом с изосорбида динитратом была более эффективной при болевых эпизодах, но уступала по выраженности эффекта лечению метопрололом с триметазидином в отношении безболевых эпизодов.

К концу 12 недели комбинированная терапия с триметазидином оказалась еще более эффективной: уменьшилась частота приступов стенокардии на 73% (с 11.3±1.2 до 2.8±й,6 в неделю) и количество принятых таблеток нитроглицерина на 75% (с 12,0±1,1 до 3,2±0,5 таблеток в неделю) (р<0,01). увеличилась продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента ЯТ на 23,5% (с 427,2±36 сек до 528±40 сек) (р<0,05), отмечено снижение количества безболевых эпизодов ишемии миокарда на 78%. болевых эпизодов ишемии миокарда на 66% (р<0,01).

К концу 12 недели комбинированного лечения метопрололом с изосорбида динитратом не произошло дополнительного улучшения

клинического состояния пациентов и прироста толерантности к физической нагрузке. Тем не менее выявлено уменьшение количества приступов стенокардии по сравнению с исходным состоянием на 42% (с 12,1±1,1 до 6.3±0.8 в неделю) (р<0,01). увеличение продолжительности физической нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 10,5% (с 412,8+48 сек до 456+47.8 сск) (р<0,1), снижение количества безболевых эпизодов ишемии миокарда на 30% (р<0.05), болевых эпизодов ишемии миокарда на 51% (р<0,01). Оюупствие дополнительного прироста этих показателей, по-видимому, связано с развитием толерантности к изосорбида динитрату. Однако, выявленную толерантность к препарату не следует считать абсолютной, так как в среднем по подгруппе после 12-неделыюго регулярного приема препаратов прирост этих показателей по сравнению с исходным уровнем наблюдался и был статистически достоверным.

Итак, комбинация метопролола с триметазидином демонстрирует более высокую антиангинальнуго эффективность, нежели комбинация метопролола с изосорбида динитратом у больных стабильной стенокардией напряжения, у которых прием бета-адреноблокатора не оказывал должного эффекта, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с двумя различными механизмами действия в лечении стенокардии. Последние данные по оптимизации сердечного метаболизма (TRI-MAC, TRIMPOL-II, TRIKET) подтверждают важность миокардиальньгх цитопротекторов в лечении больных ИБС и имеющих эпизоды безболевой ишемии миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда при проведении велоэргометрической пробы обладают примерно одинаковой информативностью в выявлении преходящей ишемии миокарда у больных со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца.

2. Соотношение времени начала приступа стенокардии и появления депрессии сегмента ST>1 мм при велоэргометрии - показатель, позволяющий выявлять группу больных с преимущественно болевым или безболевым течением заболевания. Пациентам с запаздывающим возникновением боли относительно момента появления депрессии сегмента ST при велоэргометрии целесообразно проведение суточного мониторирования ЭКГ.

3. При мониторировании ЭКГ безболевые эпизоды депрессии сегмента ST короче, менее выражены и регистрировались при меньшей частоте сердечных сокращений по сравнению с болевыми эпизодами у тех же больных.

4. Монотерапия метопрололом оказалась эффективной у 31 % больных: отмечено статистически достоверное уменьшение количества приступов стенокардии на 36%, увеличение продолжительности физической нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 18%, уменьшение общего числа эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ на 46%.

5. Комбинация мстопролола и трнметазидина (по сравнению с комбинацией метопролола и изосорбида динитрата) более выраженно (на 31%) уменьшает количество приступов стенокардии, в большей степени (на 13%) увеличивает продолжительность нагрузки до появления депресии ■сегмента ST при проведении велоэргометрической пробы, более значительно (на 48%) уменьшает количество эпизодов безболевой ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ.

6.Комбинация метопролола с триметазидином у больных стабильной стенокардией напряжения демонстрирует более высокую антианшнальную эффективность, чем комбинация метопролола с изосорбида дшштратом, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с двумя различными мехднизмами действия в лечении стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные методические подходы (определение характера соотношения времени начала приступа стенокардии и появления депрессии сегмента БТ при проведении ВЭМ-пробы, индивидуально подобранная суточная физическая активность при мониторировании ЭКГ, индивидуальные критерии оценки эффективности препаратов) должны использоваться в амбулаторных условиях для диагностики эпизодов преходящей ишемии миокарда, выборе и оценке эффективности антиангиналыюй терапии.

2. Разлэтное влияние антиангинальных препаратов на болевые и безболевые эпизоды ишемии миокарда позволяет дифференцированно подходить к лечению больных стабильной стенокардией. При преимущественно безболевом течении заболевания целесообразно назначать триметазидин в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангиналъными препаратами.

3. Учитывая высокую эффективность тримегазидииа в отношении уменьшения количества, суммарной глубины депрессии сегмента 8Т и продолжительности эпизодов как безболевой, так и болевой ишемии миокарда, необходимо шире его использовать в лечении больных стабильной стенокардией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрий Н.Ю., Петрий В.В., Маколкин В.И. Прогнозирование бессимптомной ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией по результатам теста с физической нагрузкой в амбулаторных условиях// Российский кардиологический журнал, 2001, № 5, с. 46-48.

2. Петрий Н.Ю., Петрий В.В., Маколкин В.И. Оценка эффективности комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом у больных стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии миокарда в амбулаторных условиях// Кардиология, 2001, № 11, с. 11-13.

Хроническая ишемическая болезнь сердца (коронарная болезнь сердца) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, с которым сталкивается практический врач в своей повседневной деятельности. По данным Европейского общества кардиологов (1997 г.), популяционные исследования показали, что в среднем возрасте стенокардия выявляется в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Резко возрастает ее распространенность с возрастом: у мужчин с 2-5% в возрасте 45-54 года до 11-20% в возрасте 65-74 лет (38, 39, 59, 60, 64, 201). Хотя стабильная стенокардия у большинства больных имеет относительно благоприятный прогноз (поскольку ежегодная смертность при хроническом течении ИБС не превышает 2%), больные ИБС со стенокардией напряжения представляют группу высокого риска в отношении развития ИМ и внезапной смерти (56, 79, 85). У этих больных при холтеровском мониторировании ЭКГ часто встречаются эпизоды снижения сегмента БТ по ишемическому типу и нередко эти эпизоды ишемии -безболевые, т.е. не сопровождаются приступами стенокардии. Последнее десятилетие наблюдается повышенный интерес в изучении безболевой ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией (2, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22). Известна неблагоприятная прогностическая значимость выявления безболевой ишемии миокарда у этих больных. У больных, перенесших ИМ, индуцируемые физической нагрузкой как болевые, так и безболевые эпизоды преходящей ишемии миокарда увеличивают риск повторного ИМ более, чем в 2 раза, а риск внезапной смерти - в 4 раза (21,22,42,79).

Хотя признаки преходящей ишемии миокарда и методы ее выявления хорошо известны и широко используются на практике (4, 5, 7, 23, 24, 25,29,43, 70) до сих пор не сложилось определенное мнение, каким методам следует отдавать предпочтение в амбулаторных условиях, в связи с чем нередко имеют место неправильная трактовка полученных результатов и неверная диагностика тяжести ИБС. Учитывая широкую распространенность и неблагоприятную прогностическую значимость безболевой ишемии миокарда в выборе лечения больных ИБС в картине заболевания необходимо учитывать как болевые, так и безболевые эпизоды ишемии миокарда. Однако до настоящего времени не разработаны методические вопросы, позволяющие осуществлять котроль за проводимой терапией с помощью ЭКГ-нагрузочных тестов и метода суточного мониторирования ЭКГ, не изучена воспроизводимость полученных результатов в амбулаторных условиях, нет критериев оценки эффективности антиангинальной терапии, не изучены вопросы влияния длительного применения антиангинальных препаратов на эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией.

Цель работы - сравнить информативность клинических и электрокардиографических признаков болевой и безболевой ишемии миокарда и различных методов ее выявления у больных ИБС со стенокардией напряжения в амбулаторных условиях; отработать и обосновать методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов с помощью нагрузочного теста и метода суточного мониторирования ЭКГ.

Задачи исследования:

1. Сопоставить информативность клинических и электрокардиографических признаков преходящей ишемии миокарда у больных ИБС.

2. Отработать методический подход, позволяющий с помощью ВЭМ выявлять больных с высоким риском развития безболевой ишемии миокарда.

3. Изучить структуру эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) у больных стабильной стенокардией напряжения с помощью метода суточного мониторирования ЭКГ.

4. Изучить антиангинальный эффект метопролола с помощью ВЭМ и метода суточного мониторирования ЭКГ в амбулаторных условиях.

5. Изучить эффективность комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом, используя разработанные критерии эффективности по данным ВЭМ и суточного мониторирования ЭКГ.

6. Сравнить эффективность комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом у больных стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии миокарда.

Научная новизна.

Отработан методический подход, позволяющий с помощью ВЭМ-пробы выявлять больных с высоким риском развития безболевой ишемии миокарда. Изучена структура эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) с помощью метода суточного мониторирования ЭКГ у больных стабильными формами ИБС в амбулаторных условиях.

Изучены особенности антиангинального и антиишемического эффектов метопролола и его комбинации с триметазидином и изосорбида динитратом с помощью ВЭМ-пробы и метода суточного мониторирования ЭКГ. Проведено сравнение эффективности комбинации двух препаратов с различными механизмами действия в лечении стенокардии.

Практическая значимость.

Полученные результаты могут быть использованы в диагностике эпизодов преходящей ишемии миокарда и выборе наиболее эффективной антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией II-III ФК, имеющих болевые и безболевые эпизоды ишемии миокарда, а также для контроля за эффективностью длительной медикаментозной терапии в амбулаторных условиях.

Внедрение.

Методические подходы выявления эпизодов преходящей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией 11-111 ФК и объективная оценка эффективности подобранной антиангинальной терапии с помощью ВЭМ-пробы и суточного мониторирования ЭКГ внедрены в практику городской поликлиники N 229 СЗАО г. Москвы.

ВЫВОДЫ

1. Клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда при проведении велоэргометрической пробы обладают примерно одинаковой информативностью в выявлении преходящей ишемии миокарда у больных со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца.

2. Соотношение времени начала приступа стенокардии и появления депрессии сегмента БТМ мм при велоэргометрии - показатель, позволяющий выявлять группу больных с преимущественно болевым или безболевым течением заболевания. Пациентам с запаздывающим возникновением боли относительно момента появления депрессии сегмента 8Т при велоэргометрии целесообразно проведение суточного мониторирования ЭКГ.

3. При мониторировании ЭКГ безболевые эпизоды депрессии сегмента 8Т короче, менее выражены и регистрировались при меньшей частоте сердечных сокращений по сравнению с болевыми эпизодами у тех же больных.

4. Монотерапия метопрололом оказалась эффективной у 31% больных: отмечено статистически достоверное уменьшение количества приступов стенокардии на 36%, увеличение продолжительности физической нагрузки до появления депрессии сегмента ЯТ на 18%, уменьшение общего числа эпизодов ишемии миокарда по данным сутощ;ого мониторирования ЭКГ на 46%.

5. Комбинация метопролола и триметазидина (по сравнению с комбинацией метопролола и изос-орбида динитрата) более выраженно (на 31%) уменьшает количество приступов стенокардии, в большей степени (на 13%) увеличивает продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента вТ при проведении велоэргометрической пробы, более значительно (на 48%) уменьшает количество эпизодов безболевой ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ.

6.Комбинация метопролола с триметазидином у больных стабильной стенокардией напряжения демонстрирует более высокую антиангинальную эффективность, чем комбинация метопролола с изосорбида динитратом, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с двумя различными механизмами действия в лечении стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Разработанные методические подходы (определение характера соотношения времени начала приступа стенокардии и появления депрессии сегмента вТ при проведении ВЭМ-пробы, индивидуально подобранная суточная физическая активность при мониторировании ЭКГ, индивидуальные критерии оценки эффективности препаратов) должны использоваться в амбулаторных условиях для диагностики эпизодов преходящей ишемии миокарда, выборе и оценке эффективности антиангинальной терапии.

2. Различное влияние избранных антиангинальных препаратов на болевые и безболевые эпизоды ишемии миокарда позволяет дифференцированно подходить к лечению больных стабильной стенокардией. При преимущественно безболевом течении заболевания целесообразно назначать триметазидин в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

3. Учитывая высокую эффективность триметазидина в отношении уменьшения количества, суммарной глубины депрессии сегмента БТ и продолжительности эпизодов как безболевой, так и болевой ишемии миокарда, необходимо шире его использовать в лечении больных стабильной стенокардией.