Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с ХСН

На правах рукописи

Куприна Анна Александровна

ОТКРЫТОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛА В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И КАРВЕДИЛОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ

Москва 2008

003164936

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

член- корреспондент. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю Б. Белоусов

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии А В Вёрткин ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

доктор медицинских наук, профессор кафедры управления здравоохранением О Б. Степура Институт усовершенствования врачей РГМУ

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия имени И М. Сеченова Росздрава»

Защита состоится «_» _ 2008г В_на

заседании диссертационного совета Д 208 072 01. при Российском государственный медицинский университете

Адрес 117997, Москва, ул Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета (117997, Москва, ул Островитянова, д 1)

Автореферат разослан состоится «_»_2008г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Джанашия ПХ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время общепризнанна ведущая

роль симпато-адреналовой системы в формировании и прогрессировании

хронической сердечной недостаточности Доказано, что коррекция повышенной

активности САС с помощью бета-адреноблокаторов сопровождается

улучшением как клинического состояния пациентов с ХСН, так и прогноза

Наилучшие результаты были получены при применении трех БАБ

бисопролола (CIBIS II,), метопролола в форме таблеток с замедленным

высвобождением (MERIT-HF), и карведилола (COPERNICUS) в комплексной

терапии пациентов с ХСН II-IV ФК

В настоящее время терапия вышеуказанными БАБ признана жизненно

необходимой для пациентов с систолической ХСН и при отсутствии абсолютных

противопоказаний должна проводиться в обязательном порядке Однако

последние широкомасштабные эпидемиологические исследования

(IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure Survey) показали, что

БАБ применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы

принести пользу Поэтому для внедрения в медицинскую практику современной

стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны как

клиницистов, так и ученых для выявления фармакодинамических преимуществ

отдельных представителей группы БАБ и обоснования новых подходов к

решению сложных клинических проблем с учетом различий в

фармакологических свойствах препаратов До настоящего времени остается

нерешенным вопрос о том, какой тип адреноблокады более эффективен в

лечении ХСН - кардиоселективный, блокирующий Pi — рецепторы (метопролол,

бисопролол) или неселективный, блокирующий как Pi и Рг так и ai рецепторы

(карведилол) Результаты немногочисленных на сегодняшний день исследований

по сравнительной эффективности и безопасности этих препаратов

противоречивы

Наряду с исследованиями свойств лекарственных препаратов, все большее значение приобретает выявление и изучение новых критериев оценки эффективности и безопасности лечения пациентов с ХСН

В последнее время доказано самостоятельное прогностическое значение ряда показателей диастолической функции левого желудочка и вариабельности сердечного ритма Одним из критериев безопасности лечения бета-адреноблокаторами больных с сердечной недостаточностью является индекс времени гипотонии

Все большее внимание уделяется качеству жизни больных с хронической сердечной недостаточностью Во многих известных исследованиях действие лекарственных средств на указанные параметры не изучалось, что также диктует необходимость дополнительных исследований

Учитывая все вышесказанное, можно утверждать, что изучение сравнительной эффективности и безопасности метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола, с использованием расширенных критериев оценки эффективности и дополнительных критериев безопасности лечения, является актуальной задачей

Цель исследования: Дать комплексную сравнительную клинико-инструментальную и фармакоэкономическую оценку применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Задачи исследования: Оценить влияние метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола на центральную и периферическую гемодинамику, толерантность к физической нагрузке; безопасность применения препаратов у пациентов с ХСН, индекс времени гипотонии, как критерий безопасности при применении исследуемых препаратов в комплексной терапии ХСН, качество жизни по анкете МЮТО, вариабельность сердечного ритма и показатели ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, количество и сроки госпитализаций, количество амбулаторных обращений к врачу.

Научная новизна работы. Это первое и единственное на сегодняшний день российское исследование, где помимо изучения сравнительного влияния метопролола с контролируемым высвобождением и карведилола на диастолическую функцию левого желудочка, вариабельность сердечного ритма и качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, проводился также и фармакоэкономический анализ полученных результатов

Установлено, что метопролол с контролируемым высвобождением и карведилол сравнимы по действию на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных с ХСН Показано преимущество метопролола с контролируемым высвобождением перед карведилолом во влиянии на вариабельность сердечного ритма Длительное лечение исследуемыми препаратами не приводило к снижению качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью Было выявлено, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является использование метопролола с контролируемым высвобождением, а не карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью

Впервые, при подборе дозы метопролола с контролируемым высвобождение действующего вещества или карведилола у пациентов с ХСН в качестве дополнительного критерия безопасности использовался индекс времени гипотонии Доказано, что применение этих препаратов даже в значительных, но индивидуально подобранных дозах не приводит к увеличению времени гипотонии у пациентов с ХСН и, следовательно, является безопасным

Практическая значимость. В настоящее время уже доказана эффективность применения ряда препаратов из группы бета-адреноблокаторов у пациентов с ХСН Однако, результаты ряда исследований проведенных в России продемонстрировали удручающую картину - большинство больных просто не получает этих лекарств Причинами этого являются как сложности для врача в подборе индивидуальной дозы препарата - необходимость медленного титрования с постоянной оценкой эффективности и безопасности проводимой терапии, так и достаточно большая

стоимость препарата.

Показано, что основной причиной не достижения целевых доз исследуемых препаратов, как при приёме метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением так и карведилола у пациентов с ХСН является развитие у них артериальной гипотонии Исследование в динамике показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с ХСН позволило сделать вывод о том, что индекс времени гипотонии (ИВГ) является значимым критерием оценки безопасности при лечении пациентов с ХСН препаратами из группы бета-адреноблокатов

Включение суточного мониторирования артериального давления в программу обязательного обследования пациентов с ХСН, (исходно и на стадии окончания титрования бета - адреноблокаторов) позволит врачам любого звена быстро и достоверно оценить адекватность проводимой терапии, а при необходимости провести ее коррекцию

Показано, что при сходной клинической эффективности у паценитов с ХСН бета-адреноблокаторы метопролол в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилол значительно различаются по стоимости эквивалентных доз, что с позиции фармакоэкономики, в дальнейшем позволит сократить как прямые, так и косвенные расходы на лечение пациентов с ХСН

Внедрение в практику: результаты настоящего исследования используются в работе терапевтических отделений 6 ГКБ г Москвы и 7ЦП МОРФ в научной и учебной работе кафедры клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ РГМУ

Апробация работы: результаты исследования доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва), 18-22 апреля 2005г, где на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Клиническая фармакологи» заняла второе место, на Ежегодной конференции РКНПК МЗ РФ и всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва), 1-2 июня 2005г., Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ РГМУ и сотрудников 6 ГКБ г. Москвы

26 мая 2006 года. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 125 страницах, иллюстрирована 15 таблицами, 2 схемами Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 187 зарубежных и 26 отечественных и источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных:

В исследовании было включено 66 пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA и фракцией выброса левого желудочка менее 40%, которые были распределены в две группы 33 пациента включено в группу метопролола и 33 пациента - в группу карведилола

Критериями включения в исследование для пациентов с ХСН были: Амбулаторные пациенты, мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с фракцией выброса левого желудочка менее 40% (клинически II-IV функциональный класс по NYHA) Диагноз сердечной недостаточности был установлен не менее чем за 3 месяца до настоящего исследования, стабильное течение сердечной недостаточности наблюдалось на протяжении последних 6 недель (при отсутствии изменений сопутствующей терапии в течение последних 2 недель) Наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в данном исследовании

Критериями исключения из исследования для пациентов с ХСН были: противопоказания для применения БАБ, перенесенный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев до визита отбора, неконтролируемая артериальная гипертензия (САД >180 мм.рт.ст и/или ДАД>110 ммртст на визите отбора (скрининга) по данным офисного измерения АД трехкратно), артериальная гипотензия (САД<100 ммртст и/или ДАД<60 ммрт.ст на визите отбора (скрининга) по данным офисного измерения АД трехкратно), сахарный диабет в

стадии декомпенсации, тяжелая почечная или печеночная недостаточность (клиренс креатинина ниже 15мл/мин, креатинин плазмы > 200 мкмоль/л или повышение AJIT или ACT более чем в три раза), любое хроническое заболевание или характеристика образа жизни пациента, которое может помешать проведению исследования (злокачественное новообразование, алкоголизм, лекарственная зависимость, наркомания, серьезное психическое заболевание итд), участие в других исследованиях менее чем за два месяца до визита отбора

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп метопролола и карведилола*

Показатель Метопролол (п=33) Карведилол(п=33)

Пол (муж/жен), п 28/5 25/8

Средний возраст, лет 59,4±3,8 58,6±4,1

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в анамнезе, п 28 27

Артериальная гипертония (АГ) в анамнезе, п 22 20

Сочетание ИБС+АГ, п 21 18

Сахарный диабет в анамнезе, п 3 4

Мерцательная аритмия на момент включения, п 8 7

ШШ/ГУ ФК сердечной недостаточности по ЫУНА, п 15/17/1 17/15/1

Сопутствующая терапия

Дигоксин, п 12 12

Диуретики, п 12 14

Нитраты (постоянно) п 19 18

♦Примечание Различия по всем приведенным показателям между двумя группами недостоверны

Проведенная работа представляет собой сравнительное открытое исследование с параллельными группами, включившее 66 больных обоего пола старше 18 лет с сердечной недостаточностью П-1У ФК по ЫУНА, была одобрена Этическим комитетом ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Исследование состояло из

следующих периодов. 1) период стабилизации пациента, 2) период подбора дозы метопролола или карведилола, 3) период поддерживающей терапии.

Таблица 2. Перечень обследований.

ВИЗИТ 1 2 3 4 5 6 7

Прием препарата + + + + +

ОБСЛЕДОВАНИЕ

Включение/исключение + +

Информированное согласие +

Анамнез +

Врачебный осмотр + + + + + + +

Оценка лечения + + + + +

Клинический анализ крови + + +

Биохимический анализ крови + + +

Анализ мочи общий + + +

Оценка качества жизни + + +

12-канальная ЭКГ + + + +

Эхокардиография + + +

Суточное мониторированиеЭКГ + + +

Суточное мониторирование АД + + +

Тест с 6-минутной ходьбой + + +

Оценка неблагоприятных явлений + + + + +

Выдача препарата, титрование доз + + + +

Возврат препарата, проверка + + + +

комплаентности

Анализ амбулаторной карты пациента +

Все пациенты помимо исследуемых препаратов должны были принимать ингибиторы АПФ Не допускался прием антиаритмических препаратов, антагонистов кальция (кроме производных дигидропиридинового ряда). Данные препараты были отменены не менее, чем за пять периодов их полувыведения до начала исследования Если к визиту 3 состояние пациента расценивалось как стабильное (не требовалось коррекции дозы препаратов), пациент рандомизировался в группу метопролола или карведилола и переходил в период подбора дозы При невозможности достижения стабильного состояния пациент исключался из исследования, и ему проводилось необходимое лечение Все пациенты, включенные в исследование, продолжали прием метопролола или карведилола в течение 6 месяцев

Метопролол назначался внутрь, начиная с дозы 12,5 мг х 1 раз в сутки с последующим ее увеличением на 25 мг через каждые 2 недели Начальная доза карведилола составляла 6,25 мг х 2 раза в сутки, увеличение дозы проводили

путем ее удвоения также через каждые 2 недели Перед очередным увеличением дозы препарата проводили обследование пациента, включавшее оценку выраженности клинических симптомов и признаков ХСН, массы тела, АД и ЧСС Целевая доза карведилола равнялась 25 мг х 2 раза в сутки для пациентов с массой тела до 85-ти килограмм и возрастом старше 70 лет Для пациентов с массой тела более 85-ти килограмм и возрастом до 70 лет целевая доза препарата равнялась 50 мг х 2 раза в сутки

Целевой дозы метопролола в 200 мг достигло 3 пациентов, 150мг - 3 пациентов, 100мг - 4 пациента, 75мг - 5 пациентов и 50 мг - 10 пациентов. В группе карведилола целевой дозы различалась, однако, в общей сложности целевой дозы в 100 мг или 50 мг достигло 14 пациентов Половину от целевой для них дозы достигло 5 пациентов из группы карведилола

Пациенты получали сопутствующую терапию согласно стандартам лечения пациентов с ХСН До начала исследования, через 3 и через 6 месяцев пациентам проводилось комплексное обследование, включавшее физикальный осмотр, измерение АД, ЧСС, проведение ЭКГ, Эхо-КГ, СМАД, оценивался 6-минутный тест, качество жизни, анализировались данные лабораторных методов исследования

Методы исследования

Клиническое обследование включало измерение АД и ЧСС методом Короткова. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось на аппаратах МеёйесЬ СагсЬо - Теш - 01, АВРМ-02,-04 (Венгрия) и 8р1се-ЪаЬз(США) Электрокардиографию выполняли на 3-канальном электрокардиографе «Бикиёа Оеш1и» в 12 стандартных отведениях после 5 минут отдыха В каждом отведении регистрировалось не менее 4-х комплексов Определяли число сокращений сердца в 1 минуту, ритм, продолжительность интервалов Р-С>, С^ЯБ, СКГ, состояние сегмента БТ и зубца Т, нарушения ритма

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате фирмы «Брошей 8РА 1000», оборудованном электронными датчиками 3,75 МГц по стандартной методике с использованием рекомендаций американского ЭХО-КГ общества Измерение толщины стенок и размеров полостей в фазы систолы и

10

диастолы, фракции выброса ЛЖ проводили в М-режиме (Penn Convent ), корригированном B-режимом, по формуле L. Teicholtz (1987) и в B-режиме по формуле Simpson

Для оценки толерантности к физической нагрузке пациенты выполняли тест с 6-минутной ходьбой (ДХ-бмин)

Для оценки качества жизни (КЖ) применяли "Минессотский опросник качества жизни для пациентов с ХСН"

Методы статистической обработки

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Exel 2000 и статистической программы SAS Использованы стандартные методы статистики, в т ч вычисление непарного критерия t Стьюдента Данные представлены в виде M ± ДИ Доверительный интервал (ДИ) 95 % За статистическую достоверность различий принимали р<0,05 Для оценки достоверности различий между показателями динамики в группах использована многофакторная модель дисперсионного анализа с полным взаимодействием Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона, а также непараметрического рангового критерия Спирмана РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЛИЯНИЕ МЕТОПРОЛОЛА И КАРВЕДИЛОЛА НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЯ В СОПУТСТВУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ.

Крупных исследований по сравнительному изучению влияния бета-адреноблокаторов с доказанной эффективностью при хронической сердечной недостаточности на летальность больных с ХСН до настоящего времени не проводилось Анализ результатов большого количества мелких исследований не позволяет сделать вывод о преимуществах какого либо одного препарата в отношении прогноза у пациентов с ХСН

По данным нашего исследования, смертность в группе карведилола была несколько выше, чем в группе метопролола п=3 (9%) и п=2 (6%) (больных соответственно), однако различия между группами были недостоверны (р=0,89)

В каждой из двух групп было по одному случаю смерти, не связанному с

наличием у пациента ХСН За период наблюдения зафиксировано 2 случая

госпитализации в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности

(общее количество дней 46) в группе метопролола, также 2 случая

госпитализации (общее количество дней 41) в группе карведилола

В общем и целом показатели выглядят идентично в обеих группах,

однако, низкое число "конечных точек" не позволяет проводить статистический

анализ полученных данных Таким образом, на основании полученных

результатов, невозможно сделать вывод о сравнительном влиянии метопролола

и карведилола на выживаемость и частоту госпитализаций у пациентов с ХСН

Самым частым нежелательными явлениями при назначении бета-

адреноблокаторов у пациентов с ХСН, как известно являются симптоматическая

гипотония и брадикардия. В нашем исследовании в период титрования дозы

симптомы гипотонии и брадикардаи наблюдались гораздо чаще в группе

метопролола, чем в группе карведилола - 13(39,3%) и 3(9%), по сравнению с 6

(18,1%) и 1(3%) для соответствующих показателей Ухудшение течения ХСН

при попытке повысить дозу исследуемого препарата наблюдалось в равной

мере в обеих группах - по 2 пациента в каждой группе Замедление А-У

проводимости на стадии титрования дозы было выявлено у одного пациента из

группы метопролола

Таким образом, нежелательные явления, потребовавшие отмены

препаратов были редки в обеих группах При этом на фоне увеличения дозы

исследуемых препаратов, отмечалось значительное снижение потребности в

нитратах и диуретиках у пациентов с ХСН

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАРВЕДИЛОЛОМ НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КЛАСС И ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

В соответствии с протоколом исследования, одним из критериев

эффективности проводимой терапии было повышения толерантности больных с

ХСН к физической нагрузке по данным теста с 6-ти минутной ходьбой Спустя 6

месяцев лечения, прирост дистанции 6-минутной ходьбы в группе метопролола

составлял (с 286,6±22,5 до 375,4±28,2 метров; р<0,001) а в группе карведилола (с

12

288,9±63 до 357,7±72 метров; р<0,001) Однако, достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было. При этом средний ФК достоверно (р < 0 001) снизился с 2,6 исходно до 1,8 в группе метопролола и с 2,5 до 1,95 (р < 0 001) в группе карведилола Достоверность различий между показателями динамики в группах составила р = 0,064

Было отмечено, что динамика результатов теста с 6-минутной ходьбой помимо диагностической ценности для врача, позволяет, также и пациенту самостоятельно и в доступной форме сделать вывод о течение имеющейся у него заболевания - увеличение дистанции ходьбы на фоне проводимой терапии является дополнительным фактором повышающим приверженность пациента к лечению

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАРВЕДИЛОЛОМ НА ПАРАМЕТРЫ ЭХОКАРДИОГРАФИИ. ОТРАЖАЮЩИЕ СИСТОЛИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ И ПРОЦЕСС РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

В нашем исследовании ФВ ЛЖ через 6 месяцев лечения наблюдалось

достоверное (р < 0,001) улучшение систолической функции левого желудочка в каждой из двух групп Однако, более значительным увеличение ФВ ЛВ было в группе метопролола чем в группе карведилола (7,8% и 4,7%, соответственно, р=0,066)

Более значительное, уменьшение объемных показателей - конечного систолического и диастолического объемов в группе метопролола (26±24 мл и 22±30 мл, р=0,16) и (26±29 мл и 16±24 мл, р=0,09) соответственно, коррелирующее с изменением ФВ, позволяет предположить, что метопролол имеет преимущество перед карведилолом в отношении влияния на ремоделирование и систолическую функцию миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН

Длительность нашего исследования составляла 6 месяцев, возможно поэтому, достоверность результатов полученных в отношении динамики КСР и КСР оказалась не велика, однако тенденция к уменьшению этих показателей отмечалась в каждой из двух групп

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ КАРВЕДИЛОЛОМ И МЕТОПРОЛОЛОМ НА ДИАСТОЛИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

В рамках настоящего исследования изучалось влияние указанных препаратов на диастолическую функцию левого желудочка Выявление у больных ХСН разных типов диастолической дисфункции определило необходимость выделения внутри групп метопролола и карведилола подгрупп с нерестриктивным и рестриктивным типом нарушения диастолы, поскольку критерии оценки эффективности воздействия на параметры трансмитрального кровотока различны в зависимости от исходного характера нарушения диастолической функции

Выявить и классифицировать нарушение диастолической функции ЛЖ удалось у 39 пациентов с ХСН II-VI ФК по NYHA Первый, нерестриктивный тип нарушения диастолической функции был выявлен у 10 пациентов из группы метопролола и у 15 пациентов из группы карведилола

В нашем исследовании только метопролол удлиняли время замедления раннего диастолического наполнения (DT) у пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции, причем результаты были статистически значимыми (р=0,03) Снижение исходно высокого соотношение E/A было более значительным в группе карведилола, по сравнению с группой метопролола (0,85±0,6, р=0,34) и (0,54±0,38,р=0,03) для соответствующих показателей Однако в группе метопролола этот показатель исходно был значительно выше, нежели в группе карведилола Достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было

АНТИИШЕМИЧЕСКИЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАРВЕДИЛОЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

В настоящее время антиишемический эффект бета-адреноблокаторов,

продемонстрирован в целом ряде контролируемых клинических исследований, в которых участвовали пациенты в постинфарктном периоде, больные артериальной гипертензией и пациенты, принимавших бета-адреноблокаторы по различным показаниям

В нашем исследовании выявленные при суточном мониторирования ЭКГ по Holter эпизоды депрессии сегмента ST оценивались нами количественно,

кроме того, учитывалась максимальная глубина снижения сегмента БТ и суммарное время ишемии

Уменьшение количества депрессий сегмента БТ было более значительным в группе метопролола, чем в группе карведилола ( 1,72±1,2, р=0,065) и (1,29±0,9, р=0,26) для соответствующих показателей Однако, достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было (р=0,31)

Уменьшение суммарного времени ишемии было также более значительным в группе метопролола (7,2 ±7,8 мин, р = 0,14), нежели в группе карведилола (2,4 ±2,8 мин ,р = 0,9) Однако достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было

Показатель максимальной глубины депрессии сегмента БТ уменьшился приблизительно в равной мере относительно исходных значений в каждой из двух групп, однако, достоверных результатов в отношении влияния исследуемых препаратов на глубину максимальной депрессии сегмента БТ у пациентов с ХСН получено не было

Нарушения сердечного ритма, к сожалению, являются неотъемлемым элементом клинической картины сердечной недостаточности, особенно у больных с III и IV функциональными классами Клиническое значение нарушений ритма при СН, главным образом, рассматривается как фактор провокации внезапной смерти у этих больных Кроме того, аритмии расценивают в качестве непосредственных причин развития или прогрессии СН Оба препарата продемонстрировали свою эффективность в отношении НЖ нарушений ритма, однако, в группе метопролола снижение НЖЭ было не только более значительным, но и высоко достоверным (142±98, р=0,04), по сравнению с группой карведилола (56±62, р=0,24) Достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было (р=0,072), что обусловлено значительным отличием исходных значений НЖЭ у пациентов с ХСН в каждой из двух групп

Количество НЖТ уменьшилось приблизительно в равной мере в обеих группах, однако, статистически достоверных результатов относительно влияния метопролола и карведилола на этот показатель не получено

Антиаритмическая активность карведилола в отношении ЖЭ была выше чем у метопролола (234±162, р=0,05) и (152±148, р=0,2) для соответствующих показателей, кроме того в отношении карведилола были получены достоверные результаты Тем ни менее, статистически значимых различий между показателями динамики в группах получено не было (р=0,092)

В группе метопролола было отмечено более чем двукратное уменьшение количества ЖТ, по сравнению с группой карведилола Однако, достоверность полученных данных в отношении влияния метопролола на количество эпизодов ЖТ у пациентов с ХСН оказалась не велика (р=0,3)

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАРВЕДИЛОЛОМ НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Вариабельность ритма сердца - это изменение продолжительности интервалов

RR в последовательных циклах сердечных сокращений

Изменение регуляции автономной нервной системы сердца является важным патофизиологическим нарушением при хронической сердечной недостаточности Существование реальной взаимосвязи между функцией автономной вегетативной нервной системы, вариабельностью ритма сердца и уровнем смертности при ХСН убедительно доказано в исследовании "UK-HEART" По данным этого исследования, низкий показатель SDNN оказался независимым предиктором смерти от прогрессирования сердечной недостаточности, а также летальности, обусловленной различными факторами У пациентов с показателем SDNN больше 100 мс прогноз был более благоприятным, в то время как при значении SDNN менее 100 мс прогноз был значительно хуже, и годовая летальность составила 16,8%

В исследовании "UK-HEART" зафиксировано также снижение у больных с сердечной недостаточностью показателей RMSSD и pNN50, которые принято считать маркерами парасимпатической нервной системы. Снижение их значения, может быть связано с реципроктным уменьшением парасимпатической активности на фоне хорошо известной при ХСН симпатической активации

В нашем исследовании у пациентов с ХСН исходно было зафиксировано снижение показателей ВРС (см таблицу 3) Однако только в группе метопролола значение вВЫИ было меньше 100 мс

Таблица 3. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма на фоне длительной терапии метопрололом и карведилолом у пациентов с

ХСН

Показатель Исходное значение Значение Достоверность

показателя показателя динамики показателя

через 6 мес. (Р)

(0-6) месяцев.

Метопролол 88 ±13 106±12 0,008*

Карведилол 102±13 106±18 0,65

Метопролол 36±7,6 52 ±6 0,04

Карведилол 39±5,5 47 ±10 0,03

рШ50

Метопролол 9,5±6 13±4,2 0,4

Карведилол 7,2±2 11±5,3 0,3

ЭОЪГЫ (мс) - стандартное отклонение величин интервалов NN

1Ш880 (мс) - квадратный корень из суммы квадратов разностей величин последовательных пар интервалов NN

р№^5о (%) - процент NN50% от общего количества последовательных пар интервалов NN

Через 6 месяцев лечения только в группе метопролола наблюдался достоверный рост (улучшение) показателя ББ^М (16,2±13, р=0,008), а группе карведилола БОМЫ практически не менялся (3,2±16, р=0,65) Были получены достоверных различия между показателями динамики в группах (р =0,31)

Показатель ЯМБвБ достоверно увеличивался (улучшался) в обеих группах, однако в большей степени в группе метопролола, чем в группе карведилола (14,1±7,8, р=0,04) и (8,2±8,3, р=0,03) Различия между показателями динамики в группах достоверны (р=0,043)

Таким образом, метопролол имел достоверные преимущества перед карведилолом во влиянии на показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с ХСН

Корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции

Пирсона (г) продемонстрировал, что в нашем исследовании низкий показатель

с высокой степенью достоверности ассоциируется с тахикардией (г = -

0,26, р=0,052) низкой фракцией выброса (г = +0,31, р=0,032) и потребностью в

больших дозах диуретиков (г = - 0,25, р=0,064), у пациентов с хронической

сердечной недостаточностью

Низкий показатель коррелировал со сниженным таких маркеров

парасиматической нервной системы, как ЯМБЗО (г = + 0,56, р=0,0009) и рК^о

(г= + 0,27, р=0,067)

Кроме того, более низкое значение показателя 8Б№1 обратно

коррелировало с суммарным временем ишемии (по данным суточного

мониторирования ЭКГ) (г = - 0,33, р=0,032), максимальной глубиной депрессии

сегмента БТ (г = - 0,31, р=0,046) и количеством эпизодов снижения сегмента БТ (г

= - 0,23, р=0,071) у пациентов с ХСН Однако, не выявлено корреляции (г =

0±0,18 р > 0,5) между показателем ББЫЫ и нарушениями ритма (по данным

суточного мониторирования ЭКГ)

Мы не выявили достоверной корреляции между показателем йБМЫ и

качеством жизни пациентов с ХСН (г = - 0,16, р=0,092) Однако, отрицательное

значение (г), свидетельствует о том, что качество жизни пациентов с ХСН

обратно коррелирует со значением этого показателя

При ХСН снижается ВСР что соответствует повышению симпатических и

снижению парасимпатических влияний, возрастает активность ренин-

ангиотензин-альдостероновой системы, возникают нарушения барорецепторной

функции, изменяются корреляционные взаимоотношения между вегетативными,

гемодинамическими и гуморальными показателями

В нашей работе продемонстрирована зависимость этих изменений от

клинических проявлений, характеризующих степень тяжести ХСН и под

влиянием терапии с метопрололом и карведилолом у пациентов с ХСН

СНИЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАРВЕДИЛОЛОМ У ПАПИЕНТОВ С ХСН. С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ

Снижение уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений ниже определенного придела является небезопасным и может угрожать здоровью и даже жизни пациентов, поэтому в нашем исследовании мы контролировали эти параметры не только на основании данных полученных при офисных измерениях, но и с помощью специальных методов обследования таких как суточное мониторирований артериального давления и суточное мониторирование ЭКГ (ЭКГ по Holter)

По данным офисных измерений АД отмечено более значительное снижение САД и ДАД в группе метопролола по сравнению с группой карведилола относительно исходных значений (18,6±4,2 ммртст, 11,6±2,7 ммртст) и (12,4±4,6 ммртст; 8,2±3,7 ммртст) для соответствующих показателей Достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было

Для более точной оценки степени снижения уровня АД и ЧСС у пациентов с ХСН на фоне терапии с исследуемыми препаратами мы использовали ряд параметров полученных при суточном мониторировании АД

Анализировали следующие показатели индекс времени гипотензии САД и ДАД в дневное и ночное время, минимальное значение ЧСС за все время мониторирования

Индексом времени гипотонии САД считали процент времени от общего времени мониторирования, когда уровень САД был менее 100 ммртст днем, и менее 90 мм рт ст ночью (день с 7 00 до 23 00, ночь с 23 00 до 7 00) Индексом времени гипотонии ДАД считали процент времени от общего времени мониторирования, когда уровень ДАД был менее 60 мм рт ст

В нашем исследовании не было отмечено нарастания индекса времени гипотонии САД и ДАД на фоне терапии исследуемыми препаратами, таким образом, лечение больных ХСН метопрололом и карведилолом в тщательно подобранной дозе не приводит к нарастанию времени гипотонии, т е является безопасной

Безопасность снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) оценивалась по динамике минимальной ЧСС полученной при суточном мониторировании АД и монитороровании ЭКГ по Holter По данным суточного мониторирования АД, ни один из двух препаратов не снижал минимальную ЧСС у пациентов с ХСН. Напротив, по данным монитороровании ЭКГ по Holter отмечено значительное и достоверное снижение минимальной ЧСС в обеих группах

В этой связи, мы хотели бы заметить, что при мониторировании ЭКГ по Holter, в отличие от суточного мониторирования АД, происходит непрерывная фиксация данных Именно поэтому результаты изменения минимальной ЧСС полученные при мониторировании ЭКГ по Holter, следует считать наиболее полными

Для оценки полученных данных следует вспомнить, что результаты нашего исследования представлены в виде среднего значения показателя ± доверительный интервал (ДИ), поэтому можно с 95% точностью утверждать, что в группе метопролола не происходило снижения ЧСС менее 44, а в группе карведилола менее 40 ударов в минуту Следовательно, по данным мониторирования ЭКГ по Holter у пациентов с ХСН не фоне терапии с исследуемыми препаратами в тщательно подобранной дозе не было отмечено фатального снижения ЧСС

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МЕТОПРОЛОЛОМ И КАРВЕДИЛОЛОМ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ХСН

В нашем исследовании снижение (улучшение) суммарного показателя качества жизни у пациентов с ХСН наблюдалось в обеих группах, однако, результаты были статистически не значимы

Полученные данные свидетельствуют о том, что терапия с метопрололом и карведилолом не ухудшает качества жизни у пациентов с ХСН

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВЫПОЛНЕННЫЙ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ОТКРЫТОГО СРАВНИТЕЛЬНОГО РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛА И КАРВЕДИЛОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ХСН

В последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний, что обусловлено появлением

альтернативных методов терапии, большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов, повышением стоимости медицинских услуг, а также относительной ограниченностью денежных средств, выделяемых на здравоохранение

Анализ минимизации затрат (cost-minimization analysis) — это метод подсчета затрат на лекарственные средства и методы лечения с целью выявления наименее дорогостоящих Данный метод оценки затрат чаще всего используется в отношении отдельных лекарственных средств и применяется для сравнения двух препаратов аналогичного действия в эквивалентных дозах Поэтому, в нашем исследовании, мы использовали именно этот метод анализа для сравнения экономической целесообразности применения метопролола и карведилола у пациентов с ХСН

Анализ минимизации затрат продемонстрировал, что при сходной клинической эффективности препараты метопролол и карведилол значительно различаются по стоимости эквивалентных доз препаратов у пациентов с ХСН

Применение метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением (препарат Беталок ЗОК компании Astra Zeneca (Швеция)) оказалось более чем в 4 раза более выгодным, чем использование карведилола (компании «Матиз-фарма» (Россия)) в пациентов с ХСН.

Результат проведенного нами фармакоэкономического анализа представляется нам чрезвычайно важным, т к в настоящее время оценка затрат на оказание медицинской помощи в целом и медикаментозного лечения в частности является важным элементом системы здравоохранения, поскольку от этого зависит возможность предоставления качественной медицинской помощи в условиях ограниченных финансовых ресурсов

Выводы:

1 Бета-адреноблокаторы метопролол в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилол в равной степени улучшают систолическую функцию левого желудочка, а также предотвращают дилатацию левого предсердия и левого желудочка у пациентов с хронической сердечной

недостаточностью П-1У функционального класса ЫУНА и фракцией выброса левого желудочка менее 40%

2 Оба препарата улучшают диастолическую функцию левого желудочка как при рестриктивном, так и при нерестриктивном типе диастолической дисфункции

3. Метопролол в форме таблеток с контролируемым высвобождением имеет преимущества перед карведилолом во влиянии на вариабельность сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

4 Оба препарата в тщательно подобранной дозе не приводят к увеличению времени гипотонии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

5 Использование метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением экономически более выгодно чем карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Практические рекомендации

1. При выборе бета-адреноблокатора у пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо учитывать, что метопролол сукцинат в форме таблеток с контролируемым высвобождением имеет преимущество перед карведилолом во влиянии на показатель 80>ГЫ вариабельности сердечного ритма При исходно сниженном БОМ^ (менее ЮОмс), это имеет существенное прогностическое значение у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

2 Всем больным с хронической сердечной недостаточностью при проведении эхокардиографии помимо изучения систолической функции, рекомендуется использовать динамическое исследование диастолической функции левого желудочка Целью этого исследования является не только определение типа дисфунции (I или II тип), но оценка отдельных параметров характеризующих степень диастолической дисфунции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

3 Оценить насколько безопасным является снижение уровня артериального давления, развивающееся на фоне терапии с метопрололом в форме таблеток с

22

контролируемым высвобождением или карведилолом возможно с помощью динамического мониторирования уровня суточного артериального давления с расчетом индекса времени гипотонии (ИВГ) отдельно для систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью Снижение уровня артериального давления следует считать безопасным, если ИВГ для САД и ДАД <25% за сутки, <10% за ночь и <20% и <15% за день соответственно, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью Публикации по теме диссертации:

1 Эффективность и безопасность применения метопролола с контролируемым высвобождением и карведилола при хронической сердечной недостаточности Клиническая Фармакология и терапия №16(3) 2007 с 56-67(Соавторы Ю Б Белоусов)

2 Динамика показателей холтеровского мониторированая ЭКГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением //Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа - 2006 - С 56-57 (Соавторы Ю Б Белоусов)

3 Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью//Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа - 2006 - С 57-58 (Соавторы Ю Б Белоусов)

4. Ингибиторы эндотелиновых рецепторов новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности //Фарматека -2005 -№ 8 -С 32-38 (Соавторы ЮБ Белоусов) 5 Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. X Российский

национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С 215 (Соавторы А А Упницкий)

6 Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004 - С 215(Соавторы А А Упницкий)

7 Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»-2005 - С 159 (Соавторы О А Манешина)

8 Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»-2005 - С 159(Соавторы А А Упницкий)

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка (толщина в диастолу)

ДАД - диастолическое артериальное давление

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ -левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка (толщина в диастолу) ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка САД - систолическое артериальное давление СВ - сердечный выброс УО - ударный объем

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ХСН -хроническая сердечная недостаточность

А - скорость позднего диастолического наполнения (м/с )

ОТ - время замедления раннего диастолического наполнения (мс)

Е - скорость раннего диастолического наполнения (м/с)

Е/А-соотношение скоростей раннего и позднего диастолического

наполнения

Подписано в печать 12 февраля 2008 г. Объем 0,75 п л Тираж 70экз Заказ № 129 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д 37

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Несмотря на очевидные достижения последних двух десятилетий в области изучения патогенеза, клиники и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний и представляет собой не только существенную медицинскую, но и социальную проблему вследствие широкой распространённости, высокого уровня смертности и значительных затрат на лечение этих больных [1,2].

По результатам национального эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН в России имеется не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно развивается около 0,5 млн. новых ее случаев. Вместе с тем пятилетняя летальность больных с ХСН, несмотря на современные методы лечения, все еще достигает 50% [3-5].

ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации, ежегодно госпитализируется 20-30% больных с ХСН и примерно 1/3 из них нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев. Затраты на лечение ХСН составляют значительную часть расходов на здравоохранение, достигая в развитых странах 2% от общего бюджета здравоохранения[6-8].

Все эти обстоятельства свидетельствуют о чрезвычайной серьёзности проблемы ХСН. Парадигма лечения сердечной недостаточности постоянно пересматривается, ведутся настойчивые поиски новых путей увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных.

В настоящее время общепризнанна ведущая роль симпатоадреналовой системы (САС) в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН). Доказано, что коррекция повышенной активности САС с помощью бета-адреноблокаторов (БАБ) сопровождается улучшением как клинического состояния пациентов с ХСН, так и прогноза.

Наилучшие результаты были получены при применении трёх БАБ: бисопролола (CIBIS II,); метопролола в форме таблеток с замедленным высвобождением (MERIT-HF); и карведилола (COPERNICUS) в комплексной терапии пациентов с ХСН II-IV ФК.

В настоящее время терапия вышеуказанными БАБ признана жизненно необходимой для пациентов с систолической ХСН и при отсутствии абсолютных противопоказаний должна проводиться в обязательном порядке. Однако последние широкомасштабные эпидемиологические исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure Survey) показали, что БАБ применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы принести пользу [9-11]. Поэтому для внедрения в медицинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны как клиницистов, так и ученых для выявления фармакодинамических преимуществ отдельных представителей группы БАБ и обоснования новых подходов к решению сложных клинических проблем с учетом различий в фармакологических свойствах препаратов.

До настоящего времени остается нерешенным вопрос о том, какой тип адреноблокады более эффективен в лечении ХСН -кардиоселективный, блокирующий Pi - рецепторы (метопролол, бисопролол) или неселективный, блокирующий как и р2 так и dj рецепторы (карведилол). Результаты немногочисленных на сегодняшний день исследований по сравнительной эффективности и безопасности этих препаратов противоречивы.

Как показало исследование COMET, у больных с ХСН II-IV ФК, получавших в качестве бета-адреноблокатора карведилол, отмечалось достоверное улучшение выживаемости на 17% (р=0.0017) по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, получавших метопролол. Но результаты этого исследования неоднозначны, поскольку в качестве метопролола использовался не метопролола сукцинат в форме таблеток с контролируемым высвобождением, а метопролол тартрат - форма с быстрым высвобождением лекарственного вещества и в низкой дозе, не соответствующей необходимому режиму терапии для обеспечения достаточной и стабильной концентрации препарата на протяжение суток у пациентов с ХСН [12].

Наряду с исследованиями свойств лекарственных препаратов, всё большее значение приобретает выявление и изучение новых критериев оценки эффективности и безопасности лечения пациентов с ХСН.

В последнее время доказано самостоятельное прогностическое значение ряда показателей диастолической функции левого желудочка и вариабельности сердечного ритма. Одним из критериев безопасности лечения бета-адреноблокаторами больных с сердечной недостаточностью является индекс времени гипотонии.

Все большее внимание уделяется качеству жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Во многих известных исследованиях действие лекарственных средств на указанные параметры не изучалось, что также диктует необходимость дополнительных исследований.

Учитывая все вышесказанное, можно утверждать, что изучение сравнительной эффективности и безопасности метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола, с использованием расширенных критериев оценки эффективности и дополнительных критериев безопасности лечения, является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Дать комплексную сравнительную клинико-инструментальную и фармакоэкономическую оценку применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить влияние метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола на:

1. Центральную и периферическую гемодинамику.

2. Толерантность к физической нагрузке.

3. Безопасность применения препаратов у пациентов с ХСН.

4. Индекс гипотонии, как критерий безопасности при применении исследуемых препаратов в комплексной терапии ХСН.

5. Качество жизни по анкете MLHFQ.

6. Вариабельность сердечного ритма и показатели ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ.

7. Количество и сроки госпитализаций, количество амбулаторных обращений к врачу.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Это первое и единственное на сегодняшний день российское исследование, где помимо изучения сравнительного влияния метопролола с контролируемым высвобождением и карведилола на диастолическую функцию левого желудочка, вариабельность сердечного ритма и качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, проводился также и фармакоэкономический анализ полученных результатов.

Установлено, что метопролол с контролируемым высвобождением и карведилол сравнимы по действию на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных с ХСН. Показано преимущество метопролола с контролируемым высвобождением перед карведилолом во влиянии на вариабельность сердечного ритма. Длительное лечение исследуемыми препаратами не приводило к снижению качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Было выявлено, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является использование метопролола с контролируемым высвобождением, а не карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Впервые, при подборе дозы метопролола с контролируемым высвобождение действующего вещества или карведилола у пациентов с ХСН в качестве дополнительного критерия безопасности использовался индекс времени гипотонии. Доказано, что применение этих препаратов даже в значительных, но индивидуально подобранных дозах не приводит к увеличению времени гипотонии у пациентов с ХСН и, следовательно, является безопасным.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Эффективность и безопасность применения метопролола с контролируемым высвобождением при хронической сердечной недостаточности. //Фарматека -2005. - № 13. -С. 119-124.

2. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением //Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа-2006-С 56-57.

3. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью//Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа — 2006 - С 57-58.

4. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Ингибиторы эндотелиновых рецепторов: новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности //Фарматека -2005. -№ 8. - С. 32-38.

5. Куприна А.А. Упницкий А.А., Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С. 215

6. Упницкий А.А., Куприна А.А. Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С. 215

7. Упницкий А.А., Куприна А.А., Ерофеева С.Б. Влияние длительной терапии бисопрололом на клиническое течение хронической сердечной недостаточности. // Тезисы. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2003. - С. 384

8. Куприна А.А., Манешина О. А, Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2005. - С. 159

9. Куприна А.А., Упницкий А.А, Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2005. - С. 159

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Текст диссертации изложен на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 2 схемами. Список литературы включает в себя 187 иностранных и 26 отечественных и источников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При выборе бета-адреноблокатора у пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо учитывать, что метопролол сукцинат в форме таблеток с контролируемым высвобождением имеет преимущество перед карведилолом во влиянии на показатель SDNN вариабельности сердечного ритма. При исходно сниженном SDNN (менее 1 ООмс.), это имеет существенное прогностическое значение у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

2. Всем больным с хронической сердечной недостаточностью при проведении эхокардиографии помимо изучения систолической функции, рекомендуется использовать динамическое исследование диастолической функции левого желудочка. Целью этого исследования является не только определение типа дисфункции (I или II тип), но оценка отдельных параметров характеризующих степень диастолической дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3. Оценить насколько безопасным является снижение уровня артериального давления, развивающееся на фоне терапии с метопрололом в форме таблеток с контролируемым высвобождением или карведилолом возможно с помощью динамического мониторирования уровня суточного артериального давления с расчётом индекса времени гипотонии (ИВГ) отдельно для систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Снижение уровня артериального давления следует считать безопасным, если ИВГ для САД и ДАД <25% за сутки; <10% за ночь и <20% и <15% за день соответственно, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.