Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности и безопасности неспецифической противовоспалительной терапии кортикостероидами у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

На правах рукописи

Кавешников Владимир Сергеевич

Оценка эффективности и безопасности неспецифической противовоспалительной терапии кортикостероидами у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема

сегмента вТ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2005

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Марков Валентин Алексеевич

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Попонина Татьяна Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гриднева Татьяна Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится 14 сентября 2005 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу. 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «' ¿-» августа 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

РФ

Доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

m*

Актуальность работы

Острые коронарные синдромы без подъема сегмента ST (ОКС БП ST) представляют собой важную проблему для здравоохранения и ежегодно являются причиной большого числа госпитализаций. По данным регистров острых коронарных событий GRACE и Euro Heart Survey в развитых странах мира частота госпитализаций по поводу ОКС БП ST составила 63% и 51,2%, соответственно, что превышало соответствующие показатели по ОКС с подъемом ST (30% и 42,3%). В то же время, 6-месячная смертность больных с ОКС БП ST достигала уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ и составляла от 8 до 13% [Battler А., 2002; Fox К., 2002].

Сочетание антитромбоцитарной и антитромботической терапии составляет основу лечения ОКС БП ST и позволяет улучшить прогноз у данной категории больных. Бета-адреноблокаторы и нитраты также являются патогенетически обоснованными препаратами первого ряда при ОКС БП ST. Эффективность общепринятой терапии объясняется воздействием на основные патогенетические механизмы ОКС - тромбоз, спазм артерии, увеличение соотношения потребности и доставки кислорода к миокарду [Kaplan K.D.R., 1983; TherouxP., 1993; Olei А., 1996; Animan Е.М., 2002].

В последние годы воспаление считают актуальным механизмом развития ИБС и острых коронарных синдромов [Buja L., 1994; Mehta J., 1998; Garcia-Moll X., 2000]. Данные гистологических исследований позволяют считать атеросклероз хроническим воспалительным процессом, ведущим к прогрессирующему сужению просвета артерии [Ross R., 1999]. НС представляет шаг от хронического течения процесса к катастрофическим последствиям эрозии и повреждения бляшки. При НС часто активированы лейкоциты, повышен уровень воспалительных цитокинов и острофазовых протеинов [Mazzone А., 1993; Morrow D. et al., 1998]. Показано, что воспаление является фактором нестабильности бляшки, дисфункции эндотелия и протромботического состояния [Van der Wal А., 1994; Moreno P., 1994; Kaartinen M., 1998]. Пациенты с повышенным уровнем воспалительных маркеров имеют высокий риск осложнений ИБС в период госпитализации и после выписки [Liuzzo G., 1994; Biasucci L., 1999]. При этом осложнения возникают, несмотря на агрессивную антитромбоцитарную и антитромботическую терапию. Среди маркеров воспаления при НС с прогнозом наиболее сильно коррелирует уровень СРБ, интерлейкина - 6 [Biasucci L., 1999], лейкоцитов [Грацианский H.A., 1995]. Исходя из вышеизложенных фактов, противовоспалительная терапия может снижать частоту неблагоприятных событий при НС [Azar R., 2000].

Рассматривая терапию ОКС БП ST с точки зрения современной гипотезы, предполагающей патогенную роль воспаления при данных состояниях, следует отметить несколько моментов. Во-первых, традиционная терапия ОКС БП ST воздействует лишь на часть провоспалительного спектра Во-вторых, асгтирин и статины обладают противовоспалительными__сройствами и успешно

применяются у данной категории пациентов. Но аспирин в традиционном представлении является антиагрегантом и его противовоспалительная активность, если и проявляется, то уже в течение многих лет дает свои результаты. В-третьих, как было показано в крупных исследованиях FRISC, ESSENCE, TIMI IIB, вероятность таких коронарных событий как смерть и нефатапьный ИМ неодинакова с течением времени: 45-75% событий у данной категории больных происходят в первые 2 недели от начала ОКС. В нескольких исследованиях показана эффективность статинов при ОКС БП ST. Однако, как липидные, так и плейотропные, в частности, противовоспалительные эффекты статинов проявляются относительно поздно для предотвращения коронарных событий в ранние сроки (от 1 до 6 месяцев по данным разных авторов). Изучение эффективности макролидов при НС показало противоречивые результаты [Antman Е.М., 2002; Gurfinkel Е., 1997; Fong, I.W., 2000; Schwartz G.G., 2001; FRISC study group., 1996].

В пилотном исследовании MUÑA [Azar R., 2000] изучалось влияние средних доз метилпрсднизолона на частоту коронарных событий у больных с ОКС БП ST. Длительность наблюдения в данном исследовании составила 30 дней. Исследование показало, что терапия метилпреднизолоном в течение 2 суток эффективно снижала уровень СРБ, но не влияла на конечные точки. В обсуждении авторы объяснили неэффективность противовоспалительной терапии ограничениями исследования, среди которых наиболее важными были ранняя инвазивная стратегия, короткая продолжительность терапии, недостаточно высокая доза метилпреднизолона. В качестве других причин обсуждалась малая численность групп и низкая частота больших коронарных событий в небольших группах; возможный иммуносупрессивный эффект и, как следствие, реактивация инфекции - источника воспаления.

Следует также отметить, что характеристика больных в исследовании MUNA позволяет сделать вывод о значительной гетерогенности исследованной выборки, следствием чего является смещение профиля риска осложнений в сторону уменьшения вероятности неблагоприятных исходов. Так около 50% больных в исследовании MUNA имели нормальную ЭКГ при рандомизации; в исследование включались больные только с НС и исключались пациенты с инфарктом миокарда без зубцов Q. Кроме того, около 40% пациентов в исследовании прототипе были подвергнуты ранним инвазивным вмешательствам, что, по мнению самих исследователей, могло скрыть потенциальную пользу исследуемой терапии, так как реваскуляризация существенно влияет на npoi ноз заболевания.

Принимая во внимание все вышеизложенное, нами была запланирована работа по изучению эффективности двух альтернативных режимов неспецифической противовоспалительной терапии кортикостероидами у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и изменениями на первичной ЭКГ.

Цель исследования

Изучить влияние неспецифической противовоспалительной терапии на клиническое течение, исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления.

Задачи исследования

1. Изучить влияние противовоспалительной терапии кортикостероидами на клиническое течение и исходы ОКС БП БТ в течение 150 суток наблюдения.

2. Изучить влияние противовоспалительной терапии кортикостероидами на показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления у больных с ОКС БПвТ.

3. Провести оценку влияния противовоспалительной терапии кортикостероидами на частоту больших кровотечений у больных с ОКС БП БТ.

4. При выявлении положительного действия неспецифической противовоспалительной терапии на основании данных исследования дать рекомендации по ее применению.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Кратковременная противовоспалительная терапия средними дозами преднизолона не оказывает существенного влияния на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, а кратковременная терапия высокими дозами метилпреднизолона сопровождается более высокой частотой неблагоприятных коронарных событий.

2. Оба режима неспецифической противовоспалительной терапии не повышают риска большого кровотечения по сравнению с традиционной терапией.

3. Терапия средними дозами преднизолона у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ не влияет на показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления, в то время как терапия высокими дозами метилпреднизолона не влияет на показатели плазменного гемостаза, приводит к преходящему снижению уровня фактора некроза опухолей, интерлейкина-4 и интерлейкина-6.

Научная новизна

Впервые в России исследовано влияние двух режимов противовоспалительной терапии кортикостероидами на клиническое течение и исход ОКС без подъема сегмента ЯТ в течение 5 месяцев от начала заболевания. Нами было выявлено, что кратковременная терапия средними лозами преднизолона не дает преимуществ по сравнению с традиционной терапией данного заболевания, а кратковременное лечение высокими дозами

кортикостероидов у данной категории больных может оказывать неблагоприятное влияние на клиническое течение заболевания.

Практическая значимость

Тема воспаления при ОКС без подъема сегмента ST продолжает широко освещаться в литературе. Актуальность концепции воспаления при этом непрерывно подкрепляется новыми данными. Однако для внедрения принципиально новых методов патогенетической терапии в клиническую практику необходимо время на проведение крупных исследований в этой области. Наше небольшое исследование показало, что, несмотря на убедительную патогенетическую обоснованность, использование подобного метода лечения в клинической практике не показало своей эффективности и может способствовать неблагоприятным исходам. Данное исследование имело ограничения, которые в какой-то мере могли повлиять на полученные результаты. Мы считаем, что концепция противовоспалительной терапии у больных, характеризующихся риском ИБС, сохраняет свою актуальность и требует дальнейшего изучения.

Апробация диссертации

Результаты исследования были доложены на: V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром Проблемы лечения» (Москва 2000); заседаниях областного общества кардиологов (Томск 2002, 2004); X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003); конференции молодых ученых в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2005).

Научные публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (333 источника), иллюстрирована 37 таблицами и 14 рисунками.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования: проспективное, открытое, контролируемое, контролируемое (рис. 1).

Всего обследовано 155 пациентов, из которых мужчин было 107 (69%), женщин - 48 (31%) в возрасте 32-87 лет (средний возраст 59,7±11,6 лет). В исследование включали больных с нестабильной стенокардией III В класса (по классификации Е Braunwald, 1989) и инфарктом миокарда без зубца Q.

Исследование рандомизированное, открытое, контролируемое,

проспективное

Острый коронарный синдром без подъема сегмента вТ

I группа

преднизолон в/в инфузия (1 час +/-15 мин) 90 мг/сут в первые 3 дня

п=3б

II группа:

плацебо (контрольная группа)

п=100

Ш группа:

метилпреднизолон

в/в инфузия (1 час +/-15 мин)

1000 мг в первые сутки, 500 мг на 2,4 и 6-е сутки п=19

Оценка клинических и лабораторных параметров исходно, на 1, 8,30 и 150-е сутки наблюдения

Рис 1. Дизайн исследования

мужчины старше 40 лет, женщины в менопаузе не менее года, со стенокардией покоя, сохранявшейся не менее 30 минут и появившейся в течение предшествующих 24 часов до рандомизации или с персистирующей болью в грудной клетке, характерной для инфаркта миокарда и, по крайней мере, одним ЭКГ-критерием: транзиторной или персистирующей патологической депрессией сегмента ST на 0,1 мВ или более в двух смежных отведениях; инверсией зубца Т на 0,2 мВ или более, по меньшей мере, в двух смежных отведениях без патологического зубца Q. Критериями исключения из исследования были: активное кровотечение; повышенный риск кровоточивости; проводимое на момент поступления лечение гепарином, оральными антикоагулянтами или глюкокортикоидами; анемия с содержанием гемоглобина менее 125 г/л у мужчин или 110 г/л у женщин; почечная и печеночная недостаточность; показания для тромболитической терапии; вновь возникший патологический зубец Q или зубец Q в тех же отведениях, где имелись диагностически значимые изменения ST-T; повышение КФК и/или МВ-КФК более чем в 2 раза выше лабораторной верхней границы нормы; блокада левой ножки пучка Гиса; чрескожная транслюминальная коронарная -ангиопластика (ЧТКА) или операция коронарного шунтирования (КШ), запланированное до поступления или выполненное в предшествующие 3 мес.; неконтролируемая артериальная гипертензия; язвенная болезнь желудка или ДПК в фазе обострения или язвенная болезнь в фазе ремиссии, но с частыми (2 и более раза в год) обострениями; гиперчувствительность к используемым препаратам, хронические воспалительные и онкологические заболевания. Больные, не давшие согласия на проведение предусмотренных протоколом процедур, в исследование не включались. Рандомизация больных при поступлении проводилась методом "закрытых конвертов"; 1:3 (основная группа : контрольная группа). При поступлении всем больным вводили нефракционированный гепарин (НФГ) болюсом 5000 ЕД с последующей внутривенной инфузией в начальной дозе 1000 ЕД/час. Дозу НФГ подбирали по уровню АЧТВ, стремясь удлинить его в 1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением. Последующая скорость инфузии НФГ определялась значением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и изменялась в соответствии с номограммой [Hirsh J. et al., 1995]. Переход на подкожное введение НФГ осуществляли при отсутствии эпизодов стенокардии в течение не менее 48 часов из расчета 30000 ЕД/сутки с дальнейшим снижением дозы до 10000 ЕД/сутки и последующей отменой. Продолжительность подкожного введения гепарина во всех исследуемых группах составляла 5-7 суток.

Первую группу составили 36 больных в возрасте 42-78 лет (средний возраст 61,7 ± 1,7 лет). При поступлении этим больным в дополнение к традиционной терапии назначали преднизолон в дозе 90 мг/сут внутривенно В качестве растворителя лекарства использовался 0,9% раствор хлорида натрия в объеме 200 мл. Инфузия преднизолона проводилась в течение 45 - 60 минут в

Таблица 1

Характеристика обследованных больных

Характеристики 1гр. Преднизолон (п=36) 2 гр. Контроль (п=100) 3 гр. Метил-преднизолон (п=19) Достоверность различий, р

Средний возраст, (лет) М ± ш 59,6 ±1,7 62,3±1,6 58,2±1,3 0,32

Мужчины: женщины, % 66,7: 33,3 67:33 84,2 : 15,8 р1-2=0,56 р1-3=0,14 р2-3=0,10

Критерии включения, %:

Нестабильная стенокардия 52,8 46 47,4 р 1-2=0,31 р 1-3=0,46 р2-3=0,55

ИМ без зубца (} 47,2 54 52,6 нд

Изменения на ЭКГ, %:

Инверсия зубца Т 38,9 37 42,1 р1-2=0,50 р1-3=0,52 р2-3=0,43

Депрессия вТ 22,2 21 21,1 р 1-2=0,53 р 1-3=0,60 р2-3=0,60

Депрессия БТ + инверсия зубца Т 41,7 42 47,4 р1-2=0,56 р1-3=0,45 _р2-3=0,43

Факторы риска, %:

Курение 55,6 57 57,9 р1-2=0,52 р1-3=0,55 р2-3=0,58

Артериальная гипертензия 83,3 82 84,2 р1-2=0,54 р1-3=0,63 р2-3=0,56

Сахарный диабет 13,9 16 15,8 р1-2=0,50 р 1-3=0,57 р2-3=0,64

Отягощенная наследственность 66,7 60 63,2 р 1-2=0,31 р1-3=0,51 р2-3=0,5

Гиперхолестеринемия 66,7 72 73,7 р 1-2=0,3 5 р1-3=0,42 р2-3=0,56

3 и более фактора риска ИБС 69,4 68 73,7 р 1-2=0,52 р1-3=0,50 р2-3=0,42

Риск осложнений (TIMI11 В), %:

5-7 баллов (высокий) 66,7 70 68,4 р 1-2=0,43 pl-3=0,57 р2-3=0,54

3-4 балла (средний) 30,6 25 26,3 р 1-2=0,33 pl-3=0,5 р2-3=0,55

0-2 балла (низкий) 2,8 5 5,3 pl-2=0,5 pl-3=0,58 р2-3=0,66

Предшествующие, %:

Инфаркт миокарда 44,4 39 42,1 р 1-2=0,3 5 pl-3=0,55 р2-3=0,5

Хроническая сердечная недостаточность 33,3 29 31,6 pl-2=0,39 pl-3=0,57 р2-3=0,51

Сопутствующая терапия, %

Аспирин 91,7 97 94,7 pl-2=0,19 pl-3=0,57 р2-3=0,51

Нитраты 83,3 86 89,5 pl-2=0,44 pl-3=0,50 р2-3=0,51

/3-адреноблокаторы 66,7 62 73,7 pl-2=0,39 р 1-3=0,42 р2-3=0,24

Антагонисты кальция (верапамил) 30,6 34 26,3 р 1-2=0,44 pl -3=0,50 р2-3=0,36

Ингибиторы АПФ 61,1 69 63,2 pl-2=0,25 pl-3=0,56 р2-3=0,40

утреннее время (за исключением первой дозы, которая могла вводиться в любое время суток) в первые 3 дня. Суммарная доза составила 270 мг. Вторую группу составили 100 больных в возрасте 40-87 лет (средний возраст 58,6±1,2 лет). Данная группа была контрольной, больные получали традиционную терапию и не получали противовоспалительной терапии. В 3-ю группу рандомизировано 19 больных в возрасте 46-76 лет (средний возраст 61,5±2,4 лет). При поступлении этим больным назначался метилпреднизолон. Препарат растворялся в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводился в виде внутривенной инфузии в течение 45 - 60 минут в дозе 1000 мг в первые сутки; 500 мг в последующие 2, 4 и 6-е сутки. Инфузия препарата проводилась в утренние часы за исключением первой дозы, которая могла вводиться в любое

время суток. Суммарная доза составила 2500 мг Как видно из таблицы 1, по основным характеристикам обследованные группы статистически значимо не различались.

Коронарная ангиография (КАГ) проведена у 43,2% от всех включенных в исследование больных (67 из 155 случаев). В 3-й группе КАГ выполнялась статистически значимо чаще, чем в 1-й группе 63,1% (12/19) и 30,6% (11/36), соответственно (pl-2=0,17; р 1-3=0,02; р2-3=0,14). Трехсосудистое поражение КА выявлено у 27,3% больных 1-й группы (3/11); у 47,7% больных 2-й группы (21/44); у 25,0% больных 3-й группы (3/12). Частота 3-сосудистого поражения КА между группами не различалась (pl-2=0,19; pl-3=0,64; р2-3=0,14), также как среднее число коронарных артерий со стенозом > 50%. У части больных определяли кардиальный тропонин-1 (тест-система для количественного определения концентрации Тн I методом ИФА, МНИИ медицинской экологии и ООО "Хема-Медика", Москва). Определение уровня Тн 1 проводили исходно и через 24 часа. Тест считался положительным при уровне Тн I > 0,4 нг/мл. Повышение Тн [ выявлено у 52,4% больных 1-й группы (11/21); у 55,6% больных - 2-й группы (15/27); у 56,3% больных - 3-й группы (9/16). Все больные при поступлении получали аспирин в дозе 250 мг однократно, затем 125 мг ежедневно. Антиангинальная терапия назначалась по усмотрению лечащего врача в соответствии со стандартной практикой.

Конечными точками (первичными критериями оценки) считались: смерть, инфаркт миокарда, рецидив стенокардии, выполнение прямой реваскуляризации (посредством ЧТКА или операции КШ) на 8, 15, 30 и 150-й день наблюдения. Под комбинированной конечной точкой понимали любое сочетание следующих случаев: смерть, крупноочаговый инфаркт миокарда, рецидивирующая стенокардия, выполнение прямой реваскуляризации миокарда. В связи с особенностью реализации противовоспалительного эффекта кортикостероидами описанные выше события расценивались как «конечная точка» в случае их регистрации не ранее чем через 8 часов от начала инфузии кортикостероидов. Инфаркт миокарда диагностировали в случае появления на ЭКГ новых патологических зубцов Q в двух смежных отведениях и/или нового повышения активности КФК более чем в 2 раза выше верхней лабораторной границы нормы на фоне боли в груди или ее эквивалентов. Рецидив стенокардии определяли как любые боли в груди, требующие возобновления инфузии нитроглицерина или гепарина. Коронарная ангиография выполнялась больным со стенокардией рефрактерной к медикаментозному лечению, при толерантности к физической нагрузке < 50 Вт, при наличии значимого преходящего дефекта перфузии по данным динамической перфузионной сцинтиграфии миокарда. Реваскуляризация была показана больным с поражением ствола левой коронарной артерии, 3-сосудистым поражением, стенозом левой передней нисходящей артерии > 75%. Вторичным критерием оценки считалась безопасность лечения. Учитывая возможность побочных эффектов, связанных с применением кортикостероидов,

нами была изучена частота больших кровотечений в исследуемых группах как показатель, отражающий наиболее ожидаемое из клинических осложнений терапии кортикостероидами. Кровотечение классифицировали как сильное, если оно приводило к падению гемоглобина > 40 г/л, требовало гемо-трансфузии, являлось интракраниальным или кровотечением, повлекшим смерть или прекращение исследуемого лечения.

Клиническое течение острого коронарного синдрома оценивали по данным физикального, рентгенологического, электрокардиографического, эхокардиографического, лабораторных методов исследования. Уровень трансаминаз, КФК, МВ-КФК, сывороточный креатинин определяли в начале исследования. Уровень трансаминаз, КФК, МВ-КФК также измеряли в случае нового эпизода стенокардии или инфаркта миокарда. Количество тромбоцитов определяли микроскопическим методом. Подсчитывали количество тромбоцитов в камере Горяева с применением в качестве разводящей жидкости 5% раствор ЭДТА. Определение показателей коагулограммы проводили на 8, 15, 30, 150-й день наблюдения. Определение активности антитромбина проводили на коагулометре Behring Fibrintimer II (Германия) с помощью набора реагентов «Антитромбин-тест» фирмы Технология-Стандарт, (норма 85-135%). Орто-фенантролиновый тест (ОФТ) проводили при помощи диагностикума «РФМК-тесг» фирмы Технология-Стандарт, (норма до 3,5 мкг/100 мл). Исследование интерлейкинов 1, 4, 6 (IL-lß, -4, -6) и фактора некроза опухоли проводилось твердофазным иммуноферментным методом с использованием наборов ProCon IL-lß, -4, -6, Pro Con TNFa (ООО «Протеиновый контур», С.Петербург исходно и на 1, 8, 15, 30-е сутки наблюдения. Норма для IL-lß - 50 пкг/мл; для IL-4 и IL-6 - 5 пкг/мл. Активность креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови определяли кинетическим методом на Фотометре 5010 с термостатируемой проточной кюветой. Набор реагентов Biocon, Германия. Определение активности трансаминаз проводилось унифицированным колориметрическим методом по Райтману-Френкелю с использованием наборов реагентов ТРАНСАМИНАЗА-АСТ-НОВО, ТРАНСАМИНАЗА-АЛТ-НОВО (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск).

Коронарная ангиография выполнялась по единой схеме на ангиографическом комплексе "Coroscop-U" фирмы "Siemens" (ФРГ) и компьютерной системе "АСОМ" фирмы "Siemens" (ФРГ) по общепринятому методу Джадкинса. Использовали контрастное вещество - 76% урографин производства «Шеринг» (Германия).

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась на основе пакета статистических программ "SPSS 12.0"; SPSS inc., 1989-2003. Анализ данных проводился по принципу учета всех включенных в исследование больных. Для сравнения данных, представленных частотами (исходная характеристика пациентов, неблагоприятные исходы), использовался критерий хи-квадрат, рассчитанный на основе стандартных четырехпольных

таблиц сопряженности. При получении расчетных ожидаемых частот менее 5 в качестве критерия достоверности различий использовался точный тест Фишера. Определение характера распределения числовых переменных проводилось методом визуальной оценки гистограммы распределения. Распределение считалось правильным, если кривая гистограммы была симметрична относительно центра распределения, представляла правильную колоколообразную форму и подчинялась закону «плюс-минус трех сигм». При явной асимметрии кривой, а также при любых отклонениях кривой от нормальной формы распределение считалось неправильным. В случаях трудности однозначного суждения о характере распределения по гистограмме использовался метод Шапиро-Уилкса. Межгрупповое сравнение нормально распределенных числовых переменных осуществлялось методом One-way ANOVA. Межгрупповое сравнение неправильно распределенных переменных проводилось методом Краскал-Уоллиса. При выявлении различий на статистическом уровне значимости < 0,1 проводились парные межгрупповые сравнения методом Манна-Уитни. Различия на статистическом уровне значимости < 0,05 считались достоверными, а на уровне между 0,05 и < 0,1 были обозначены как тенденция. Оценка достоверности внутригрупповой динамики числовых переменных осуществлялась на основании критерия Фридмана. При выявлении различий на уровне значимости <0,1 проводились парные сравнения показателей методом Уилкоксона. Динамика считалась достоверной при статистическом уровне значимости < 0,05. Вероятность ошибки была представлена результатом двустороннего теста Гипотезы о возможной связи между проведенным лечением, выявленными различиями в лабораторных показателях и исходах уточнялись методом парного корреляционного анализа. Результаты корреляционного анализа интерпретировались на основании критерия Спирмана. Связи на статистическом уровне значимости < 0,01 считались достоверными. Для выявления и оценки факторов, связанных с исходами, использовался метод множественной условной логистической регрессии с прямым пошаговым методом отбора факторов и дихотомическими переменными отклика. Связи на статистическом уровне значимости < 0,01 считались достоверными; связи на уровне < 0,05 расценивались как предположительные.

Результаты исследования и их обсуждение

На 150-е сутки наблюдения 121 человек из 155 (78,1%) закончил исследование; 30 человек (19,4%) выбыли на ранних этапах наблюдения по причине наступления смерти, инфаркта миокарда, реваскуляризации или кровотечения; судьбу 4 человек (2,6%) проследить не удалось (на этапе 31 150-го дня наблюдения).

Все включенные в исследование больные получили исследуемое лечение в полном объеме, кроме 1 случая в 1-й группе, когда смерть наступила на 1-е

сутки наблюдения. Лечение и отмена кортикостероидов в изучаемых группах переносились пациентами удовлетворительно и не требовали преждевременной или пролонгированной отмены.

У 94 пациентов из 155 (60,6%) заболевание протекало благоприятно; у 61 пациента (39,4%) за период наблюдения произошли неблагоприятные события: 59 из них были коронарными событиями (38,1%) и 2 из них - кровотечения (13%)- 5-месячная летальность в изучаемой выборке составила 2,6% (4 случая). Инфаркт миокарда произошел в 11 случаях (7,1%). У 31 пациента (20%) произошел рецидив стенокардии. Общая частота случаев реваскуляризации составила 13 (8,4%), однако, следует отметить, что последний показатель не отражает истинную ситуацию во всей выборке по причине наличия статистически достоверных различий по данному показателю между группами.

Мы не выявили статистически значимых различий между исследуемыми группами по длительности терапии гепарином, что позволило сделать вывод об отсутствии негативного влияния противовоспалительной терапии на длительность терапии гепарином, а, следовательно, на скорость клинической стабилизации ОКС БП ST. Анализ клинических исходов показал статистически значимо более высокую частоту рецидива стенокардии в группе метилпреднизолона по сравнению с группой преднизолона на 8-й день наблюдения. Разница в частоте данного показателя между исследуемыми группами и группой контроля была статистически не значима, что говорит о различном модулирующем действии двух режимов противовоспалительной терапии на течение заболевания. Однако логистический регрессионный анализ не выявил связи между противовоспалительной терапией и инцидентами рецидива стенокардии, что позволяет сделать вывод об отсутствии прямой причинно-следственной связи между проведенной терапией и рецидивами стенокардии в нашем исследовании. Мы выявили также тенденцию к более ранним рецидивам стенокардии в группе метилпреднизолона по сравнению с двумя другими группами. Медиана данного события в группе метилпреднизолона упала на 4-й день терапии, когда пациент уже получал 2/3 суммарной дозы препарата и, как правило, была уже прекращена инфузия гепарина. Мы полагаем, что имелась определенная связь между этими явлениями и возобновлением стенокардии в группе метилпреднизолона. Полученный результат можно объяснить более высокой тромбогенностью и неблагоприятными изменениями тонуса коронарных артерий в группе метилпреднизолона за счет тотального угнетения им простациклина и других вазорелаксирующих простаноидов, что приобрело актуальность в условиях прекращения активной терапии гепарином. Частота комбинированной конечной точки между группами на 8-й день статистически значимо не различалась На 15-е сутки наблюдения частота отдельных клинических исходов и комбинированной конечной точки между группами не различались.

Таблица 2

Смертность, частота инфарктов миокарда, рецидивов стенокардии, требующих инфузии нитроглицерина или гепарина и потребность в реваскуляризации в течение 8 дней исследования

1гр. Преднизолон (п=36) 2 гр. Контроль (п=100) 3 гр. Метил-преднизолон (п=19) Статистическая достоверность различий

абс. N отн. % абс. N отн. % абс. N 1 отн. % I Р

Смерть 1 2,8 0 0 0 0 р 1-2=0,27 р1-3=0,66

Инфаркт миокарда 1 2,8 4 4 0 0 р 1-2=0,6 р 1-3=0,66 р2-3=0,49

Рецидив стенокардии 1 2,8 10 10 4 21,1 р1-2=0,16 р 1-3=0,04 р2-3=0,16

ЧТКА 0 0 2 2 0 0 р 1-2=0,54 р2-3=0,40

Операция КШ 0 0 0 0 0 0

Реваскуля-ризация 0 0 2 2 0 0 р 1-2=0,54 р2-3=0,71

Комбинация исходов 3 8,3 16 16 4 21,1 р 1-2=0,40 р1-3=0,22 р2-3=0.52

На 30-е сутки наблюдения мы выявили тенденцию к большей частоте ИМ в группе метилпреднизолона по сравнению с контрольной группой. Анализ показал, что в группе метилпреднизолона тромботические события, предшествующие инфаркту, произошли на фоне отмены или малых доз гепарина Наблюдаемая тенденция повышенной частоты ИМ и причинно-следственная закономерность этих событий говорит в пользу негативного влияния высоких доз метилпреднизолона на стабилизацию бляшки.

Таблица 3

Смертность, частота инфарктов миокарда, рецидивов стенокардии, требующих инфузии нитроглицерина или гепарина и потребность в реваскуляризации в течение 30 дней исследования

1 гр. Преднизолон (п=36) 2 гр. Контроль (п=100) 3 гр. Метил-преднизолон (п=19) Статистическая достоверность различий

абс. N отн. % абс. N отн. % абс. N отн. % Р

Смерть 1 2,8 0 0 0 0 р1-2=0,27

Инфаркт миокарда 1 2,8 4 4 3 15,8 р1-2=0,60 р1-3=0,11 р2-3=О,08

Рецидив стенокардии 4 11,1 19 19 5 26,3 р 1-2=0,21 р1-3=0,14 р2-3=0,33

ЧТКА 1 2,8 6 6 3 15,8 р 1-2=0,40 р1-3=0,11 р2-3=0,16

Операция КШ 0 0 0 0 2 10,5 р 1-3=0,12 р2-3=0,16

Реваскуляризация 1 2,8 6 6 5 26,3 р 1-2=0,40 р1-3=0,02 р2-3=0,02

Комбинация исходов 7 19,4 29 29 13 68,4 р 1-2=0,3 8 р1-3=0,008 р2-3=0,002

Логистический регрессионный анализ, однако, показал, что выявленная тенденция могла носить случайный характер.

Реваскуляризация в нашем исследовании была выполнена всем больным, у кого были выявлены показания. Мы нашли, что на 30 и 150-е сутки наблюдения в группе метилпреднизолона частота случаев реваскуляризации была статистически значимо более частой, чем в двух других группах У трех пациентов из пяти показаниями к реваскуляризации послужили результаты ангиографического обследования и положительные результаты стресс-теста, выполненные этим больным отсрочено после успешной клинической

Таблица 4

Смертность, частота инфарктов миокарда, рецидивов стенокардии, требующих ннфузин нитроглицерина или гепарина и потребность в реваскуляризации в течение 150 дней исследования

1гр. Преднизолон (п=36) 2гр. Контроль (п=100) Згр. Метил-преднизолон (п=19) Статистическая достоверность различий

абс. N отн. % абс. N отн. % абс. N отн. % 0 Р

Смерть 2 5,6 2 2 0 р 1-2=0,29 р 1-3=0,42 р2-3=0,71

Инфаркт миокарда 2 56 6 6 3 15,8 р 1-2=0,64 р 1-3=0,22 р2-3=0,16

Рецидив стенокардии 5 13,9 21 21 5 26,3 pi-2=0,26 pi-3=0,22 р2-3=0,40

ЧТКА 1 2,8 6 6 3 15,8 р 1-2=0,40 pl-3=0,ll р2-3=0,16

Операция КШ 1 2,8 0 0 2 10,5 р 1-2=0,27 р 1-3=0,27 р2-3=0,024

Реваскуля-ризация 2 5,6 6 6 5 26,3 р 1-2=0,64 р 1-3=0,041 р2-3=0,015

Комбинация исходов 11 30,6 35 35 13 68,4 р 1-2=0,69 pl-3=0,01 р2-3<0,01

стабилизации. Мы не выявили статистически достоверных различий между группами по частоте 3-сосудистого поражения К А и по среднему числу пораженных артерий. Учитывая описанные в литературе случаи резкого прогрессирования степени стеноза коронарной артерии после манифестации и успешной стабилизации НС, трудно однозначно исключить влияние терапии метилпреднизолоном на инцидент трех рассматриваемых случаев Тем не менее, в отличие от случаев неотложной реваскуляризации, выполненной

вследствие рецидивирующей стенокардии, мы склонны считать причинно-следственную связь между терапией метилпреднизолоном и выполнением отсроченной реваскуляризации менее убедительной. Также нами была выявлена тенденция к более позднему выполнению реваскуляризации в группе метилпреднизолона по сравнению с группой контроля (р=0,08). Мы связываем это с эксцессом рецидивирующей стенокардии в исследуемой группе в первые 8 дней наблюдения, требующей продолжения интенсивной терапии по сравнению со случаями успешной клинической стабилизации.

На 30 и 150-й день наблюдения частота комбинированной конечной точки в группе метилпреднизолона была статистически значимо повышена по сравнению с двумя другими группами. Все обсуждаемые выше конечные точки внесли равномерный вклад в данный интегральный показатель. В исследовании MUNA также наблюдалась тенденция к более высокой частоте любого неблагоприятного события в группе противовоспалительного вмешательства, что в какой-то мере подтверждает полученные нами результаты. Однако логистический регрессионный анализ показал, что связь терапии метилпреднизолоном с инцидентом любого неблагоприятного события в нашем исследовании могла носить случайный характер (табл. 2 - 4).

Реваскуляризация и ИМ в группе метилпреднизолона происходили исключительно в период с 16 по 30-й день наблюдения. Мы не выявили статистически достоверных различий между группами по частоте большого кровотечения в течение 150 дней наблюдения (1 случай в группе метилпреднизолона и 1 случай в группе контроля).

1.0

я

§

X U

Я 0,8

о

Э 0,6

D.

В

О

S3

ё ол X

В

о

|5 0.2

вч

а

U

Ш

0.0

Рис 2 Вероятность благоприятного исхода в исследуемых группах. Анализ

Каплана-Майера

Р = 0,0018 (log-rank) Т-1-1-1-1-Г

О 30 80 90 120 130

Дни наблюдения

Анализ Каплана-Майера показал, что частота неблагоприятных исходов в группе метилпреднизолона статистически значимо выше, чем в двух других группах, начиная с 22-х суток наблюдения (рис. 2). Для выявления факторов неблагоприятного исхода мы использовали метод условной логистической регрессии. Анализ показал, что лечение метилпреднизолоном было предиктором реваскуляризации в течение 150 дней (0111=6,93; 95% ДИ 1,79 -26,88; р=0,005); реваскуляризации в течение 30 дней (ОШ=7,68; 95% ДИ 1,97 -29,89; р=0,003); инфаркта миокарда в течение 30 дней (ОШ=4,91; 95% ДИ 1,07 - 22,52; р=0,04) и наступления любого коронарного события в течение 30 дней (0ш=3,09; 95% ДИ 1,02 - 9,39; р=0,047). Для сравнения, такой фактор, как депрессия ST на первичной ЭКГ также являлся предиктором реваскуляризации в течение 150 дней (ОШ=6,1; 95% ДИ 1,74 - 21,38; р=0,005) и реваскуляризации в течение 30 дней (01И=5,02; 95% ДИ 1,38 - 18,32; р=0,005)

Мы не выявили статистически достоверных различий между исследованными группами по следующим показателям: международное нормализационное отношение, тромбиновое время, антитромбин-Ш, активированное частичное тромбопластиновое время, скорость оседания эритроцитов, общий белок, альбумин, аспартатаминотрансфераза, холестерин, креатинфосфокиназа.

Анализ показал, что уровень фибриногена во всех группах был повышен при поступлении, что подчеркивает высокую степень риска осложнений в

Таблица 5

Динамика общего фибриногена, Me (25%; 75%)

Общий фибриноген, г/л

Исход 1 сут 8 сут 15 сут 30 сут Р*

1 гр. Преднизолон (п=36) 4,1 (3,3; 5,4) 3,1 (2,8; 3,7) 3,4 (3; 3,8) 3,4 (2,8; 4) 3,4 (3,3; 3,8) <0,001

2 тр. Контроль (п=100) 3,8 (3,2; 5,5) 2,8 (2,4; 3,6) 3 (2,5; 3,8) 3,3 (2,6; 3,8) 3,4 (3,3; 3,8) < 0,001

3 гр. Метилпреднизолон (п=19) 4 (3,3; 4,4) 3,5 (2,7; 4,1) 3,1 (2,6; 3,8) 3,3 (2,9; 3,6) 3,3 (3,2; 3,7) <0,001

р** 0,91 0,065 0,49 0,37 0,35

р* - критерий Фридмана; р** - критерий Краскал-Уоллиса

обследуемой популяции. В группах противовоспалительного вмешательства наблюдалась тенденция к меньшему снижению уровня фибриногена на 1-е сутки наблюдения, в то время как на 8-е сутки степень снижения не различалась между группами. Мы объясняем это тем, что кортикостероиды усиливают синтез острофазовых протеинов в печени за счет повышения чувствительности к цитокинам, в то время как тотальный воспалительный ответ при этом подавляется в результате подавления активности самих цитокинов (табл. 5). Нами была выявлена связь между исходно повышенным уровнем РФМК, определяемых ортофенантролиновым тестом (ОФТ) с частотой рецидивов стенокардии в течение 15 дней наблюдения (ОШ=2,82; ДИ95% 1,166,38). Хотя мы не выявили влияния терапии кортикостероидами на динамику данного показателя, мы склонны расценивать повышенные значения ОФТ как неблагоприятный фактор будущих коронарных событий, отражающий склонность к тромботическим осложнениям. Также мы выявили тенденцию к снижению уровня тромбоцитов в группах противовоспалительного вмешательства на 8-й день наблюдения. Мы связываем это с перераспределительным эффектом кортикостероидов вследствие модификации активности клеточных молекул адгезии.

Мы нашли, что в группе метилпреднизолона на 30-е сутки наблюдения уровень серомукоидов статистически значимо превышал таковой в

■т1- о -■ 1 • т, ¡Г < т I 11' > Л{ • 5 1 и

0 1 8 15 30

сут сут сут сут сут

Рис. 3. Медиана, 25-й, 75-й перцентили числа лейкоцитов в группах преднизолона (о), контроля (■) и метилпреднизолона (О). Пунктирная линия - верхняя граница нормы

Таблица 6

Динамика уровня фактора некроза опухолей, Ме (25%; 75%)

ФНОа, пкг/мл

Исход 1 сут 8 сут 30 сут Р*

1гр. Преднизолон (п=14) 261,9 (165,71; 308,48) 254,25 (137,12; 328,5) 236,5 (183,78; 267,83) 155 (72,71; 324,54) 0,742

2 гр. Контроль (п=17) 271,4 (40,06; 398,6) 102,89 (37,57; 324,6) 172,19 (40,19; 520,12) 338,83 (80,35; 357,03) 0,12

3 гр. Метилпреднизолон (п=15) 244,08 (134,79; 341,03) 35,65 (26,08; 120,02) 48,54 (31,75; 80,57) 93,37 (55,82; 102,06) 0,001

р** 0,98 0,001 0,001 0,077

р* - критерий Фридмана; р** - критерий Краскал-Уоллиса

Таблица 7

Динамика уровня интерлейкина-1, Ме (25%; 75%)

Интерлейкин-1, пкг/мл

Исход 1 сут 8 сут 30 сут Р*

1 ф. Преднизолон (п=14) 163,81 (139,2; 272,63) 162,18 (114,61; 235,13) 161,56 (147,26; 197,43) 243 (108,9; 290,11) 0,002

2гр. 150,9 171,69 210,57 236,1

Контроль (п=17) (88,18; 289,2) (63,52; 269,61) (73,1; 249) (140,7; 369,93) 0,041

3 гр. Метилпреднизолон (п=15) 156,6 (133,28; 264,98) 101,62 (79,92; 170,22) 108,98 (66,96; 196,19) 251,2 (190,31; 319,93) <0,001

Р** 0,81 0,47 0,41 0,63

р* - критерий Фридмана; р** - критерий Краскал-Уоллиса

Таблица 8

Динамика уровня ннтерлейкина-4, Ме (25%; 75%)

Интерлейкин-4, пкг/мл

Исход 1 сут 8 сут 30 сут Р♦

1гр. Преднизолон (п=14) 35,16 (27,82; 53,74) 71,31 (49,52; 101,82) 39,96 (32,08; 59,77) 45,2 (38,72; 148,31) 0,001

2гр. Контроль (п=17) 37,01 (25,05; 43,46) 52,89 (29,58; 134,3) 50,77 (40,1; 151,58) 119,74 (64,39; 147,71) <0,001

Згр. Метилпреднизолон (п=15) 37,54 (25,66; 77,48) 28,63 (17,05; 60,37) 25,86 (22,36; 40,28) 72,17 (32,35; 138,79) <0,001

р" 0,88 0,049 0,009 0,42

Р* - критерий Фридмана; р** - критерий Краскал-Уоллиса

Таблица 9

Динамика уровня интерлейкина-6, Ме (25%; 75%)

Интерлейкин-6, пкг/мл

Исход 1 сут 8 сут 30 сут Р*

1гр. Преднизолон (п=14) 20,26 (8,57; 29,8) 13,59 (9,16; 51,64) 80,44 (47,29; 94,29) 80,64 (56,76; 95,17) < 0,001

2 гр. Контроль (п=17) 11,51 (2,24; 19,79) 11,64 (6,93; 26,69) 54,64 (10,99; 78,27) 116,63 (73,98; 119,19) <0,001

3 гр. Метилпреднизолон (п=15) 14,87 (3,86; 26,42) 3,17 (2,43; 4,83) 43,29 (21,18; 84,64) 59,9 (8,06; 121,9) <0,001

Р** 0,51 <0,001 0,19 0,39

Р* - критерий Фридмана; р** - критерий Краскал-Уоллиса

группе преднизолона. Мы склонны объяснить полученный результат статистическим отклонением вследствие небольшого числа оставшихся в исследовании больных в группе метилпреднизолона. Еще одной предсказуемой находкой нашего исследования было повышение уровня лейкоцитов, аланинаминотрансферазы и глюкозы в группе метилпреднизолона на 1 и 8-й день наблюдения. Корреляционный и логистический регрессионный анализы не подтвердили прогностическое значение этих явлений в нашем исследовании.

Мы выявили, что в группе преднизолона динамика всех исследуемых цитокинов статистически значимо не отличалась от таковой в группе контроля, что позволило сделать вывод об отсутствии существенного влияния терапии преднизолоном на ключевые медиаторы воспалительной реакции. Напротив, в группе метилпреднизолона уровень фактора некроза опухолей (ФНО) и интерлейкина-4 снижался статистически значимо уже на 1-е сутки терапии и полученный эффект сохранялся по крайней мере 8 дней. Также нами было выявлено статистически значимое снижение уровня интерлейкина-6 на 1-е сутки терапии, но этот эффект продолжался менее 8 дней. Метаппреднизолон не оказал статистически значимого влияния на уровень интерлейкина-1. Наименьшую динамику в нашем анализе показал интерлейкин-1. Сходная динамика выявлена у интерлейкина-4 и интерлейкина-6. Следует отметить прогрессирующее повышение уровня интерлейкина-1, 4 и 6 в проспективном плане. Эти результаты несколько противоречат данным литературы и требуют дальнейшего изучения (табл. 6 - 9).

Заключение

Воспаление остается актуальной и малоизученной проблемой в современной кардиологии. Системная активность воспаления в настоящее время признана фактором риска коронарных событий в общей популяции. Попытки изучения данной проблемы в популяциях, характеризующихся риском ИБС, показали, что снижение активности системного воспаления может быть следствием отказа от курения, снижения веса и повышения физической активности. Кроме того, по данным Ridker et al. эффективность аспирина в плане снижения риска ИБС линейно коррелирует с системной активностью воспаления. Важным шагом в изучении данной проблемы явилось открытие плейотропных эффектов статинов. Развитие концепции нестабильной бляшки привело к выводу, что баланс воспаления и репарации в бляшке играет наиболее существенную роль в поддержании ее стабильности. Предпринятая в пилотном исследовании MUNA попытка противовоспалительного лечения ОКС БП ST оказалась неэффективной, что могло быть результатом ряда объективных ограничений. Учитывая это, нами было выполнено исследование, в котором использовались другие режимы противовоспалительной терапии. Мы нашли, что средние дозы преднизолона не оказали существенного влияния на показатели плазменного гемостаза, не подавляли активность цитокинов и не влияли при этом на конечные точки, в то время как высокие дозы

метилпреднизолона не влияли на показатели плазменного гемостаза, подавляли активность цитокинов, и это сопровождалось более худшим прогнозом. Мы выявили, что терапия метилпреднизолоном сопровождалась большей частотой рецидивирующей стенокардии по сравнению с группой преднизолона и более ранним наступлением рецидивирующей стенокардии по сравнению с двумя другими группами. Также мы полагаем, что случаи неотложной реваскуляризации могли бьгть причинно-следственно связаны с терапией метилпреднизолоном, в то время как в случаях отсроченной реваскуляризации подобная связь представляется нам менее убедительной. Тем не менее, нами получены убедительные статистические доказательства тому, что в течение 150 дней наблюдения реваскуляризация чаще происходила в группе метилпреднизолона, чем в двух других исследуемых группах. Связь терапии метилпреднизолоном с частотой любого неблагоприятного события на 30 и 150-е сутки наблюдения также представляется нам статистически обоснованной, хотя результат регрессионного анализа показал, что она может носить случайный характер. Это позволило нам сделать вывод о неблагоприятном влиянии терапии метилпреднизолоном на клиническое течение ОКС БП БТ.

Полученные результаты можно объяснить с нескольких позиций. Важное патофизиологическое значение при этом мы придаем антитромботической терапии и особенно ее прекращению. Во-первых, негативный эффект метилпреднизолона мог заключаться в том, что вместе с другими производными араходоновой кислоты подавлялась активность простациклина. Во время интенсивной терапии аспирином и гепарином могла достигаться приемлемая пассификация бляшки, в то время как в условиях прекращения терапии гепарином недостаток простациклина ничем не компенсировался. Во-вторых, восстановление целостности ткани обращенной в просвет сосуда поврежденной бляшки - процесс, требующий времени, во многом зависимый от активности синтеза коллагена. Большие дозы кортикостероидов способны замедлять синтез коллагена. Это могло приводить к замедлению процессов репарации бляшки, что требовало более пролонгированной пассификации. В третьих, выявленная нами тенденция к меньшему снижению уровня общего фибриногена в группах противовоспалительного вмешательства на 1-е сутки наблюдения могла способствовать тромбозу. К другим возможным причинам негативного эффекта метилпреднизолона мы относим его способность потенцировать артериальную гипертензию. Данная проблема могла становиться актуальной в условиях прекращения постоянного мониторинга артериального давления после наступления клинической стабилизации.

Отсутствие эффекта преднизолона на клиническое течение ОКС БП 8Т в нашем исследовании мы склонны объяснить, прежде всего, недостаточной продолжительностью терапии. Отсутствие эффекта от кратковременного противовоспалительного вмешательства, на наш взгляд, еще раз подчеркивает, что воспаление - это фоновый фактор атеросклероза, а проблема факторов риска ИБС, в свою очередь, весьма тесно окружает любое острое коронарное

событие. Нашу точку зрения подтверждают результаты исследования ЫиТ, которое показало, что 1-месячное лечение пациентов с ОКС БП БТ селективным нестероидным противовоспалительным препаратом мелоксикамом улучшает ближайший и 3-месячный прогноз заболевания. Необходимость изучения пролонгированной противовоспалительной терапии кроме результатов исследования Nl.IT подтверждается эффективностью пролонгированной терапии статинами, аспирином, а также эффективностью всех других мер, направленных на улучшение профиля риска ИБС и борьбу с постоянно действующими патогенетическими факторами. Очевидно, что речь в данном аспекте может идти о длительной, иногда пожизненной терапии.

Основными ограничениями нашего исследования мы считаем небольшую численность исследуемых групп, последствиями которой может являться низкая статистическая мощность исследования и высокая вероятность перераспределения в ту или иную исследуемую группу неучтенных нами факторов, способных влиять на прогноз. Также к ограничениям мы относим отсутствие слепого плацебо-контролируемого принципа исследования.

ВЫВОДЫ

1. Противовоспалительная терапия преднизолоном в дозе 90 мг/сут в течение 3-х суток не оказывает существенного влияния на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8'Г.

2. Противовоспалительная терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в 1-е сутки, 500 мг на 2, 4 и 6-е сутки у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ сопровождается повышением частоты потребности в операциях реваскуляризации и комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, рецидив стенокардии, потребность в операциях реваскуляризации) по сравнению с группой контроля на 30 и 150-е сутки наблюдения.

3. Оба режима неспецифической противовоспалительной терапии не повышают риска больших кровотечений по сравнению с традиционной терапией.

4. Терапия преднизолоном в дозе 90 мг/сут в течение 3-х суток не влияет на показатели плазменного гемостаза, уровень фактора некроза опухолей, интерлейкина 1, 4 и 6 у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ.

5. Терапия высокими дозами метилпреднизолона у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ не влияет на показатели плазменного гемостаза, приводит к преходящему снижению уровня фактора некроза опухолей, интерлейкина-4 в течение восьми суток и интерлейкина-6 в течение одних суток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Мы рекомендуем не использовать противовоспалительную терапию преднизолоном в дозе 90 мг/сут в течение 3-х суток и терапию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в 1-е сутки, 500 мг на 2, 4 и 6-е сутки в качестве патогенетической терапии у больных с острым коронарным синдромом без подъема ST.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гепарины в лечении нестабильной стенокардии и мелкоочагового инфаркта миокарда. Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии. Сб. тезисов 4-й ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН. Кемерово 2000: 59 - 60 (соавт.: Антипов С.И., Староха Е.А., Кистенева И.В., Капилевич Н.А., Попонина Т.М., Марков В.А.)

2. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2001; 9: 65 - 69 (соавт.: Попонина Т.М., Марков В.А., Карпов Р.С.)

3. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии. Тезисы докладов. Томск 2001: 34 - 36 (соавт.: Кистенева И.В., Попонина Т.М., Марков В.А., Шиканков В.А.)

4. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. Москва 2001: 245 (соавт.: Кистенева И.В., Попонина Т.М., Марков В.А.)

5. Сравнение инвазивной и консервативной стратегии в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Тезисы докладов региональной научно-практической конференции «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология». Томск 2002: 62-63 (соавт.: Орлова Е.Б., Крылов A.JI., Попонина Т.М., Марков В.А.)

6. Опыт применения неспецифической противовоспалителоьной терапии преднизолоном у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. V Российская научная конференция с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». М 2003:190-191 (соавт.: Попонина Т.М., Марков В.А.)

7. Влияние противовоспалительной терапии преднизолоном на исходы острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнал 2003; 1-2: 111-114 (соавт.: Попонина Т.М., Марков В.А.)

8. Влияние противовоспалительной терапии преднизолоном на ближайший прогноз больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Тезисы докладов X юбилейной научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» Тюмень, 27-28 ноября 2003: 62-63 (соавт.: Попонина Т.М., Марков В.А.)

9. Современные подходы к лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ. Тезисы докладов X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» Тюмень, 27-28 ноября 2003: 62-63 (Попонина Т.М., Антипов С.И., Кистенева И.В., Марков В.А.)

10.Влияние двух режимов неспецифической противовоспалительной терапии на динамику цитокинов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ. Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 19-23 апреля 2004: 524 (соавт.: Попонина Т.М., Марков В.А.)

11 .Динамика цитокинов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на фоне двух режимов неспецифической противовоспалительной терапии. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Томск, 12-14 октября 2004: 200 (соавт.. Попонина Т.М., Марков В.А.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АЧТВ

ИБС

ИМ

ИФА

КА

КАГ

КФК

активированное частичное тромбопластиновое время

ишемическая болезнь сердца

инфаркт миокарда

иммуно-ферментный анализ

коронарная артерия

коронароангиография

креатинфосфокиназа

МВ-фракция креатинфосфокиназы

нестабильная стенокардия

нефракционированный гепарин

острый коронарный синдром

острый коронарный синдром без подъема вТ

относительный риск

орто-фенантролиновый тест

отношение шансов

растворимые фибрин-мономерные комплексы С-реактивный белок тропонин I

чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика электрокардиограмма

МВ-КФК

НС НФГ

оке

ОКС БП БТ

V

ОР

ОФТ

ОШ

РФМК

СРБ

Тн I

ЧТКА

ЭКГ

»14590

РНБ Русский фонд

2006-4 8877

Тираж 100. Заказ 773. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Острые коронарные синдромы (ОКС) без подъема сегмента ST представляют собой важную проблему для здравоохранения и ежегодно являются причиной большого числа госпитализаций. По данным регистров острых коронарных событий GRACE и Euro Heart Survey в развитых странах мира частота госпитализаций по поводу ОКС БП ST составила 63% и 51,2%, соответственно, что превышало соответствующие показатели по ОКС с подъемом ST (30% и 42,3%). В то же время, 6-месячная смертность больных с ОКС БП ST достигала уровня, характерного для больных с крупноочаговым инфарктом миокарда и составляла от 8 до 13% [43, 115, 127, 147].

Сочетание антитромбоцитарной и антитромботической терапии составляет основу лечения ОКС БП ST и позволяет улучшить прогноз у данной категории больных. Бета-адреноблокаторы и нитраты также являются патогенетически обоснованными препаратами первого ряда при ОКС БП ST. Эффективность общепринятой терапии объясняется воздействием на основные патогенетические механизмы ОКС — тромбоз, спазм артерии, увеличение соотношения потребности и доставки кислорода к миокарду [29, 35, 77, 107, 131, 169, 222, 241, 268, 297, 298, 333].

В последние годы воспаление считают актуальным механизмом развития острых коронарных синдромов [34, 69, 217, 266]. По данным морфологических исследований атеросклероз является хроническим воспалительным процессом, ведущим к прогрессирующему сужению просвета артерии [266]. Нестабильная стенокардия представляет шаг от хронического течения процесса к катастрофическим последствиям эрозии и повреждения бляшки. Частой находкой у больных с ОКС БП ST бывает активация лейкоцитов, цитокинов и острофазовых протеинов [34, 50, 140, 199, 210, 216, 231]. Показано, что воспаление является фактором дисфункции эндотелия, тромбообразования и нестабильности бляшки [165, 167, 226, 227, 280, 314]. При ОКС БП ST пациенты с повышенным уровнем воспалительных маркеров имеют высокий риск ближайших и отдаленных осложнений ИБС [50, 199, 231]. При этом нередко осложнения возникают, несмотря на агрессивную антитромбоцитарную и антитромботическую терапию. Среди маркеров воспаления у данной категории больных основное внимание сосредоточено на С-реактивном белке (СРБ) и интерлейкине-6 [50]. Прогностическая роль данных маркеров сегодня является наиболее изученной. Исходя из вышеизложенных фактов, противовоспалительная терапия может снижать частоту неблагоприятных событий при НС [33].

Рассматривая терапию ОКС БП ST с точки зрения современной гипотезы, предполагающей патогенную роль воспаления при данных состояниях, следует отметить несколько моментов. Во-первых, традиционная терапия ОКС БП ST воздействует лишь на часть провоспалительного спектра. Во-вторых, аспирин и статины обладают противовоспалительными свойствами и успешно применяются у данной категории пациентов. Но аспирин в традиционном представлении является антиагрегантом и его противовоспалительная активность, если и проявляется, то уже в течение многих лет дает свои результаты. В-третьих, как было показано в крупных исследованиях FRISC, ESSENCE, TIMI 11В, вероятность таких коронарных событий как смерть и нефатальный ИМ неодинакова с течением времени: 45-75% событий у данной категории больных происходят в первые 2 недели от начала ОКС. В нескольких исследованиях показана эффективность статинов при ОКС БП ST. Однако, как гиполипидемические, так и плейотропные, в частности, противовоспалительные эффекты статинов проявляются относительно поздно для предотвращения коронарных событий в ранние сроки (от 1 до 6 месяцев по данным разных авторов). Изучение эффективности макролидов при НС показало противоречивые результаты [25, 29, 126, 131, 150, 258, 277, 285, 290, 291].

В пилотном исследовании MUNA [33] изучалось влияние средних доз метилпреднизолона на частоту коронарных событий у больных с ОКС БП ST в течение 1 месяца. Было показано, что терапия метилпреднизолоном в течение 2-х суток эффективно снижала уровень СРБ, но не влияла на конечные точки в данном исследовании. Авторы объяснили неэффективность противовоспалительной терапии ранней инвазивной стратегией, короткой продолжительностью терапии, недостаточно высокой дозой метилпреднизолона [318]. В качестве других причин обсуждалась малая численность групп и низкая частота больших коронарных событий в небольших группах; возможный иммуносупрессивный эффект и, как следствие, реактивация инфекции — источника воспаления.

Следует также отметить, что характеристика больных в исследовании MUNA позволяет сделать вывод о значительной гетерогенности исследованной выборки, следствием чего является смещение профиля риска осложнений в сторону уменьшения вероятности неблагоприятных исходов. Так около 50% больных в исследовании MUNA имели нормальную ЭКГ при рандомизации; в исследование включались больные только с НС и исключались пациенты с инфарктом миокарда без зубцов Q. Кроме того, около 40% пациентов в исследовании прототипе были подвергнуты ранним инвазивным вмешательствам, что, по мнению самих исследователей, могло скрыть потенциальную пользу исследуемой терапии, так как реваскуляризация существенно влияет на прогноз заболевания.

Принимая во внимание все вышеизложенное, нами была запланирована работа по изучению эффективности двух альтернативных режимов противовоспалительной терапии кортикостероидами у пациентов с ОКС БП ST и изменениями на первичной ЭКГ.

Цель исследования

Изучить влияние неспецифической противовоспалительной терапии на клиническое течение, исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления.

Задачи исследования

1. Изучить влияние противовоспалительной терапии кортикостероидами на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST в течение 150 суток наблюдения.

2. Изучить влияние противовоспалительной терапии кортикостероидами на показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

3. Провести оценку влияния противовоспалительной терапии кортикостероидами на частоту больших кровотечений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

4. При выявлении положительного действия неспецифической противовоспалительной терапии на основании данных исследования дать рекомендации по ее применению.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Кратковременная противовоспалительная терапия средними дозами преднизолона не оказывает существенного влияния на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, а кратковременная терапия высокими дозами метилпреднизолона сопровождается более высокой частотой неблагоприятных коронарных событий.

2. Оба режима неспецифической противовоспалительной терапии не повышают риска больших кровотечений по сравнению с традиционной терапией.

3. Терапия средними дозами преднизолона у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST не влияет на показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления, в то время как терапия высокими дозами метилпреднизолона не влияет на показатели плазменного гемостаза, приводит к преходящему снижению уровня фактора некроза опухолей, интерлейкина-4 и интерлейкина-6.

Научная новизна

Впервые исследовано влияние двух режимов противовоспалительной терапии кортикостероидами на клиническое течение и исход ОКС без подъема сегмента ST в течение 5 месяцев от начала заболевания. Нами было выявлено, что кратковременная терапия средними дозами преднизолона не дает преимуществ по сравнению с традиционной терапией данного заболевания, а кратковременное лечение высокими дозами кортикостероидов у данной категории больных может оказывать неблагоприятное влияние на клиническое течение заболевания.

Практическая значимость

Тема воспаления при ОКС без подъема сегмента ST продолжает широко освещаться в литературе. Актуальность концепции воспаления при этом непрерывно подкрепляется новыми данными. Однако для внедрения принципиально новых методов патогенетической терапии в клиническую практику необходимо время на проведение крупных исследований в этой области. Наше небольшое исследование показало, что, несмотря на убедительную патогенетическую обоснованность, использование подобного метода лечения в клинической практике не показало своей эффективности и может способствовать неблагоприятным исходам. Данное исследование имело ограничения, которые в какой-то мере могли повлиять на полученные результаты. Мы считаем, что концепция противовоспалительной терапии у больных, характеризующихся риском ИБС, сохраняет свою актуальность и требует дальнейшего изучения.

Апробация диссертации

Результаты исследования были доложены на: V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва 2000); заседаниях областного общества кардиологов (Томск 2002, 2004); X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003); конференции молодых ученых в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск,

2004); экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск,

2005).

Научные публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 175 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (333 источника), иллюстрирована 37 таблицами и 12 рисунками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспаление остается актуальной и малоизученной проблемой в современной кардиологии. Системная активность воспаления в настоящее время ■ признана фактором риска коронарных событий в общей популяции. Попытки изучения данной проблемы1 в популяциях, характеризующихся риском ИБС, показали, что снижение активности системного воспаления может быть следствием отказа от курения, снижения веса и повышения физической активности. Кроме того, по данным Ridker et al. эффективность аспирина в плане снижения риска ИБС линейно коррелирует с системной активностью воспаления: Важным шагом в изучении данной проблемы явилось открытие плейотропных эффектов статинов. Развитие концепции нестабильной бляшки привело к выводу, что баланс воспаления и репарации в бляшке играет наиболее существенную роль в поддержании ее стабильности. Предпринятая в пилотном исследовании MUNA попытка противовоспалительного лечения ОКС БП ST оказалась неэффективной, что могло быть результатом ряда объективных ограничений. Учитывая это, нами было выполнено исследование, в котором использовались другие режимы противовоспалительной терапии. Мы нашли, что средние дозы преднизолона не оказали существенного влияния на показатели плазменного гемостаза, не подавляли активность цитокинов и не влияли при этом на конечные точки, в то время как высокие дозы метилпреднизолона не влияли на показатели плазменного гемостаза, подавляли активность цитокинов, и это сопровождалось более худшим прогнозом. Мы выявили, что терапия метилпреднизолоном сопровождалась большей частотой рецидивирующей стенокардии по сравнению с группой преднизолона и более ранним наступлением рецидивирующей стенокардии по сравнению с двумя другими группами. Также мы полагаем, что случаи неотложной реваскуляризации могли быть причинно-следственно связаны с терапией метилпреднизолоном, в то время как в случаях отсроченной реваскуляризации подобная связь представляется нам менее убедительной. Тем не менее, нами получены убедительные статистические доказательства тому, что в течение 150 дней наблюдения реваскуляризация чаще происходила в группе метилпреднизолона, чем в двух других исследуемых группах. Связь терапии метилпреднизолоном с частотой любого неблагоприятного события (комбинированной конечной точки) на 30 и 150-е сутки наблюдения также представляется нам статистически обоснованной, хотя результат регрессионного анализа показал, что она могла носить случайный характер. Это позволило нам сделать вывод о неблагоприятном влиянии терапии метилпреднизолоном на клиническое течение ОКС БП ST.

С патофизиологической точки зрения полученные результаты можно объяснить с нескольких позиций. Важное патофизиологическое значение при этом мы придаем антитромботической терапии и особенно ее прекращению.

Во-первых, негативный эффект метилпреднизолона мог заключаться в том, что вместе с другими производными араходоновой кислоты подавлялась активность простациклина. Во время интенсивной терапии аспирином и гепарином могла достигаться приемлемая пассификация бляшки, в то время как в условиях прекращения терапии гепарином недостаток простациклина ничем не компенсировался. Во-вторых, восстановление целостности ткани обращенной в просвет сосуда поврежденной бляшки - процесс, требующий времени, во многом зависимый от активности синтеза коллагена. Пассификация поврежденной нестабильной бляшки контролирует тромботические процессы и создает благоприятные условия для пластических процессов, результатом которых является стабилизация экстрацелюлярного матрикса. Большие дозы кортикостероидов способны замедлять синтез коллагена. Это могло приводить к замедлению процессов репарации бляшки, что требовало более пролонгированной пассификации, то есть терапии гепарином. В свою очередь, отсутствие клинических симптомов на фоне терапии гепарином позволяло нам закономерно отменять гепарин, что могло приводить к возобновлению симптомов в группе метилпреднизолона, квалифицируемых как рецидив стенокардии. В третьих, выявленная нами тенденция к меньшему снижению уровня общего фибриногена в группах противовоспалительного вмешательства на 1-е сутки наблюдения могла способствовать тромбозу. К другим возможным причинам негативного эффекта метилпреднизолона мы относим его способность потенцировать артериальную гипертензию. Данная проблема могла становиться актуальной в условиях прекращения постоянного мониторинга артериального давления после наступления клинической стабилизации. Даже небольшое повышение АД в группе метилпреднизолона могло негативно влиять на течение заболевания. Так, в Фрамингамском исследовании выявлено, что повышение АД на 2 мм рт ст было ассоциировано с повышением частоты коронарных событий на 10 — 15% в течение последующего года [144].

Отсутствие эффекта предиизолоиа на клиническое течение ОКС БП ST в нашем исследовании мы склонны объяснить, прежде всего, недостаточной продолжительностью терапии. Отсутствие эффекта от кратковременного противовоспалительного вмешательства, на наш взгляд, еще раз подчеркивает, что воспаление - это фоновый фактор атеросклероза [177], а проблема факторов риска ИБС, в свою очередь, весьма тесно окружает любое острое коронарное событие. Нашу точку зрения подтверждают результаты исследования NUT [20], которое выполнялось параллельно нашему исследованию и завершилось в 2002 году. Оно показало, что 1-месячное лечение пациентов с ОКС БП ST селективным нестероидным противовоспалительным препаратом мелоксикамом улучшает ближайший и 3-месячный прогноз заболевания. Необходимость пролонгированной противовоспалительной терапии кроме исследования NUT подтверждается эффективностью пролонгированной терапии статинами, аспирином, а также эффективностью всех других мер, направленных на улучшение профиля риска ИБС и борьбу с постоянно действующими патогенетическими факторами. Очевидно, что речь в данном аспекте может идти о длительной, иногда пожизненной терапии.

Основными ограничениями нашего исследования мы считаем небольшую численность исследуемых групп, последствиями которой может являться низкая статистическая мощность исследования и высокая вероятность перераспределения в ту или иную исследуемую группу неучтенных нами факторов, способных влиять на прогноз. Также к ограничениям мы относим отсутствие слепого плацебо-контролируемого принципа исследования.

Перспективным научным направлением в данном аспекте мы считаем изучение эффективности длительной противовоспалительной терапии у селективной группы пациентов с ОКС, характеризующейся повышенной активностью системного воспаления.