Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетические аспекты лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST

На правахрукописи

ПОПОНИНА ТАТЬЯНА МИХАЙЛОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST: ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ АНТИТРОМБИНОВАЯ ТЕРАПИЯ И РАННЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНА

14. 00. 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2004

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН и ГОУ ВПО Сибирском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социального развития РФ (г. Томск).

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор Марков Валентин Алексеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дудко Виктор Александрович

доктор медицинских наук, профессор Гриднева Татьяна Дмитриевна

доктор медицинских наук Калюжин Вадим Витальевич

Защита состоится 19 октября 2004 г. в 9.00 на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан сентября 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

И.Н. Ворожцова

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности работоспособного населения- большинства европейских стран. Одна из самых частых причин сердечно-сосудистых заболеваний - атеросклероз (Н.А. Грацианский, 1997; Е.П. Панченко, 1998; ВА. Дудко, Р.С. Карпов, 2003). В России в настоящее время 55% общей смертности взрослого населения составляют заболевания сердечно-сосудистой системы (И.С. Явелов, Н.А. Грацианский, 2003).

В период обострения ИБС угроза возникновения неблагоприятных коронарных событий, в том числе смерти, наиболее высока. В структуре больных, госпитализированных по поводу ОКС, 70% составляют пациенты с НС и ИМ без зубца Q (P. Abrahamsson et al., 2000). Патоморфологическим субстратом ОКС без подъема сегмента ST является ранимая атеросклеротическая бляшка с пристеночным неокклюзирующим тромбом (E.Falk et al., 1995). В 40% случаев обострение ИБС в виде НС развивается на фоне регулярного приема аспирина (P.Theroux, V. Fuster, 1998). Назначение аспирина и гепарина позволяет снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода на 50-70% (Е. Arbustini et al., 1996; М.Е. Bertrand et al., 2000). Однако, даже при активной антитромботической терапии остается высокой частота смерти и ИМ: от 10% за 3 месяца до 17% за 24 месяца от начала симптомов заболевания (Н.А.Грацианский, 1997; P. Klootwijk et al., 1999).

На данный момент времени основой лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST является сочетание антитромбоцитарного агента (в большинстве случаев аспирина) и вмешательства, направленного на подавление активности тромбина (почти всегда гепарина) (Е. Braunwald, 1999; J. Cairns et al., 1996; R. Campbell et al., 1998). Однако, применение НФГ связано с рядом практических трудностей в адекватной реализации антикоагулянтных свойств препарата. В клинической практике зачастую нет возможности для непрерывного внутривенного введения гепарина. Эта проблема весьма актуальна для России, и в частности для Томска Поэтому столь привлекательными показались не требующие лабораторного мониторинга вводимые подкожно НМГ (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1995; СВ. Шалаев и соавт., 1999, 2001; J.S. Alpert et al., 2001; J. Thambyrajah, MA De Belder, 2003). Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы (М. Cohen et al., 1997; FRISC II, 1999); нет данных о сравнительной эффективности различных НМГ между собой. Нет определенных рекомендаций относительно продолжительности антитромбиповой терапии.

Между тем, имеющиеся данные о состоянии системы плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях терапии НФГ и НМГ немногочисленны и во многом противоречивы. Эффективность лечебного воздействия гепаринов можно оценить по уровню сохраняющейся тромбинемии (З.С. Баркаган и соавт., 2002). В последнее время в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС, возобновился интерес к группе оральных шггикоагулянтов

(П.С. Лагута, Е.П. Панченко, 2003). Следует отметить, что исследований по изучению эффективности сочстанного назначения оральных антикоагулянтов и НМГ у больных ОКС без подъема сегмента ST не проводилось. В связи с тем, что активация свёртывания крови обнаруживается дольше, чем клинические признаки обострения ИБС, представляется актуальным удлинить сроки лечения противотромботическими средствами (L. Wallentin, 2000). Однако вопрос об оптимальных сроках назначения противотромботических средств до сих пор не изучен.

В последние годы стали появляться данные, указывающие на то, что присоединение к базисной терапии ОКС статинов может улучшить прогноз. Назначение статинов после перенесенного ИМ и регулярный прием статинов в постгоспитальном периоде в течение 18 месяцев наблюдения привели к снижению смертности на 50% (U. Stenestrand, L. Wallentin, 2001,2002), что позволило впервые поставить вопрос о более раннем назначении статинов. Улучшение клинических исходов может быть связано не с регрессией атеросклероза, а с уменьшением воспаления в бляшке, реверсии эндотелиальной дисфункции, уменьшением протромботических факторов. Еще не изучено, обеспечивает ли раннее назначение статинов при ОКС преимущество.

Таким образом, высокая смертность, неблагоприятный прогноз подчеркивают актуальность своевременной диагностики и совершенствования методов лечения ОКС без подъема сегмента ST-Однако имеются нерешенные вопросы по важнейшим аспектам патогенетической терапии ОКС без подъема сегмента ST: длительность лечения гепаринами, какой антитромбин лучше (НФГ, дальтепарин, эноксапарин, надропарин),есть ли необходимость назначения оральных антикоагулянтов, оптимальный час начала терапии статинами.

В связи с этим, наше внимание привлекла проблема лечения гепаринами и статином больных ОКС без подъема сегмента ST, имеющих высокий риск острого тромбоза коронарных артерий.

Цель исследования

Изучить влияние гепаринов (нефракционированного гепарина,

низкомолекулярных гепаринов: дальтепарина, эноксапарина, надропарина), сочетания их с оральными антикоагулянтами, а также раннего назначения симвастатина на клиническое течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST и возможности повышения эффективности лечения этой категории больных путем разработки дифференцированного патогенетически обоснованного подхода к их назначению.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивов стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда у больных с ОКС без подъема сегмента ST в зависимости от назначения им дальтепарина, эноксапарина, надропарина или внутривенной инфузии нефракционированного гепарина, или подкожного введения нефракционированного гепарина, или сочетанного назначения гепаринов с оральными антикоагулянтами на 8-й, 15-й, 30-й, 150-й дни после начала лечения.

2. Оценить безопасность антитромботической терапии: частоту геморрагических осложнений, тромбоцитопении на фоне применения дальтепарина, эноксапарина, надропарина, внутривенного и подкожного способов введения нефракционированного гепарина и сочетанной терапии гепаринов с оральными антикоагулянтами.

3. Выявить особенности состояния системы плазменного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения фармакотерапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами, а также при сочетанном их применении с оральными антикоагулянтами.

4. Выявить особенности тромбоцитарного звена гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии.

5. Выявить взаимосвязь характера воздействия на систему гемостаза антитромботических препаратов и их клинической эффективности у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.

6. Разработать рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов в зависимости от риска падения активности антитромбина Ш.

7. Разработать рекомендации по определению необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от риска повышения растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов.

8. Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, развития крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивов стенокардии, потребности в прямой реваскуляризации миокарда у больных с ОКС без подъема сегмента ST в зависимости от раннего назначения им симвастатина на 8-й, 15-й, 30-й, 150-й дни после начала лечения.

9. Оценить влияние раннего назначения симвастатина на показатели системы плазменного гемостаза, маркеры воспаления, на динамику общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП.

10. Оценить безопасность раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.

Научная новизна

Впервые проведено изучение сравнительной эффективности различных низкомолекулярных гепаринов (дальтепарина, эноксапарина, надропарина) у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

Было показано, что лечение больных ОКС без подъема сегмента ST способом непрерывной внутривенной инфузии НФГ позволяет достичь клинической стабилизации состояния больных раньше на 5 суток, чем при лечении низкомолекулярными гепаринами (дальтепарином, эноксапарином, надропарином).

Впервые изучена сравнительная эффективность двух способов введения НФГ: непрерывной внутривенной инфузии и прерывистого подкожного введения у больных ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений. Проанализирована ассоциация частоты развития ранних коронарных осложнений в зависимости от быстроты достижения терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени при лечении НФГ.

Установлено, что терапия больных ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений НФГ способом прерывистого подкожного введения менее эффективна в предупреждении рецидивов стенокардии в течение первых 8 дней по сравнению с лечением НФГ способом непрерывной внутривенной

инфузии. Причиной более низкой эффективности прерывистого подкожного введения НФГ является редкое достижение терапевтического уровня АЧТВ, что связано с низкой биодоступностью обычного гепарина при подкожном способе введения.

Установлено, что сохранение гипертромбинемии, проявляющееся возрастанием концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме, у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST при проведении антитромбиновой терапии является фактором риска возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

Впервые продемонстрировано, что угнетение системы плазменного гемостаза, развивающееся у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии и проявляющееся снижением концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов, не зависит от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Существенное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени и снижение активности антитромбина III в условиях терапии нефракционированным гепарином повышает риск развития геморрагических и тромботических осложнений.

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания низкомолекулярных гепаринов и оральных антикоагулянтов при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена его высокая эффективность.

Впервые проведено исследование клинической эффективности раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения, а также раньше добиться клинической стабилизации состояния у больных с ОКС без подъема сегмента ST с высоким риском ранних коронарных осложнений.

Разработаны рекомендации по дифференцированному назначению гепаринов больным с ОКС без подъема сегмента ST в зависимости от риска падения активности антитромбина III: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать низкомолекулярные гепарины, а при отсутствии такого риска - можно назначать нефракционированный гепарин (патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004). Доказана целесообразность сочетанного применения гепаринов с дезагрегантами, при этом подбор последних необходимо проводить индивидуально под контролем агрегатографии на 5-7-е сутки приема препаратов.

Разработан способ подбора оптимальной дозы нефракционированного гепарина при подкожном введении у больных с ОКС без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004).

Разработан способ лечения ОКС без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004).

Увеличение частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии) у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромботической терапии связано с сохраняющейся гипертромбинемией, которая может быть выявлена посредством определения повышенной концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/100мл на 8-е сутки лечения гепарином и

аспирином. Разработан способ определения необходимости назначения оральных антикоагулянтов в зависимости от рассчитанного риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов (приоритетная справка на изобретение РФ №2004126067 от 25.08.2004). В связи с этим целесообразно больным, имеющим рассчитанный риск повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов, с третьего-пятого дня лечения гепаринами назначать пролонгированную терапию оральными антикоагулянтами.

Положения, выносимые на защиту

1.У больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии развивается угнетение системы плазменного гемостаза независимо от разновидности применяемых низкомолекулярных гепаринов. Сохранение гипертромбинемии у данной группы пациентов на фоне лечения гепаринами повышает риск возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии).

2. Угнетение конечного этапа синтеза полноценных факторов свертывания у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST развивается при применении орального антикоагулянта фенилина в комбинации как с нефракционированным гепарином, так и с различными низкомолекулярными гепаринами. Индивидуальный подбор антитромботической терапии следует осуществлять на основе риска падения активности антитромбина III в процессе лечения, а также на основе риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов.

3. Клиническая стабилизация больных с ОКС без подъема сегмента ST при раннем назначении симвастатина наступает статистически значимо раньше (в среднем на 3 суток). Раннее применение симвастатина у больных с ОКС без подъема сегмента ST способствует статистически значимому уменьшению частоты развития неблагоприятных коронарных событий на 150-е сутки лечения.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета г. Томска. Формы внедрения:

1. Изобретения РФ:

• способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сежента ST (патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004);

• способ лечения острого коронарного синдрома без подъема сегме1гга ST (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004);

• способ подбора оптимальной дозы нсфракциопированного гепарина при подкожном введении у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004).

2. Методическое пособие для врачей. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. Томск: 2001; 45.

Результаты работы могут быть использованы в кардиологических отделениях научно-исследовательских институтов и учреждений практического здравоохранения.

Апробация диссертации состоялась на заседаниях кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ (протокол №10 от 17 июня 2004 г.) и научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМИ (протокол №203 от 23 июня 2004 г.). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на:

• Международной научно-практической конференции «Атеротромбоз - проблема современности» (Москва, 1999);

• VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999);

• I национальном съезде кардиологов (Москва, 2000);

• межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии и особенности организации кардиохирургической помощи в условиях Севера» (Сургут, 2000);

• IV ежегодной осенней научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии» (Кемерово, 2000);

• V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва, 2000);

• региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000);

• на конференции, посвященной 110-летию кафедры факультетской терапии (Томск, 2000);

• V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2000);

• Всероссийской научно-практической конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001);

• VI национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия» (Москва, 2001);

• V Сибирской научно-практической конференции по проблемам кардиологии (Красноярск, 2001);

• региональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа (Новокузнецк, 2001);

• III ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2002);

• научно-практической конференции «Противотромботическая терапия в клинике неотложной кардиологии» (Томск, 2002);

• на заседаниях областного общества кардиологов (Томск, 2000,2002,2004);

• VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии (Красноярск, 2002);

• Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудистой стенки (Москва, 2003);

• I научно-практической конференции скорой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Томск, 2003);

• региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003);

• научно-практической конференции, посвященной 25-летнему юбилею ФПКи ППС СибТМУ (Томск, 2004).

• XI Российском национальном конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2004);

• Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (С-Петербург, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 66 научных работ, из них: 8 статей в рецензируемых журналах, 3 статьи в зарубежной печати, получены 3 патента на изобретения РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 364 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их анализа, изложенных в 7 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 34 рисунками, 69 таблицами. Список литературы включает 497 источников (73 отечественных и 424 иностранных).

Материал и методы исследования.

Дизайн исследования: проспективное, открытое, контролируемое, рандомизированное методом случайной выборки («закрытых конвертов»).

Всего обследовано 593 пациента, из них мужчин было 385 (64,9%), женщин — 208 (34,1%) в возрасте 40-94 лет (средний возраст 59,5±1,5 лет).

В исследование включали больных НС III В класса (по классификации Е. Вгаип^^аЫ, 1989) и ИМ без зубца Q: мужчины старше 40 лет, женщины в менопаузе не менее года, со стенокардией покоя, сохранявшейся не менее 30 м и н у т и появившейся в течение предшествующих 24 часов до рандомизации или с персистирующей болью в грудной клетке с подозрением на ИМ и по крайней мере одним ЭКГ-критерием: транзиторной или персистирующей патологической депрессией сегмента 8Т на 0,1 мВ или более; инверсией зубца Т на 0,2 мВ или более по меньшей мере в двух отведениях без патологического зубца Q.

Критерии исключения из исследования были следующие: повышенный риск кровоточивости; проводимое на момент поступления лечение гепарином или оральными антикоагулянтами; анемия с содержанием гемоглобина менее 12 5 г/л у мужчин или ПО г/л у женщин; почечная недостаточность (креатинин > 200 мкмоль/л); печеночная недостаточность; показания для тромболитической терапии; вновь возникший патологический зубец (} или зубец <3 в тех же отведениях, где имелись диагностически значимые изменения 8Т-Т; блокада левой ножки пучка Гиса; ЧТКЛ или ЛКШ, запланированные до поступления или выполненные в предшествующие 3 месяца; неконтролируемая артериальная гипертензия или гипотензия; больные, не давшие согласия на участие в исследовании.

Первую группу составил 101 больной в возрасте 40-87 лет (средний возраст — 59,6±1,7 лет). При поступлении всем больным вводили НФГ болюсом 5 О О О ЕД с

последующей в/в инфузией с начальной дозой 1000 ЕД /час, дозу НФГ подбирали по уровню АЧТВ, стремясь удлинить его в 1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением. Последующая скорость инфузии НФГ определялась значением АЧТВ и изменялась в соответствии с номограммой. Переход на п/к введение НФГ осуществляли при отсутствии PC в течение не менее 48 часов из расчета 30000 ЕД/сугки с дальнейшим снижением дозы до 10000 ЕД/сутки и последующей полной отменой.

Вторую группу составил 21 больной в возрасте 45-78 лет (средний возраст -60,5±2,4 лет). При поступлении этим больным назначали НФГ в той же дозе, что и пациентам 1-й группы и дополнительно назначали оральный антикоагулянт фенилин в дозе, увеличивающей MHO до 2-3. В течение первых дней лечения больные получали 2 антикоагулянта с различными механизмами действия, а затем в течение 150 дней - только фенилин.

Третью группу составили 60 больных в возрасте 40-91 года (средний возраст-62,3+1,6 лет). При поступлении этим больным назначали надропарин кальция по 86 Ме/кг массы тела п/к каждые 12 часов. Критерием окончания терапии надропарином являлось отсутствие PC в течение не менее 48 часов.

Четвертую группу составили 24 пациента в возрасте 48-82 лет (средний возраст - 653+2,2 лет). При поступлении этим больным также назначали надропарин кальция в той же дозе, что и пациентам 3-й группы. Кроме того, пациентам этой лечебной группы назначали фенилин, дозу которого подбирали с учетом MHO (целевые значения МПО 2-3).

Пятую группу составили 102 больных в возрасте 40-94 лет (средний возраст -59,9± 1,6 лет). При поступлении этим больным назначали дальтепарин натрия по 120 МЕ/кг массы тела, но не более 10 000 ME, п/к каждые 12 часов. Критерием окончания терапии дальтепарином являлось отсутствие PC в течение не менее 48 часов.

Шестую группу составили 38 больных в возрасте 48-82 лет (средний возраст -61, 1+ 1,7 лет). При поступлении этим больным назначали дальтепарин натрия в той же дозе, что и пациентам 5-й группы, и дополнительно назначает оральный антикоагулянт фенилин в дозе, увеличивающей MHO до 2-3. В течение первых дней лечения больные получали 2 а1пикоагуля1па с различными механизмами действия, а затем в течение 150 дней - только фенилин.

Седьмую группу составили 64 больных в возрасте 40-81 года (средний возраст

— 60,3± 1,2 лет). Эти больные получали эноксапарин в дозе 1 мг/кг массы тела п/к два раза в день. Критерием отмены препарата являлось достижение клинической стабилизации.

Восьмую группу составили 20 человек в возрасте 44-80 лет (средний возраст

— 60,9± 1,8 лет). Этим пациентам на фоне п/к введения эноксапарина дополнительно назначали оральный антикоагулянт фенилин в дозе, увеличивающей MHO до 2-3. В течение первых дней лечения больные получати одновременно 2 антикоагулянта с различными механизмами действия: эноксапарин и фенилин, затем в течение 150 дней — только фенилин.

Девятую группу составили 102 больных в возрасте 42-79 лет (средний возраст 60,4± 1,3 лет). При поступлении всем больным вводили НФГ болюсом 5000 ЕД с последующим п/к введением каждые 6 часов, дозу НФГ подбирали по уровню АЧТВ, удлиняя его в 1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением. Последующее введение НФГ определялось значением АЧТВ, исходя из

предложенной нами номограммы, представленной в табл. 1. При отсутствии РС в течение не менее 48 часов дозу НФГ постепенно снижали с последующей полной отменой.

Десятую группу составил 61 больной в возрасте 40-78 лет (средний возраст 58,2±1,3 лет). При поступлении этим больным назначали надропарин кальция в той же дозе, что и пациентам 3-й группы. Кроме того, при поступлении (в среднем через 3 часа от момента госпитализации) назначался симвастатин в дозе 40 мг/сутки в течение 1 месяца, а затем - в дозе 20 мг/сутки долговременно.

Таблица 1

Номограмма по коррекции дозы гепарина при подкожном введении _ в зависимости от уровня АЧТВ_

АЧТВ, сек Доза гепарина, ЕД подкожно Повторное определение ЛЧТВ, часы

<40 12500 6

40-49 10000 6

50-75 7500 6

76-85 5000 6

86-100 2500 6

101-150 2500 6

>150 0 3

В исследование тромбоцитарного гемостаза в условиях антитромбиновой терапии включались больные из двух вышеописанных групп. Первая группа - 20 больных, получавших НФГ внутривенно; вторая - 18 больных, получавших дальтепарин п/к. Пациенты были выбраны методом случайной выборки из соответствующих групп, описанных выше. Для исследования агрегационной способности тромбоцитов у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т в зависимости от характера применяемых дезагрегантных препаратов было сформировано дополнительно четыре группы пациентов: первая группа - 26 пациентов, получавших АСК в дозе 125 мг в сутки; вторая группа- 17 пациентов, получавших кардиомагнил в дозе 75 мг в сутки; третья группа - 7 пациентов, получавших клопидогрель в дозе 75 мг в сутки; четвертая группа — 11 пациентов, получавших комбинированную терапию клопидогрелем и кардиомагнилом в дозе по 75 мг в сутки каждого препарата.

По всем основным клиническим, анамнестическим и демографическим показателям (возрасту, полу, диагнозу, изменениям ЭКГ, факторам риска, предшествующим коронарным событиям, сопутствующей патологии), а также по сопутствующей антиангинальной терапии статистически значимого различия не выявлено (табл. 2, 3). Все больные при поступлении получали АСК в дозе 250 мг однократно, затем 125 мг ежедневно.

Характеристики НФГв/в НФГв/в + фенилин Надропа-рин Надропа- рин + фенилин Дальте-парин Дальте-парин + фенилин Энокса-парин Энокса-парин + фенилин НФГп/к Надро-парин + симва-статин Достоверность различий

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12

Кол-во больных 101 21 60 24 102 38 64 20 102 61 -

Средний возраст (лет), М ± m 59,6 ±1,7 60,5±2,4 62,3±1,6 65,3±2,2 59,9 ±1,6 61,Ш,7 60,3± 1,3 60,9± 1,2 60,4±1,3 58,2±1,3 0,6

Мужчины: женщины, п(%) 64:36 (63:37) 15:6 (71:29) 34:26 (57:43) 13:10 (54:46) 61:39 (60:40) 20:18 (53:47) 38:26 (59:41) 12:8 (60:40) 62:40 (61:39) 44:17 (72: 28) 0,3

Критерии включения, п (%):

Нестабильна; стенокардия 48 (47,5) 8(38) 27(45) 9(37,5) 46(45,1) 20 (52,6) 30 (46,9) 9(45) 52(51) 29 (47,5) 0,98

Инфаркт миокарда без зубца Q 53 (52,5) 13 (62) 33 (55) 15(62,5) 56 (54,9) 18 (47,4) 34 (53,1) 11(55) 50 (49) 32 (52,5) 0,98

Изменения на ЭКГ, п (%):

Инверсия зубца Т 39 (38,6) 8(38) 22 (36,7) 9 (37,5) 39 (38,2) 15 (39,5) 24(37,5) 8(40) 38 (37,3) 23 (37,7) 0,99

Снижение сегмента 5Т 20 (19,8) 4(19) 13(21,7) 5 (20,8) 19(18,6) 7(18,4) 12 (18,8) 4(20) 16(15,7) 14 (22,9) 0,99

Снижение сегмента ЭТ + инверсия зубца Т 42 (41,6) 9(43) 25 (41,6) 10(41,7) 44 (43,2) 16(42,1) 28 (43,7) 8(40) 48 (47) 24 (39,4) 0,99

1 | 2 | 3 | 4 ! 5 | 6 1 7 ( 8 ( 9 | 10 | 11 | 12

Факторы риска, п (%):

Курение 53(52,5) 11(52,3) 33(55) 13(54,2) 56(54,9) 20(52,6) 34(53,1) 11(55) 51(50) 34(55,7) 0,99

Артериальная гипертония 86(85,1) 18(85,7) 51(85) 20(83,3) 87(85,2) 32(84,2) 54(84,4) 14(70) 88(86,3) 52(85,3) 0,91

Сахарный диабет 16(15,8) 3(14,2) 10(16,6) 4(16,6) 12(11,8) 6(15,8) 11(17,2) 3(15) 20(19,6) 10(16,4) 0,99

Отягощенная насл-сть 61(60,4) 14(66,6) 40(66,8) 16(66,6) 69(67,6) 25(65,7) 47(73,4) 14(70) 58(56,9) 42(68,8) 0,91

Гиперхолес-теринемия 74(73,3) 15(71,4) 41(68,3) 17(70,8) 74(72,5) 26(68,4) 42(65,6) 13(65) 71(69,6) 41(67,2) 0,97

Сочетание 3-х и более факторов 64(63,3) 13(62) 41(68,3) 13(54,2) 61(59,8) 25(65,7) 38(59,3) 12(60) 55(54) 42(68,8) 0,91

Баллы Т1М1 11В (5-7 баллов) 71 (70,3) 14 (66,7) 40 (66,7) 16 (66,7) 73 (71,6) 26 (68,4) 48 (75) 14 (70) 69 (67,6) 42 (68,9) 0,91

Баллы Т1М1 11В (3—4 балла) 29 (28,7) 7(33,3) 19(31,7) 8 (33,3) 27(26,4) 12(31,6) 16 (25) 6(30) 33 (32,4) 18(29,5) 0,94

Баллы Т1М1 ИВ (0-2 балла) 1 0.0) 0(0) 1 (1.7) 0(0) 2 (2,0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 1 (1,6) 0,99

Предшествующие события, п

Инфаркт миокарда 37(36,6) 8(38) 22(36,7) 9(37,5) 39(38,2) 14 (36,8) 24(37,5) 7(35) 39 (38,2) 23 (37,7) 0,99

Сердечная недостаточность 29(28,8) 7 (33,3) 19(31,7) 8(33,3) 30(29,4) 12(31,5) 21 (32,8) 6(30) 22(21,6) 21 (34,4) 0,41

Таблица 3

Сравнительная характеристика сопутствующей антиангинальной терапии в исследованных группах

Сопутствующая терапия НФГв/в (п=101) НФГв/в + фенилин (п=21) Надропа-рин (п=60) Надропа- рин + фенилин (п=24) Дальте-парин (п=102) Дальте-парин + фенилин (п=38) Энокса-парин (п=64) Энокса-парин + фенилин (п=20) НФГп/к (п=102) Надро-парин+ симва-статин (п=61) Достоверность различий

Нитраты, 87 18 53 21 88 30 50 16 87 52 0,98

п(%) (86,2) (85,7) (88,3) (87,5) (86,3) (78,9) (78,1) (80) (85,2) (85,2)

Д-адрено-блокаторы, п(%) 62 (61,4) 13 (61,9) 35 (58,3) 14 (58,3) 62 (60,7) 24 (63,2) 38 (59,4) 12 (60) 63 (61,8) 36 (59) 0,99

Антагонис-

ты кальция, п (%) 40 (39,6) 9 (42,8) 26 (43,3) 10 (41,6) 40 (39,2) 15 (39,5) 25 (39,1) 9 (45) 42 (41,2) 27 (44,3) 0,99

Ингибиторы 69 14 38 16 70 26 39 13 67 39

АПФ, п (%) (68,3) (66,7) (63,3) (66,7) (68,6) (68,4) (60,9) (65) (65,7) (63,9) 0,99

Для удобства анализа нами были использованы такие понятия, как «конечная точка» и «комбинированная конечная точка». Конечными точками (первичными критериями оценки) были определены следующие документировэдшые события: смерть, ИМ, PC, необходимость выполнения прямой реваскуляризации (посредством ЧТКА или АКШ) на 8-й- 15-й-30-й- 150-й дни после рандомизации. Под комбинированной конечной точкой понимали развитие всех случаев смерти, и/или развития крупноочагового ИМ, PC, потребности в прямой реваскуляризации миокарда.

Вторичным критерием оценки являлась безопасность лечения. Основными признаками этого критерия были сильное и малое кровотечение, тромбоцитопения (тромбоцитов < 100х109/литр), аллергические реакции. Кровотечение классифицировали как сильное, если оно приводило к падению гемоглобина £40 г/л, требовало гемотрансфузии, являлось шггракраниальным или кровотечением, повлекшим смерть или прекращение исследуемого лечения. Малые кровотечения определяли, как гематомы в местах п/к инъекций гепаринов, превышающие в диаметре 5 см. Безопасность назначения симвастатина контролировалась по уровню активности трансаминаз, КФК, а безопасность влияния на печень фенилина — по уровню трансами паз.

Клиническое течение ОКС оценивали по данным общепринятых физикаль-ного, рентгенологического, электро-, эхокардиографического и лабораторных методов исследования. С целью оценки степени риска коронарных осложнений у части больных в исследованных группах определяли Тн Т с помощью Cardiac-T-системы. Тест считался положительным при уровне Тн Т больше 0,1 нг/мл. Определение уровня Тн I проводили исходно и через 24 часа методом иммуно-ферментного анализа с помощью тест-системы для количественного определения концентрации Тн1 (М1ШИ медицинской экологии и ООО «Хема-Медика», Москва). Тест считался положительным при уровне Тн I больше 0,4 нг/мл.

Всем пациентами выполнялось исследование плазменного (АЧТВ, тромбиновос время, MHO, концентрация фибриногена, концентрация РФМК, активность AT III) и тромбоцитарного гемостаза. Исследование плазменного гемостаза проводили при поступлении, на сутки

наблюдения на оптико-механическом коагулометре Behring Fibrintimer II (Германия) с использованием наборов реагентов фирмы Технология-Стандарт (г. Барнаул). Агрегационная активность тромбоцитов изучалась на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов (модель LA 230), НПФ Биола, Москва. Исследовали спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ в концентрации 2,5 мкг/мл, адреналин - в концентрации 5 мкг/мл и коллаген - в концентрации 10 мкг/мл.

Проводили определение провоспалительных маркеров: уровня серомукоидов, СРБ, интерлейкина-6, интерлейкина-1, интерлейкина-4 и фактора некроза опухоли, лактоферрина. СРБ определяли полуколичественным латекс-тестом (набор реактивов Ольвекс-Диагностикум, С.-Петербург). Исследование интерлейкинов 1, 4, 6и фактора некроза опухоли проводилось твердофазным иммуноферментным методом с использованием наборов ProCon IL-lß, -4, -6, Pro Con TNFa (OOO «Протеиновый контур», С.-Петербург). Исследование уровня лактоферрина проводилось с использованием набора реагентов ЛАКТОФЕРРИН-стрип (ЗАО «Вектор-бест», г.Новосибирск»). Активность КФК определяли кинетическим методом на Фотометре 5010 с термостатируемой проточной кюветой (набор

реагентов Biocon, Германия). Определение активности трансаминаз проводилось унифицированным колориметрическим методом по Райтману-Френкелю с использованием наборов реагентов ТРАНСАМИНАЗА-АСТ-НОВО, ТРАНСАМИНАЗА-АЛТ-НОВО (ЗАО «Всктор-Бест», Новосибирск). Определение показателей липидного спектра проводилось ферментативным методом на анализаторе ФП-901 фирмы «Лабсистем» (Финляндия) с использованием реактивов «Biocon».

Исследование системы гемостаза, общего клинического анализа крови, маркеров воспаления и некроза, липидного спектра проводились на базе клинико-биохимической лаборатории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (научный руководитель - к.м.н. Т.Е. Суслова).

С диагностической целью 266 больным, включенным в исследование, было выполнено ангиографическое исследование по единой схеме на ангиографическом комплексе «Coroscop-U» фирмы «Siemens» (ФРГ) и компьютерной системе «АСОМ» той же фирмы. Исследование выполняли в отделении рентгеноангиографических методов исследования ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (научный руководитель - ст.н.с, к.м.н. Федоров А.Ю.).

Исследование эндотелийзависимой вазодилатации проводили с использованием пробы, предложенной D. Celermajer и соавт. (1992, 1997), с размещением манжеты на предплечье, дистальнее сканируемой плечевой артерии. Изменение диаметра артерии оценивали с помощью линейного и анулярного датчиков 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128 ХР 10 (США). В В-режиме измеряли диаметр плечевой артерии до и на пробе с гиперемией. Для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином.

Статистическая обработка фактического материала проводилась в программе «SAS 8». Для проверки на нормальность использовался критерий Шапиро-Вилка. Поскольку изучаемые выборки не подчинялись нормальному закону распределения, для определения достоверности различий использовались непараметрические критерии. Для двух независимых выборок применяли критерий Манна-Уитни, для трех и более - непараметрический аналог дисперсионного анализа: Н-критерий Крускала-Уоллиса. Для определения достоверности различий парных сравнений применяли критерий Данна. Для множественных сравнений повторных измерений использовали непараметрический дисперсионный анализ для повторных наблюдений - критерий Фридмана Для определения достоверности различий в группах повторных наблюдений применяли критерий Ньюмана-Кейлса Расчет р проводили по таблицам критических значений. Для определения достоверности различий долей использовали критерий Стьюдснта для пропорций. Для анализа таблиц сопряженности вычисляли у? (при объеме выборки п>30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке более 5), если эти требования не выполнялись, то применяли точный критерий Фишера. Разработка прогностических вероятностных моделей осуществлялась с помощью метода логистической регрессии. Для определения характеристик модели проводили ее апробацию на независимых группах пациентов с вычислением чувствительности и специфичности. Данные представлялись в виде «среднее ± ошибка среднего». Статистически значимым считался уровень р<0,05 (С. Гланц, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая эффективность противотромботической терапии у больных с ОКС без подъема сегмента ST

Длительность терапии гепаринами является косвенным показателем достижения стабилизации течения ОКС без подъема сегмента ST у больных в исследованных группах, поскольку критерием окончания терапии являлось отсутствие PC в течение не менее 48 часов. Длительность в/в инфузии НФГ составила 3,2±0,12 дня (от 2 до 8 дней, медиана 3 дня), продолжительность п/к введения НМГ была статистически значимо больше (р<0,01). Длительность введения далътепарина составила 7,29+0,12 дня (от 2 до 8 дней, медиана 8 дней), надропарина - 7,76+0,12 дня (от 2 до 8 дней, медиана 8 дней), эноксапарина -7,18+0,23 дня (от 2 до 8 дней, медиана 8 дней). Группы больных, леченных НМГ, не отличались между собой по длительности терапии. Таким образом, при в/в введении НФГ клиническая стабилизация состояния больных ОКС без подъема сегмента ST наступала быстрее, чем при терапии НМГ. Однако следует подчеркнуть, что при отсутствии PC в течение не менее 48 часов мы осуществляли переход с в/в введения НФГ на п/к для избежания феномена «рикошета». Таким образом, общая длительность введения НФГ была соизмеримой с таковой при лечении НМГ. Добавление в схему лечения фенилина не приводило к статистически значимым изменениям длительности лечения во всех группах.

В исследованиях FRIC и FRAX.I.S длительность введения НМГ была фиксирована; в исследованиях ESSENCE и TIMI 11В решение о прекращении терапии НМГ принимал лечащий врач, ориентируясь на клиническую стабилизацию состояния. В исследовании FRIC дальтепарин вводили 6 суток, в исследовании FRAX.I.S надропарин назначали на 6 и 14 суток. В исследовании ESSENCE длительность введения эноксаиарина составила от 48 часов до 8 суток (медиана 2,6 суток), в TIMI 11В эноксапарин в первой фазе исследования вводился также от 48 часов до 8 суток (медиана 4,6 суток). В нашем исследовании прекращение введения НМГ и НФГ допускалось при отсутствии симптомов стенокардии не менее, чем в течение 48 часов от начала лечения. Продолжительность лечения НМГ в нашем исследовании была близка к продолжительности лечения в исследованиях FRIC и FRAX.I.S (первая группа лечения - 6 дней) и больше, чем в исследованиях ESSENCE и TIMI 11B. Возможно, это объясняется включением в исследование больных, имевших более высокий риск острого тромбоза коронарных артерий, чем в перечисленных выше исследованиях. В большинстве исследований НФГ вводился только в/в непрерывно: в исследовании FRIC — не менее 48 часов с дальнейшим переходом на п/к введение до 6 суток; в ESSENCE - от 48 часов до 8 суток (медиана 2,6 суток); в TIMI 11 В - от 72 часов до 8 суток (медиана 3 суток); в FRAXJ.S - от 48 часов до 6 суток (медиана 5 суток).

При сравнении дизайна нашего исследования с дизайном других исследований по сравнению эффективности НМГ и НФГ при ОКС без подъема сегмента ST, послуживших прототипами нашему исследованию, следует обратить внимание, что наше исследование было проведено у больных с высоким риском развития ранних коронарных осложнений. У всех больных был затяжной приступ стенокардии покоя в предшествующие 24 часа, сопровождавшийся ишемическими изменениями на ЭКГ. Следует отметить высокий процент больных с ИМ без зубца Q: из 593

больных, включенных в исследование, у 315 больных (53,1%) выявлен ИМ без зубца Q; во многих случаях было выявлено наличие некроза в миокарде (повышение Тн I более 0,4 нг/мл у 56,8% больных), 413 пациентов (69,6%) имели высокий риск острого тромбоза коронарных артерий (5-7 батлов по TIMI 11В) (табл. 4). Помимо этого, в пользу высокого риска свидетельствовали данные коронароангиографии, которая не являлась обязательным методом обследования, но, тем не менее, была проведена у 266 больных (44,8% от включенных в исследование), причем трехсосудистое поражение коронарного русла было выявлено у 132 больных (49,6% от общего числа подвергшихся обследованию). По степени риска осложнений у больных наше исследование ближе к исследованиям ESSENCE и TIMI 11В. Известно, что преимущества более активного антитромботи-ческого лечения проявляются именно у больных с высоким риском неблагоприятных исходов, когда вероятность активно идущего процесса тромбообразования наиболее высока (C.Hceschen et al., 1999).

В нашем исследовании при п/к способе введения НФГ терапия продолжалась 7,9±0,13 суток (медиана 8 суток), что было статистически значимо больше длительности непрерывной в/в инфузии НФГ. Необходимость в более длительном использовании НФГ при п/к введении в нашем исследовании мы объясняем трудностью достижения терапевтического уровня ЛЧТВ, что является основным критерием эффективности при лечении НФГ. Так в группе больных, леченных непрерывной в/в инфузией НФГ, в течение 24 часов терапевтический уровень АЧТВ был достигнут у 47 больных (46,5%), тогда как в группе больных, леченных п/к НФГ - лишь у 30 больных (29,4%, р=0,003). В течение 48 часов статистически значимые различия сохранялись: терапевтический уровень АЧТВ имели 49 больных (48,5%) группы в/в инфузии НФГ и 32 больных (31,4%) группы, леченных п/к НФГ (р=0,02). Такая разница в частоте достижения целевого уровня гипокоагуляции, по-видимому, могла повлиять на клинические исходы в данных группах. Результаты нашего исследования согласуются с данными исследования ESSENCE, в котором при лечении НФГ в/в способом уровень больных с целевым уровнем АЧТВ не превышал 46% (М. Cohen et al., 1997).

Нами выявлена статистически значимая взаимосвязь.между количеством дней инфузии НФГ и частотой возникновения комбинации неблагоприятных коронарных событий: смерти, крупноочагового ИМ, PC, потребности в прямой реваскуляри-зации миокарда. При увеличении количества дней инфузии НФГ частота возникновения неблагоприятных коронарных исходов повышалась: при двухдневной инфузии НФГ неблагоприятные исходы возникали у 40% больных, при трехдневной инфузии НФГ — у 73%, при четырехдневной инфузии НФГ - у 75%, при пятидневной инфузии НФГ - у 83%, при шести- восьмидневной инфузии НФГ-у 100% больных(х2= 14,0372,р=0,0154).

При анализе частоты развития неблагоприятных коронарных событий в группах, леченных НФГ различными способами введения, статистически значимые различия по частоте комбинации исходов были выявлены на 8-й день лечения: частота комбинации исходов в группе в/в инфузии НФГ составила 15,8%, в группе п/к введения НФГ - 22,5% (р<0,05) за счет статистически значимо меньшей частоты развития PC - 9,9% в группе в/в инфузии НФГ и 15,6% в группе п/к введения НФГ (р<0,05).

Крупные рандомизированные исследования по сравнению НМГ и НФГ при ОКС без подъема сегмента БТ

Показатель FRIC (дальтепарин) ESSENCE (эноксапарин) TIMI11В (эноксапарин) FRAX.I.S (надропарин) Данное исследование

Число больных 1482 3171 3910 3468 593

Время после возникновения боли, часы <72 < 24 24 5 48 £ 24

Необходимость изменений на ЭКГ + - ± + +

Больные с изменениями на ЭКГ, % 100 »56 83 »98 100

Включение больных со стенокардией напряжения да нет нет да нет

Больные с ИМ без зубца (), % 16 21 35 16 53

Способ сравнения групп открытый двойной слепой с плацебо двойной слепой с плацебо двойной слепой с плацебо открытый

Длительность введения НМГ, сутки 6 медиана 2,6 медиана 4,6 медиана 5/14 медиана 8

Длительность введения НФГ, сутки >2 медиана 2,6 медиана 3 медиана 5 медиана 3

Нами разработан способ подбора оптимальной дозы НФГ при п/к введении у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т путем введения в/в НФГ в дозе 5 000 ЕД и определения каждые 6 часов после введения НФГ АЧТВ (табл. 1) (патент на изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004). Низкий уровень больных с терапевтическим значением АЧТВ (менее 31,4% больных) в группе с п/к введением гепарина объясняет высокие цифры РС на 8-е сутки, которые обусловлены неэффективной гипокоагуляцией у данной группы больных. Следовательно, по нашему мнению, прерывистое п/к введение гепарина не позволяет эффективно предупреждать развитие неблагоприятных коронарных событий, что противоречит результатам некоторых зарубежных исследований (О.О. Кеп8егпеп е! а1., 1990, 1995). Объяснить данные несоответствия достаточно просто. Категории больных в данных исследованиях существенно отличались от нашего меньшим риском развития ранних коронарных осложнений, то есть данные работы не могут быть отнесены к исследованиям при острой НС в отличие от нашего. В данной ситуации преимущества активного противотромботического лечения (постоянной в/в инфузии гепарина), видимо, не проявлялись в должной степени. На 8-й день частота ИМ, операций реваскуляризаций статистически значимо не различалась в обеих группах, леченных различными способами введения НФГ. С 15-го по 150-й дни наблюдения статистически значимых различий в обеих лечебных группах по частоте неблагоприятных коронарных событий и комбинации исходов не выявлено (табл. 5-8).

Мы не выявили статистически значимых различий по частоте неблагоприятных коронарных событий и комбинации исходов в группах больных в условиях антитромботической терапии разными гепаринами. Следовательно, по клинической эффективности низкомолекулярные гепарины не различаются между собой и сопоставимы с НФГ. При попарном сравнении групп, получавших гепарины и сочетанную терапию гепаринами и оральным антикоагулянтом, были выявлены статистически значимые различия. Начиная с 15-х и до 150-х суток наблюдения, регистрировалась статистически значимо меньшая частота возникновения комбинации неблагоприятных коронарных событий в группах сочетанной терапии за счет статистически значимо меньшей частоты РС (табл. 68). Это свидетельствует о том, что дополнительный прием орального антикоагулянта фенилина больными с ОКС без подъема сегмента 8Т в течение 150 дней приводил к стабилизации их состояния. В то же время статистически значимых различий по частоте развития неблагоприятных коронарных событий и комбинации исходов в группах пациентов в условиях сочетанной терапии различными гепаринами с фенилином, выявлено не было. Следовательно, степень угнетения синтеза полноценных факторов свертывания (двукратное увеличение МНО на 8-е-15-е сутки) у пациентов с ОКС без подъема сегмента 8Т в условиях проведения сочетанной антитромбиновой терапии не зависит от разновидности применяемых гепаринов в сочетании с оральным антикоагулянтом (фенилином).

ИФГв/в (п=101) НФГ в/в + фенилин (п=21) Надропа-рин (п=60) Надропа- рин + феннлин (п=24) Дальте-парин (п=102) Дальте-парин + фенилин (п=38) Энокса-парин (п=64) Энокса-парин + фенилин (п=20) ИФГ п/к (п=102) Надро-парин + симва-статин (п=61)

Комбинация исходов, п(%) 16(15,8) 1 (4,8) 8 (13,3) 0(0) 14(13,8) 2(5,3) 9(14,1) 0(0) 23 (22,5) 6(9,8)

Смерть, п(%) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Инфаркт миокард и, п(%) 4(4) 0(0) 2 (3,3) 0(0) 0(0) 1 (2,6) 1 (1,6) 0(0) 5 (4,9) 0(0)

Рецидив стенокардии, п(%) 10(9,9) 0(0) 6(10) 0(0) 12(11,8) 0(0) 8(12,5) 0(0) 16 (15,6) 4(6,6)

Реваскуля- ризация, п(%) 2(2) 1(4,8) 0(0) 0(0) 2(2) 1 (2,6) 0(0) 0(0) 2(2) 2(3,3)

Частота неблагоприяшых коронарных событий в течение 15 дней исследования

НФГ в/в (п=101) НФГ в/в + фенилин (п=21) Надропа-рин (п=60) Надропа- рин + фенилин (п=24) Дальте-парин (п=102) Дальте-парин + фенилин (п=38) Энокса-парин (п=64) Энокса-парин + фенилин (п=20) НФГ п/к (п=102) Надро-парин + симва-статин (п=61)

Комбинация

исходов, п(%) 25 (24,8) 1 (4,8) 8 (13,3) 0(0) 20 (19,6) 2(5,3) 18(28,1) 0(0) 28 (27,5) 6(9,8)

Смерть, п(%) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Инфаркт

миокарди, п(%) 4(4) 0(0) 2 (3,3) 0(0) 0(0) I (2,6) 3 (4,7) 0(0) 6(5,9) 0(0)

Рецидив

стенокардии, п (%) 17(16,8) 0(0) 6(10) 0(0) 16(15,7) 0(0) 14(21,9) 0(0) 18(17,6) 4 (6,6)

Реваскуля-

ризация, п(%) 4(4) 1 (4,8) 0(0) 0(0) 4(3,9) 1 (2,6) 1 (1,6) 0(0) 4(3,9) 2 (3,3)

НФГ в/в (п=101) НФГ в/в + фетиши (п=21) Надропа-рин (п=60) Надропа- рин + фенилин (п=24) Далые-парии (п=102) Дальте-парии+ фенилиц (п=38) Энокса-парин (п=64) Энокса-парин + фенилии (п=20) НФГ п/к (п=102) Надро-парин + симва-статик (п=61)

Комбинация

исходов, п(%) 30(29,7) 2(9,5) 19(31,7) 1 (4.2) 28 (27,5) 3 (7,9) 24(37,5) 1(5) 31 (30,4) 8(13,1)

Смерть, п(%) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Инфаркт

миокарди, п(%) 4(4) 0(0) 3(5) 0(0) 2(2) 1 (2,6) 3 (4,7) 0(0) 6(5,9) 0(0)

Рецидив

стенокардии, п(%) 20(19,8) 1 (4,8) 10 (16,6) 1 (4,2) 18(17,6) 1 (2,6) 17(26,6) 1(5) 19(18,6) 4(6,6)

Реваскуля-

рнзация, п(%) 6(6) 1 (4,8) 6(10) 0(0) 8(7,8) 1 (2,6) 4(6,3) 0(0) . 6(5,9) 4(6,6)

НФГв/в (п=94) НФГв/в + фенилин (п=21) Надропа-рин (п=60) Надропа- рин + фенилин (п=24) Дальте-парин (п=96) Дальте-парин + фенилин (п=38) Энокса-парин (п=64) Энокса-парин + фенилин (п=20) НФГ п/к (п=94) Надро-парин + симва-статин (п=61)

Комбинация

исходов, п(%) 38 (40,4) 3 (14,3) 26 (43,3) 5 (20,8) 35 (36,4) 6(15,8) 31 (48,4) 4(20) 38 (40,3) 13 (21,3)

Смерть, п (%) 2 (2,1) 0(0) 1 (1,7) 0(0) 1(1) 0(0) 0(0) 0(0) UD 0(0)

Инфаркт

миокарди, п(%) 6(6,4) 0(0) 3(5) 0(0) 4(4,2) 1 (2,6) 5 (7,8) 1(5) 7(7,4) 1 (1,6)

Рецидив

стенокардии, п(%) 22 (23,4) 1 (4,8) 14(23,3) 3 (12,5) 20 (20,8) 2(5,3) 19 (29,7) 2(10) 21 (22,3) 6(9,8)

Реваскуля-

ризация, п(%) 8(8,5) 2(9,5) 8(13,3) 2(8,3) 10(10,4) 3 (7,9) 7(10,9) 1(5) 9(9,6) 6(9,8)

Нами предложен способ лечения ОКС без подъема сегмента ST, заключающийся в назначении эноксапарина в дозе 1мг/кг веса два раза в день п/к в течение 5-8 дней в комбинации с АСК в дозе 250 мг/сутки, отличающийся тем, что дополнительно с третьего - пятого дня лечения эноксапарином назначают фенилин в дозе 60 мг/сутки в течение 2-х дней, затем в дозе 45 мг/сутки в течение 2-х дней. С четвертого дня лечения фенилином каждые 3 дня определяют MHO и при значении MHO более 3,0 дозу фенилина снижают на 15 мг/сутки, при значении MHO менее 2,0 дозу феиилина повышают на 15 мг/сутки; после подбора оптимальной терапевтической дозы фенилина контроль MHO осуществляют 1 раз в месяц, курс лечения составляет 12-36 месяцев (патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004).

Таким образом, по влиянию на «конечные точки» НФГ и НМГ (дальтепарин, надропарин и эноксапарин) не отличались между собой. Добавление же в схему лечения орального антикоагулянта фенилина в течение 150 дней приводило к статистически значимому снижению количества неблагоприятных коронарных событий, начиная с 15-х и до 150-х суток наблюдения за счет статистически значимою понижения частоты PC. Следует подчеркнуть, что благоприятный эффект фенилина был отсроченный, проявлялся только на 15-е сутки и совершенно не отразился на длительности применения гепаринов. Это вполне объяснимо с точки зрения механизма антитромботического действия фенилина, в основе которого лежит подавление синтеза полноценных факторов свертывания в гепатоцитах, в результате чего возникает гипокоагуляция, препятствующая образованию тромбина (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1996).

При анализе неблагоприятных коронарных событий выявлено, что данная разница получена в основном за счет более низкой частоты PC в группах феиилина. Мы расценили наличие PC в группах НФГ, дальтепарина, эноксапарина и надропарина как проявление синдрома «рикошета», обусловленного повреждением физиологической тромборезистентности сосудов к тканевому фактору (Е.М. Antman et al., 1999; W. Klein et al., 1997), так как большинство случаев PC в группе НФГ, дальтепарина, эноксапарина и все случаи PC в группе надропарина произошли в первые сутки после окончания гепаринотерапии. Таким образом, по нашему мнению, дополнительное назначение к основной антитромбиновой терапии фенилина значимо уменьшает проявления синдрома «рикошета». Необходимо отметить, что больших рандомизированных исследований по изучению эффективности комбинации НМГ и оральных антикоагулянтов у больных с ОКС без подъема сегмента ST не проводилось. Развитие крупноочаговых ИМ в группах больных, получавших НФГ и НМГ, по-видимому, обусловлено также проявлением синдрома «рикошета», описанного рядом авторов, возникающего при отмене, либо даже снижении дозы НФГ. Вместе с тем, в литературе имеются разноречивые данные о возможности развития синдрома «рикошета» после отмены НМГ: одни авторы отрицают эту возможность (C.R. Conti, 1997; Е.М. Antman et al., 1999; М. Cohen et al., 1997; L.C. Wallentin, 1996); другие авторы выделяют PC как наиболее частую нежелательную конечную точку после отмены НМГ (И.С. Явслов и соавт., 1999; N.R. Bijsterveld et al., 2002).

Нами выявлена особенность вклада PC в структуру комбинацию исходов. В группах, леченных НМГ (дальтепарин, эноксапарин, надропарин), доля PC в структуре неблагоприятных коронарных событий понижалась за весь период наблюдения, в то время, как у пациентов, получавших НФГ, доля PC увеличивалась

к 15-му дню, а затем постепенно понижалась. Рецидивы стенокардии, расцененные нами как синдром «рикошета», были выявлены у 4 больных (3,9%) в группе дальтепарина, у двух больных (3,1%) в группе эноксапарина, у двух больных (3,3%) в группе надропарина и у 7 больных (6,9%) в группе НФГ. Следует обратить внимание, что в группе с ранним применением симвастатина доля PC с 8-го дня по 15-й день не увеличиваюсь, т.е. синдрома «рикошета» не было. Во всех лечебных группах с дополнительным назначением орального антикоагулянта фенилина также не было синдрома «рикошета».

Доля ИМ в структуре неблагоприятных коронарных событий в группе НФГ с 8-го до 30-го дня наблюдения оставалась неизменной (25%), понижаясь до 18,8% к 150-му дню. В группе надропарина доля ИМ постепенно понижалась с 25% на 8-й день до 11,5% к 150-му дто наблюдения. В группе дальтепарина до 15-го дня наблюдения ИМ не было, но с 30-го по 150-й дни доля ИМ увеличилась с 7,1% до 11,4%. В группе эноксапарина доля ИМ повышалась с 11,1% на 8-й день до 16,6% на 15-й день, к 30-му дню уменьшилась до 12,5%, а затем к 150-му дню наблюдения вновь увеличилась до 16,1%. В группах НФГ и надропарина с дополнительным назначением орального антикоагулянта фенилина крупноочаговых ИМ за 150 дней наблюдения не было. В группе эноксапарина и фенилина у одного больного развился ИМ к 150-му дню, а в группе дальтепарина и фенилина на 8-й день лечения у одного больного развился ИМ и количество ИМ до 150-го дня не изменилось. В группе раннего назначения симвастатина до 30-го дня не было ИМ, а к 150-му дню крупноочаговый ИМ развился только у одного больного.

Доля операций рсваскуляризации в структуре комбинации исходов во всех лечебных группах, кроме группы раннего назначения симвастатина, была сходной, увеличиваясь к 150-му дню наблюдения. В группе раннего назначения симвастатина доля операций реваскуляризации увеличивалась с 33% на 8-й день до 50% на 30-й день, а к 150-му дню она уменьшилась до 46,2%, возможно, за счет длительной стабилизации атеросклеротической бляшки.

К 150-му дню наблюдения в группах НФГ умерло трое больных, в группах дальтепарина и надропарина- по одному больному от повторного крупноочагового ИМ. В группах эноксапарина, дополнительного назначения орального антикоагулянта фенилина, раннего применения симвастатина смертельных исходов не наблюдалось. К концу исследования сохранялась репрезентативность выборок: к 150-м суткам под наблюдением находился 571 больной. Количество больных уменьшилось на 22 человека, из них 5 больных умерло, 17 - выбыли по различным причинам.

Различия в группах, леченных НМГ (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) и НФГ, по частоте комбинации исходов статистически не значимы. Эти различия были статистически значимы лишь в исследовании ESSENCE, в котором было рандомизировано более 3000 пациентов. Частота комбинации исходов, включавшей случаи смерти, ИМ, PC, необходимости реваскуляризации, составила 32% в группе больных, леченных эноксапарином, и 35,7% в группе больных, получавших НФГ (р=0,02). В нашем исследовании эти цифры составили при сравнении групп эноксапарина и НФГ 48,4% и 40,4% соответственно (р=О,33).

Таким образом, судя по полученным нами данным в отношении изучаемых конечных точек, эффективность дальтепарина, эноксапарина, надропарина, по крайней мере, не уступает эффективности гепарина При попарном сравнении групп, леченных НМГ (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) и НФГ,

статистически значимых различий по частоте возникновения синдрома «рикошета» не выявлено (х3=1,89, р=0,59).

Особенности реакции системы плазменного гемостаза и сывороточных ферментов в зависимости от вида антитромбиновой терапии

Значительные изменения в процессе лечения претерпевали показатели гемостаза, в частности, АЧТВ. НФГ, обладая выраженным антикоагулянтиным действием, значительно удлинял АЧТВ в первые двое суток лечения, в то время как НМГ практически не влияли на этот показатель, в этом главное отличие в механизмах действия НФГ и НМГ (рис. 1). Однако при индивидуальном анализе выявлено, что у 10 больных (9,8%) группы дальтепарина, у 4 больных (6,3%) группы эноксапарина и у 4 больных (6,7%) группы надропарина АЧТВ было удлинено.Следует отметить, что среди НМГ дальтепарин оказывал наиболее выраженное антикоагулянтиое действие, видимо это было связано с самым низким соотношением анти-Ха/анти-Иа активности, которое у дальтепарина составляет 2,0:1. У надропарина это соотношение равно 3,7:1, а у эпоксапарина — 4,1:1. Чем выше этот показатель, тем более значителен антитромботический эффект и менее выражено антикоагулянтное и геморрагическое действие препарата. У пациентов, получавших комбинированную антитромбиновую терапию, включавшую гепарин и оральный антикоагулянт фенилин, была получена аналогичная картина, то есть добавление фенилина в схему лечения практически не изменяло динамику АЧТВ.

Долечения 6ч 12ч 1суг 2 суг Всуг 15сут ЗОсуг 150 сут

Сроки исследования

>НФГ «*~Дальтепарин » Надроларин —Эпох са парии

Рис. 1. Динамика АЧТВ у пациентов с ОКС без подъема сегмента БТ в условиях проведения антитромбиновой терапии

* - достоверность различий исследуемого показателя в группах пациентов, получавших нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, р< 0,05.

При анализе взаимосвязи наступления PC на 8-е, 15-е, 30-е, 150-е сутки и уровнем АЧТВ>50 сек и уровнем АЧТВ<50 сек статистически значимых

взаимосвязей не выявлено (х2=1,03, р=0,31; x2=<U75, р=0,6758; х2=0,9117, р=0,3397; Х2=0,1861, р=0,6662 соответственно).

При анализе взаимосвязи наступления крупноочагового ИМ к 8-м суткам у больных, леченных НФГ, выявлена статистически значимая взаимосвязь между наступлением крупноочагового ИМ к 8-м суткам и АЧТВ<50 сек: у 75% больных с АЧТВ<50 сек развился крупноочаговый ИМ на 8-с сутки по сравнению с 20,6% больных с АЧТВ<50 сек, у которых не развился крупноочаговый ИМ к 8-м суткам лечения (х2=6,46, р=0,011). При анализе взаимосвязи наступления крупноочагового ИМ на 15-е, 30-е, 150-е сутки наблюдения и уровнем АЧТВ>50 сск и АЧТВ<50 сек статистически значимых взаимосвязей не выявлено (хг=0,0230, р=0,8795 к 15-му дню; х2=0,8601, р=0,3537 к 30-му дню; х2=0,1352, р=0,7131 к 150-му дню). При анализе взаимосвязи частоты наступления комбинации неблагоприятных исходов на 8-е, 15-е, 30-е, 150-е сутки и уровнем АЧТВ<50 сек и АЧТВ>50 сек не выявлено Статистически значимых взаимосвязей (х2=0,3011, р=0,8602 к 8-му дню; х2=1,363, р=0,5059 к 15-му дню; х2==0,9722, р=0,6150 к 30-му дню; х2=2,158, р=0,5403 к 150-му дню).

При разделении всех пациентов, леченных НФГ, на 3 подгруппы в зависимости от достигнутой величины АЧТВ: <50сек, 50-75 сек и >75сек, выявлено, что у больных с уровнем АЧТВ, превышавшем терапевтический, частота комбинации неблагоприятных исходов была статистически значимо выше, чем в остальных подгруппах. У 76% больных с уровнем АЧТВ>75 сек возникали неблагоприятные исходы, в то время как при терапевтическом уровне ЛЧТВ 50-TS сек неблагоприятные исходы возникли только у 46% больных, при уровне АЧТЕК50 сек - у 56% больных (х2=7,3625, р=0,0252). Медпу высоким уровнем АЧТВ и ростом частоты неблагоприятных событий имеются вероятные патофизиологические связи. Кровоизлияние в бляшку и последующий тромбоз сосуда, парадоксальная активация тромбоцитов и еще неизвестные патогенетические механизмы могут иметь значение в данной ситуации (Z. Xiao, P. Theroux, 1998). Раннее прекращение гепаринотерапии у пациентов с высокими значениями АЧТВ и последующий синдром «отмены» могут также этому способствовать.

MHO у больных, леченных только гепаринами, менялось одинаковым образом: незначительно возрастало, начиная с первых суток лечения, держалось на этом уровне до 30-х суток, а к 150-м суткам возвращалось к исходным значениям. Следует отметить, что все эти колебания находились в пределах нормальных значений. В группе больных, получавших НФГ в/в, возрастание MHO в первые сутки было более выраженным, достигало 1,26, а затем также снижалось до исходных значений на 30-е и 150-е сутки. Полученные данные подтверждают известное положение о менее выраженной антикоагулянтной (антитромбиновой) активности НМГ (J. Hirsh et al., 1998; L.C. Wallentin, 1996). Еще более значительные изменения MHO были зарегистрированы в группах больных, получавших сочетанную антитромбиновую терапию с оральным антикоагулянтом. Динамика MHO во всех четырех группах обследованных больных шла параллельно: на 8-е сутки отмечался резкий подъем MHO практически в два раза по сравнению с соответствующими значениями до лечения (рис. 2). Из этого можно заключить, что действие орального антикоагулянта фенилина проявлялось только через неделю после начала лечения. На 15-е, 30-е и 150-е сутки MHO оставалось на уровне 2,3-

2,4, при этом статистически значимых различий MHO у больных, получавших наряду с фенилином разные гепарины, выявлено не было.

В первые сутки лечения всеми препаратами концентрация фибриногена снижалась, при этом наибольшее снижение было зарегистрировано в группе больных, леченных НФГ. Поскольку фибриногену принадлежит важная роль в патогенезе тромбоза, такое значительное снижение его концентрации можно отнести, на наш взгляд, к благоприятным эффектам гепаринов. Затем в группах больных, леченных НФГ и надропарином, отмечалось практически параллельное незначительное возрастание концентрации фибриногена вплоть до 30-х суток наблюдения, а к 150-м суткам обнаруживались различия анализируемого показателя в сравниваемых группах больных. Так, у пациентов, получавших НФГ, концентрация фибриногена возрастала, а у больных, получавших надропарин и эноксапарин, статистически значимо снижалась. По-видимому, кратковременное применение надропарина и эноксапарина в период обострения ИБС оказывает долгосрочное благоприятное действие на систему гемостаза больных, снижая концентрацию фибриногена в крови, поскольку НМГ оказывают влияние на тканевой ингибитор пути свертывания крови, способствуя освобождению этого фактора из сосудистой стенки и приводя тем самым к снижению свертываемости крови. Этим можно объяснить и тот факт, что антикоагулянтный эффект НМГ сохраняется в течение 12 часов после их п/к введения, несмотря на исчезновение анти-Ха активности. Полученное в исследовании уменьшение концентрации фибриногена - это один из наиболее ценных эффектов гепарина, так как фибриноген играет ключевую роль не только в системе гемостаза, но и в реологических свойствах крови, является одним из факторов развития синдрома «повышенной вязкости крови» (Н.А. Грацианский, 1996, 1997). Повышенный уровень фибриногена коррелирует с частотой коронарных событий (Н.Л. Грацианский, 1996; R. Becker et al., 1996; Н. Pollak ct al., 1991; H. Toss et al., 1997).

В исследовании TIMI III повышенная концентрация фибриногена была связана с количеством ишемических осложнений в период госпитализации, но не была связана с последующими случаями смерти и ИМ в течение 42 дней наблюдения (R. Becker et al., 1996). В исследовании FRISC повышенный уровень фибриногена был связан и с краткосрочным и с долгосрочным риском смерти и/или последующего ИМ. Прогностическое значение повышения фибриногена не зависело от показателей ЭКГ и уровня тропонина (Н. Toss et al., 1997). При анализе взаимосвязи между повышенной концентрацией общего фибриногена (>4 г/л) на 8-й день лечения и частотой наступления неблагоприятных исходов в нашем исследовании статистически значимых взаимосвязей не выявлено (xJ=0,048, р=0,8266).

Нами проанализирована динамика концентрации РФМК у больных в условиях терапии НФГ и НМГ. Определение РФМК возможно с помощью простых пара-коагуляционных тестов. Однако имеются различные точки зрения о возможности применения этих тестов на практике. E.1I. Панченко (1999) пишет, что паракоа-гуляционные тесты (этаноловый и протаминсульфатный) имеют низкую чувствительность и специфичность. При высоком уровне фибриногена велика вероятность получения ложноположительного результата, а при низком фибриногене - ложноотрицателыюго. З.С. Баркаган и соавт. (1996) разработали орто-фенантролиновый тест, который используется во многих лабораториях России и за рубежом. Орто-фенантролиновый тест позволяет выявить РФМК и судить, таким образом, о сохраняющейся тромбинемии. Мы использовали этот тест для контроля за эффективностью антитромбиновой терапии, в связи с тем, что повышенная концентрация РФМК свидетельствует о сохраняющейся тромбинемии, то есть о наличии в плазме крови больных активного тромбина, при этом остается высокий риск прогрессирования тромботического процесса.

У пациентов всех групп наблюдения происходило снижение концентрации РФМК, начиная с 15-х суток и до окончания периода наблюдения. Это свидетельствовало об эффективности и достаточности проведенной шггитромботической терапии (рис. 3). Однако следует обратить внимание на небольшой, но статистически значимый по сравнению с исходом подъем концентрации РФМК на 8-е сутки в группах больных, леченных эноксапарином и НФГ. Это означает, что после отмены препаратов происходила реактивация образования тромбина - феномен «рикошета», который клинически проявлялся рецидивами стенокардии. Хотя при анализе динамики средних значений концентрации РФМК между группами дальтепарина и дальтепарина в сочетании с фенилином, надропарина и надропарина в сочетании с фенилином статистически значимых различий найдено не было, при индивидуальном анализе выявлено, что у 45% больных группы дальтепарина и у 53,3% больных группы надропарина концентрация РФМК была выше нормальных значений. Следует отметить, что количество пациентов с высокой концентрацией РФМК быстрее уменьшалось в группах с дополнительным назначением орального антикоагулянта (рис. 4). Уже к 15-м суткам 52% больных группы дальтепарина в сочетании с фенилином и 50% больных группы надропарина в сочетании с фенилином имели нормальную концентрацию РФМК, а к 150-м суткам - подавляющее большинство (79% больных в группе дальтепарина в сочетании с фенилином и 83,3% в группе надропарина в сочетании с фенилином), в то время как в группе дальтепарина и надропарина к 150-м суткам нормальный уровень концентрации РФМК был выявлен лишь у 65% и у 70% больных

соответственно. У больных, у которых к 8-му дню лечения была выявлена повышенная концентрация РФМК, частота неблагоприятных исходов статистически значимо повышалась: у 87% больных с РФМК>3,5 мг/100 мл против 23% больных с РФМК<3,5 мг/100 мл (х2=41,3252, р<0,0001).

Bijsterveld N.R. и соавт. (2002) рандоминизировали 71 пациента с НС, которым назначали в/в НФГ или дальтепарин п/к и определяли показатели гемостаза до, в течение и после лечения. Более четверти госпитализированных пациентов с НС после отмены НФГ или дальтепарина имели PC, которые могли быть результатом активации коагуляции с последующим тромбозом. Возвратная активация коагуляции (продукция тромбина) была выявлена после отмены обоих препаратов. Авторы сделали заключение, что более длительная постепенная отмена лечения или продолжение лечения другими антикоагулянтами может уменьшить возвратную коагуляцию и ишемические события.

Уровень фрагмента 1+2 у больных с НС оставался повышенным в течение 6 месяцев и статистически значимо не отличался между подгруппами больных с осложнениями или без осложнений. В то же время, в подгруппах без осложнений исходно повышенный уровень фибринопептида А статистически значимо понижался (Р.А. Merlini et al., 1994).

В нашем исследовании не у всех пациентов с концентрацией РФМК выше нормы можно было наблюдать исходно повышенную концентрацию РФМК, что дало бы возможность дополнительно назначить оральный антикоагулянт в адекватные сроки. У части пациентов (у 17% больных в группе дальтепарина, у 14,8% больных группы эноксапарина, у 15% больных в группе надропарина, у 16% больных группы НФГ) концентрация РФМК исходно и на фоне антитромбиновой терапии была нормальной и повышалась лишь после отмены гепаринов, что было расценено нами как проявление синдрома «рикошета» и сопровождалось появлением PC при отсутствии PC в группах с дополнительным назначением фенилина.

С учетом вышеизложенного, нами был разработан способ выявления в первые сутки госпитализации пациентов с высоким риском развития синдрома «рикошета» при исходно нормальной концентрации РФМК в зависимости от рассчитанного риска повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов. В результате проведенной пошаговой логистической регрессии была определена регрессионная функция. В неё вошли 2 показателя: уровень MHO при поступлении и концентрация РФМК через одни сутки лечения. Коэффициенты регрессионной функции представлены в табл. 9.

Таблица 9

Коэ<] )фициенты регрессионной функции

Показатель Коэффициент Стандартная ошибка х2 Р

X, Константа 14,6770 5,8194 6,3609 0,0117

X? MNO 0 -16,2926 5,7727 7,9657 0,0048

X, OFT 1 0,6300 0,1714 13,5119 0,0002

Примечание:

Процент совпадения 83,1 С (площадь под кривой) 0,848

Somers' D 0,696 (коэф. детерминации) 0,49

Значение критерия согласия Hosmcr and Lemeshow 3,2554, уровень значимости тсста - р=0,8604

На первом этапе определяют значение функции F:

х, = 14,677; х2 = -16,2926; х, = 0,63;''

а—значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения. Затем определяют вероятность повышения концентрации РФМК более 3,5мг/100 мл на 8-е сутки (к моменту отмены гепарина):

р =-, где

1+ср

р - вероятность повышения РФМК на 8-е сутки, е (основание натурального логарифма) =2,718, и при значении р >0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении р < 0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянгы не назначают.

Проверка модели проводилась на группе НФГ (п=98). Точка разделения р = 0,5. Структура больных представлена в табл. 10.

Таким образом, чувствительность модели = 52/(52+9) = 0,85, специфичность модели = 28/(9+28) = 0,76.

Небольшое количество доступных лабораторных показателей, вошедших в модель, говорит о простоте использования данной математической модели и позволяет широко применять ее на практике, вовремя назначая оральные антикоагулянты пациентам с риском развития синдрома «рикошета».

При анализе динамики концентрации РФМК в группах больных с сочетанной терапией было выявлено, что изменения концентрации РФМК во всех лечебных группах были аналогичны, со стойкой тенденцией к снижению концентрации. РФМК на протяжении всего периода наблюдения. Следует отметить, что минимальная концентрация РФМК у больных, получавших сочетанную терапию, была достигнута на 30-е сутки, тогда как в условиях терапии одним антитромбиновым препаратом - только на 150-е сутки. Важно отметить, что на 8-е сутки ни в одной группе больных, леченных фенилином, не было отмечено повышения концентрации РФМК. Это свидетельствует о том, что добавление орального антикоагулянта (фенилина) в схему лечения устраняет реактивацию тромботического процесса, то есть феномен «рикошега».

При анализе динамики активности AT Ш было выявлено, что в группах больных, получавших НМГ, изменения в процессе лечения и дальнейшего наблюдения были однотипны. Сначала регистрировалось снижение активности AT III, минимальный уровень которого был достигнут в первые сутки, причем во

всех группах обследованных пациентов он не выходил за рамки нормальных значений (рис. 5).

Сраш шьстяршлшп, су» ш Дппьтепарии-»—Надропарин-зр-Эио«сапрмн |

Рис. 5. Динамика активности ЛТ III у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии.

* - достоверность различий исследуемого показателя в группах пациентов, получавших нефраншонированный и низкомолекулярные гепарины, р< 0,05.

До 15-х суток активность ЛТ Ш практически не менялась, а затем (на 30-е и 150-е сутки) отмечалось возрастание его активности до исходных значений. В группе пациентов, леченных НФГ, на первые и 8-е сутки отмечалось резкое снижение величины AT III, причем у 45% больных она опускалась ниже нормальных показателей, в то время как у остальных пациентов оставалась в пределах нормы или незначительно сниженной. Падение активности AT Ш на фоне лечения НФГ создает опасность тромботических осложнений, особенно у больных с исходно низким уровнем AT III. НФГ истощает запасы AT III, что повышает риск развития PC как в процессе гепаринотерапии, так, особенно, после ее прекращения. Истощение AT III, таким образом, может рассматриваться, как один из вероятных механизмов развития синдрома «рикошета», уже упоминаемого выше, и развивающегося на фоне отмены, либо даже снижения дозы НФГ, независимо от способа введения препарата.

На 15-е и 30-е сутки было зарегистрировано возрастание активности AT III, при этом на 30-е сутки она значительно превышала исходное значение. Известно, что основным местом синтеза ЛТ III являются клетки паренхимы печени, но некоторое его количество синтезируется также эндотелием. Значительное количество AT III депонируется в тканях. Предполагается, что депонированный белок может играть роль буфера, поддерживающего стабильный уровень AT III в плазме. Скорее всего, возрастание активности AT III на 30-е сутки было связано с его выходом из депо. К 150-м суткам активность AT III снижапась до исходной. Динамика активности ЛТШ в группах больных, получавших комбинированную терапию, была похожей, так что добавление фенилина в схему лечения не повлияло на изменения этого показателя в течение всего периода наблюдения, хотя в

литературе есть данные о том, что при лечении оральными антикоагулянтами уровень AT III повышается.

Нами разработан способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с ОКС без подъема сегмента ST. Для создания математической модели было проведено сравнение эффективности лечения гепарин&ми 128 больных с ОКС без подъема сегмента ST и проведена сравнительная оценка влияния терапии НФГ и эноксапарина на уровень АТ Ш. В группе больных, получавших НФГ, на 8-е сутки после начала его применения, было отмечено снижение активности АТ Ш, а также увеличение стандартного отклонения от средней, что оказалось связано с увеличением размаха значений активности AT III в отличие от таковой у больных, получавших эноксапарин. Увеличение этого размаха было обусловлено тем, что у 45,3% пациентов происходило падение активности ЛТ III в ответ на гепаринотерапию. Однако у таких больных исходное значение АТ Ш могло быть и в пределах нормы. Чтобы определить, у каких пациентов можно предполагать такое снижение, был разработан способ расчета риска снижения активности ЛТ III.

Для выявления самых значимых признаков был использован кластерный анализ. Были выбраны признаки, определяющие наибольшую объединяющую дистанцию между кластерами. Для проведения математической обработки фактического материала использовался пошаговый дискриминшггный анализ. Выделены две группы пациентов: 1) имевших выраженное снижение активности АТ Ш в крови при назначении НФГ; 2) не имевших выраженного снижения активности AT III в крови при назначении НФГ. В результате проведенного анализа была определена разделяющая функция. В нее вошли 5 клинических показателей: длительность заболевания ИБС, возраст, функционачьный класс сердечной недостаточности, количество перенесенных ранее ИМ, исходный уровень ЛТ III.

Сначала определяют значения функции F:

F(xb...)x4)=a*xi+b*x2+c*x3+d*x4+e*x5+x6, где а - длительность заболевания ИБС, лет; b - возраст пациента, лег,

с - функциональный класс сердечной недостаточности; d - количество перенесенных ранее инфарктов миокарда; е — исходная активность AT III в тхшентах: в двух точках: X! с координатами Хц=23,2534; х12=13,9912; Х|3= 9,1334; хм= 0,23417; Xi5=-0,0001252; х16=-44,378 и Х2с координатами х2)=22,6741; х22= 13,9621;

затем полученные значения функции в точке Xt и значения функции в точке Xj сравнивают, и при значении функции в точке ХД больше значения функции в точке X констатируют наличие риска падения активности AT III и назначают эноксапарин, а при значении функции в точке Xj меньше значения функции в точке X констатируют отсутствие риска падения активности АТШ и назначают НФГ. Выявлено, что у пациентов, получавших НФГ и имевших падение активности АТШ, количество неблагоприятных коронарных событий (74%) к 150-м суткам статистически значимо (р<0,01) больше, чем у пациентов с нормальной активностью АТ Ш (32%). У пациентов, получавших эноксапарин, таких статистически значимых отличий обнаружено не было.

Таким образом, пациентам, имеющим риск снижения активности АТ Ш, предпочтительнее назначать эноксапарин по сравнению с НФГ, так как это

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПст*у4грг OS R9 |(Т

уменьшает частоту неблагоприятных событий. Разработанный нами способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с ОКС без подъема сегмента ST прост в применении и позволяет достичь новых положительных результатов: понижения риска возникновения острого тромбоза коронарных артерий и развития неблагоприятных коронарных событий, повышения эффективности лечения. Данная математическая модель была разработана для одного из низкомолекулярных гепаринов - эноксапарина Как показано выше, динамика активности AT III была одинаковой у больных, получавших эноксапарин, надропарин и дачьтепарин. Это позволяет экстраполировать предложенную модель на два других НМГ. При высоком риске снижения активности AT III в процессе гепаринотерапии мы рекомендуем применять один из НМГ — эноксапарин, надропарин или дальтепарин.

Несмотря на интенсивную терапию, проводимую больным ОКС без подъема сегмента ST, активность КФК в первые сутки возрастала во всех группах обследованных нами пациентов. Поскольку повышение активности КФК является чувствительным маркером повреждения мышечной ткани и, в том числе, миокарда, то это явление можно связать, на наш взгляд, с продолжающимся тромбозом коронарной артерии, вызывающим ишемию и повреждение миокарда С другой стороны, интенсивная терапия, множество инъекций могли привести к выходу фермента из мышечной ткани. Динамика активности ACT и АЛТ в сыворотке крови больных, получавших разные виды антитромботической терапии, принципиально не различалась как в группах больных, леченных разными гепаринами, так и при добавлении фенилина в схему лечения. Во всех случаях активность ACT и АЛТ возрастала, достигая максимальных значений к 8-м суткам, а затем снижалась до исходных значений к 30-м суткам наблюдения.

Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии

При изучении состояния тромбоцитарного гемостаза у больных с ОКС без подъема сегмента ST в группе пациентов, получавших дальтепарин, были выявлены более низкие показатели агрегации тромбоцитов по сравнению с таковыми у пациентов, получавших НФГ. Известно, что влияние НФГ на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами (помимо тромбина), причем это свойство в определенной мере зависит от молекулярной массы - способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций НФГ с короткими мукополисахаридными цепями и низкой молекулярной массой. НМГ резистентны к инактивирующему влиянию фактора 4 тромбоцитов и не усиливают их агрегацию под влиянием различных индукторов (Т.Е. Warkentinetal., 1995).

Наши данные также свидетельствуют, что у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в условиях терапии НМГ (дальтепарипом) отмечается менее выраженное стимулирующее воздействие на тромбоциты, чем при лечении НФГ (табл. 11).

Таблица 11

Показатели агрегации тромбоцитов у больных с ОКС без подъема сегмента БТ в зависимости от вида антитромбиновой

терапии

Индуктор агрегации До лечения п=17 НФГ п=20 Дапьтепарин п=18

Максимальное светопропускание, % Максимальный размер агрегатов, отн. ед. Максимальное светопро пускание, % Максимальный размер агрегатов, отн. ед. Максимальное светопропускание, % Максимальный размер агрегатов, отн. ед.

АДФ, 2,5 мкг/мл 71,5±7,4 5,6 ±1,2 66,3 ±7,7 5,3 ±1,3 48,6 ±9,3* 5,4 ±1,1

Адреналин, 5,0 мкг/мл 6б,6±5,2 5,2 ±1,1 50,9±12,1 4,9 ±1,2 41,9 ±5,9* 5,0 ±0,8

Коллаген, 10 мг/мл 79,8±10,3 4,4±0,8 67,9 ±14,6 4,1 ±0,9 59,4 ±10,7* 4,0 ±0,7

Спонтанная агрегация 4,8±1,2 1,3 ±0,2 4,2 ±1,4 1,3 ±0,3 1,8 ±0,3* 1,0 ±0,1

Примечание: данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего.

* - достоверность различий с соответствующими показателями до лечения, р< 0,05

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возникает при связывании фибриногена с активированной конформацией гликопротеида II Ь на поверхности тромбоцитов (МЛ. МазееШ е! а1., 2000). Повышение агрегационной способности тромбоцитов при воздействии индуктора агрегации (АДФ) на фоне терапии гепаринами и последующее ее снижение после прекращения лечения подтверждает проагрегационное действие дальтепарина и НФГ (В.П. Балуда и соавт., 1999; Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский, 1999; Т.Е. "^агкепИл е! а1., 1995; N.W. 8Иашшах е! а1., 1994). Учитывая проагрегантное действие гепаринов, у пациентов с ОКС всегда показано сопутствующее назначение дезагрегантов (АСК) (П.С. Лагута, Е.П. Панченко, 2003; К. СИаИедее е! а1., 2001).

Другая часть работы была посвящена сравнению некоторых дезагрегантов по их воздействию на тромбоциты у больных ОКС без подъема сегмента 8Т. Агрегация тромбоцитов исследовалась у 61 больного ОКС без подъема сегмента 8Т, получавших наряду с обычным лечением различные дезагреганты. В группе пациентов до лечения дезагрегантами отмечапась гиперагрегация тромбоцитов при индукции АДФ (степень агрегации 71,5% при норме 50-60 %), а индуцированная адреналином агрегация соответствовала верхней границе нормы (66,6% при норме 50-68%). Аспирин получали 26 пациентов, у 6 из них была выявлена аспирино-резистентность по адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов, то есть АСК у этих больных не снижала агрегацию тромбоцитов, а следовательно, не оказывала ожидаемого терапевтического эффекта. В группе пациентов с эффективной терапией аспирином АДФ-индуцированная агрегация оказалась незначительно сниженной, в то время как адрсналининдуцированная агрегация тромбоцитов была статистически значимо подавлена (табл. 12). Выявленный феномен мог быть связан с механизмом действия АСК на агрегацию тромбоцитов. Известно, что АСК необратимо ингибируст фермент циклооксигеназу, селективно снижая синтез тромбоксана А2 и угнетая реакцию высвобождения тромбоцитов, что отражается, в первую очередь, на снижении адреналининдуцированной агрегации (Моисеев СВ., 2003; Панченко Е.П., 1997).

В группе пациентов с неэффективной терапией аспирином АДФ-индуцированиая агрегация была на верхней границе нормы (58,1%), а адреналининдуцированная агрегация значительно превышала нормальные показатели, то есть наблюдалась гиперагрегация тромбоцитов. Таким пациентам был назначен другой антиагрегантный препарат. Важные данные были получены нами при применении кардиомагнила, содержащего АСК 75 мг и магния гидрооксида 15,2 мг. Из 17 обследованных пациентов, принимавших этот препарат, не было выявлено ни одного случая аспиринорезистентности. Показатели агрегации тромбоцитов были сходны с таковыми в группе пациентов, получавших АСК (эффективная терапия), степень агрегации по адреналининдуцированной агрегации оказалась статистически значимо сниженной по сравнению с исходными значениями. Более высокая эффективность кардиомагнила была обусловлена, вероятнее всего, тем, что часть гидроокиси магния переходила в растворимую форму, всасывалась, и ионы магния оказывали дополнительный антиагрегационный эффект на тромбоциты. Результаты наших наблюдений свидетельствуют о преимуществе кардиомагнила перед АСК.

Показатели агрегации тромбоцитов у больных с ОКС без подъема сегмента БТ в зависимости от вида антиагрегантной терапии.

Вид терапии (количество обследованных больных) По кривой светопропускания По кривой среднего размера агрегатов

Степень агрегации, % Скорость агрегации,-%в мин Степень агрегации, отн. ед. Скорость агрегации, отн. ед. в мин

До лечения («-17) 71.5 ±7.4 66.6 ±5,2 84.1 ± 10.8 43.2 ± 4,5 5.1 ± 0.7 4,4 ±0,5 13.2 ±2.1 4,3 ± 0,6

Аспирин, эффективная терапия (п=20) 39.0 + 4,6 21,8 ±2,4* 65,9 ±5.7 14,7 ±1,6* 5.5 ±0.4 4,5 ±0,5 13.2 ±0.9 3,9 ±0,6

Аспирин, неэффективная терапия ■ (п=6) 58.1 ± 13.8 82,4 ±6,5 68.3 ±13.4 59,0 ±9,6 4.9 ±0.9 5,3 ±1,1 11.2+2.9 6,0+ 1,4

Кардиомагнил (п=17) 41.7 + 4.5 23,4 ±2,8* 62.9 ±6.7 15.0 ±2,6 4.8 ±0.6 4,0 ±0,5 10,8 ± 1.8 3,2 ±0,5

Клопидогрель. (п=7) 20.2 ± 4,4 ♦ 50,3 ±9,7 49.2 ±5.2 29,4±7,1 * 3,5 +0.8 3,5 ±0,7 7,9 ±2,2 3,3 ± 1,1

Клопидогрель+ кардиомагнил (п=11) 23.2 ± 6,1 *' 29,2 ±4,2* 52.8 ±8.2 27,6 ±5,9 6.3 ±0.9 5,3 ±0,8 14.4 ±2,3 4,3 ± 0,9

Примечание: АДФ-индуцированная агрегация

Адреналининдуцированная агрегация *- достоверность различий с показателями до лечения, р< 0,01

Состояние тромбоцитарного звена гемостаза изучалось нами также у пациентов, леченных клопидогрелем, который эффективно снижал АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов: светопропускание в среднем составляло 20,2%, но при этом у части пациентов адрсналининдуцированная агрегация оставалась на- довольно высоком уровне (светопропускание 50,3%). Это объясняется, во-первых, механизмом действия клопидогреля, который селективно подавляет связывание. АДФ с его рецептором на тромбоците и активацию комплекса GP IIb/IIIа под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов (О.В.Аверков и соавт., 2000; Н.Н.Славина и соавт., 2000). Для дополнительного воздействия, на адреналининдуцированную агрегацию у части пациентов проводили комбинированную терапию клопидогрелем с кардиомагнилом. Такой подход, благодаря разным механизмам воздействия этих препаратов на тромбоциты, позволил добиться наибольшего эффекта: светопропускание при воздействии ЛДФ и адреналина было снижено примерно в два раза по сравнению с нормой.

Таким образом, контроль за применением антиагрегантов у больных с ОКС без подъема сегмента ST путем мониторинга функции тромбоцитов дает большие возможности для подбора наиболее эффективной индивидуализированной терапии.

Оценка безопасности изучаемых препаратов

При анализе частоты геморрагических осложнений только в группе дальтепарина было выявлено большое кровотечение у одного пациента (табл. 13). Частота больших кровотечений составила в исследовании FRIC при лечении дальтепарином 1,1%» при лечении НФГ - 1%; в исследовании ESSENCE - 6,5% при лечении эноксапарином и 7% при лечении НФГ; в исследовании FRAX.I.S - 1,6% при лечении надропарином и 1,6% при лечении НФГ. Частота малых кровотечений, представленных гематомами с диаметром более 5 см в местах введения гепаринов, статистически значимо не различалась во всех лечебных группах в нашем исследовании. Однако, ряд авторов (И.С. Явелов и соавт., 1999; S.G. Goodman et al., 2000; W. Klein et al., 1997) отмечает увеличение частоты малых кровотечений при использовании НМГ. В исследовании FRIC при лечении дальтепарином частота малых кровотечений составила 3,1%, при лечении НФГ - 3,3%. В исследовании ESSENCE среди больных, получавших эноксапарин, отмечена большая частота экхимозов в местах п/к инъекций, чем у больных, получавших НФГ (11,9% против 7,2% соответственно, р<0,001). В исследовании FRAX.I.S информации о частоте малых кровотечений не представлено. В исследовании SAFRAX (СВ. Шалаев и соавт., 2004) больших кровотечений в группе надропарина не было, а частота малых кровотечений составила 14,7%. По результатам нашего исследования можно сделать заключение о том, что безопасность лечения НМГ (дальтепарином, эноксапарином, надропарином), по крайней мере, не уступает безопасности НФГ. Дополнительное назначение орального антикоагулянта не увеличивало риск кровотечений.

Исследователями давно отмечена способность гепаринов вызывать у некоторых пациентов повышение агрегации тромбоцитов, тромбоцитопению и иногда артериальные тромбозы (З.С. Баркаган, 1999). Случаи тромбоцитопении (менее 100х109/л) отмечены по 1% случаев в группах дальтепарина, R/B инфузии НФГ и п/к введения НФГ. Частота се возникновения в исследовании FRAX.I.S составила 0%, в исследовании FRIC при лечении дальтепарином — 0,3%, при лечении НФГ - 0,7%, в исследовании ESSENCE при лечении эноксапарином — 1%, при лечении НФГ- 0,7%. Представленные данные подтверждают целесообразность контроля за уровнем гемоглобина и содержанием тромбоцитов во время лечения гепаринами и в первые дни после прекращения инъекций (М.Е. Bertrand et al., 2002).

Эффективность раннего назначения снмвастатина

Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST, леченных надропарином, приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (медиана 5 суток), чем при лечении только надропарином (медиана 8 суток). В течение 150 дней ни один из больных в группе сочетанной терапии не умер; в группе надропарина к 150-му дню умер один больной (1,7%) от повторного крупноочагового ИМ. К 30-му дню появилось статистически значимое различие по частоте комбинации исходов в группе надропарина с симвастатином и надропарина (13,1% и 31,7% соответственно, р=0,0168)

Оценка безопасности противотромботической терапии в исследованных группах

Осложнения НФГ в/в (п=101) 11ФГ в/в + фенилин (п=21) Надропа-рин (п=60) Надропа- рин + фенилин (п=24) Дальте-парин (п=102) Дальте-парин + фенилин (п=38) Энокса-парин (п=64) Энокса-парин + фенилин (п=20) НФГп/к (п=102) Надро-парин + симва-статин (п=61) Достоверность различий

Сильные кровотечения, п (%) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) КО 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Малые кровотечения, п (%) 20 (19,8) 3 (14,3) 12 (20) 4 (16,7) 22 (21,6) 5 (13,2) 14(21,9) 3 (15) 19(18,6) 10 (16,4) 0,8

Тромбоцито-пения, п (%) 1(1) 0(0) 0(0) 0(0) К1) 0(0) 0(0) 0(0) 1(1) 0(0)

Снижение тромбоцитов на 30% от исходного уровня, п (%) 10 (9.9) 1 (4,8) 1 (1.7) 0 (0) 8 (7,8) 1 (2,6) 2 (3,1) 0 (0) 6 (5,9) 4 (6,6) 0,64

Снижение тромбоцитов на 15% от исходного уровня, п (%) 15 (14,9) 1 (4,8) 5 (8,3) 1 (4.2) 15 (14,7) 2 (5.3) 5 (7,8) 1 (5) 14 (13,7) 1 (4.2) 0,59

На 150-й день частота комбинации исходов оставалась статистически значимо меньшей в группе надропарина с симвастатином (21,3%) по сравнению с группой надропарина (43,3%, р=0,012) за счет меньшей частоты возникновения PC (9,8% и 23,3% соответственно, р=0,053). Частота крупноочаговых ИМ статистически значимо в обеих группах не различалась (р=0,365). Частота операций реваскуляризации была сопоставимой в обеих лечебных группах (р=0,529).

Причиной быстрого наступления клинического эффекта статинов, несоответствия между выраженностью этого эффекта и изменениями уровней липидов, а также возможности снижения риска коронарных событий при применении статинов у больных без повышения уровня ХС ЛПНП являются их дополнительные, так называемые плейотропные свойства.

Известно, что уровень ХС является предиктором заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, причем наиболее неблагоприятным является уровень ХС ЛПНП выше 2,5 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП ниже 1 ммоль/л, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л. Контроль за этими параметрами является основным для определения риска развития заболеваемости и смертности от ИБС (G.D. Backer et al., 2003). Риск смертельных исходов у больных с ИБС гиперхолестеринемия повышает в 4 раза, артериальная гипертония - в 3 раза, табакокурение - в 1,7 раза (The MRFIT research group, 1982).

Исходно уровень всех показателей липидного спектра значимо не различ&тся, нами включались в исследование пациенты как с повышенными, так и с «нормальными» липидами крови. В первые 8 суток уровень ОХС снизился в обеих группах (табл. 14). Обычно наблюдается снижение уровня ОХС в первые несколько дней (с 3-го по 14-й день) от обострения ИБС. Спонтанное снижение ОХС к третьим суткам у больных с ОКС без подъема сегмента ST было связано с неблагоприятным прогнозом после выписки из стационара (Е.В. Покровская и соавт., 2003). Затем в группе надропарина уровень ОХС вновь повысился, а в группе симвастатина продолжал значимо снижаться в течение всего периода наблюдения, при этом межгрупповая разница достигла статистической значимости к 15-м суткам и оставалась таковой и к 150-м суткам. К 15-м суткам на фоне приема симвастатина ОХС снизился на 11,5%, к 30-м - на 22%, к 150-м - на 28%, что подтверждает данные других исследователей (В.В. Кухарчук и соавт., 2003).

Уровень ХСЛПНП на фоне терапии симвастатином снижался в большей степени: к 8-м суткам на 23% от исходного, к 15-м - на 28%, к 30-м - на 39% и к 150-м - на 42%; сходные результаты наблюдались и у других авторов (В.В. Кухарчук и соавт., 2003; Е.В. Покровская и соавт., 2003). Степень относительного снижения уровня ХСЛПНП очень важна, так как процент снижения уровня ХС ЛПНП является предиктором остановки/регрессии атеросклероза в коронарном русле (Д.М. Аронов, 2000). Подобные изменения наблюдались в нашем исследовании. В группе надропарина выявлены разнонаправленные изменения уровня ХС ЛПНП по сравнению с исходом: снижение к 8-м суткам, а затем повышение. Средняя величина ХС ЛПНП в группе симвастатина была статистически значимо ниже, чем средний уровень ХС ЛПНП в группе надропарина, начиная с 8-х суток и до конца периода наблюдения (р<0,01). Показатели уровня ОХС и ХС ЛПНП предикторными свойствами не обладают (J.R. Downs et al., 1998). Гипсртриглицеридемия и сниженный уровень ХС ЛПВП сочетаются с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В

частности, высокий уровень ТГ, как известно, сочетается со снижением толерантности к глюкозе, кроме того, в последнее время выявлена близкая связь между гипертригаицеридемией и сниженной фибринолитической активностью, что проявляется в увеличении содержания ингибитора активатора плазминогеиа 1 (Д.М. Аронов, 2000).

Таблица 14

Динамика показателей липидов в группах надропарина и сочетания его с симвастатином

Группа Показатель До лечения Сроки исследования, сутки

8-е 15-е 30-е 150-е

Надроларин (п=60) ОХС, мМоль/л 5,99± 0,13 5,82±" 0,13 6,01±** 0,11 6±** 0,12 6Д±" 0,11

ТГ, мМоль/л 1,96± 0,11 1,98± 0,1 2,02± 0,11 1,97± 0,1 2,01± 0,1

ХСЛПНИ, мМоль/л 3,94± 0,12 3,92± 0,12 3,98±* 0,12 4,1б±* 0,11 4,2±* 0,13

ХСЛПВП, мМоль/л 0,93± 0,04 0,93± 0,02 0,95± 0,04 0,9± 0,03 0,88± 0,02

Надропарин + симвастатин (п=61) ОХС, мМоль/л 6,1± 0,12 5,9±* 0,1 . 5,4±* 0,1 4,81±" 0,1 4,44±*« 0,08

ТГ, мМоль/л 2,04* 0,18 2,02± 0,15 1,9± 0,14 1,73±** 0,14 1,65±** 0,12

ХСЛПНИ, мМоль/л 3,97± 0,17 3,04±** 0,15 2,86±*» 0,11 2,41±** 0,08 2,28±** 0,09

ХСЛПВП, мМоль/л 0,91± 0,03 1,09±* 0,02 1,12±* 0,02 1,3±** 0,04 U2±*» 0,04

Примечание: * - достоверность различий с исходным значением, р< 0,05;

«* - достоверность различий с исходным значением, р< 0,01.

Уровень ХС ЛПВП по сравнению с исходными значениями статистически значимо возрос к 8-м суткам в обеих группах. Затем в группе надропарина он повышался до 15-х суток, а с 30-х суток вновь снизился, в то время как в группе симвастатина он постоянно повышачея в течение всего периода наблюдения. При межгрупповом сравнении статистически значимая разница была получена с 8-х суток наблюдения (р<0,01).

В течение всего периода наблюдения уровень ТГ в обеих группах изменялся статистически незначимо по сравнению с исходным: в группе симвастатина снижался, а в группе надропарина к 8-м и 15-м суткам незначимо возрос, к 30-м несколько снизился и к 150-м - вновь возрос; статистически значимой межгрупповой разницы также выявлено не было. Тем не менее, к 150-м суткам в группе симвастатина уровень ТГ снизился на 19%.

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений (J. Danesh et al, 2000; R. Ross, 1999). С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию

статинов на воспаление (М. Crisby и соавт., 2001). В нашем исследовании мы изучали динамику таких маркеров воспаления, как СРБ, ссромукоиды и широкого спектра цитокинов - интерлейкинов 1, 4, 6, фактора некроза опухоли и лактоферрина в группах с комбинацией надропарина и симвастатина и одного надропарина.

Высокий уровень СРБ плазмы статистически значимо связан с риском развития неблагоприятных коронарных событий у пациентов с ИБС (L.M. Biasucci et al., 1999, 2001; B.D. Home et aL, 2000; P.M. Ridker et al., 2000). СРБ плазмы относится к острофазовым белкам, синтез которых регулируется различными индукторами. Интерлейкин-6, фактор ингибирования лейкемии, онкостатин М относят к основным индукторам синтеза острофазовых белков, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли - к вспомогательным (Н.А. Грацианский, 1997, 2001). Интерлейкин-6 играет главную роль в индукции синтеза печенью СРБ и также имеет самостоятельное прогностическое значение при НС (P.M. Ridker et al., 2000; M. Torzewski et al., 2000). В настоящее время интерес к уровню ссромукоидов как к маркеру воспаления снизился, однако, этот показатель достаточно широко используется в российских клиниках, поэтому он был также включен нами в исследование.

Так как определение СРБ проводилось полуколичественным методом, то не было возможности представить динамику уровня СРБ в виде средних величин, и мы судили о ней косвенно по изменению количества пациентов, имевших нормальный уровень СРБ (то есть отрицательный СРБ). Межгрупповых различий по уровню серомукоидов и СРБ на протяжении 150 суток наблюдения выявлено не было (табл. 15).

Таблица 15

Динамика доли пациентов с отрицательным СРБ в группах надропарина и его

__сочетания с симвастатином_ _ _

Доля пациентов с отрицательным СРБ, %

группа Сроки наблюдения, сутки

при поступлении 8 15 30 150

Надропарин (п=60) . 80 80 83,33 93,33 98,3 ♦»

Надропарин + симвастатин (п=61) 86,89 78,69 76,67 95,08* 93,44

Примечание: * - достоверность различия с показателем при поступлении, р<0,05:

** - достоверность различия с показателем при поступлении, р<0,01.

У лиц, имевших повышенную концентрацию СРБ, выявлена статистически значимая связь с неблагоприятными исходами: из больных с СРБ, равным 0 усл. ед., неблагоприятные исходы наступили у 49%; из больных с СРБ, равным 0,5 усл. сд., у 67% развились неблагоприятные исходы; из больных с СРБ, равном 1,0 усл. ед., у 91% развились неблагоприятные исходы (Хг=18,5132, р=0,0003).

Динамика уровней цитокинов была прослежена у 21-го больного из обеих групп в течение 30 суток (табл. 16). Уровни интерлейкинов 1, 4, 6 и фактора некроза опухоли значимо не различались в течение всего периода наблюдения, в то время как межгрупповая разница по уровню лактоферрина стала статистически

значимой к 30-м суткам (р=0,03). Таким образом, мы не выявили выраженного противовоспалительного действия симвастатина. Возможно, это связано с несколькими факторами: с низкой прогностической значимостью серомукоидов, недостаточной чувствительностью единственно доступного нам на момент проведения работы полуколичественного метода исследования СРБ, недостаточной продолжительностью периода наблюдения при оценке динамики цитокинов.

Таблица 16

показатель сутки Надропарин (п=10) Надропарин + симвастатин (п=11)

0 325,42±114,18 312,16±5233

Интсрлейкин -1 1 169,45*38,28 184,9±54,14

8 175,85±51Д4 213,9±44,96

30 238,7± 127,53 220,23±50,69

0 169,76±92,57 301,58±278,2

Интсрлейкин - 4 1 191,56±71,71 189,38±44,31

8 126,48±92,36 142,52±116,4

30 184,0 200,41±1,82

0 250,59*14,11 331,77±244,99

Интерлейкин - 6 1 32,93± 15,58 12,11 ±6,63

8 78,49±71,94 184,92± 156,46

30 5,841 16,65±1,92

0 1002,93±493,34 370,15±4,53

Фактор некроза 1 657,73±329,96 107,38±76,25

опухоли 8 38,73± 13,26 25,76±2,11

30 85,81 97,49±69,86

0 3б,52±3,92 48,09±4,62

Лактоферрин 1 30,25±2,43 38,12±2,67

8 35,96±1,83 31,58±1,93

30 33,05±1,95 24,64±0,62"

Примечание: * - достоверность различий, р< 0,05;

В настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция эндотелия является ключевым моментом, инициирующим атерогенез и способствующим прогрессии атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ (Н.А. Грацианский, 1996). Дисфункция эндотелия тесным образом связана с нарушениями метаболизма липидов (С. Seiler et al., 1993; К.Е. Sorensen et al., 1994). У больных ИБС основным механизмом, лежащим в основе изменения реакции сосудов на различные стимулы, включая реактивную гиперемию, принято считать содержание N0, выделяемого эндотелиальными клетками или быструю инактивацию его в результате высокого содержания супероксидных анионов. Супероксидные анионы могут также и снижать выработку NO (E.B. Сорокин, ЮЛ. Карпов, 2001).

Окисленные ЛПНП обладают высокой токсичностью, вызывают апоптоз сосудистых клеток, вазоконстрикторные реакции, то есть способствуют развитию

дисфункции эндотелия (Е. Falk, 1989; М. Navab et al., 2001). Эндотелиальную дисфункцию статины корригируют двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий. Симвастатин способствует высвобождению N0 за счет активации NO-синтетазы. Применение статинов сопровождается снижением концентрации провоспали-тельных цитокинов, СРБ, снижением количества макрофагов и секреции ими металлопротеиназ и тканевого фактора, подавлением накопления эфиров холестерина в макрофагах и образования пенистых клеток (М.Л. Albert et al., 2001; P.M. Ridker et al., 1998-2001). Все вышеперечисленные эффекты статинов приводят к улучшению функционального состояния эндотелия и способствуют стабилизации ИБС.

Установлено, что при лечении симвастатином степень снижения уровня ЛНПН прямо коррелирует со степенью восстановления вазодилатации артерий мышечного типа. Наибольший вазодилатирующий эффект наблюдался при снижении уровня ЛПНП крови менее 100 мг/дл (Д.М. Аронов, 2000; А.В. Сусеков, 2002). Нами оцениватась функция эндотелия у 11 больных, получавших симвастатин, с использованием пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитроглицериновой пробы (эндотелийнезависимая вазодилатация). Обе пробы проводили исходно при поступлении пациента и через 150 суток лечения симвастатином и оценивали динамику показателей (табл. 17).

Таблица 17

Оценка потокзависимой и нитроглицерининдуцировапной вазодилатации

В rpi fTme симвастатина

Изменение диаметра плечевой артерии, %

До лечения 150-е сутки лечения Р

Потокзависимая вазодилатация 1,84±1,26 6,68±0,39 0,0026

Нитроглицерининдуцированная вазодилатация 12,13±1,47 15,5±0,98 0,0044

При проведении пробы с реактивной гиперемией при поступлении было выявлено значительное нарушение эндотелиалыюй функции у всех обследуемых пациентов. Максимальная потокзависимая вазодилатация составила 6,8%, у двух пациентов наблюдалась вазоконстрикция, в среднем вазодилатация составила лишь 1,84±1,26% (при норме не менее 10%). Через 150 суток терапии симвастатином у пациентов с ранее определяемой патологической вазоконстрикцией на пике пробы наблюдалась вазодилатация (до 6,25%). В среднем процент изменения диаметра ПА по отношению к исходному составил 6,68±0,39%, что было статистически значимо выше по сравнению с данным показателем при поступлении. В начале периода наблюдения было выявлено снижение уровня дилатации на пике пробы по сравнению с нормальным значением (15%), в среднем нитроглицерин-индуцированная вазодилатация составила 12,13±1,47%. Через 5 месяцев терапии симвастатином выявлено статистически значимое увеличение степени вазодилатации, которая в среднем составила 15,5±0,98%. Таким образом, наши результаты подтверждают данные других исследователей о положительном влиянии статинов на функцию эндотелия (G. O'Driscoll et al., 1997; G.P. van Nicuw Amerongen et al., 2000).

Повышение уровня ферментов плазмы крови (КФК и трансаминаз) часто описывается как специфическое побочное явление терапии статинами. В исследованиях 4S, CARE и LIPID повышение КФК в 10 раз по сравнению с нормой выявлено у 28 (0,32%) из 8814 больных, леченных в течение 5 лет, против 16 (0,18%) случаев из 8803 пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня трансаминаз в 3 раза по сравнению с нормой регистрировалось у 2,61% больных, леченных статинами, против 2,44% в группе плацебо, и эта разница оказалась статистически незначимой. В единичных случаях (3 наблюдения из 8814 больных) при приеме статинов развился рабдомиолиз. Мы оценивали безопасность терапии симвастатином по общепринятым показателям: динамике активности ACT, АЛТ, КФК. Ни у одного больного не было выявлено повышения уровня трансаминаз более, чем в 3 раза от нормы. У двух больных было зарегистрировано повышение уровня АЛТ в два раза от нормы, что потребовало снижения дозы препарата в два раза, после чего уровень трансаминаз снизился до нормальных значений. У обоих больных были хронические заболевания печени (хронический описторхоз). Ни у одного из пациентов уровень КФК не превысил норму в 10 раз. При индивидуальном анализе подъем КФК в два раза от нормы без каких-либо клинических проявлений был зарегистрирован у одного больного после 30-х суток лечения симвастатином. После снижения дозы симвастатина до 20 мг/сугки КФК снизилась и достигла верхней границы нормы. Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой безопасности терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки при раннем назначении у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

В рамках оценки безопасности терапии фенилином, кроме частоты геморрагических осложнений, изучалась также динамика трансаминаз в связи с известным токсическим действием препаратов этой группы на печень. Тем не менее, в нашем исследовании мы не выявили ни одного случая трехкратного повышения активности трансаминаз на фоне приема фенилина.

Стратегия выбора эффективной противотромботической терапии у больных с ОКС без подъема сегмента ST

На основании анализа полученных результатов исследования эффективности и безопасности применения противотромботических препаратов, а также раннего назначения статина у больных с ОКС без подъема сегмента ST целесообразно предложить практическому врачу следующие рекомендации по выбору препаратов для индивидуальной терапии больных с ОКС без подъема сегмента ST с целью понижения частоты неблагоприятных коронарных событий и повышения эффективности лечения (рис. 6).

1. При поступлении больного в палату интенсивной терапии назначить АСК в дозе 250 мг с последующим снижением дозы до 125 мг в сутки и симвастатин в дозе 40 мг.

2. При выборе антитромбина для лечения больных ОКС без подъема сегмента ST необходимо определить наличие или отсутствие у пациента риска снижения AT III, так как на фоне непрерывной в/в инфузии гепарина наблюдается снижение концентрации физиологического антикоагулянта AT III в крови, что приводит к увеличению неблагоприятных коронарных событий. При лечении НМГ концентрация AT III не влияет на частоту развития коронарных событий. По предложенному нами способу определения дифференцированного назначения

гепаринов определить риск падения концентрации AT III: сначала определяют значения функции F(xb...^6)=a*xi+b*x2+c*x3+d*x4+e*x3+x6, где

а - длительность заболевания ИБС, лет, b - возраст пациента, лет,

с - функциональный класс сердечной недостаточности, d- количество перенесенных ранее инфарктов миокарда, е - исходная концентрация AT Ш в процентах;

в двух точках: Xi с координатами Xi 1=23,2534; хц= 13,9912; х13= 9,1334; хм= 0,23417; хи—0,0001252; Х|б=-44,378 и Х2 с координатами x2l=22,6741; х^ 13,9621; х2з= 9,1783рс24=0,23316; х25=0,004932; х26= -39,568; затем полученные значения

функции в точке Xt и значения функции в точке X2 сравнивают, и при значении функции в точке X, больше значения функции в точке X констатируют наличие риска падения концентрации AT III и назначают НМГ, а при значении функции в точке Х\ меньше значения функции в точке X2 констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нсфракционированный гепарин.

3. При наличии риска падения концентрации AT III следует назначать один из НМГ: дальтепарин в дозе 120 МЕ/кг массы п/к каждые 12 часов или эноксапарин в дозе 1 мг/кг массы п/к каждые 12 часов или надропарин в дозе 86 МЕ/кг массы п/к каждые 12 часов. Длительность курса лечения — не менее 48 часов и определяется клинической стабилизацией состояния пациента (отсутствие PC в течение 48 часов).

4. При отсутствии риска падения концентрации AT III следует назначать НФГ способом непрерывной в/в инфузии с обязательным достижением терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным). Длительность курса лечения не менее 48 часов. Окончание курса гепаринотералии определяется клинической стабилизацией состояния пациента

5. С целью профилактики синдрома «рикошета» следует определить необходимость назначения орального антикоагулянта пациентам. Для этого по предложенному нами способу выявляют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов путем определения уровня MHO в сыворотке крови пациента при поступлении, концентрации РФМК через одни сутки лечения, значения функции F = xi+a-x2+b-x3 при Xi = 14,677; х2 = -16,2926; Хз = 0,63; а -значение MHO при поступлении; b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения и определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле:

Р - вероятность повышения РФМК на 8-е сутки, е (основание натурального логарифма) =2,718, и при значении констатируют наличие риска повышения концентрации

РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р < 0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.

6. Пациентам с рассчитанным риском повышения концентрации РФМК после отмены гепарина с 3-5 дня лечения гепарином назначают оральный антикоагулянт, дозу которого подбирают индивидуально под контролем MHO (2-3), долговременно.

выводы

1. Клиническая стабилизация у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т была достигнута через 3 дня при лечении НФГ способом непрерывной внутривенной инфузии, при лечении НМГ (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) -через 8 дней. При выборе антитромботической терапии следует учитывать рассчитанный риск падения активности АТ Ш: пациентам, имеющим высокий риск, предпочтительнее назначать НМГ, при отсутствии такового - НФГ.

2. Лечение больных с ОКС без подъема сегмента 8Т нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии позволяет раньше (в среднем на 5 суток) добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении НФГ способом прерывистого подкожного введения, так как при подкожном введении гепарина статистически значимо реже достигается терапевтический уровень АЧТВ.

3. При лечении НФГ способом непрерывной внутривенной инфузии статистически значимо уменьшается частота развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение первых 8 дней по сравнению с терапией НФГ способом прерывистого подкожного введения за счет статистически значимого понижения частоты РС.

4. Недостижение терапевтического уровня АЧТВ (менее 50 сек) в группах, леченных НФГ, сопряжено с увеличением частоты наступления крупноочагового ИМ в течение первых 8 суток. Превышение терапевтического уровня АЧТВ (более 75 сек) в группах, леченных НФГ, сопряжено с увеличением частоты наступления неблагоприятных коронарных событий вследствие парадоксальной активации тромбоцитов.

5. По клинической эффективности между НМГ (дальтепарином, эиоксанарином, надропарином) статистически значимых различий не выявлено. Сочетанная терапия антитромбииами и фенилином статистически значимо понижает частоту комбинации неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т с 15-го по 150-й дни лечения.

6. Активация агрегационной способности тромбоцитов у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т при лечении НФГ более выражена, чем при применении дальтепарина.

7. Возрастание концентрации РФМК в плазме свыше 3,5 мг/100 мл на 8-е сутки проведения антитромбиновой терапии у пациентов с ОКС без подъема сегмента 8Т сопряжено с увеличением частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий. С целью понижения частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т следует определять риск повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов: пациентам, имеющим высокий риск, необходимо назначать с третьего-пятого дня лечения гепаринами оральный антикоагулянт.

8. Развивающееся у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т в условиях проведения антитромбиновой терапии угнетение системы плазменного гемостаза (снижение концентрации фибриногена на первые сутки и РФМК на 15-е сутки) не зависит от разновидности применяемых НМГ и способно ограничивать рост тромба, снижая тем самым риск развития неблагоприятных коронарных событий.

9. Степень угнетения синтеза полноценных факторов свертывания (двукратное увеличение международного нормализованного отношения на 8-е - 15-е сутки) у пациентов с ОКС без подъема сегмента 8Т в условиях проведения

комбинированной антитромбиновой терапии не зависит от вида применяемых гепаринов в сочетании с оральным антикоагулянтом (фенилином). Фенилин предотвращает развитие эффекта «рикошета», проявляющегося при отмене гепаринов PC и активацией системы плазменного гемостаза (увеличение концентрации РФМК на 8-е сутки).

10. Геморрагические осложнения и гепарининдуцированные тромбоцитопении при лечении больных ОКС без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином, НМГ (дальтепарином, эноксапарином, надропарином) и их сочетанием с фенилином встречаются с одинаковой частотой.

11. Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST приводит к статистически значимому снижению уровня ХС ЛПНП, триглицеридов и статистически значимому повышению уровня ХСЛПВП. Целевого уровня ХС ЛПНП к 150-м суткам наблюдения достигли 93,4% пациентов этой группы.

12. Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST улучшает функцию эндотелия сосудов: приводит к статистически значимому увеличению эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии. При лечении симвастатином выявлено статистически значимое снижение лактоферрина.

13. Раннее назначение симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST, леченных надропарином, приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (медиана 5 суток), чем при лечении только надропарином (медиана 8 суток), способствует статистически значимому уменьшению частоты развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий с 30-го по 150-й дни лечения и не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе антитромбина для лечения больных ОКС без подъема сегмента ST необходимо определить наличие или отсутствие у пациента риска снижения AT III, так как на фоне непрерывной в/в инфузии гепарина наблюдается снижение концентрации физиологического антикоагулянта AT III в крови, что приводит к увеличению неблагоприятных коронарных событий. При лечении НМГ концентрация AT III не влияет на частоту развития коронарных событий. Дополнительными показаниями к назначению НМГ являются возраст старше 60 лет, наличие сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности л II функционального класса (NYHA), наличие коронарного стажа и постинфарктный кардиосклероз в анамнезе или сочетание этих признаков.

2. При наличии риска падения концентрации AT III следует назначать один из НМГ: дальтепарин в дозе 120 МЕ/кг массы п/к каждые 12 часов или эиоксапарин в дозе 1 мг/кг массы п/к каждые 12 часов или надропарин в дозе 86 МЕ/кг массы п/к каждые 12 часов. Длительность курса лечения - не менее 48 часов и определяется клинической стабилизацией состояния пациента (отсутствие PC в течение 48 часов).

3. При отсутствии риска падения концентрации AT III следует назначать НФГ способом непрерывной в/в инфузии с обязательным достижением терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным). Длительность курса лечения не менее 48 часов. Окончание курса гепаринотерапии определяется клинической стабилизацией состояния пациента.

4. С целью профилактики развития синдрома «рикошета» рекомендуется в течение первых суток госпитализации по предложенному нами способу выявлять пациентов с высоким риском повышения концентрации РФМК после отмены гепаринов и назначать таким пациентам оральный антикоагулянт с третьего-пятого дня лечения гепаринами. Оптимальную терапевтическую дозу орального антикоагулянта подбирать индивидуально под контролем MHO (2-3), что позволит улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.

5. При лечении больных ОКС без подъема сегмента ST рекомендуется раннее (в первые часы) назначение симвастатина в дозе 40 мг/сутки, что позволит скорее добиться клинической стабилизации состояния пациентов и улучшит отдаленные результаты.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт применения фрагмина при лечении больных с нестабильной стенокардией и мелкоочаговым инфарктом миокарда. Материалы международной научной конференции «Атеротромбоз - проблема современности». М 1999: 95 - 96. (соавт. Антипов СИ., Капилевич НА., Марков В.А.)

2. Сравнительная эффективность фрагмина и нефракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов. Российский кардиологический журнал. Тезисы докладов VI Всероссийского съезда кардиологов. М 1999; 4 Приложение: 130. (соавт. Антипов СИ., Капилевич ИЛ., Зименко B.C., Староха ЕА, Марков ВА)

3. Сравнение эффективности и безопасности лечения фрагмином и нефракциони-рованным гепарином больных с острым коронарным синдромом. Сборник научных трудов «20 лет факультету усовершенствования специалистов СГМУ». Томск 1999: 84 - 86 (соавт. Ain-ипов СИ., Капилевич Н.А., Зименко B.C., Староха Е.А., Марков В.А.)

4. Сравнение эффективности фрагмина и нефракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов. В сб. Актуальные проблемы современной клиники, ч. I. Красноярск 2000: 88 - 90 (соавт. Антипов СИ., Капилевич Н.А., Староха Е.А., Марков В.А.)

5. Нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин фрагмин в контексте современного лечения острого коронарного синдрома. Материалы V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». М 2000: 135 - 136 (соавт. Антипов СИ., Староха ЕА, Капилевич Н.А., Марков В.А.)

6. Сравнение эффективности клексана и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома. Там же: 136 - 137 (соавт. Староха ЕА, Антипов СИ., Кавешников B.C., Вышлов Е.В., Марков В,Д)

7. Опыт применения клексана у больных с острым коронарным синдромом. В сб. Актуальные проблемы современной клиники, ч. II. Красноярск 2000: 32 - 33 (соавт. Староха Е.А., Антипов СИ., Симонова Н.М.,, Марков В.А.)

8. Сравнение эффективности нефракционированного гепарина в зависимости от способов введения в лечении острого коронарного синдрома. Актуарные вопросы кардиологии. Материалы конференции. Томск 2000: 111. (соавт. Антипов СИ., Староха Е А., Зименко B.C., Капилевич НА, Шиканков ВА, Марков В А.)

9. Сравнительная эффективность клексана и нсфракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов. Кардиология, основанная на доказательствах. Тезисы докладов I национального конгресса кардиологов. Москва 2000:240 (соавт. Сгароха ЕА, Антипов СИ, Марков В.Л.)

10. Experience of treatment of an acute coronary syndrome with daltepaiin in Russia. Coronary artery disease. Prevention to intervention. Proceedings of the 3 rd international congress of coronary artery disease. Lyon (France) 2000: 539 - 54*3 (Марков В.А, Антипов СИ.)

П.Гепарины в лечении нестабильной стенокардии и мелкоочагового инфаркта миокарда. Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии. Сб. тезисов 4-й ежегодной паучной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН. Кемерово 2000: 59 - 60 (соавт.: Антипов СИ., Староха ЕА, Кавешников B.C., Кистенева И.В., Капилевич НА, Марков ВА)

12.Гепарины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сибирская кардиология. Красноярск 2000: 92 -104 (соавт.: Марков ВА)

13. Дальтепарин в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Новые технологии и особенности организации кардиохирургической помощи в условиях Севера. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Сургут 2000: 47 (соавт.: Марков ВА., Антипов СИ., Капилевич Н.А.)

И.Гепарины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Тромбоз, гемостаз и реология 2001; 1(5): 106-107. Материалы VI национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия». Москва 2001 (соавт.: Марков В А., Антипов С.И., Староха Е.А., Капилевич Н.А.)

15. Сравнение эффективности зноксапарина и нефракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Актуальные вопросы клинической кардиологии. Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа в Кузбассе. Новокузнецк 2001: 63 (соавт.: Марков ВА, Антипов СИ., Староха Е.А.)

16. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии. Тезисы докладов. Томск 2001: 34 - 36 (соавт.: Марков ВА, Кистенева И.В., Кавешников B.C., Шиканков ВА)

17. Сравнительная эффективность низкомолекулярных гепаринов (фрагмина, клексана) и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Там же: 42 - 43 (соавт.: Марков ВА., Антипов СИ., Староха ЕА, Капилевич НА.)

18. Низкомолекулярный гепарин (фрагмин) в комплексной терапии острого коронарного синдрома Там же: 44 - 46 (соавт.: Марков ВА, Антипов СИ., Сгароха Е А)

19. Сравнение эффективности способов введения нефракционированного гепарина при лечении острого коронарного синдрома Там же: 47 - 49 (соавт.: Марков В А., Антипов СИ., Староха ЕА)

20. Сравнение эффективности способов введения нефракционированного гепарина при лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность

и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. Москва 2001: 20 (соавт.: Антипов СИ., Марков ВА)

21. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Там же: 245 (соавт.: Марков ВА., Кистенева И.В., Кавешников B.C.)

22. Сравнение эффективности низкомолекулярных (дальтепарина, эноксапарина) и нефракционированного гепаринов в лечении острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Там же: 305 (соавт.: Антипов СИ., Староха ЕА., Марков В.А.)

23. Сравнение эффективности способов введения нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнал 2001; 3-4: 36 - 38 (соавт.: Антипов СИ., Староха ЕА, Марков В.А.)

24. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2001; 9: 65 - 69 (соавт.: Кавешников B.C., Марков ВА., Карпов Р.С)

25. Острый коронарный синдром. Методическое пособие для врачей. Томск 2001; 45 с.

26. Comparison of efficiency of different introduction ways of unfractionated heparin in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Advances in coronary artery disease. Proceedings of the 4th international congress of coronary artery disease. Prague (Czech Republic) 2001: abstract no. 425 (соавт.: Марков ВА, Антипов СИ.)

27. Comparison of efficiency of different introduction ways of unfractionated heparin in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Advances in coronary artery disease. Proceedings of the 4th international congress of coronary artery disease. Prague (Czech Republic) 2001:605 - 609 (соавт.: Марков ВА, Антипов СИ.)

28. Low molecular weight heparin (Dalteparin, Enoxaparin) and unfractionated heparin in acute coronary syndromes without ST segment elevation. Там же: 615 — 619 (соавт.: Марков ВА, Антипов СИ., Староха ЕА)

29. Низкомолекулярные генарины (дальтепарин, эноксапарин) и нефракционированный гепарин в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сибирская кардиология. Красноярск 2001: 19 - 23 (соавт.: Марков В А., Антипов СИ., Староха ЕА)

30. Влияние гепаринов на функциональную активность тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиология 2002. Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века» 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска». М. 2002: 193 - 194 (соавт.: Антипов СИ, Марков В.А.)

31. Опыт лечения фраксипарином больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М. 2002: 361 (соавт.: Кистенева И.В., Марков В.А.)

32. Сравнение эффективности низкомолекулярных (дальтепарина, эноксапарина, надропарина) и нефракционированного гепаринов в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической

практике». С.-Петербург 2002:330 (соавт.: Литипов СИ., Кистенева И.В., Марков ВА)

33. Оценка безопасности и эффективности лечения фраксипарином больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Там же: 330-331 (соавт. Кистенева И.В., Марков В.А.)

34. Сравнительная эффективность способов введения нефракционированного гепарина при лечении острого коронарного синдрома. Сборник статей «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». Томск 2002:18-19 (соавт. Антипов СИ., Марков ВА)

35. Опыт лечения фрагмином больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. VII Сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии. Красноярск 2002:150-151 (соавт.: Антипов СИ., Капилевич НА., Марков ВА)

36. Опыт лечения дальтепарином больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Сборник тезисов докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии.» Тюмень 2002:142-143 (соавт.: Антипов СИ., Марков В А)

37. Оценка резерва глобальной и локальной сократимости левого желудочка у больных ИБС до и после реваскуляризашш. Тезисы докладов региональной научно-практической конференции «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология». Томск 2002:14-15 (соавт. Буховец ИЛ., Орлова Е.Б., Ворожцова И.Н., Марков ВА, Лавров А.Г.)

38. Эффективность различных способов введения нефракционированного гепарина и фрагмина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т. Там же: 60-61 (соавт. Антипов СИ., Шиканков ВЛ., Марков ВА)

39. Сравнение эффективности фраксипарина и нефракционированного гепарина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т. Там же: 61-62 (соавт. Кистенева ЯБ., Марков В А)

40. Сравнение инвазивной и консервативной стратегий в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т. Там же: 62-63 (соавт. Крылов А.Л., Орлова Е.Б., Кавешников Б.С., Марков ВА)

41. Влияние гепаринов на состояние системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М. 2003: 319 (соавт.: Капилевич Н.А., Марков В.А.)

42. Опыт лечения вазилипом больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Там же: 320 (соавт.: Кистенева И.В., Марков ВА)

43. Опыт применения неспецифической противовоспалительной терапии преднизолоном у больных .с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. V Российская научная конференция с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». М. 2003: 190-191 (соавт.: Кавешников Б.С., Марков В.А.)

44. Реабилитация больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Там же: 104-105 (соавт. Буховец И. Л., Орлова Е.Б., Крылов АЛ., Кавешников Б.С., Ворожцова И.Н., Марков В.А.)

45. Состояние миокардиального резерва у больных с острым коронарным синдромом до и после стентирования коронарных артерий. Там же: 78-79 (соавт. Буховец И. Л., Ворожцова И.Н., Орлова Е.Б., Лавров А.Г., Марков ВА)

46. Опыт лечения вазилипом больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнат 2003; 4:20-23 (соавт. Кистенева И.В., Капилевич Н.А., Марков ВА)

47. Сравнение эффективности дальтепарина и сочетания его с фенилином при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Международная конференция, посвященная 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудистой стенки. Приложение к журналу №2 «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов». М. 2003:76-77 (соавт.: Капилевич НА, Уфимцева Н.Н., Марков ВА)

48. Догоспитальное лечение острого коронарного синдрома. Сибирский медицинский журнал 2003; 1-2:67-69 (соавт.: Марков ВА)

49. Влияние гепаринов на состояние системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнал 2003; 1-2:73-76 (соавт.: Капилевич НА, Марков ВА)

50. Патогенетические аспекты лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнал 2003; 1-2:77-83

51. Влияние противовоспачительной терапии преднизолоном на исходы острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнат 2003; 1-2:111-114 (соавт.: Кавешников B.C., Марков ВА)

52. Эффективность инвазивной и консервативной стратегии ведения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сибирский медицинский журнал 2003; 1-2: 123-128 (соавт.: Ворожцова И.Н., Буховец И.Л., Марков ВА, Орлова Е.Б., Лавров А.Г., Безляк В.В., Крылов А.Л.)

53. Влияние дальтепарина и нефракционировашгого гепарина на динамику показателей коагулограммы у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Научно-практический журнал «Кардиология СНГ» 2003; 1, приложение. Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментачьные исследования и прогресс в кардиологии». Санкт-Петербург: 237. (соавт.: Антипов СИ., Капилевич НА, Марков ВА)

54. Раннее применение вазилила у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Омский научный вестник. 2003:24 (3): 131-133 (соавт.: Кистенева И.В., Капилевич НА, Марков ВА)

55.Вазилип в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003:2(3):262-263. Материаты Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения». Москва 7-9 октября 2003. (соавт.: Кистенева И.В., Капилевич Н.А., Марков В.А.)

56. Современные подходы к лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Тезисы докладов X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуачьные проблемы кардиологии» Тюмень, 2728 ноября 2003: 62-63 (соавт.: Антипов СИ., Кистенева И.В., Кавешников B.C., Марков В.А)

57. Влияние противовоспалительной терапии преднизолоном на ближайший прогноз больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Там же: 49-50 (соавт.: Кавешников B.C., Марков В.А.)

58. Влияние двух режимов неспецифической противовоспалительной терапии на динамику цитокинов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Тезисы докладов XI Российского национального конгресса

«Человек и лекарство» Москва, 19-23 апреля 2004:524 (соавт.: Кавешников В.С., Марков В .Л.)

59. Влияние антиагрегантных препаратов на агрегацию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Там же: 565-566 (соавт.: Капилевич НА., Кистенева И.В., Марков В А.)

60. Применение варфарина и феиилина у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии». Барнаул, 14 мая 2004: 158-159 (соавт.: Марков В.А.,УфимцеваН.Н.)

61. Сравнительная эффективность антитромбинов в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т. Тезисы докладов международного конгресса «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов». С.-Петербург, 3-5 июня 2004: 108 (соавт.: Антипов СИ., Капилевич НА., Кистенева И.В., Марков ВА.)

62. Раннее назначение симвастатина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т. Сб. научных трудов «25 лет факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов». Томск, 2004: 149-155 (соавт.: Марков ВА., Кистенева И.В., Капилевич НА., Суслова Т.Е.)

63. Влияние дезагрегантов на агрегацию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Там же: 149-155 (соавт.: Капилевич НА., Марков В А.)

64. Способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Патент на изобретение РФ №2225617 от 10.03.2004 по заявке №2002133912 от 16.12.2002 (соавт.: Староха Е.А., Марков ВА, Карпов ¥.С., Капилевич НА.)

65. Способ лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т. Патент на изобретение РФ №2231358 от 27.06.2004 по заявке №2002115616 от 11.06.2002) (соавт. Староха ЕА., Марков В А, Карпов Р.С.)

66. Способ подбора оптимальной дозы нефракционированного гепарина при подкожном введении у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т. Патент па изобретение РФ №2223766 от 20.02.2004 по заявке №2002115615 от 11.06.2002) (соавт. Антипов СИ., Марков В А., Карпов Р.С)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат АКШ - аортокоронарное шунтирование АЛТ- аланинаминотрансфераза ACT- аспартатаминотрансфераза AT Ш - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время в/в—внутривенно

ГИТ - гепарининдуцированная тромбоцитопения

ГМГ-КоА редуктаза- З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима А редуктаза

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПВП- липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МВ-КФК — МВ-фракция креатинфосфокииазы

МИЧ - международный индекс чувствительности

MHO - международное нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярный гепарин

НС - нестабильная стенокардия

НФГ - нефракционированный гепарин

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ПА - плечевая артерия

п/к - подкожно

PC - рецидив стенокардии

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

Тн Т - тропонин Т

Тн I - тропонин I

ХС - холестерин

ЧДЦ - частота дыхательных движений ЧСС -частота сердечных сокращений

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ -эхо-кардиография

170*3

Тираж 100. Заказ 961. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40