Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние лорноксикама на течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST

На правах рукописи

Ломакин Никита Валерьевич

Влияние лорноксикама на течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ

14.01.05 - Кардиология

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2010

003492560

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии Федерального Государственного Учреждения «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Груздев Алексей Кириллович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Мелентьев Александр Серафимович

Доктор медицинских наук, профессор

Сыркин Абрам Львович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «15» марта 2010 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д. 121.001.01 при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ. Адрес: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ. (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д.21).

Автореферат разослан «12» февраля 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук ^ У М.Д. Ардатская

/7

Список сокращений

ИБС- ишемическая болезнь сердца

И-АПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИЛ- интерлейкин

ИМ- инфаркт миокарда

ЛПНП- липопротеиды низкой плотности

НПВС- нестероидные противовоспалительные средства

НС- нестабильная стенокардия

ОКС- острый коронарный синдром

С-РБ- С-реактивный белок

ЦОГ- циклооксигеназа

ЭКГ- электрокардиограмма

SAQ- Сиэттлский опросник качества жизни

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Миллионы пациентов во всем мире используют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) при ревматизме, остеоартрозах, миозитах, как жаропонижающее средство при лихорадках, для облегчения боли различной этиологии (послеоперационные, зубные боли, спортивные травмы) (Wolfe М., 1999).

Несмотря на высокую эффективность, их использование ассоциировано с риском гастродуоденальных осложнений.(Мах\уе11 S. et al.,2005) Появившиеся селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2) значительно снизили риск гастродуоденальных осложнений, обозначив, при этом, новую проблему сердечно-сосудистой безопасности НПВС.

Последние рекомендации европейского общества кардиологов, основанные на накапливающихся результатах исследований, большую часть из которых составляют ретроспективные работы и регистровые исследования применения селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ, дают основания предполагать наличие риска неблагоприятных сердечнососудистых исходов при использовании некоторых препаратов этой группы (Werf J.et al.,2008 Bassand J. et al.,2007).

С другой стороны, серия проспективных клинических исследований последних лет указывает на кардиопротективные свойства НПВС и их положительное влияние на прогноз у больных с острым и хроническим течением ишемической болезни сердца (Коо В.,2007, Altman R.,2002, Brochier М.,1993, BharaN.,2001, Kulik А.,2004).

Многочисленность и разнообразие исследований, противоречивость их результатов делают суждения об эффективности и безопасности селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ более чем неочевидными (Лазебник Л.Б.,Насонов E.JI.,2006). И как следствие, создаются сложности у врачей-практиков при принятии решения о назначении НПВС больным с кардиоваскуляроной патологией. Это обстоятельство заставило нас провести настоящее исследование.

Цель исследования

Изучить влияние лорноксикама на течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ и маркеры воспаления.

Задачи исследования

1.Оценить суммарный риск развития сердечно-сосудистых событий при использовании различных доз лорноксикама у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

2.Изучить сердечно-сосудистые исходы по результатам шестимесячного наблюдения в группах больных, получавших и не получавших лорноксикам одновременно с общепринятой терапией при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ.

3.Изучить влияние лорноксикама на качество жизни изучаемой группы больных и оценить вероятный антиангинальный эффект лорноксикама.

4.Изучить влияние лорноксикама на маркеры воспаления 5.0ценить безопасность применения лорноксикама у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т.

Новизна исследования

На основании результатов данного исследования, впервые описан кардиопротективный эффект лорноксикама у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ. Применение препарата у этой категории пациентов снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Установлено положительное влияние лорноксикама на качество жизни больных, переносящих острый коронарный синдром без подъема сегмента БТ. Использование лорноксикама также ассоциировано со значимым снижением провоспалительных и повышением противовоспалительных маркеров. Отмечено, что применение лорноксикама в дозе 8 мг/сутки и 12 мг/сутки совместно с антиагрегантными препаратами не повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Практическая значимость

Определена возможность применения лорноксикама и его положительные эффекты в комплексной терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ у больных в

условиях стационара. Результаты работы могут послужить основой для дальнейших исследований, позволяющих создать новые схемы лечения острого коронарного синдрома с сочетанным использованием препаратов разных фармакологических групп.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Использование лорноксикама в комплексной терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и повышает эффективность лечения, не увеличивая риск гастроинтестинальных кровотечений.

2. Применение лорноксикама улучшает качество жизни больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

3. Назначение лорноксикама больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ приводит к существенному снижению С-реактивного белка и повышению противовоспалительного маркера интерлейкина-10 .

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты используются в лечебной работе отделения кардиореанимации ЦКБ УДП РФ, отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ № 51 г. Москвы, а также в научной работе кафедры кардиологии и общей терапии изучения кардиобезопасности НПВС и выработке дальнейшей тактики и стратегии научных исследований в этой области.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный центр» УД Президента РФ с участием врачей ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ 12 ноября 2009 года.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на Всемирном Конгрессе Боли 2009, Нью-

Йорк), Научно-практической конференции Департамента Здравоохранения г.Москвы «Нестероидные

противовоспалительные средства в практике врача» (Москва, 2008), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Всемирном конгрессе терапевтов (\VCIM 2010, Мельбурн).

Структура и объем работы: Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 146 наименований, из них 12 отечественных и 134 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование выполнялось с 2007 г. по 2009 г. на базе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации городской клинической больницы №51 и отделения кардиореанимации центральной клинической больницы с поликлиникой Управления делами Президента РФ.

Для выполнения поставленных задач в исследование было включено 85 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, получавших терапию в соответствие с национальными и международными рекомендациями по лечению острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента БТ. Больные были рандомизированы в две группы: группа пациентов, получавших лорноксикам + аспирин (ЮОмг/сутки) и контрольная группа (только аспирин). В опытной группе было сформировано две подгруппы в зависимости от величины суточной дозы препарата: 4мг лорноксикама 2 раза в сутки (8мг/сут) и 4мг лорноксикама утром и 8 мг вечером (12мг/сут). Период получения препарата составил 15 дней, период наблюдения- 180 дней, включавший в себя два контрольных визита пациентов - через 105 +10 дней (3 месяца, «ВизитЗ») и 180 ±10 дней (6 месяцев, «Визит4») после включения в исследование.

Критерии включения больных в исследование

Критериями включения в исследование являлись:

А. Наличие клинической картины острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т (впервые возникшая и прогрессирующая стенокардия за исключением безболевой ишемии

миокарда и стенокардитических эквивалентов) и не менее одного из следующих дополнительных критериев ЭКГ, выявленных при поступлении в стационар и не регистрировавшихся ранее:

1 Горизонтальная или косо-нисходящая депрессия сегмента БТ, по крайней мере, на 1 мм в двух смежных отведениях и в не менее трех желудочковых комплексах подряд;

2 Инверсия зубца Т в двух смежных отведениях и в не менее трех желудочковых комплексах подряд;

3 Транзиторная элевация сегмента БТ (более I мм в стандартных отведениях и более 2мм в грудных отведениях) в двух смежных отведениях и в не менее трех желудочковых комплексах подряд длительностью не более 20 минут;

4 Содержание тропонина I (>0,14 нг/мл) или МВ фракции КФК (>50 Ед/л) выше двух верхних границ нормы

5 Сохранение следующих клинических проявлений острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ после начала лечения в стационаре по истечении 24 часов:

Появление или рецидивирование (в случае, если имели место при поступлении и были успешно купированы) ангинозных болей любой продолжительности и интенсивности в течение 24 часов от момента госпитализации в стационар;

Нестабильность с. 8Т, т.е. появление и/или усиление инверсии зубца Т или горизонтальной или коснисходящей депрессии с. 8Т по сравнению с ЭКГ, регистрировавшейся ранее течение 24 часов от момента госпитализации в стационар;

Наличие транзиторной элевации с. 8Т в течение 24 часов от момента госпитализации в стационар

Б. Наличие у больного (в анамнезе) опыта приема нестероидных противовоспалительных средств с целью купирования боли и/или противовоспалительной целью.

Критерии исключения из исследования

Один или несколько следующих критериев:

1 Отсутствие согласия больного на участие в исследовании;

2 Невозможность контакта с больным в течение 180 дней после выписки из стационара;

3 Наличие в анамнезе гиперчувствительности или непереносимости к аспирину или любому другому НПВС;

4 Наличие любых признаков заболеваний воспалительного генеза, а также наличие ран, ссадин, ушибов, гематом на теле, трофических изменений кожи, трофических язв (т.е. всех синдромов и состояний, которые могут повлиять на изменение уровней про- и противовоспалительных маркеров крови);

5 Высокий риск кровотечений любой локализации (анамнестически);

6 Язвенная болезнь желудка и/или 12-ой кишки в стадии обострения;

7 Выраженные нарушения функции печени;

8 Умеренные или тяжелые нарушения функции почек;

9 Подтвержденное или подозреваемое цереброваскулярное кровотечение, любая патология мозга с риском кровотечения;

10 Невозможность выполнения пациентом плана исследования.

Конечные точки исследования

Основной конечной точкой (первичная конечная точка) являлось любое из нижеперечисленных сердечно-сосудистых событий:

-Нефатальный инфаркт миокарда;

-Нефатальный ишемический/ геморрагический инсульт;

-Повторная госпитализация по поводу нестабильной

стенокардии;

-Смерть от любой сердечно-сосудистой причины;

Также, оценке подвергались не сердечно-сосудистые события:

-Манифестация кровотечения (клинически и по данным инструментальных методов обследования);

-Смерть от не сердечно-сосудистой причины

Методы исследования.

В первые сутки от момента госпитализации («Скрининг») проводился биохимический анализ крови с измерением уровня продуктов азотистого обмена (мочевина, креатинин). При включении больных в исследование («Визит-1») производился забор крови на биохимическое исследование (КФК, МВ фракция КФК, тропонин-1, глюкоза), липидный спектр (общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП), общий анализ крови, коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, протромбин), маркеры воспаления ( ИЛ-6, ИЛ-10, С-реактивный белок), тромбоксан В2. Повторный забор крови на маркеры воспаления, липидный спектр, тромбоксан В2 и коагулограмма производился во время «Визита-2» (15-ый день от начала исследования). Также, на «Визите-2» проводился анализ кала на скрытую кровь.

Все исследования крови, а также, исследование кала на скрытую кровь осуществлялись в центральной лаборатории на базе детской городской клинической больницы №9 им. Сперанского Департамента здравоохранения г.Москвы.

Во время всех визитов проводилась регистрация ЭКГ и измерение артериального давления.

Планируемые процедуры реваскуляризации не являлись основанием для исключения больного из исследования.

Клиническая характеристика больных.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных по

группам рандомизации.

Характеристика Группа Контрольна Всего Р

лорноксикама (8мг/сут, 12мг/сут) я группа больных %

Количество 47 33 80

больных

Мужчин 23 13 >0,05

Женщин 24(10/14) 20 44(55%) >0,05

Средний возраст 65,7+1,5 68,3+1,9 66,8+1,4 >0,05

ИБС до 28(18/20) 28 66(82,5%) >0,05

госпитализации

ОКС в анамнезе 14(5/9) 13 27(34,6%) >0,05

ЧКВ до 10(5/5) 4 14(17,9%) >0,05

рандомизации

ЧКВ+реваскуляриз 3(2/1) 3 6(7,5%) >0,05

ация до

рандомизации

Мерцательная 10(9/1) 8 18(22,5%) >0,05

аритмия

Артериальная Гипертония 42(21/21) 32 74(92,5%) 0,045

Сахарный диабет 6(5/1) 10 16(20,2%) >0,05

ХСН 27(14/13) 16 43(55,1%) >0,05

Курение 11(7/4) 8 19(24%) >0,05

В таблице: ЧКВ- чрескожное коронарное вмешательство, ХСН- хроническая сердечная недостаточность.

Из таблицы 1 видно, что все три группы однородны по клинической характеристике. Различия между группами по представленным показателям не достоверны. Обращает внимание достоверное различие (р=0,045) больных по артериальной гипертонии между контрольной группой и группами препарата с преобладанием в группе контроля. Однако, при объединении групп 8мг/сутки и 12мг/сутки различия становятся не достоверными (р>0,05).

Лечение в период исследования проводилось в соответствии с действующими рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), Европейского общества кардиологов (ESC), Американской ассоциации сердца (AHA), Амер иканского колледжа кардиологии (АСС).

Постоянно антигипертензивную терапию до включения в исследование получали 75,9% больных. Аспирин на регулярной основе длительностью более шести месяцев до момента госпитализации получали 45% больных. Терапию НПВС на постоянной основе на момент рандомизации не получал ни один из включенных в исследование больных. Ранее принимали клопидогрель 2,5% больных. Также, необходимо отметить, что непосредственно до госпитализации (за семь дней) клопидогрель не получал ни один из больных.

Несмотря на то, что у 82,5% больных диагноз ИБС был уже верифицирован на момент включения в исследование, антиагрегантную терапию аспирином получали менее половины больных, принимали статины всего 16,4% пациентов.

Язвенную болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки имели в анамнезе 18,8% больных. Принимая во внимание дизайн следования, все включенные в исследование больные с язвенной болезнью находились в стадии ремиссии.

Статистическая обработка результатов.

Вся информация карт клинического исследования была занесена в электронную базу данных с последующим анализом с помощью программ статистической обработки медицинских данных (SPSS).

Достоверность различий частот определяли при помощи критерия хи-квадрат (для таблиц 2x2 в точном решении Фишера). Корректность использования методов параметрического анализа определяли, рассчитывая коэффициенты асимметрии и эксцентриситета. В сомнительных случаях использовали аналогичные методы непраметрической статистики. Средние по группам сравнивали при помощи критерия Стъюдента и дисперсионного анализа. Данные о средних представляли в виде М±т , где М- оценка среднего арифметического, т-статистическая погрешность среднего по группе (оценка среднеквадратичного отклонения среднего по группе).

Связи между непрерывными числовыми переменными исследовали при помощи корреляционного анализа. Для прогнозирования исходов использовали линейную регрессионную модель. Клиническую ценность полученного прогностического правила оценивали по ЯОС-кривой соотношением чувствительности и специфичности.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Влияние лорноксикама на сердечно-сосудистые исходы у больных с ОКС без подъема сегмента БТ.

Всего в исследовании зарегистрировано 15 сердечнососудистых событий (18,7%). За все время наблюдения у трех пациентов развился нефатальный инфаркт миокарда (3,7%), 8 больных были госпитализированы повторно по поводу нестабильной стенокардией (10%). Четверо пациентов скончались (5%). При этом, один больной умер в течение периода наблюдения в стационаре. Во всех случаях смерти было проведено паталогоанатомическое исследование. Острый инфаркт миокарда стал причиной всех летальных исходов. Данные по конечным точкам представлены в таблице 3.

Таблица 3. Исходы заболевания у больных с острым коронарным синдромом без подъема с.8Т по результатам шестимесячного наблюдения._

Событие Всего больных % от общего числа больных

Первичная конечная точка (смерть+нефатальный ИМ+ НС) 15 18,7%

Сердечнососудистая смерть 4 5%

Нефатальный инфаркт миокарда 3 3,7%

Нефатальный ИМ+сердечно-сосудистая смерть 7 8,7%

Повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 88 10%

В течение первого 15-дневного периода наблюдения зафиксирована одна конечная точка - смерть(6,6%). Необходимо отметить, что общее количество фатальных (один случай) и не

фатальных инфарктов миокарда, включая те, которые были диагностированы в первые 48 часов от момента госпитализации (период «скрининг», 7 случаев), ставшие затем одним из критериев включения в исследование, составило 17,5%.

По результатам шестимесячного наблюдения в группе контроля произошло 11 событий: три сердечно-сосудистые смерти в результате острого инфаркта миокарда, два нефатальных инфаркта миокарда, 6 повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. В подгруппах 8мг/сутки и 12мг сутки зарегистрировано по два события соответственно: один летальный исход и одна повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии в подгруппе 8мг/сутки, одна повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и один нефатальный инфаркт миокарда в подгруппе 12мг/сутки. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сердечно-сосудистые исходы у больных с острым коронарным синдромом без подъема с.вТ, получавших и не получавших лорноксикам, по результатам шестимесячного наблюдения._

События Контрольная группа(п=33) Лорнокс икам (п=47) Р

Первичная конечная точка (ИМ+ сердечнососудистая смерть+ НС) 11(33,3%) 4(8,5%) 0,006

Сердечнососудистая смерть 3(9%) 1(2,1%) 0,18

Нефатальный инфаркт миокарда 2(6%) 1(2,1%) 0,36

Нефат. ИМ+сердечнососуд.смерть 5(15%) 2(4,2%) 0,09

Повторная госпитализация с НС 6(18,1%) 2(4,2%) 0,04

В этой таблице р означает достоверность различий в частотах сердечно-сосудистых исходов между группой контроля и группой препарата.

В группе больных, принимавших лорноксикам, зарегистрировано достоверное суммарное снижение всех сердечно-сосудистых событий. Также, достоверным оказалось уменьшение числа случаев повторной госпитализации по поводу НС в группе, получавших лорноксикам. В группе лорноксикама отмечено снижение количества случаев инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти, но эти различия оказались

недостоверными. Суммарное количество фатальных и не фатальных инфарктов недостоверно меньше в группе препарата. Исходы заболевания у больных по группам рандомизации представлены на рисунке 1.

Снижение риска всех сердечнососудистых событий в группе лорноксикама с достоверным (р<0,05) уменьшением первичных событий (первичная конечная точка) в группе лорноксикама с относительным риском (ОР) 0,18 ( 0,08-0,72 95% ДИ, р=0,006). Относительный риск повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии составил 0,20 (0,05-1,07 95%ДИ, р=0,04). Отмечено недостоверное снижение случаев сердечнососудистой смерти и нефатального инфаркта миокарда с относительным риском 0,22 (0,02-2,1 95%ДИ) и 0,33 (0,33-3,6 95% ДИ) соответственно. Данные представлены на рисунке 1.

ОШ (95% ДИ)

Лорноксикам Контроль

Первичная конечная точка

Сердечно-сосудистая Смерть

Не фатальный Инфаркт миокарда

Повторая госпитализация по поводу НС

0Д8

0,20®

0,006 0,18 0,36 0,04

0 0,5 1 1,5 2

Рисунок 1. Относительные риски сердечно-сосудистых исходов у больных с ОКС без подъема с.БТ, получавших и не получавших лорноксикам, по результатам шести месячного наблюдения

При анализе сердечно-сосудистых смертей снижение абсолютного риска (АР) в группе больных, рандомизированных к приему лорноксикам + аспирин составило 7%, но различия

оказались не достоверными. Снижение абсолютного риска инфаркта миокарда составило 3,9% (различия не достоверны). Отмечено достоверное снижение АР нестабильной стенокардии на 13,8% (р=0,04). Снижение АР всех сердечно-сосудистых исходов составило 24,5 % (р=0,006). Уменьшение случаев повторной госпитализации по поводу НС в группе лорноксикама оказалось настолько значимым, что отразилось на достоверном снижении первичной конечной точки в группе препарата. Данные представлены на рисунке 2._

-ф-группа лорноксикама Снижение абсолютного -а-грулпа контроля

Рисунок 2. Частота всех сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) у больных с ОКС без подъема с.8Т, получавших и не получавших лорноксикам, в отдаленном периоде.

Влияние лорноксикама на качество жизни больных с ОКС без подъема сегмента БТ.

Для оценки качества жизни включенных в исследование больных с ОКС без подъема сегмента БТ был использован

Сиэттлский опросник качества жизни (SAQ) больных со стенокардией к 15 дню исследования. Все данные заносились в специально разработанную индивидуальную регистрационную карту.

Результаты Сиэттлского опросника по стенокардии (SAQ) свидетельствуют об улучшении (р<0,05) качества жизни в группе лорноксикама за счет сфер стабильности (р=0,03) и тяжести (р=0,04) стенокардии. Суммарный балл качества жизни не выявил достоверных отличий между группами контроля и лорноксикама . И хотя отмечается тенденция к улучшению качества жизни в группе лорноксикама по данным всех субтестов опросника, достоверные различия отмечались только в сферах стабильности (р=0,03) и тяжести (р=0,04) стенокардии , но эти показатели не смогли повлиять на суммарную оценку качества жизни, по-видимому, вследствие значительного разброса показателей качества жизни у разных пациентов в группе, из-за исходной тяжести состояния больных и малым сроком наблюдения. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты оценки качества жизни больных, получавших и не получавших лорноксикам, к 15-му дню наблюдения (По данным опросника SAQ). _-

Показатель Лорноксикам Контроль Р

Физическая активность 29,16+4,50 25,75+2,76 0,13

Стабилизация стенокардии 4,33+0,49 3,22+0,45 0,03

Тяжесть стенокардии 9,5+0,61 7,06+0,78 0,04

Удовлетворенность лечением 20,33+0,42 19,16+1,30 0,45

Восприимчивость болезни 6,0+0,85 4,52+0,56 0,12

Суммарный бал 64,5+10,5 66,00+9,12 0,65

В этой таблице р означает достоверность различий балов качества жизни между группой контроля и группой препарата.

Необходимо отметить, что при статистическом анализе ответов на каждый вопрос в отдельности, удалось выявить несколько достоверных различий в некоторых субтестах.

Так в разделах «стабильности» и «тяжести стенокардии», отмечено достоверное снижение количества ангинозных приступов (р=0,04) и частоты использования сублингвального нитроглицерина в группе лорноксикама(р=0,03). В части «удовлетворенности лечением» отмечено большая сатисфакция

«теми усилиями, которые предпринимаются для того, чтобы избавить больного от приступов» в группе лорноксикама(р=0,02).

В субтесте «восприимчивости болезни» обратила на себя внимание интересная закономерность: больные, рандомизированные к приему лорноксикама, достоверно реже других задумывались о том, что у них может случиться сердечный приступ или они могут внезапно умереть (р=0,01).

Влияние лорноксикама на уровни, про- и противовоспалительных маркеров у больных ОКС без подъема сегмента Б Т.

Средние уровней маркеров воспаления у больных на момент рандомизации в исследование представлены в таблице 6.

Таблица 6. Средние значения маркеров воспаления на момент рандомизации в исследование у больных получавших и не получавших лорноксикам.____

Показатель Значение для всех групп Группа контроля Лорнокси кам 8мг/сут Лорнокси кам 12мг/сут Р

Фибриноген (г/л) 4,05+0,1 4,28+0,2 4,07+0,16 3,79+0,16 >0,05

С-РБ (мг/л) 31,7+4,8 41,1+5,7 18,2+1,4 20,3+1,8 >0,05

ИЛ-6 (пг/мл) 17,7+1,5 18,4+3,8 13,2+0,8 16,2+1,6 >0,05

ИЛ-10 (пг/мл) 1,16±0,1 1,12+0,3 1,35+0,29 0,91+0,20 >0,05

В этой таблице р означает достоверность различий средних маркеров воспаления между группой контроля и группой препарата.

Через 15 дней наблюдения («Визит 2») зарегистрировано значительное снижение уровня С-реактивного белка (С-РБ) во всех группах наблюдения. Уровень С-РБ снизился у всех больных с 31,78+4,8 мг/л («Визит-1») до 12,75+1,9 мг/л (через 15 дней лечения, «Визит-2»). В группе больных, получавших лорноксикам снижение ЦРП составило 60,5% (с 19,3+2,1 мг/л до 7,62+1,9мг/л), что значительно больше, чем в группе контроля -36,5%, (с 41,1+5,7мг/л до 26,1+4,2мг/л). Полученные различия статистически достоверны (р=0,01) и свидетельствуют в пользу эффективности лорноксикама в плане снижения уровня С-РБ. Данные представлены на рисунке 3.

Мг/л

45.00

Снижение на 60,5%

группа лорноксикама

Снижение на 36,5%

ж Ш до лечения

1М ^ после лечения

■ 3

группа контроля

Рисунок 3. Изменение уровня С-РБ у больных, получавших и не получавших лорноксикам, по результатам 15-дневного наблюдения.

При анализе динамики ИЛ-6 через 15 дней после включения в исследование отмечено снижение уровня маркера в группе принимавших лорноксикам с 15,3+1,5пг/мл до 5,0+1,4пг/мл. В группе контроля показатель снизился с 18,4+3,8пг/мл до 9,02+0,9пг/мл. Снижение ИЛ-6 в группе контроля составило 50%, а в группе лорноксикама 67,4%, но различия оказались статистически недостоверными (р=0,15), что, вероятно, связано с малым количеством включенных в исследование больных.

Также, отмечены изменения в уровне противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Уровень маркера в группе контроля на 15 день наблюдения повысился с 1,12+0,Зпг/мл до 1,2+0,4пг/мл. В группе лорноксикама- с 1,18+0,2пг/мл до 1,66+0,Зпг/мл. Увеличение интерлейкина в группе лорноксикама составило 29%, а в группе контроля 6,7%. Различия оказались статистически достоверными (р=0,04). Данные представлены на рисунке 4.

п/ш.

" .::> >1™ - Г—

.........-.......... ¡'Увеличение на ........................-6,7%.....

1.2 ? I

... у

|||1ЯВа«1 Н щШЦ

группа лорноксикама групп, контроля

Рисунок 4. Изменение уровня ИЛ-10 у больных, получавших и не получавших лорноксикам, по результатам 15-дневного наблюдения.

Оценка безопасности лорноксикама у больных с ОКС без подъема с.ЯТ.

За время исследования было зарегистрировано два нежелательных события, связанных с лекарственной терапией. Оба события были зарегистрированы в первый 15-дневный период исследования.

У больного И., мужчины 57 лет, рандомизированного в среднедозовую подгруппу лорноксикама, на третий день от начала приема препарата на коже области передней брюшной стенки, верхней трети спины появилась распространенная везикулярная сыпь типичная для крапивницы. Пациент предъявлял жалобы на зуд в области высыпаний. Элементы появились на коже через два часа после утреннего приема препаратов (в.т.ч. лорноксикам). Через три часа после появления жалоб к моменту прихода дерматолога сыпь спонтанно исчезла и в последующем не появлялась. В общем анализе крови, взятом в день обозначенного события, отклонений от референсных значений не зарегистрировано. Было принято согласованное решение продолжить начатую терапию, в.т.ч. лорноксикам в рамках клинического исследования. Достоверной связи между аллергической реакцией и приемом лорноксикама установлено не было. Выше обозначенное событие было истолковано как

преходящий аллергический дерматит на один или несколько активных веществ получаемых препаратов или их вспомогательных компонентов.

Второе событие было зарегистрировано в день включения в исследование у пациентки М., женщины, 69 лет, рандомизированной в среднедозовую группу лорноксикама. Чере 45 минут после получения 8мг исследуемого препарата у больной появилась жалоба на тошноту, которая сохранялась в течение часа и потребовала назначения противорвотных средств. Из анамнеза известно, что ранее диспепсических симптомов не испытывала, заболеваний желудка, 12-ой кишки (в.т.ч. язвенной болезни) не имела. Несмотря на это, после консультации гастроэнтеролога было принято решение о проведении эзофагогастродуаденоскопии, при которой данных за поражение пищевода, желудка и 12-ой кишки не получено. Больная продолжила участие в клиническом исследовании. Дополнительно к получаемой терапии, были назначены ингибиторы протонной помпы. В дальнейшем подобных жалоб пациентка не предъявляла.

В рамках протокола клинического исследования, всем больным, включенным в исследование, проводился анализ кала на «скрытую» кровь на 15-ый день исследования («Визит-2»). Во всех 80 случаях тест оказался отрицательным. В течение 15-дневного («Визит-2») и трех-месячного («Визит-3») периодов наблюдения случаев больших и малых кровотечений зарегистрировано не было.

Необходимо, однако, отметить, что двое больных, рандомизированных один в группу лорноксикама и один в группу контроля в третий период наблюдения («Визит-4»), через 140 и 155 дней после окончания 15-дневного периода исследования («Визит-2»), были госпитализированы в связи с манифестацией желудочно-кишечного кровотечения, как осложнение язвенной болезни желудка. В обоих случаях была проведена эзофагогастродуаденоскопия и диатермокоагуляция язвенного дефекта. Перелевания компонентов крови не потребовалось. Оба пациента имели в анамнезе язвенную болезнь желудка и получали аспирин (тромбо-асс ЮОмг/сутки) в качестве вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Кроме того, удалось выяснить, что один из пациентов (рандомизированный в группу лорноксикама) некоторое время злоупотреблял алкоголем и за два дня до обозначенного эпизода имел алкогольный эксцесс.

Описанное событие не может быть связано с исследуемым препаратом из-за большого количества времени, прошедшего с момента отмены лорноксикама до клиники желудочно-кишечного кровотечения.

Прогноз у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т, получавших и не получавших лорноксикам.

При однофакторном анализе роли всех исследованных показателей у больных с ОКС без подъема с.БТ, включенных в исследование, обнаружены следующие факторы риска, влияющие на риск неблагприятного исхода. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7. Факторы риска неблагоприяного исхода у всех больных, рандомизированных в исследование.___

Фактор Коэффициент корреляции Р N

Возраст 0,286 0,011 78

Пол 0,232 0,041 78

Сахарный диабет -0,193 0,099 74

Отсутствие терапии до госпитализации -0,277 0,014 78

Повышение общего холестерина до госпитализации 0,271 0,016 78

Повышение ЛПНП в момент рандомизации 0,202 0,042 75

Прием ингибиторов АПФ после выписки из стационара -0,220 0,053 78

Клопидогрель в схеме госпитального этапа лечения -0,332 0,003 78

Прием клопидогреля после выписки -0,197 0,084 78

Значения 1Ь-10 -0,269 0,007 77

Из таблицы видна прямая зависимость между функциональным классом стенокардии , возрастом пациентов и риском неблагоприятных исходов (0,011), т.е. чем выше ФК стенокардии и возраст, тем хуже прогноз (р=0,002).

Отрицательное влияние на прогноз оказывает отсутствие клопидогреля в схеме лечения острого коронарного синдрома на госпитальном этапе (р=0,003). Отмена клопидогреля после выписке из стационара, также, негативно воздействовал на исход.

При однофакторном анализе повышение общего холестерина у больных до госпитализации явилось фактором риска (р=0,01). Высокий уровень ЛПНП у пациентов в момент рандомизации в исследование оказал отрицательное влияние на исход (р=0,04).

Низкий уровень ИЛ-10 (<3,0пг/мл), взятый в момент рандомизации, негативно повлиял на прогноз пациентов с ОКС (р=0,007).

Мужской пол и наличие сахарного диабета в анамнезе отрицательно отразились на частоте сердечно-сосудистых исходов (р=0,04 и р=0,09 соответственно).

Стоит также отметить, что больные, которые не получали препараты группы И-АПФ после выписки из стационара, имели худший прогноз (р=0,05)

При многофакторном анализе исходов у больных, получавших лорноксикам, была получена прогностическая модель. При построении модели был использован регрессионный анализ и получена следующая таблица прогностических коэффициентов (Таблица 8).

Таблица 8. Таблица коэффициентов прогностической модели неблагоприятного исхода ___ ■

Нестандар- Стандар-

тизованныи тизованный

коэффициен т Стат. Погр коэффициен т Т Sig.

(Constant) 1,1517 1,161 -0,991 0,32

Курение в анамнезе 0,0911 0,080 0,1131 -1,127 0,26

Возраст 0,0030 0,004 0,0809 -0,749 0,45

Гипотензивная

терапия до

госпитализаци

и -0,0649 0,120 -0,0693 0,540 0,59

НС в анамнезе -0,1496 0,084 -0,1760 1,768 0,08

Гиперлипидем ия 0,1144 0,044 0,2643 -2,602 0,01

С-РБ 1> 6 -0,1451 0,099 -0,1781 1,456 0,15

ИЛ-10 0,0355 0,029 0,1174 -1,202 0,23

Из таблицы видно, что курение в анамнезе, отсутствие гипотензивной терапии на догоспитальном этапе (если таковая требовалась), наличие ранее перенесенного инфаркта миокарда и/или нестабильной стенокардии в анамнезе, гиперлипидемия отрицательно повлияли на прогноз у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

Из числовых переменных, влияние на мультифакторный прогноз оказал возраст включенных в исследование больных, уровень С-РБ и ИЛ-10, взятых в момент рандомизации. При увеличении возраста и уровня С-РБ> 5 мг/л увеличивался риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Обратная зависимость прослеживается между прогнозом больных и уровнем ИЛ-10: чем ниже уровень противовоспалительного цитокина, тем хуже прогноз.

Таким образом, для определения группы больных, переносящих острый коронарный синдром без подъема с.БТ, находящихся в зоне повышенного риска наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов с возможностью назначения лорноксикама в течение времени госпитализации по поводу ОКС, сформулирована следующая прогностическая модель. Прогноз исхода по этой модели имеет вид:

Соп*1+Х1+Х2+ХЗ+Х4+Х5+Х6+Х7, где Соп 5*= 1,1517

XI- 0,0911х «курение в анамнезе» Х2- 0,ООЗх «Возраст» ХЗ- -0,0649х «терапия до госпитализации» Х4- -0,1496х «Инфаркт миокарда и/или нестабильная стенокардия в анамнезе»

Х5- 0,1144х «гиперлипидемия» Х6- -0,1451х «С-РБ» Х7- 0,0355х «ИЛ-10»

Для дискретных величин, взятых в кавычки (напр. «курение в анамнезе» , «Гиперлипидемия») значение 1-да, 2-нет.

Для числовых величин, взятых в кавычки («Возраст», «ИЛ-10») вместо X подставляется истинное значение. Значение ИЛ-10 измеряется в пг/мл. Для «С-РБ» значение 1 означает, что уровень С-РБ< 5мг/л, 2- С-РБ>5мг/л.

Если полученное значение более 1,5, то прогноз неблагоприятен. И, исходя из этой модели, назначение лорноксикама в таком случае может быть оправдано с кардиопротективной точки зрения. Однако, необходимо отметить, что данная регрессионная прогностическая модель основана на результатах исследования с количеством включенных больных менее 100. И хотя, ретроспективное применение полученного прогностического правила дало 100% точность, переносить данную формулу на всю популяцию больных без дополнительных исследований нельзя. Однако для больных с возможным кардиоваскулярным риском данное выражение может использоваться в качестве не точной оценки развития неблагоприятного исхода и относительной оценки аналогично другим подобным шкалам типа FORREST, APGAR, SCORE, то есть, в целом, больные с большим значением данного показателя имеют больший риск.

ВЫВОДЫ

1. Добавление лорноксикама к комплексной терапии ОКС без подъема сегмента ST на 24,5% снижает суммарный абсолютный риск развития сердечно-сосудистых событий (нефатального ИМ, сердечно-сосудистой смерти, повторной госпитализация по поводу НС) в сравнении с не получавшими препарат (р=0,006).

2. Использование лорноксикама снижает частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии у больных с ОКС без подъема сегмента ST на 13,8% (р=0,04). Уменьшение случаев повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии в группе лорноксикама оказалось настолько значимым, что отразилось на достоверном снижении первичной конечной точки в группе препарата.

3. Применение лорноксикама достоверно улучшает качество жизни больных с ОКС без подъема сегмента ST, что выражается в улучшении сфер стабильности (р=0,03) и тяжести стенокардии (р=0,04), снижает количество ангинозных приступов (р=0,04) и частоту использования сублингвального нитроглицерина (р=0,03).

4. Использование лорноксикама в дозе 8 мг/сутки и 12 мг/сутки в течение 15 дней у больных с ОКС без подъема сегмента ST достоверно снижает уровень С-реактивного белка {Л%1_2 =22,1; р=0,01). Отмечено достоверное повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в группе больных, получавших лорноксикам (р=0,04).

5. Совместное применение лорноксикама с низкими дозами аспирина (100 мг/сутки) не увеличивает риска гастроинтестинальных кровотечений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Добавление нестероидного противовоспалительного средства лорноксикама на срок до 15 дней к комплексной терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST является целесообразным.

2. Предпочтительно использование лорноксикама у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, нуждающихся в получении ингибиторов ЦОГ с противовоспалительной и/или обезболивающими целями.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1). Н.В.Ломакин, А.К.Груздев Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при применении ингибиторов циклооксигеназы (обзор литературы) // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2009; №1:с.21-29

2). Н.В.Ломакин, А.К.Груздев Эффективность и безопасность нестероидного противовоспалительного средства лорноксикам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2010; №1 с.30-38

3). Н.В.Ломакин А.К.Груздев Сердечно-сосудистые риски при использовании нестероидных противовоспалительных средств// Материалы научно-практической конференции «Ненаркотические анальгетики в медицинской практике», Москва, 2008; с.25

4). N.Lomakin, A.Gruzdev Cardiovascular effects of NSAIDs in the treatment of chronic pain in patients after acute coronary syndrome Pain Practice 2009; Vol.9 Suppl.l p.63

5) N.Lomakin, A.Gruzdev Cardioprotective effects of Lornoxicam, nonselective cyclooxygenase inhibitor, in patients with Acute Coronary Syndrome.// World Congress of Internal Medicine, 2010; p.275

Подписано в печать:

09.02.2010

Заказ № 3254 Тираж - 80 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru