Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных

На правах рукописи

Ильина Алина Владимировна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ И ЭКОНОМИЧЕСКОЙ

ОБОСНОВАННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ФОЗИНОПРИЛА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ.

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 2005

Работа выполнена в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мареев Вячеслав Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович доктор медицинских наук Агеев Фаиль Таипович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российского Университета Дружбы Народов ФА по образованию РФ

Защита состоится « »_2005 г. в 13 час. 30 мин. на заседании

диссертационного совета К 208.073.01 по присуждению ученой степени кандидата наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росздрава (г. Москва, 121552,3-я Черепковская ул., д. 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ.

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Т.Ю. Полевая

/903/

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы. За последнее десятилетие хроническая сердечная недостаточность (ХСН) стала одной из актуальных проблем современной кардиологии, что обусловлено широким распространением, прогрессирующим течением и крайне неблагоприятным прогнозом этого заболевания. В России, по данным исследования «ЭПОХА», распространенность ХСН достигает 5,5% популяции или более 8 миллионов человек. Поэтому проблема ХСН из чисто медицинской приобретает также и социально-экономический характер.

В связи с этим, актуальным вопросом стало улучшение прогноза больных с ХСН и поиск новых подходов к более активному медикаментозному воздействию на прогрессирование ХСН. В этом контексте открытие и внедрение в повседневную клиническую практику ИАПФ с полным правом можно назвать одним из выдающихся достижений клинической кардиологии за последние десятилетия. Главное качество, которое делает ИАПФ "уникальными" препаратами, - это способность снижать смертность и продлевать жизнь больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Но, тем не менее, данные эпидемиологических исследований по ХСН неизменно констатируют недостаточное назначение ИАПФ в реальной клинической практике. В частности, по данным уже упоминавшегося исследования «ЭПОХА», ИАПФ регулярно принимают только 37,2% пациентов с ХСН. Главным объяснением не назначения или отмены ИАПФ является опасение побочных эффектов и мнение о недостаточно хорошей переносимости препаратов этого класса (доля которых составляет до 91% всех случаев отмены препарата) и недостаточной их эффективности (74% случаев отмены ИАПФ) (РЫЫп Е.,1998, К^есвЬиз 1,1988). Кроме того, на амбулаторном этапе лечения многие врачи не уверены в безусловной эффективности ИАПФ. И, наконец, ограничением к назначению этих лекарственных средств нередко считается их относительно высокая стоимость.

Поиск более эффективных и безопасных ИАПФ привел к созданию фозиноприла, отличительной особенностью которого является сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция и печеночная деградация активных метаболитов, что лежит в основе безопасного применения препарата у пожилых пациентов и при сопутствующей почечной и печеночной недостаточности. Хорошая переносимость и малое число побочных эффектов сделали фозиноприл одним из препаратов выбора для амбулаторного лечения декомпенсации сердечной деятельности.

Однако, учитывая определенный недостаток клинических исследований по оценке эффективности и безопасности фозиноприла именно на амбулаторном этапе лечения, представляет интерес охарактеризовать эффективность этого препарата в рамках контролируемого исследования, проводимого в условиях реальной клинической практики. Целесообразным представляется изучить клиническую и гемодинамическую эффективность, а также экономическую обоснованность лечения ИАПФ фозиноприлом широкой популяции пациентов с ХСН, разной этиологии, уровня исходного АД, разных типов дисфункции левого желудочка, наличия различных сопутствующих заболеваний. Смысл проведения данного исследования - попытаться сократить разрыв между теоретической обоснованностью необходимости назначения ИАПФ всем больным с ХСН и их реальным использованием в амбулаторном лечении больных с декомпенсацией.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность, безопасность и экономическую обоснованность терапии фозиноприлом у больных с ХСН в условиях реальной амбулаторной практики.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить влияние терапии фозиноприлом на клиническое течение ХСН по результатам:

• динамики функционального класса по классификации ОССН, 2002г.,

• 6-минутного теста-ходьбы,

• шкалы оценки клинического состояния больных с ХСН (модификация В.Ю. Мареева, 2000г),

• качества жизни,

• функции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ).

2. Провести анализ клинической эффективности фозиноприла в подгруппах больных в зависимости от этиологии ХСН, стадии декомпенсации, исходной функции левого желудочка, исходного уровня АД.

3. Провести специальный анализ эффективности фозиноприла у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета.

4. Оценить безопасность применения фозиноприла в амбулаторном лечении больных с ХСН (число отмен препарата).

5. Установить экономическую выгоду использования фозиноприла у больных с ХСН (по влиянию применения фозиноприла на длительность госпитализаций, на количество амбулаторных вызовов врача, вызовов «скорой помощи», длительности больничных листов).

Научная новизна работы. На основе проспективного анализа, включившего результаты лечения ИАПФ фозиноприлом 1445 больных с клинически выраженной ХСН, оценена клиническая эффективность, безопасность, переносимость и экономическая обоснованность применения фозиноприла у этой категории больных.

Препарат был эффективен во всех выделенных подгруппах больных: вне зависимости от пола и возраста, типа дисфункции левого желудочка (при систолической ХСН и декомпенсации с сохраненной систолической функцией сердца), наличия или отсутствия артериальной гипертонии. Было продемонстрировано, что клиническая эффективность фозиноприла нарастает параллельно тяжести ХСН, однако проявляется, начиная с самых начальных стадий заболевания.

Специальный анализ подтвердил, что эффективность фозиноприла полностью сохраняется у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой тяжелой категории пациентов. В

исследовании была доказана экономическая целесообразность применения данного препарата.

Практическая значимость. В исследовании впервые было показано, что назначение современного ИАПФ - фозиноприла высоко эффективно во всех подгруппах больных с ХСН. Поэтому назначение препарата не требует определения тяжести синдрома, наличия или отсутствия сопутствующей артериальной гипертонии, типа дисфункции левого желудочка. В исследовании было доказано, что назначение фозиноприла должно определяться принципом: всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии и стадии болезни. Показано, что применение доз фозиноприла 10-20 мг в сутки не только эффективно, но и безопасно и сопровождается развитием минимума побочных реакций.

Доказана экономическая обоснованность перевода больных с ХСН на лечение фозиноприлом в амбулаторных условиях. Широкое внедрение в практику современного высокоэффективного, безопасного и экономически выгодного ИАПФ фозиноприла позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения в связи с уменьшением случаев декомпенсации и числа повторных госпитализаций.

Внедрение в практику. Полученные теоретические и практические данные внедрены в практику лечебной и научной деятельности отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

Апробация диссертации состоялась 23 мая 2005 года на межотделенческой конференции Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах

машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, главы собственных результатов, состоящей из 10 разделов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя

литературы, который содержит 177 источников. Работа содержит 23 таблицы и 25 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование проводилось в условиях реальной амбулаторной

клинической практики в 30 городах России, при координации отдела Заболеваний миокарда и Сердечной Недостаточности НИИ кардиологии им. А.ЛМясникова, где был создан протокол и рабочая карта исследования, координировалось выполнение исследования, осуществлялась статистическая обработка результатов, анализ полученных данных и подготовка публикации полученных результатов. Из 1973 пациентов с ХСН, включенных в исследование, в финальный анализ были включены результаты лечения 1445 (73,2%) больных, которые полностью соответствовали критериям включения и прошли все этапы обследования. Среди обследованных пациентов с ХСН было 55,8%мужчин, и их средний возраст составил 59,7±0,4 лет, и 45,2% женщин, которые были достоверно старше - 62,9±0,4 лет. Для постановки диагноза ХСН использовались критерии, разработанные ОССН, применявшиеся в исследовании «ЭПОХА». Причиной ХСН могли быть ИБС (в т.ч. ПИКС), ДКМП, гипертоническое сердце. Во избежание опасности чрезмерного снижения АД, в исследование не включались пациенты с исходным давлением ниже 100 мм рт.ст. Больные не должны были ранее принимать ИАПФ или перерыв после последнего приема препаратов этой группы должен был составлять не менее двух недель. В исследование не включались больные с выраженными стенозами клапанов, гипертрофической кардиомиопатией, серьезными нарушениями функции почек (креатинин в 2 раза выше нормы), серьезными нарушениями функции печени (ACT, АЛТ в 2 раза выше нормы), некомпенсированным инсулинозависимым сахарным диабетом. Согласно международным правилам, все больные, включенные в исследование, были информированы о возможных побочных эффектах назначаемого препарата и возможных осложнениях проводимых процедур, их участие в исследовании было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах.

Среди обследованных больных с ХСН преобладающим оказался диагноз ИБС (53,6%), причем 3/4 пациентов с этим диагнозом перенесли в прошлом острый инфаркт миокарда (ОИМ). На втором месте оказались пациенты с гипертоническим сердцем (28,8%). Сочетание ИБС и АГ, как причин декомпенсации, отмечено у 9,7% пациентов. Гораздо реже диагностировалась ДКМП (7,9%). Более подробная характеристика выделенных групп больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование по

нозологии.

Диагноз ФКХСН ДХ (бмин.) ФВЛЖ ШОКС(бал) КЖ(бал)

ИБС (п=775) 2,6±0,02 292,5±3,4 46,8±0,4 6,8±0,1 50,7±0,6

АГ (п=417) 2,5±0,03 304,7±4,6 50,3±0,6 6,2±0,1 51,0±0,9

ИБС+АГ(п=139) 2,6±0,05 287,8±7,9 43,3±1,0 7,0±0,2 51,2±1,5

ДКМП(п=114) 2,8±0,08 274,7±11,3 35,7±0,9 8,8±0,3 55,6±2,3

Примечание: ФК ХСН - функциональный класс ХСН по классификации ОССН, 2002г; ДХ (бмин ) - дистанция шестиминутной ходьбы (м); ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка (%); ШОКС — шкала оценки клинического состояния -модификация В.Ю. Мареееа 2000г (баллы); КЖ - качество жизни - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (баллы).

Наиболее выраженные явления декомпенсации в исследовании регистрировались у больных с ДКМП. Эта пациенты, в подавляющем большинстве мужчины (84,7%), имели наиболее тяжелый ФК ХСН, могли преодолевать минимальную дистанцию шестиминутной ходьбы, характеризовались самой низкой ФВ ЛЖ, имели наибольшие баллы по ШОКС и ШКЖ.

Больные ГС характеризовались в большинстве случаев сохранной систолической функцией ЛЖ, наилучшими функциональным статусом и клиническими показателями. Эти больные имели меньшую выраженность симптомов ХСН, проходили более 304 метров за 6 минут, имели более низкий ФКХСН.

Пациенты с ИБС занимали промежуточную позицию. Несмотря на то, что большинство из них переносили в прошлом ОИМ, в среднем больные этой группы имели пограничную величину ФВ ЛЖ (46,8%). Их клиническое состояние по ШОКС и восприятие жизни (ШКЖ) были выше, чем у больных с ДКМП, что подтверждалось и более высоким ФК и несколько большей исходной дистанцией шестиминутной ходьбы.

До включения в исследование только 756 (52,3%) пациентов регулярно лечились по поводу ХСН. 45,6% больным назначалось специфическое лечение декомпенсации, но по различным причинам оно было не контролируемым и не регулярным. Всего 28 (1,9%) больных никогда не получали терапии, направленной на устранение симптомов ХСН.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходно и в динамике (через 3 месяца терапии) у всех больных проводили тщательное клиническое обследование, включающее оценку их клинического состояния (использовалась шкала оценки клинического состояния (ШОКС), специально разработанная для больных с ХСН - модификация В.Ю. Мареева -2000г), динамику функционального класса (по классификации ОССН), проведение теста 6-минутной ходьбы. Желательным, но необязательным, являлось определение фракции выброса левого желудочка (любым способом). При оценке качества жизни использовался опросник Миннесотского Университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire), разработанный специально для больных с хронической сердечной недостаточностью. Шкала оценки клинического состояния больных с ХСН. Шкала состоит из 10 пунктов (таблица 3). Во время осмотра больного врач задавал вопросы и проводил физикальное обследование, соответственно пунктам от 1 до 10. В карте отмечалось число баллов, соответственно ответу или результату исследования, которое в итоге суммировалось. Всего максимально больной мог набрать 20 очков (критическая выраженность симптомов декомпенсации ХСН), а при 0-очков - полное отсутствие признаков ХСН. Изменение этих баллов

s

количественно свидетельствует об изменениях состояния, даже если не будут меняться ФК и толерантность к физическим нагрузкам. Результат может быть представлен как в баллах, так и в процентах от максимума. Шестиминутный тест-ходьбы. Для оценки толерантности к физической нагрузке использовался шестиминутный тест коридорной ходьбы, который был проведен всем больным исходно и после трех месяцев терапии. Пациентам предлагалось ходить по коридору (с отметками через 1-2 м) в течение 6 минут, пытаясь преодолеть максимальную дистанцию. Время на вынужденный отдых (в том числе и при чрезмерно быстрой ходьбе) входило в отаеденные 6 минут. Оценка качества жизни пациентов. В данном исследовании контроль качества жизни проводился с помощью специального опросника Миннесотского Университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire), разработанного T.Rector и J.Cohh специально для больных с ХСН. Опросник содержит 21 вопрос. Шесть вариантов ответов оцениваются в баллах от 0 до 5, лучший вариант соответствует 0 баллов, худший - 5 баллам. Окончательный результат опроса оценивается по сумме всех баллов, поэтому лучшее «качество жизни» опрашиваемого пациента будет соответствовать 0 баллов, а самое плохое 105 баллам. Таким образом, снижение суммарного балла свидетельствует о повышении уровня качества жизни рассматриваемой группы больных. Работа с опросником проводилась больными самостоятельно, без влияния врача и до всех остальных процедур, сразу при приходе к врачу.

Методика проведения исследования. Включение больных в исследование проводилось при условии сохранения стабильности их состояния на протяжении последних 7-14 дней. Это достигалось путем подбора терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами, за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II. По окончании периода стабилизации всем больным была начата терапия фозиноприлом (моноприл, Bristol-Myers Squibb Company). Титрование дозы начиналось с 5мг в сутки. При условии хорошей переносимости и отсутствии побочных реакций доза увеличивалась каждые две недели до максимальной 20

мг в сутки. Назначение каждой новой дозы препарата проводилось под медицинским контролем. В период с 4 по 14 недели больные продолжали прием препарата в подобранной дозе. Пациентов обследовали до начала терапии и спустя 3 месяца. Кроме того, для каждого пациента определялись: число дней нетрудоспособности, число дней проведенных в стационаре, вызовы неотложной медицинской помощи, дополнительные визиты к врачу за три месяца до и за три месяца в течение программы. Затем проводился сравнительный анализ. Статистическая обработка данных. Поскольку качественные переменные (оценки по пунктам шкал) являлись упорядоченными категориями, было возможно их рассматривать как количественную величину и применять для оценки изменения величин относительно исходного уровня непараметрический знаковый критерий Вилкоксона. Результаты представлены в виде М±ш. За достоверные принимали отличия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средняя доза фозиноприла в исследовании составила 14,7 мг в сутки, при этом 84,2% больных получали рекомендованные дозы 10-20 мг в сутки (менее 10 мг получали -14,3%, более 20 мг - 1,6%).

В ходе исследования значения всех оцениваемых показателей, характеризующих эффективность терапии, претерпели статистически значимые изменения (таблица 2).

Таблица 2. Изменения основных показателей клинического статуса

больных ХСН на фоне лечения фозиноприлом.

Параметр Исходно 3 мес. А А(%) Р

ФК NYHA 2,6±0,02 2,0±0,03 -0,6±0,02 -23 <0,001

6'ДХ(м) 295,8±2,5 376,0±2,7 +80,2±1,8 +27 <0,001

ШОКС(баллы) 6,8±0,08 3,2±0,05 -3,6±0,07 -53 <0,001

КЖ (баллы) 50,9±0,1 34,7±0,4 -16,2±0,3 -31 <0,001

ФВ ЛЖ (%) 45,8±0,4 49,6±0,4 +4,9±10,7 +10,7 <0,001

Было показано, что регулярное применение фозиноприла достоверно снижает ФК ХСН с 2,6±0,02 до 2,0±0,03, что соответствует 23% (р<0,001). Существенно увеличилось количество больных с начальной (I ФК) с 2,8 до

22,7% и умеренной ХСН (П ФК) с 44,2 до 59,1%. Суммарно, число пациентов с начальными стадиями декомпенсации (1+П ФК ХСН) после лечения составило 81,8%, против 47,0% до назначения фозиноприла.

В исследовании было продемонстрировано достоверное улучшение клинического течения ХСН и снижение выраженности симптомов декомпенсации на 53% (среднее число балов по ШОКС высоко достоверно снизилось с 6,8±0,08 (34% тяжести) до 3,2±0,05 (16% тяжести)). Интересно, что по девяти из десяти показателей шкалы оценки клинического состояния было достигнуто достоверное улучшение (таблица 3). Уменьшилось число пациентов с одышкой в покое. Уменьшилось количество больных с застоем и увеличением массы тела. На 41,7% уменьшилось число пациентов, предъявлявших жалобы на перебои в работе сердца. Сократилось количество больных, просыпающихся от удушья и находящихся в положении ортопноэ (с 26,4% до 2,4%). Снизилось количество пациентов с набуханием яремных вен с 46,8% до 17,8%. Частота выявления влажных хрипов в легких высоко достоверно снизилась в несколько раз (с 46,2% до 7,4%). Ритм галопа выслушивался у 16% больных до и 4,5% после лечения. Печень была не увеличена у 35,6% и 69,9% до и после лечения фозиноприлом, соответственно. Отеки отсутствовали у 12,4% больных с ХСН до назначения фозиноприла и у 55% в конце программы. Систолическое АД при применении фозиноприла умеренно снижалось, но опасная гипотония (менее 100 мм рт. ст.) регистрировалась редко: у 0,6% до начала лечения и у 2,6% на момент окончания исследования. Это демонстрирует высокую безопасность назначения этого ИАПФ больным с ХСН именно на амбулаторном этапе терапии.

Таблица 3. Оценка клинического состояния по ШОКС.

Пункт Балл Исходно (%) 3 мес. (%)

Одышка Нет 0,6 10,8

При нагрузке 75,7 86,6

В покое 23,7 2,6

Изменился ли за Нет 70,6 98,5

последнюю Увеличился 29,4 1,5

неделю вес

Жалобы на Нет 26,1 67,8

перебои в работе Есть 73,9 32,2

сердца

В каком Горизонтально 15,6 47,0

положении С прип. гол. концом 58,0 50,6

находится в С пр. г.к.+просып. от одышки 24,3 2,3

постели Сидя 2,1 0,1

Набухшие Нет 53,1 82,2

шейные вены Лежа 39,9 17,2

Стоя 6,9 0,6

Влажные хрипы в Нет 53,8 92,5

легких Нижние отделы 40,2 7,2

До лопаток 5,6 0,1

Над всей поверхностью 0,4 0,1

Наличие ритма Нет 84,0 95,5

галопа Есть 16,0 4,5

Печень Не увеличена 36,5 69,9

До 5 см 59,0 29,5

Более 5 см 4,5 0,6

Отеки Нет 12,4 55,0

Пастозность 44,4 42,3

Отеки 42,0 2,6

Анасарка 1,2 од

Уровень >100 мм рт.ст. 78,7 72,6

систолического 100-120 мм рт.ст. 20,8 24,8

АД <100 мм рт.ст. 0,6 2,6

Таким образом, оказалось очевидным, что лечение фозиноприлом положительно влияет на течение ХСН, уменьшая выраженность клинических проявлений, а использованная шкала оказалась чувствительным инструментом, позволяющим контролировать динамику состояния декомпенсированных больных.

Улучшение ФК ХСН при применении ИАПФ является хорошо известным фактом, поэтому полученный результат был ожидаемым. В сравнительном мета -анализе, включавшем 3411 больных с ХСН, показано, что улучшение клинического статуса при применении ингибиторов АПФ наблюдается в 76% случаев (Кагалу Я., 1996). В этом же исследовании было показано, что в 82% случаев изменение симптоматики при применении ингибиторов АПФ идет

параллельно изменениям толерантности к нагрузке. Такая же параллель наблюдалась и в результатах данного исследования - толерантность к физической нагрузке (по данным шестиминутного теста-ходьбы) за время наблюдения увеличилась на 27%, что подтверждает высокую клиническую эффективность фозиноприла и чувствительность теста, выявляющего изменения функционального состояния больных с ХСН в процессе лечения. И если исходная дистанция составляла 295,8±2,5 м, что соответствует III ФК ХСН, то к окончанию исследования она была равна 376,0±2,7 м, что соответствует П ФК ХСН. Благоприятное влияние ИАПФ на толерантность к нагрузке у больных с ХСН является следствием их долгосрочных эффектов, связанных со стабилизацией симптомов сердечной недостаточности, ремоделированием левого желудочка, вазодилатацией, увеличением сердечного выброса, влиянием на бета-адренорецепторы в сердце (Drexler H.,1989,Gilbert Е.М.,1993). Кроме того, существуют некардиальные факторы играющие важную роль в снижении толерантности к физической нагрузке у больных стабильной ХСН: нарушения на периферии, включая структурные, биохимические и метаболические изменения в скелетной мускулатуре; вентиляционной функции легких; эндотелиальной дисфункции; повышение активности САС, а также нарушения в системе автономного контроля гемодинамики (Florea V.G.,1999; Kinugava Т., 2001; Chauhan А., 2000; Jondeau G., 2001). В данном случае системное влияние фозиноприла на активность тканевых РААС и калликреин-кининовой систем могло быть дополнительным объяснением его способности достоверно уменьшать выраженность клинических проявлений декомпенсации и увеличения толерантности к физическим нагрузкам.

Влияние фозиноприла на сократимость левого желудочка. У 940 больных с ХСН, включенных в исследовании, была выполнена эхокардиография (ЭХО-КГ) до и после проведенного лечения. В финальный анализ включены результаты исследования ФВЛЖ у 924 больных, что составило 64% от всех обследованных. Средняя величина ФВЛЖ в обследованной когорте больных составила 45,8 ± 0,4 % и была реально снижена (менее 45%) лишь в подгруппе больных с ДКМП

(табл.1). На фоне применения фозиноприла ФВЛЖ увеличилась на 4,9% в абсолютных цифрах и на 10,7% в относительных. Этот факт подтверждает способность ИАПФ, в частности фозиноприла, блокировать процессы ремоделирования сердца у больных с ХСН. Многочисленные клинические исследования с ИАПФ констатируют благоприятное влияние препаратов этой группы на параметры центральной гемодинамики, что обусловлено снижением посленагрузки, артериального давления и уменьшением процессов дилатации и гипертрофии миокарда (Мареев В.Ю.,1994; Narang R.,1996; Маколкин В.Н.,1999). Однако необходимо отметить, что специальных исследований, посвященных влиянию ИАПФ на функцию левого желудочка у пациентов с исходно сохранной систолической функцией сердца, проводилось мало и на очень ограниченном контингенте больных. Поэтому полученные результаты достаточно новы и представляют интерес.

Влияние терапии фозиноприлом на качество жизни больных с ХСН. Дополнительным (плюс к объективным методам) способом оценки результатов лечения и самочувствия больных с ХСН является исследование качества жизни, которое в современной медицине приобретает важное самостоятельное значение и позволяет выявить дополнительные преимущества или недостатки проводимой терапии. При регулярном лечении фозиноприлом в течение трех месяцев улучшение качества жизни составило 37,1% (р<0,001) (табл.2). Способность ИАПФ (в т.ч. фозиноприла) улучшать качество жизни, описано неоднократно не только в зарубежных, но и в отечественных работах (Беленков Ю.Н.,1993; Либис P.A., 1999; Карпов Ю.А.,2003), однако на столь большой популяции пациентов, находящихся на амбулаторном лечении подобных исследований ранее не проводилось.

Данные анализа сопутствующей сердечно-сосудистой терапии, применявшейся у обследованных больных, представлены на рисунке 1. В результате прием ИАПФ в период исследования увеличился с 69,2% (в основном генерики эналаприла и каптоприл, нередко нерегулярно) до 99,1% (фозиноприл) (р=0,0001). Дополнительным подтверждением эффективности лечения

фозиноприлом может служить снижение потребности в мочегонных препаратах, сердечных гликозидах, нитратах и антагонистах кальция, продемонстрированные в исследовании. Частота назначения диуретиков и сердечных гликозидов уменьшилась на 5,3% и 6,2% соответственно и эти изменения были высоко достоверными (р=0,0001 и р=0,0003 соответственно). Аналогичные данные для ИАПФ (в том числе и фозиноприла) в отношении мочегонных препаратов были получены и ранее (2аппас1 Р.,1998, ЕгЬагсИ Ь.,1995). Однако в настоящем исследовании не могло бьггь большого снижения частоты назначения диуретиков и их доз, так как больные включались в исследование в состоянии компенсации и с уже подобранной диуретической терапией. Частота назначения бета-адреноблокаторов практически не изменилась (51,8% до и 52,5% в ходе исследования), а вот применение нитратов и кальциевых антагонистов, не имеющих прямых показаний для лечения ХСН, достоверно снизилось на 14,6% и 14,2% соответственно (р=0,0001).

Рисунок I. Частота применения препаратов доив течение исследования.

ИАПФ

БАБ

Глик

Диур

Нитр

БМКК

□ исходно ■ в течение исслед.

Это крайне важно, так как нитраты у больных с ХСН не влияют или даже ухудшают прогноз заболевания (Беленков Ю.Н., 2000). Кроме того, дополнительное к ИАПФ назначение нитратов и антагонистов кальция может усугублять снижение АД что, в свою очередь, не позволит достигнуть оптимальных доз ИАПФ.

Эффективность в зависимости от этиологии ХСН. Сравнительный анализ был проведен в трех наиболее крупных по числу больных группах пациентов с ИБС, ГС и ДКМП. Независимо от этиологии ХСН, во всех трех группах пациентов отмечалось статистически значимое улучшение показателей ФК ХСН, ФВ ЛЖ, дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшение баллов по ШОКС и качества жизни. Однако максимальный свой эффект фозиноприл продемонстрировал в группе наиболее тяжелых больных - группе с ДКМП (таблица 4).

То, что действие ИАПФ зависит от этиологии декомпенсации, обсуждается на протяжении последних 15 лет. Меньшая эффективность этого класса лекарств при ХСН ишемического генеза, была показана в крупных исследованиях с эналаприлом (V-HeFT П и SOLVD prevention & treatment), известном мета -анализе действия ИАПФ (R. Garg и S,Yusuf, 1995) и ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова (2000). Скорее всего, прогноз этой группы больных зависит не только от прогрессирования ХСН, но и от обострений коронарной болезни сердца.

Таблица 4. Параметры эффективности применения фозиноприла в зависимости от этиологии ХСН.

Показатель ИБС (п=914) ДКМП (п=114) ГС (п=417)

ФК исходно 2,6±0,02 2,8+0,08 2,5±0,03

Через 3 мес. 2,0±0,02 2,1+0,09 1,9+0,03

Разница (%) -23* -25* -24*

ШОКС исходно 6,8±0,09 8,8±0,3 6,2+0,1

Через 3 мес. 3,3±0,07 4,1 ±0,2 2,8+0,1

Разница (%) -51,5* -52,3* -54,8*

6-ДХ исходно 292,5+3,1 274,7±11,3 304,1+3,9

Через 3 мес. 369,5+3,3 367,4+11,9 384,2+4,6

Разница (%) +26,5* +33,2* +26,3*

ФВ ЛЖ исходно 46,8±0,4 35,7±0,9 50,3+0,5

Через 3 мес. 51,1+0,4 41,1+1,2 53,7+0,4

Разница (%) +11,5* +16,2* +6,8*

КЖ исходно 50,7±0,6 55,6±2,3 50,5+0,8

Через 3 мес. 34,7+0,6 38,1+2,2 33,9+0,7

Разница (%) -31,8* -31,8* -32,9*

Примечание *-р<0,001.

Эффективность фозиноприла в зависимости от типа дисфункции ЛЖ. Подавляющее большинство исследований по лечению ХСН ИАПФ касалось больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Поэтому интерес представлял сравнительный анализ применения фозиноприла у подобных больных (ФВ ЛЖ <45%) в сравнении с пациентами с ХСН и сохранной систолической функцией сердца (ФВЛЖ> 45%). Сниженная ФВЛЖ (менее 45%) была зафиксирована у 453 (49%) обследованных больных. Таким образом, результаты исследования подтвердили тот факт, что в реальной жизни, по меньшей мере, половина пациентов с ХСН имеет нормальную систолическую функцию сердца и ФВ ЛЖ более 45 %. Сравнительная характеристика больных с систолической ХСН (ФВ ЛЖ менее 45%) и с сохраненной систолической функцией (ФВ более 45%) представлена в таблице 5.

Таблица 5. Сравнительная характеристика больных с ХСН и нарушенной _или сохраненной систолической функцией левого желудочка.

Показатель Систолическая ХСН ХСН с сохр.сист.функц.

(ФВ < 45%) п=453 (ФВ > 45%) п=471

Возраст, лет 60,0 ±0,5 62,0 ± 0,4*

Женщины (%) 25,2 % 52,3 %**

ИБС (%) 57,6 % 57,1 %

Гипертонич. сердце (%) 23,9 % 40,4 %*

ДКМП(%) 2,5 % 1,9 %**

ФВЛЖ(%) 35,9 ± 0,5 55,0 ± 0,4***

ФКХСН 2,7 ±0,03 2,4 ±0,04*

6 мин ДХ (м) 279,7 ±4,8 309,8 ±4,2***

ШОКС (баллы) 7,8± 0,17 6,2 ±0,11***

КЖ (баллы) 51,8 ±0,9 48,7 ± 0,9*

Примечания■ *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р< 0,001.

Из представленных данных видно, что больные с сохраненной систолической функцией были несколько старше, среди них вдвое чаще встречались женщины, причиной ХСН гораздо чаще было гипертоническое сердце и гораздо реже дилатационная кардиомиопатия. У них почти на 20 % была выше ФВ левого желудочка и одновременно чуть меньше были выражены признаки декомпенсации. Больные с сохранной систолической функцией сердца имели меньший ФК ХСН, преодолевали за шесть минут большую дистанцию, имели

меньшее число баллов по шкале оценки клинического состояния и чуть меньшее количество баллов качества жизни.

Результаты лечения ИАПФ фозиноприлом пациентов в выделенных в зависимости от типа дисфункции сердца группах представлены на рисунке 3. Как видно, фозиноприл у больных с сохранной систолической функцией сердца полностью сохраняет свою клиническую эффективность. В процессе лечения достоверно уменьшается ФК ХСН и улучшается клиническая симптоматика (количество баллов ШОКС), увеличивается толерантность к физической нагрузки (дистанция 6 минутной ходьбы) и улучшается качество жизни (рис. 2, серые столбики). Существенных различий в эффектах ИАПФ фозиноаприла у больных с ХСН и разными типами дисфункции сердца выявлено не было. Лишь динамика ФВ ЛЖ существенно различалась в зависимости от исходного состояния систолической функции ЛЖ.

Рисунок 2. Эффективность применения фозиноприла у больных с систолической ХСН и с сохраненной систолической функцией.

40

ДХ (6 мин) «ВЛЖ «К

ДХ (6 мин)

-20

-40-

-60

-53,8.54,8

□Сист. ХСН ИХСН с сохр.сист.ф.

В группе больных с систолической ХСН прирост ФВ ЛЖ был гораздо больше: с 35,9±0,5 до 42,5±0,4 % - на 6,6% в абсолютных величинах и на 18,4% в

относительных. При ХСН с сохраненной систолической функцией и ФВ ЛЖ более 45% увеличение ФВ ЛЖ было достоверно меньшим: на 2,5% в абсолютных величинах и на 4,6% в относительных - с 55,0±0,4 до 57,5±0,4. Необходимо отметить, что во всех случаях изменения показателя достигали статистической значимости.

Эффективность фозиноприла у больных, перенесших ОИМ и не имевших признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ более 45%), была впервые показана в исследовании БАМИ (Вог§Ы С., 1997). Сегодня считается, что большинство подобных пациентов имеют нарушения диастолического наполнения, как причину развития ХСН, хотя все более популярным становится термин «ХСН с сохранной систолической функцией сердца». Высокая эффективность ИАПФ в таких случаях может быть связана, прежде всего, с уменьшением гипертрофии ЛЖ и улучшением эластических характеристик миокарда. В настоящее время доказано, что прямое люситропное действие ИАПФ проявляется улучшением процессов активного расслабления миокарда (\¥ЬееМоп N.,1994), замедлением и даже обратным развитием ремоделирования ЛЖ (Рои1еиг Н.,1993), уменьшением гипертрофии и жесткости сердечной мышцы за счет воздействия на коллагеновый матрикс миокарда (Атак! Т., 1992). Важное значение придается и опосредованным сердечнососудистым эффектам ИАПФ, таким как снижение преднагрузки и давления заклинивания ЛЖ (за счет усиления влияния вазодилатирующих простагландинов). Кроме этого, уменьшение степени митральной регургитации в результате уменьшения постнагрузки и облегчения опорожнения ЛЖ, что сопровождается снижением КДД ЛЖ, создают гемодинамические предпосылки для снижения исходно повышенного трансмитрального градиента давления у больных с умеренными и тяжелыми стадиями ХСН (Агеев Ф.Т.,1997). В результате улучшение наполнения левого желудочка трансформируется в уменьшение клинических проявлений декомпенсации. Поэтому главный вывод проведенного анализа в том, что применение ИАПФ показано больным с ХСН и сохранной систолической функцией сердца, что

существенно расширяет круг показаний к применению этого класса лекарств.

Эффективность терапии фозиноприлом больных с ХСН в зависимости от наличия сахарного диабета.

В настоящем исследовании среди 771 пациента, у которого имелась достоверная информация о наличии или отсутствии СД, 14,5% (112 пациентов) страдали СД, что вполне подтверждает концепцию частого сочетания этих двух заболеваний. У 97,7% (109 человек) больных диагностирован П тип СД, у 2,7% (3 пациента) -СД I типа. Сравнительная характеристика больных с ХСН с сочетанием сахарного диабета и без него представлена в таблице 6. В исследовании не было статистически значимых различий в группах по полу и возрасту. Из этиологических факторов в обеих группах превалировала доля больных с ИБС (особенно ПИКС - 53,6% в группе с диабетом и 44,3% - без него). В группе больных с СД исходно несколько больше были выражены признаки декомпенсации ХСН, хотя статистически достоверных различий ни по ФК ХСН, дистанции шестиминутной ходьбы, общему балу по ШОКС и шкале КЖ, величине ФВ ЛЖ не имелось.

Таблица 6. Сравнительная характеристика больных с ХСН с сочетанием __сахарного диабета и без него._

Показатель ХСН+СД (п=112) ХСН без СД (п=659)

Возраст, лет 62,2±5,9 61,Ш,4

Женщины (%) 44,6 45,2

ИБС (%) 58%(65) 57,7%(380)

Из них ПИКС 53,6%(60) 44,3%(292)

Гипертонич. сердце (%) 33,9%(38) 32,2%(212)

ДКМП(%) 8,1%(9) 10,1%(67)

ФВ ЛЖ (%) 46,8±4,4 46,1±1,8

ФКХСН 2,6±0,3 2,5±0,1

6 мин ДХ (м) 289,8±27,3 298,8±11,9

ШОКС (баллы) 6,9±0,7 6,5±0,3

КЖ (баллы) 55,1±5,2 49,9±2,0

Анализ эффективности регулярного применения фозиноприла в зависимости от наличия или отсутствия СД показал статистически значимое

улучшение всех используемых показателей в обеих подгруппах. Достоверной межгрупповой разницы в изменениях этих показателей достигнуто не было (таблица 7).

Таблица 7. Параметры эффективности применения фозиноприла у больных _с ХСН в зависимости от наличия с СД._

Показатель ХСН+СД (п=112) ХСН без СД (п=636)

ФК исходно 2,6±0,3 2,5±0,1

Через 3 мес. 2,1±0,2 1,9±0,1

Разница (%) -19,2* -24*

ШОКС исходно 6,9±0,7 6,5±0,3

Через 3 мес. 3,4+0,3 2,9±0,1

Разница (%) -50,7* -55,4*

ДХ(бмин) исходно 289,8±27,3 298,8± 11,9

Через 3 мес. 357,7+33,8 372,4+14,8

Разница (%) -23,4* -24,6*

ФВ ЛЖ исходно 46,8±4,4 46,1+1,8

Через 3 мес. 49,9+4,7 49,8+1,8

Разница (%) +6,6* +8,0*

КЖ исходно 55,1±5,2 49,9+2,0

Через 3 мес. 40,5+3,8 33,9+1,4

Разница (%) -26,5* -32,1*

Примечание: * -р < 0,001.

Таким образом, данный анализ подтвердил, что эффективность фозиноприла полностью сохраняется у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой тяжелой категории пациентов.

Эффективность ИАПФ (в т.ч. фозиноприла) у больных с сердечно-сосудистой патологией была продемонстрирована ранее (САРРР, HOPE, FACET). Кроме того, была показана способность ИАПФ предотвращать появление новых случаев СД (САРРР, HOPE, ALLHAT). Однако во всех этих исследованиях в основном изучались больные с АГ, а серьезных исследований по сочетанию ХСН и СД проводилось очень мало, и имеющиеся данные сводятся в основном к ретроспективной констатации сохранения эффективности ИАПФ при сочетании ХСН и диабета, что делает итоги проведенного анализа весьма актуальными.

Оценка безопасности терапии (выбытие больных из программы). Всего за время наблюдения из исследования выбыло 23 пациента (1,59%), из них 12 (0,83%) больных умерло и 11 пациентов (0,76%) выбыли по причине развития серьезных побочных эффектов. Главными побочными реакциями при лечении больных с ХСН фозиноприлом были: кашель - по этой причине выбыло из исследования 4 больных (0,26%), серьезная гипотония 2 пациента (0,13%), ангионевротический отек - также 2 больных (0,13%), повышение уровня креатинина и ухудшение функции почек - 2 больных (0,13%). Один из этих пациентов впоследствии умер от прогрессирования ХПН, а у второго имело место повышение уровня креатинина более чем в 3 раза, снизившееся после отмены ИАПФ. Два пациента выбыли из исследования по причине прогрессирующей стенокардии, потребовавшей проведения операции. Влияние терапии фозиноприлом на динамику дополнительных визитов к врачу, вызовов неотложной помощи, на количество дней нетрудоспособности и дней проведенных в стационаре. Выбор конечных точек в относительно не длительных исследованиях всегда затруднителен, т.к. число осложнений и летальных исходов в таких протоколах невелико и обработка полученных данных статистически представляет известные трудности. Поэтому в настоящем исследовании мы сравнили частоту тех событий, которые определяют затраты системы здравоохранения на лечение пациентов с ХСН в период за три месяца до включения пациентов в исследование и за три месяца активного лечения декомпенсированных пациентов ИАПФ фозиноприлом. В качестве анализируемых показателей были выбраны дополнительные визиты к врачу, число дней нетрудоспособности, вызовы скорой медицинской помощи и число дней проведенных в стационаре. Данные по этим показателям удалось получить у подавляющего числа 1431 (99%) обследованных пациентов. Динамика рассматриваемых показателей до и во время лечении представлена в таблице 8. Как видно регулярная и эффективная терапия современным ИАПФ фозиноприлом приводило к достоверному снижению

всех показателей отражающих заболеваемость и необходимость в медицинской помощи.

Таблица 8. Влияние терапии фозинонрилом на динамику дополнительных визитов к врачу, вызовов неотложной помощи, на количество дней нетрудоспособности и дней проведенных в стационаре (за 14 недель)._____

Показатель Период Ср. знач. (на 1 чел.) Абсолютное значение Р<

Дополнительные визиты к врачу (п=1431) 3 мес до исслед. В течении иссл. Разница 2,9±0,08 0,8±0,04 -72,4% 4150 1145 -72,4% 0,001

Дни нетрудоспособности (п=1440) 3 мес до исслед. В течении иссл. Разница 14,7±0,6 2,9±0,3 -80,3% 21168 4176 -80,3% 0,001

Вызовы неотложной помощи (п=1440) 3 мес до исслед. В течении иссл. Разница 1,2±0,06 0,2±0,02 -83,3% 1728 288 -83,3% 0,001

Дни в стационаре (п=1439) 3 мес до исслед. В течении иссл. Разница 10,4±0,4 1,3±0,3 -87,5% 14966 1871 -87,5% 0,001

Особенное значение необходимо уделить уменьшению длительности госпитализаций, на которые приходится, как хорошо известно, основная доля (64-71%) финансовых затрат на лечение больных с ХСН (Cleland JGF, 1998). В среднем при расчете на одного пациента, отмечено уменьшение нахождения в стационаре на 9 дней за трехмесячный период. Общее же снижение длительности нахождения больных в стационаре составило 87,5%, что позволяет крайне высоко оценить экономическую эффективность проведенного лечения. Особенно важно снижение длительности госпитализаций, уменьшение обострений ХСН, требующих амбулаторной помощи, вызовов экстренной помощи и, соответственно, затрат на лечение ХСН при применении ИАПФ фозиноприла, что было показано и в других исследованиях (FEST, фозиноприл без сердечных гликозидов, ШАНС). Конечно, столь высокая экономическая выгода могла быть связана не только с непосредственными эффектами фозиноприла, но и с тщательным

наблюдением за больными с ХСН, включенными в программу. Однако это не умаляет главного вывода о том, что высоко эффективная терапия ХСН кроме всего прочего и экономически выгодна.

ВЫВОДЫ

1. Ингибитор АПФ фозиноприл достоверно улучшает клиническое течение ХСН и снижает выраженность симптомов декомпенсации (на 53% - по Шкале Оценки Клинического Состояния), снижает средний функциональный класс (на 23% - по классификации ОССН), увеличивает толерантность к физической нагрузке (на 27% - по 6-минутному тесту ходьбы).

2. Фозиноприл улучшает сократительную функцию сердца и увеличивает фракцию выброса левого желудочка на 10,7%. Нарастание ФВ ЛЖ было достоверно более выраженным для пациентов с систолической ХСН (+18,7%), хотя было достоверным и у пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией (+5,4%).

3. Исследованный препарат продемонстрировал эффективность во всех подгруппах больных с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии декомпенсации, исходной функции левого желудочка, исходного уровня артериального давления, а также у пациентов применявших или не применявших ранее ИАПФ.

4. Эффективность фозиноприла нарастает параллельно ухудшению функционального класса ХСН, однако проявляется с самых начальных стадий ХСН.

5. Эффективность препарата полностью сохраняется у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой категории пациентов.

6. Терапия фозиноприлом оказалась не только эффективной, но и безопасной: серьезные побочные эффекты отмечены только у 0,76% больных. Лечение ИАПФ фозиноприлом хорошо переносилось пациентами с ХСН, о чем

свидетельствовало достоверное улучшение качества жизни на 31,7% (по Минесотскому опроснику).

7. Регулярное лечение больных с ХСН современным ИАПФ фозиноприлом позволяло снизить частоту обострений декомпенсации, что проявилось достоверным снижением дополнительных визитов к врачу на 72,4%, уменьшением количества дней нетрудоспособности на 80,3%, вызовов неотложной медицинской помощи на 83,3% и длительности повторных госпитализаций на 87,5%, что обуславливает экономическую эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение ингибитора АПФ фозиноприла у больных с ХСН целесообразно в дозе 10-20 мг в сутки. При склонности больных к гипотонии рекомендуется медленное титрование дозы препарата, начиная с 5 мг под контролем артериального давления, хотя частота снижения опасного снижения АД при лечении фозиноприлом не превышает 2%.

2. Назначение ингибитора АПФ фозиноприла эффективно для всех категорий пациентов, имеющих ХСН, вне зависимости от этиологии (ИБС, ГС, ДКМП), стадии декомпенсации, наличия или отсутствия артериальной гипертонии, функции левого желудочка.

3. При наличии сочетания ХСН и инсулиннезависимого сахарного диабета ингибитор АПФ фозиноприл, имеющий двойной взаимокомпенсирующий путь выведения из организма, является средством выбора и позволяет достоверно улучшать состояние этой тяжелой категории пациентов.

4. Широкое внедрение в практику фозиноприла целесообразно в связи с уменьшением случаев декомпенсации и числа повторных госпитализаций, что позволит экономить средства бюджетов здравоохранения, затрачиваемые на лечение декомпенсации сердечной деятельности.

Публикации по теме диссертации:

1. Ильина A.B. Эффективность фозиноприла в зависимости от исходной функции левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», декабрь 2003 года, стр. 93.

2. Ильина A.B. Фармакоэкономическая обоснованность применения фозиноприла у больных с ХСН в амбулаторных условиях. Тезисы Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», декабрь 2003 года, стр. 9394.

3. Ильина A.B., В.Ю. Мареев, В.В. Герасимова, Т.Ш. Джахангиров, Ю.Н. Беленков. Эффективность терапии ИАПФ фозиноприлом больных с ХСН в сочетании с сахарным диабетом П типа (по материалам исследования ФАСОН). Статья, журнал Сердечная недостаточность 2005; том 6, № 5, стр.

4. Ильина A.B., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Использование шкалы оценки клинического состояния больных с ХСН для определения тяжести ХСН и эффективности лечения. Тезисы Российского национального конгресса кардиологов, 18-20 октября 2005 года, Москва, стр.

5. Ильина A.B., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Оценка эффективности терапии ИАПФ фозиноприлом больных с ХСН в зависимости от исходного артериального давления. Тезисы Российского национального конгресса кардиологов, 18-20 октября 2005 года, Москва, стр.

1520 346

РНБ Русский фонд

2006-4 19031

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 13.09.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 540. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

За последнее десятилетие хроническая сердечная недостаточность (ХСН) стала одной из актуальных проблем современной кардиологии, что обусловлено широким распространением, прогрессирующим течением и крайне неблагоприятным прогнозом этого заболевания. Вместе с тем, учитывая то, что распространенность симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется в среднем от 0,4% до 2,0% (60), проблема ХСН из чисто медицинской приобретает также и социально-экономический характер.

В России, по данным исследования «ЭПОХА», распространенность ХСН гораздо выше и достигает 5,5% (26). Свой «вклад» в эту разницу вносят несвоевременная диагностика ХСН, недостаточное количество проводимых операций больным с коронарной болезнью сердца и пороками, а также неадекватная терапия пациентов с риском декомпенсации и начальными стадиями ХСН, особенно в амбулаторных условиях.

В связи с этим, актуальным вопросом стало улучшение прогноза больных с ХСН и поиск новых подходов к более активному медикаментозному воздействию на прогрессирование ХСН. В этом контексте открытие и внедрение в повседневную клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с полным правом можно назвать одним из выдающихся достижений клинической кардиологии за последние десятилетия. Это утверждение тем более справедливо для такой области кардиологии как сердечная недостаточность, где эти препараты проявили свою максимальную эффективность, став фундаментом лечения этого тяжелейшего заболевания. Главное качество, которое делает ингибиторы АПФ "уникальными" препаратами, - это способность снижать смертность и продлевать жизнь больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Но, тем не менее, данные имеющихся в нашем распоряжении эпидемиологических исследований по ХСН неизменно констатируют недостаточное назначение ингибиторов АПФ в реальной клинической практике. Хотя по данным референсных исследований IMPROVEMENT и

Euro Heart Survey (61, 8) складывается довольно обнадеживающая картина, тем не менее, результаты отечественных популяционных и эпидемиологических исследований свидетельствуют о менее благоприятной ситуации. Так, при анализе данных среди неорганизованных, случайно выбранных терапевтов Нижегородской области оказалось, что городские терапевты назначают ингибиторы АПФ больным с ХСН не более чем в 26%, а в сельских регионах - не более чем в 11% (34). По данным исследования «ЭПОХА», лечатся ингибиторами АПФ только 37,2% (26). Причем, при рассмотрении этой группы препаратов оказалось, что в 81,4% случаев это эналаприл (98,6% - генерики), в 15,8% - каптоприл (капотен), в 1,1% -периндаприл, в 1,3% - лизиноприл, в 0,4% - моноприл. Таким образом, наиболее современные, эффективные и оригинальные препараты были применены лишь у 4,2% больных с ХСН. Это крайне низкие показатели, учитывая то, что ингибиторы АПФ показаны почти в 100% случаев, начиная с самых ранних этапов заболевания. Главным объяснением не назначения или отмены ИАПФ является опасение побочных эффектов и мнение о ■ недостаточно хорошей переносимости препаратов этого класса (доля которых составляет до 91% всех случаев отмены препарата) и недостаточной : их эффективности (74% случаев отмены ИАПФ) (109, 140). Кроме того, на амбулаторном этапе лечения многие врачи не уверены в безусловной эффективности ИАПФ. И, наконец, ограничением к назначению этих лекарственных средств нередко считается их относительно высокая стоимость.

Поиск более эффективных и безопасных ингибиторов АПФ привел к созданию фозиноприла, отличительной особенностью которого является наличие в химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств: сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция и печеночная деградация активных метаболитов, что лежит в основе безопасного применения препарата у пожилых пациентов и при сопутствующей почечной и печеночной недостаточности; хорошая переносимость и малое число побочных эффектов; "рекордная " липофильность активных метаболитов, что позволяет подавлять активность тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); способность к снижению уровеня эндотелина).

Однако, учитывая определенный недостаток клинических исследований по оценке эффективности и безопасности фозиноприла именно на амбулаторном этапе лечения, представляет интерес охарактеризовать эффективность этого препарата в рамках контролируемого исследования, проводимого в условиях реальной клинической практики. Целесообразным представляется изучить клиническую и гемодинамическую эффективность, а также экономическую обоснованность лечения ИАПФ фозиноприлом широкой популяции пациентов с ХСН, разной этиологии, уровня исходного АД, разных типов дисфункции левого желудочка, наличия различных сопутствующих заболеваний. Смысл проведения данного исследования попытаться сократить разрыв между теоретической обоснованностью необходимости назначения ИАПФ всем больным с ХСН и их реальным использованием в амбулаторном лечении больных с декомпенсацией.

Целью настоящего исследования является оценка клинической эффективности, безопасности и экономической обоснованности терапии фозиноприлом у больных с хронической сердечной недостаточностью в условиях реальной амбулаторной практики.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить влияние терапии фозиноприлом на клиническое течение ХСН по результатам:

• Динамики функционального класса по классификации ОССН, 2002г.,

• 6-минутного теста-ходьбы,

• шкалы оценки клинического состояния больных с ХСН (модификация В.Ю. Мареева, 2000г),

• качества жизни,

• функции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ).

2. Провести субанализ клинической эффективности фозиноприла в подгруппах больных в зависимости от этиологии ХСН, стадии декомпенсации, исходной функции левого желудочка, исходного АД.

3. Провести специальный анализ эффективности фозиноприла у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета.

4. Оценить безопасность применения фозиноприла (число отмен препарата).

5. Установить экономическую выгоду использования фозиноприла у больных с ХСН (по влиянию применения фозиноприла на длительность госпитализаций, на количество амбулаторных вызовов врача, вызовов «скорой помощи», длительности больничных листов).

Научная новизна работы.

На основе проспективного анализа, включившего 1445 больных с клинически выраженной хронической сердечной недостаточностью, оценена клиническая эффективность, безопасность, переносимость и экономическая обоснованность применения фозиноприла у этой категории больных. В ходе исследования была подтверждена высокая клиническая эффективность (по влиянию на клиническое состояние, переносимость физических нагрузок, параметры центральной гемодинамики и качество жизни), безопасность и хорошая переносимость терапии фозиноприлом.

Препарат был эффективен в разных подгруппах больных (с систолической ХСН и с ХСН с сохраненной систолической функцией, с нормальным и повышенным уровнем АД, принимавших и не принимавших ранее ингибиторы АПФ). Было продемонстрировано, что клиническая эффективность фозиноприла нарастает параллельно тяжести ХСН, однако проявляется начиная с самых начальных стадий заболевания.

Специальный анализ подтвердил, что эффективность фозиноприла полностью сохраняется у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой тяжелой категории пациентов.

В исследовании была доказана экономическая целесообразность применения данного препарата.

Практическая значимость.

В исследовании впервые было показано, что назначение современного ингибитора АПФ - фозиноприла высоко эффективно во всех подгруппах больных с хронической сердечной недостаточностью. Поэтому назначение препарата не требует определения тяжести синдрома, наличия или отсутствия сопутствующей артериальной гипертонии, типа дисфункции левого желудочка.

В исследовании было доказано, что назначение фозиноприла должно определяться принципом: всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии и стадии болезни. Показано, что применение доз фозиноприла 1020 мг в сутки не только эффективно, но и безопасно и сопровождается развитием минимума побочных реакций.

Доказана экономическая обоснованность перевода больных с ХСН на лечение фозиноприлом в амбулаторных условиях. Широкое внедрение в практику современного высокоэффективного, безопасного и экономически выгодного ингибитора АПФ - фозиноприла позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения в связи с уменьшением случаев декомпенсации и числа повторных госпитализаций.

вывода

1. Ингибитор АПФ фозиноприл достоверно улучшает клиническое течение ХСН и снижает выраженность симптомов декомпенсации (на 53% -по Шкале Оценки Клинического Состояния), снижает функциональный класс (на 23% - по классификации ОССН), увеличивает толерантность к физической нагрузке (на 27% - по 6-минутному тесту ходьбы).

2. Фозиноприл улучшает сократительную функцию сердца и увеличивает фракцию выброса левого желудочка на 10,7%. Нарастание ФВ ЛЖ было достоверно более выраженным для пациентов с систолической ХСН (+18,7%), чем для больных с сохраненной систолической функцией (+5,4%).

3. Исследованный препарат продемонстрировал эффективность во всех подгруппах больных вне зависимости от этиологии, стадии декомпенсации, исходной функции левого желудочка, исходного уровня артериального давления, а также у пациентов применявших или не применявших ранее ИАПФ.

4. Эффективность фозиноприла нарастает параллельно ухудшению функционального класса ХСН, однако проявляется с самых начальных стадий ХСН.

5. Эффективность препарата полностью сохраняется у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой категории пациентов.

6. Терапия фозиноприлом оказалась не только эффективной, но и безопасной: серьезные побочные эффекты отмечены только у 0,76%. Лечение ИАПФ фозиноприлом хорошо переносилось пациентами с ХСН, о чем свидетельствовало достоверное улучшение качества жизни на 31,7% (по Минесотскому опроснику).

7. Регулярное лечение больных с ХСН современным ИАПФ фозиноприлом позволяло снизить частоту обострений декомпенсации, что проявилось достоверным снижением дополнительных визитов к врачу на 72,4%), уменьшением количества дней нетрудоспособности на 80,3%, вызовов неотложной медицинской помощи на 83,3% и длительности повторных госпитализаций на 87,5%, что обуславливает экономическую эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Применение ингибитора АПФ фозиноприла у больных с ХСН целесообразно в дозе 10-20 мг в сутки. При склонности больных к гипотонии рекомендуется медленное титрование дозы препарата, начиная с 5 мг под контролем артериального давления, хотя частота снижения опасного снижения АД при лечении фозиноприлом не превышает 2%.

2.Назначение ингибитора АПФ фозиноприла эффективно для всех категорий пациентов, имеющих ХСН, вне зависимости от этиологии (ИБС, ГС, ДКМП), стадии декомпенсации, наличия или отсутствия артериальной гипертонии, функции левого желудочка.

3.При наличии сочетания ХСН и инсулиннезависимого сахарного диабета ингибитор АПФ фозиноприл, имеющий двойной взаимокомпенсирующий путь выведения из организма, является средством выбора и позволяет достоверно улучшать состояние этой тяжелой категории пациентов.

4.Широкое внедрение в практику фозиноприла целесообразно в связи с уменьшением случаев декомпенсации и числа повторных госпитализаций, что позволит экономить средства бюджетов здравоохранения, затрачиваемые на лечение декомпенсации сердечной деятельности.