Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние системы цитокинов и эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

РГБ ОД

2 В ФЕВ 2002

МАКСИМОВА Татьяна Анатольевна

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИННРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ЦИТОКИНОВ И ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.25,- фармакология, клиническая фармакология 14.00.06,- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сан кт-Петербу рг 2002

Работа выполнена на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика ИП.Павлова.

Научные руководители:

академик РАМН, з.д.н. РФ, доктор медицинских наук,

профессор Ю.Д. Игнатов

доктор медицинских наук, профессор Е.В.Шляхто

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.В.Андреев

доктор медицинских наук, профессор С.К.Чурина

Ведущее учреждение: Российская Военно-медицинская академия

Защита состоится .....2002 г. в а. .часов на заседании дис-

сертационного совета Д. 208.090.03 в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (197022, филиал 1, ул. Л. Толстого, д. 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Автореферат разослан февраля 2002 г.

V

Ученый секретарь диссертационного-----

доктор медицинских наук, профессор

Чгг/ В.Ф. Мнтрснкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Совершенствование рационального лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается актуальной проблемой кардиологии и клинической фармакологии (Комаров Ф. И., Ольбинская J1 И, 1991; Алмазов В.А., Шляхто Е.В.,1996; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, 2000; Cleland J.G.F. et al., 1998). Новые представления о патогенетических механизмах развития и прогрессирования ХСН увеличивают возможность эффективной фармакологической коррекции заболевания. Традиционно ведущее значение в патогенезе ХСН придается нарушениям гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения (Ланг Г.Ф, 1957; Кушаковский М.С., 1998; Packer М., 1992; Keulenaer G.W., Brutsaert D.L., 1998). В то же время, современная концепция патогенеза ХСН в качестве возможных механизмов развития и прогрессирования заболевания рассматривает эндотелиальную дисфункцию и иммунную активацию (Беленков Ю.Н., и др., 2000; Ferrari R., et al., 1998; Sharma R., et al., 2000).

Известно, что высокие уровни цитокинов усиливают апоптоз кардио-миоцитов и эндотелиальных клеток, оказывают кардиодепрессивное действие, потенцируют вазоконстрикцию и усугубляют дисфункцию эндотелия у больных ХСН (Perrari R., 1998; Bozkurt В. et al., 1998;Sasayama S., et al., 1999). Основное значение в развитии ХСН имеют провоспалительные цито-кины (фактор некроза опухолей а, интерлейкин-1, интерлейкин-б), кроме того, достоверным маркером иммунной активации у больных ХСН является повышенный уровень мочевой кислоты (Keulenaer G.W., Brutsaert D.L., 1998; Leyva F., et al., 1998). Наряду со стандартными маркерами иммунной активации в настоящее время изучается роль хемокинов, сравнительно нового класса цитокинов, в патогенезе ХСН. В зависимости от структурных особенностей и функциональных свойств хемокины подразделяются на два семейства - СС- и СХС хемокины. Значение СС хемокинов (МСР-1, MIP-1а) в патогенезе ХСН достаточно подробно освещено в литературе, в то же время, роль СХС хемокинов, характерным представителем которых является интерлейкин-8, практически не изучена (Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 2000; Baggiolini М., et al., 1994; Aukrust P., et al., 1998; Okada M, et al,

1998).

Использование фармакологических препаратов, подавляющих активацию цитокинов и улучшающих функциональное состояние эндотелия, является новым направлением в лечении ХСН (Matsumori A, et al, 1994;Givertz М.М, Colucci W.S, 1998; SliwaK, et al, 1998; Deswal A, et al,

1999). С этой целью в контролируемых исследованиях продолжается изучение антагонистов цитокинов и ингибиторов эндотелина. Однако назначение больным одновременно большого количества лекарственных препаратов

увеличивает стоимость лечения, риск побочных эффектов и нередко приводит к снижению эффективности. В связи с этим несомненное практическое значение представляет изучение влияния традиционных препаратов на выраженность иммунной активации и дисфункцию эндотелия у больных ХСН.

Исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) играют важную роль в замедлении про-грессирования заболевания и обратном развитии дисфункции эндотелия, в то же время, в литературе имеются единичные данные о влиянии данной группы на выраженность иммунной активации у больных ХСН (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999; Drexler Н., et al., 1995; Hornig В., et al., 1998; Anderson T.J., et al, 2000). Остается открытым вопрос об оптимальном режиме дозирования ИАПФ при ХСН и эквивалентности различных препаратов данной фармакологической группы.

Следовательно, необходимы дальнейшие исследования взаимоотношений между функциональным состоянием эндотелия и активацией системы цитокинов при ХСН, а также требуется уточнение механизмов влияния на эти процессы ИАПФ. Это позволит научно обосновать возможность использования ИАПФ для фармакологической коррекции дисфункции эндотелия и иммунных нарушений у больных ХСН.

Работа выполнена в рамках государственной отраслевой научно-исследовательской программы "Разработка и совершенствование методов диагностики и лечения ишемической болезни сердца" (регистрационный № 609/147/051 от 4 июня 1997 г.).

Цель исследования.

Изучить влияние различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние системы цитокинов и эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии.

Задан! исследования.

1. Изучить активность системы цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью П-IV функционального класса.

2. Оценить влияние иммунных нарушений на функциональную активность эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, на основании клинических проявлений заболевания, признаков иммунной активации (фактор некроза опухолей а, интерлейкин -8), анализа лабораторных (эндотелии-1, фактор Виллебранда) и инструментальных маркеров эн-дотелиальной дисфункции.

3. Оценить влияние лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (периндоприлом, фозиноприлом, эналаприлом) на клинические проявления заболевания, иммунологические показатели и маркеры эндоте-лиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью.

Положения, выносимые на защиту.

I. У больных ХСН наблюдается активация системы цитокинов и дисфункция эндотелия, которые взаимосвязаны и зависят от тяжести заболева-тя.

!. Значимая роль в патогенезе ХСН принадлежит СХС хемокинам, ахти-$ация которых наблюдается уже на ранних стадиях заболевания. I. Длительное лечение ИАПФ (периндоприлом, фозиноприлом, энала-филом) уменьшает выраженность иммунной активации и улучшает со-ггояние эндотелия у больных ХСН, независимо от степени систолической (исфункции левого желудочка.

Назначение ИАПФ в оптимальных дозах (периндоприл 4 мг/сут., фози-юприл 20 мг/сут., эналаприл 20 мг/сут.) способствует более значимому глучшению клинических показателей, снижению иммунной активации и ндотелиальной дисфункции у больных ХСН.

Научная новизна исследования.

На основании комплексного изучения показателей иммунной активами и эндотелиаяьной дисфункции у больных с различной степенью выраженности ХСН ишемической этиологии доказана роль СХС хемокинов в [атогенезе ХСН. Выявлена взаимосвязь показателей иммунной активации и тркеров эндотелиальной дисфункции у больных ХСН. Впервые показана ысокая информативность интерлейкина-8 как маркера цитокиновой акти-ации на ранних стадиях заболевания у пациентов ХСН.

Впервые установлено, что длительное лечение ИАПФ (периндоприлом, юзиноприлом, эналаприлом) способствует снижению иммунной активации улучшает состояние эндотелия у больных ХСН. На основании получен-ых данных, доказана целесообразность назначения ИАПФ при лечении ;СН в оптимальных дозах (периндоприл 4 мг/сут., фозинопркл 20 мг/сут., налаприл 20 мг/сут.). Показана одинаковая эффективность периндоприла, юзиноприла и эналаприла в отношении изучаемых показателей цитокино-ой активации и эндотелиальной дисфункции, независимо от выраженности астолической дисфункции левого желудочка.

Научно-практическое значение работы.

Установленные в исследовании взаимосвязи между показателями им-унной активации и эндотелиальной дисфункции с клиническими проявле-иями ХСН должны использоваться для оценки тяжести заболевания.

Выявленное в исследовании значение СХС хемокинов в патогенезе СН позволяет использовать определение содержания в крови интерлейки-1-8 для ранней диагностики иммунных нарушений при этом заболевании.

Результаты настоящего исследования научно обосновывают примене-ле ИАПФ (периндоприла, фозиноприла и эналаприла) у больных ХСН

для коррекции иммунных нарушений и улучшения функционального состояния эндотелия. Целесообразно назначать ИАПФ при лечении ХСН в оптимальных дозах (периндоприл - 4 мг, фозиноприл -20 мг, эналаприл -20 мг.)

Апробация работы.

Результаты исследований были доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской терапии и хирургии (Санкт-Петербург, 2000); IV и V научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2000, 2001); научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии имени Г.Ф. Ланга (Санкт-Петербург, 2000); I российской научной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2000); VII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); IV научной сессии института фармакологии им. А.В. Вальдмана (Санкт-Петербург, 2001); научно-методической конференции северо-западного региона России «Непрерывное фармакологическое образование в системе медицинского вуза» (Санкт-Петербург, 2001); заседании Санкт-Петербургского научного общества кардиологов (Санкт-Петербург, 2001); российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001); XIV European congress «Clinical chemistry and laboratory medicine» (Prague, 2001); международной школе кардиологов "Heart failure: From research to everyday practice" (Санкт-Петербург, 2001).

Реализация работы.

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях. Результаты исследований внедрены в практику учебного процесса на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии для студентов 6-го курса лечебного факультета, в лечебную практику в клиниках СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, НИИ кардиологии МЗ РФ, Центральной бассейновой клинической больнице.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Диссертация изложена на 158 страницах, содержит 30 таблиц и 32 рисунка.

Список литературы содержит 283 наименования (46 отечественных и 237 зарубежных источников).

M ATE РИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Методика типического исследования больных.

В настоящем исследовании было обследовано 85 больных мужчин с проявлениями хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса (ФК). Диагноз ХСН был поставлен в соответствии с клинической классификацией Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA) (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1964). У всех больных основным этиологическим фактором ХСН являлась ишемическая болезнь сердца.

В исследование не включались больные в клинически нестабильном состоянии, перенесшие в течение предыдущих б месяцев инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения либо тромбоэмболию лёгочной артерии, а также - с пороками сердца, кардиомиопатиями, сахарным диабетом, острыми или хроническими воспалительными процессами в стадии обострения.

У всех больных собирался подробный анамнез, включающий в себя давность ХСН и ИБС, сведения о перенесенных инфарктах миокарда (год, локализация), переносимость физических нагрузок, динамику массы тела в течение последнего года, наличие сопутствующих заболеваний и характер текущей терапии. Оценивались жалобы больных, характеризующие течение ИБС и выраженность сердечной недостаточности.

Всем больным проводилось стандартное лабораторное исследование, электрокардиографии и рентгенография органов грудной клетки.

Общая характеристика обследованных бальных.

Средний возраст больных ХСН составил 58,0±0,9 (от 40 до 74 лет). Вес обследованных пациентов был в среднем -79,0±1,3 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 26,4±0,4 кг/м2 Средняя длительность ХСН у обследованных пациентов была 3,8±0,3 года (от 0,5 до 15 лет). Длительность ИБС среди пациентов в среднем составила 8,0±0,7 года.

За 6 месяцев, предшествующих проводимому обследованию, 86% больных ХСН были госпитализированы в больницы один или более раз. На момент обследования все пациенты получали регулярное медикаментозное лечение: 55,3 % - ИАПФ, 42,4 % - (3-адреноблокаторы, 81,2 % - диуретики, 44,7 % - сердечные гликозиды, 83,5 % - моно- и динитраты, 17,6% -блокаторы медленных кальциевых каналов, 91,8% - дезагреганты.

В качестве контрольной группы было обследовано 15 мужчин, страдающих ИБС без проявлений ХСН, средний возраст которых составил 56,1±2,3 (от 44 до 68 лег).

По клиническим показателям основная и контрольная группы достоверно не различались.

Методика оценки влияния лечения ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента на течете хронической сердечной недостаточности, выраженность иммунной активации и функциональное состояние

эндотелия.

Для изучения влияния лечения различными ИАПФ (периндоприлом, фозиноприлом и эналаприлом) на выраженность иммунной активации и эндотелиальной дисфункции у больных ХСН выполнено открытое контролируемое исследование, одобренное этическим комитетом СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, в которое было включено 36 пациентов.

Критерии включения в исследование:

• мужчины, страдающие ИБС с проявлениями ХСН II - IV ФК, в возрасте > 40 лет

• фракция выброса левого желудочка, определенная по методу Simpson 5 40 % (1-я подгруппа - периндоприл, фозиноприл), либо > 40% (2-я подгруппа - эналаприл)

• письменное информированное согласие на участие в исследовании

Критерии исключения из исследования:

• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, операции реваску-ляризации миокарда, нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев

• текущий миокардит, перикардит

• гемодинамически значимые пороки сердца

• стеноз почечной артерии

• АДс< ЮОммрт. ст.

• тяжелые заболевания печени

• онкологические заболевания

• регулярное лечение ИАПФ в прошлом

• указания на непереносимость ИАПФ

• калий > 5,0 ммоль/л, креатинин > 0,2 ммоль/л

• риск декомпенсации любого сопутствующего заболевания вследствие участия в исследовании

• предполагаемая низкая комплаентность (невыполнение рекомендаций врача, нерегулярный прием препаратов, неявка на осмотр) больного

На основании вышеперечисленных критериев пациенты были включены в исследование. Затем следовал 2-недельный период стабильного лечения, во время которого больные получали при необходимости диуретики, сердечные гликозиды, нитраты и Р-блокаторы.

Больным проводили клиническое, стандартное лабораторное и биохимическое исследования, ЭХОКГ, электрокардиографию (ЭКГ), тест с физической нагрузкой, пробу с реактивной гиперемией, определяли содержание

крови маркеров эндотелиальной дисфункции и цитокиновой активации, (алее пациенты 1-й подгруппы были рандомизированы на лечение перин-оприлом (Престариум, Фармацевтическая Группа Servier) - 12 человек, [ли фозиноприлом (Моноприл, Bristol-Myers Squibb) - 12 человек, с исполь-ованием таблиц случайных чисел, по методу "несимметричной монеты" Efron В.,1971). 12 больных 2-й подгруппы получали эналаприл (Эднит, iedeon Richter А О.). Начальная суточная доза периндоприла составила 2 [г, фозиноприла - 5 - 10 мг, эналаприла - 2,5 - 5 мг. Каждые две недели :роводилось удвоение дозы препарата до достижения максимально перено-имой, которая составила для периндоприла - 4 мг/сут., для фозиноприла -0 мг/сут., для эналаприла - 20 мг/суг. Основным критерием, лимитирую-щм увеличение дозы исследуемого препарата, являлся уровень систоличе-кого артериального давления. Длительность лечения составила 6 месяцев, :осле чего проводилось повторное обследование.

Результаты лечения оценивались по динамике клинических проявлений аболевания, показателей ЭХОКГ и пробы с реактивной гиперемией, лабо-аторньгх маркеров цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции.

Контрольную группу составили 15 . мужчин, полностью удовлетворяющих критериям включения, но имеющих в анамнезе указания на неперено-имость ИАПФ.

Определение толерантности к физической нагрузке Толерантность к физической нагрузке определялась (совместно с вра-ом по лечебной физкультуре клиники факультетской терапии СПбГМУ аровкиной Л. А.) с помощью теста ходьбы по прямому коридору с отмет-ой дистанции, пройденной больным за 6 минут (Guyatt G.H. et al., 1985).

Эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ) ЭХОКГ проводилось в межклиническом отделении функциональной иагностики СПбГМУ по стандартной методике на приборе "Vingmed-ООС" (Sonotron) датчиком 3,25 МГц. Оценивалась систолическая функция евого желудочка.

Методы оценки выраженности иммунной активации Для оценки выраженности иммунной активации проводилось (совмест-о с научным сотрудником лаборатории клинической иммунологии 1П6ГМУ Галкиной О.В.) определение содержания в плазме крови мочевой ислоты, стандартным ферментативным методом и уровня циркулирующих итокинов (фактора некроза опухоли а и интерлейкина-8), методом стан-артного иммуноферментного анализа при помощи тест-системы DIACLONE» (Франция) - для определения уровня ФНОа и тест-системы Цитокин» (Россия) - для определения уровня ИЛ-8. Исследования прово-

-го-

дились при консультативной поддержке зав. лабораторией клинической иммунологии СПбГМУ д.м.н. Тотоляна А.А.

У здоровых людей провоспалительные цитокины в сыворотке крови не определяются (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998).

Уровень мочевой кислоты у мужчин составляет О,12-0,43 ммоль/л.

Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой

артерии

Оценка функционального состояния эндотелия проводилась неинва-зивным методом (совместно с врачом клиники факультетской терапии СПбГМУ Вахрамеевой Н.В.). Определялся прирост расширения диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией (Hirooka Y. et al., 1994; Иванова О.В. и др., 1998).

В норме диаметр плечевой артерии увеличивается более чем на 10% (Затейщиков ДА. и др.,2000).

Методика определения содержания эндотелина-1 в плазме крови

Определение содержания эндотелина-1 в плазме крови проводилось (совместно с научным сотрудником лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ Галкиной О.В.) при помощи тест-системы «R&D» (США) стандартным методом иммуноферменгного анализа.

У здоровых людей уровень эндотелина-1 не превышает 5 пг/мл (Clerico A. etal., 1994).

Методика определения содержания фактора Виллебранда в плазме крови

Определение содержания фактора Виллебранда в плазме крови проводилось при помощи тест-системы ЗАО "Мицар" (Санкт-Петербург) методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител (Торопова Б.Г. и др., 1990).

Пределы нормальных колебаний, установленные при обследовании группы здоровых людей, составляют 55-161%.

Методы статистического анализа

Полученные первичные данные подвергались математической обработке на компьютере IBM PC "Pentium - III" с использованием статистических пакетов «Statistica» (version 5.5) и SPSS (version 10.5). Экспериментальные данные представлены в виде М+m, где М - среднее значение величины, полученное по выборке объема, am- среднеквадратичная ошибка среднего.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Активность системы цитокинов и функциональное состояние эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью.

У обследованных больных ХСН выявлены признаки иммунной активации. Уровни ФНО а и ИЛ-8 в крови у больных ХСН были достоверно выше по сравнению с группой контроля (ФНО а: 119,0+34,8 пг/мл и 11,1±5,4 пг/мл, соответственно; р<0,05; ИЛ-8: 5,1±0,4 пг/мл и 0,9+0,3 пг/мл; соответственно; р<0,001). Обнаружено закономерное повышение содержания исследуемых цитокинов и мочевой кислоты по мере увеличения функционального класса ХСН, с их максимальным содержанием у больных IV ФК (табл.1).

Таблица 1

Зависимость уровня маркеров цитокиновой активации

от< )ункционального класса ХСН

Показатели иммунной активации II ФК (п=30) ШФК (п=36) IV ФК (п=19) Р

группа 1 2 3

Фактор некроза опухоли а, пг/мл 16,3±5,8 136,0+54,0 230,4±86,1 1,2<0,01 1,3<0,01

Интерлейкин-8, пг/мл 2,9±0,3 5,9±0,7 7,2+1,0 1,2<0,01 1,3<0,001

Мочевая кислота, ммоль/л 0,34±0,01 0,37±0,01 0,46±0,04 1,3<0,01 2,3<0,05

Следует отметить, что уровень МК у больных ХСН не выходил за рамки физиологических значений. Только у пациентов с IV ФК ХСН была выявлена пшерурикемия, превышающая верхнюю границу нормы. В то же время, уровни исследуемых цитокинов, как ФНО а, так и ИЛ-8, даже у больных с начальными проявлениями заболевания значительно превышали границы нормальных значений, что показывает более высокую информативность определения этих цитокинов в качестве маркеров иммунной активации у больных ХСН уже на ранних стадиях заболевания.

Обнаружено достоверное повышение содержания в крови ФНО а и ИЛ-8 у больных, которые при обследовании находились в состоянии сердечной кахексии, по сравнению с больными без неё (ФНО а: 264,95±125,4 пг/мл и 92,5±32,9 пг/мл, соответственно; р<0,05; ИЛ-8: 10,2±1,5 пг/мл и 4,7±0,4 пг/мл, соответственно; р<0,001), а также тенденция к увеличению уровня МК (0,43±0,02 ммоль/л и 0,37±0,01 ммоль/л, соответственно). У пациентов ХСН с наличием отечного синдрома по сравнению с больными без отеков

выявлена отчетливая тенденция к повышению уровня ФНО а (187,7±71,6 пг/мл и 88,5±38,2 пг/мл, соответственно) и МК (0,40±0,02 ммоль/л и 0,35±0,01 ммоль/л, соответственно) в крови. При этом содержание в крови ИЛ-8 у больных с отечным синдромом достоверно превышало показатель у пациентов без отеков (6,9±0,8 пг/мл и 4,1±0,4 пг/мл, соответственно; р< 0,01). У пациентов, отмечавших снижение массы тела в течение последних 6 месяцев по сравнению с больными со стабильным весом отмечена тенденция к повышению содержания в крови ФНО а (128,4±49,5 пг/мл и 109,6±50,9 пг/мл, соответственно) и МК (0,38±0,02 ммоль/л и 0,37±0,01 ммоль/л, соответственно), а также достоверное увеличение уровня циркулирующего ИЛ-8 (6,3±0,б пг/мл и 4,0±0,6 пг/мл, соответственно; р< 0,01).

Таким образом, выявлена зависимость маркеров щггокиновой активации от клинических проявлений заболевания, в развитии которых известна роль иммунных нарушений, при этом наиболее чувствительным показателем являлся уровень ИЛ-8, достоверное нарастание которого установлено во всех анализируемых группах.

При анализе маркеров иммунной активации у больных ХСН в зависимости от толерантности к физической нагрузке, определяемой по результатам теста с 6-ти минутной ходьбой, обнаружено повышение исследуемых показателей у пациентов с резко сниженной переносимостью физических нагрузок и закономерное их снижение по мере увеличения проходимой дистанции.

У больных со сниженной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ<25%) выявлены закономерно более высокие уровни ФНО а и ИЛ-8, чем у пациентов с лучшей сократимостью миокарда (ФНО а: 191,2±64,8 пг/мл и 66,1±32,9 пг/мл, соответственно; р< 0,05; ИЛ-8: 7,4±1,2 пг/мл и 4,4±0,4 пг/мл, соответственно; р< 0,05).

Показатели иммунной активации у больных ХСН не зависели от таких факторов как возраст пациентов, выраженность стенокардии, уровень артериального давления, приверженность к табакокурению и характер сопутствующей терапии.

У больных ХСН на фоне иммунных нарушений выявлены признаки дисфункции эндотелия. Установлено достоверное увеличение содержания в крови у больных ХСН по сравнению с группой контроля фактора Виллеб-ранда (126,8±7,5% и 95,4+8,7%, соответственно; р<0,01) и эндотелина-1 (10,3±0,9 пг/мл и 4,6±0,9 пг/мл, соответственно; р<0,001). У пациентов ХСН исходный диаметр плечевой артерии был достоверно меньше чем в группе контроля (4,31±0,07 мм и 4,83±0,27 мм, соответственно; р< 0,05). Относительный прирост плечевой артерии у больных ХСН и в группе контроля достоверно не различались, однако были ниже физиологической нормы (9,1±1,2 мм и 9,5±3,2, соответственно). Кроме того, у 20% больных ХСН обнаружена реакция парадоксальной вазоконстрикции при проведении

пробы с реактивной гиперемией, а в группе контроля этот феномен наблюдался только у 6,7% пациентов. Наиболее выраженные признаки эндотелиальной дисфункции были выявлены у больных с тяжелой ХСН (Ш и IV ФК) и со сниженной толерантностью к физической нагрузке.

Нами выявлена взаимосвязь иммунной активации и дисфункции эндотелия у больных ХСН, о чем свидетельствует достоверная корреляционная связь между уровнем ИЛ-8 и ЭЗВД (г=-0,44; р<0,05). Следовательно, иммунная активация и дисфункция эндотелия являются взаимосвязанными патогенетическими механизмами, определяющими прогрессирования ХСН.

Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

на иммунную активацию и дисфункцию эндотелия.

Результаты настоящей работы показали уменьшение клинической выраженности и замедление прогрессирования ХСН на фоне лечения перин-доприлом, фозиноприлом и эналаприлои, что согласуется с данными о клинической эффективности ИАПФ, полученными в известных международных исследованиях (SOLVD, SAVE, CONSENSUS). У обследованных больных в динамике наблюдалось достоверное снижение функционального класса ХСН (2,5+0,1 и 1,8±0,1, соответственно; р<0,001), увеличение толерантности к физической нагрузке (392±17 м и 420+18 м, соответственно; р<0,01), и уменьшение количества случаев госпитализации за 6 месяцев (0,6±0,1 и 0,3±0,1, соответственно). При анализе клинических симптомов заболевания на фоне лечения исследуемыми препаратами отмечено значительное уменьшение числа больных, испытывающих одышку при физической нагрузке (97 % в сравнении с 73 %), утомляемость (56 % в сравнении с 26 %). Снизилось число больных, имеющих отечный синдром (47 % в сравнении с 17 %), гепатомегалию (44 % в сравнении с 20 %), застойные влажные хрипы в легких (12 % в сравнении с 6%). На фоне лечения ИАПФ у пациентов выявлено снижение частоты дыхания на 10% (р<0,01), уровня систолического АД на 10% (р<0,001) и диастолического АД на 7% (р<0,01) по сравнению с исходным уровнем, кроме того, отмечалась тенденция к урежению ЧСС. Установлено увеличение фракции выброса ЛЖ по сравнению с исходной на 6 % (р<0,05). При анализе клинической эффективности отдельных препаратов - периндоприла, фозиноприла и эналаприла, выявлены такие же закономерности как и в целом по группе.

У больных с непереносимостью ИАПФ в анамнезе (группа контроля) не выявлено достоверных положительных изменений клинических показателей. Более того, увеличилось количество больных с отечным синдромом (3 % в сравнении с 12 %), застойными влажными хрипами в легких (0 % в сравнении с 6 %), а также пациентов, испытывающих утомляемость (18 % в сравнении с 21 %) и одышку при физической нагрузке (38 % в сравнении с 41%).

В результате настоящего исследования установлена способность ИАПФ уменьшать выраженность иммунной активации при ХСН. Впервые показано высоко достоверное снижение уровня ИЛ-8 у больных ХСН на фоне лечения периндоприлом, фозиноприлом и эналаприлом, а также выявлено уменьшение содержания в крови более известного маркера хронического воспаления при ХСН - мочевой кислоты (табл.2).

Таблица 2

Показатели иммунной активации у больных ХСН на фоне лечения перин-

доприлом, фозиноприлом, эналаприлом и в контрольной группе

^\^Показатель Интерлейкин-8, пг/мг Мочевая кислота, ммоль/л

Исходно 6 месяцев Исходно 6 месяцев

Группа контроля (п=15) 3,5+0,7 6,6+0,8** 0,3510,02 0,37±0,02

Основная группа (п=36) 4,3+0,5 2,4±0,6*** 0,37±0,02 0,32+0,01**

Периндоприл (п=12) 3,9±0,7 1,6+0,5* 0,35+0,02 0,29±0,01*

Фозиноприл (п=12) 4,1+0,9 2,8±1,6* 0,38+0,02 0,36±0,02

Эналаприл (п=12) 4,8+0,9 2,2+0,6** 0,38+0,03 0,32+0,01*

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

У больных, не получавших ИАПФ (группа контроля), обнаружено достоверное увеличение уровня ИЛ-8 и тенденция к повышению содержания мочевой кислоты в крови, что свидетельствует о прогрессировании иммунных нарушений у этих больных.

Результаты проведенного исследования показали способность перин-доприла, фозиноприла и эналаприла улучшать функциональное состояние эндотелия у больных ХСН. На фоне лечения исследуемыми препаратами установлено уменьшение содержания таких маркеров дисфункции эндотелия как фактор Виллебранда (131,8±13,9 % и 119,5+5,7 %, соответственно) и зндотелин-1 (10,4±1,5 пг/мл и 5,6±0,6 пг/мл, соответственно; р<0,01). Показано увеличение диаметра плечевой артерии (4,1 ±0,1 мм и 4,6±0,1 мм, соответственно; р<0,01) и уменьшение количества больных с парадоксальной вазоконстрикцией плечевой артерии (рис.1). Достоверных изменений ЭЗВД на фоне ИАПФ как в целом по группе, так и при анализе этого показателя в подгруппах больных, получавших различные ИАПФ, не выявлено. Это может быть обусловлено влиянием на эндотелий таких факторов как генетические особенности больного, наличие сопутствующих заболеваний

(ИБС, ГБ) и текущее лечение другими вазоаетивными препаратами.

У больных, не получавших регулярного лечения ИАПФ достоверных изменений исследуемых маркеров дисфункции эндотелия выявлено не было, при этом отмечалась тенденция к снижению ЭЗВД и повышению уровня фактора Виллебранда.

Рис. 1. Изменение соотношения больных ХСН с нормальной и парадок-

Пзфадогатдая вазокоястршаЕия 18%

Параямсеьдаая еяюкоястфятшя 2%

сальной реакцией плечевой артерии на гиперемию на фоне лечения ИАПФ: А-до лечения, Б-после лечения.

Результаты настоящей работы показали, что выраженность систолической дисфункции у больных ХСН не оказывает влияния на эффективность периндоприла, фозиноприла и эналаприла в отношении клинических показателей, маркеров эндотелиальной дисфункции и иммунной активации, что согласуется с данными исследований У-НеБТ-П и РАМ15.

Учитывая противоречивые данные об оптимальных дозах ИАПФ при ХСН, изучаемые показатели были проанализированы в динамике в зависимости от дозы исследуемых препаратов. Согласно рекомендациям Ю.Н. Беленкова, В.Ю. Мареева (2001), основанным на результатах крупных контролируемых исследований, оптимальными дозами при лечении больных ХСН считаются: периндоприл - 4 мг/сут, фозиноприл - 20 мг/сут, энала-прил - 20 мг/сут. Пациенты, участвующие в исследовании, получали ИАПФ в максимально переносимых дозах, однако не всем больным были назначены оптимальные дозы препаратов (лимитирующим фактором являлся уровень АД). Исходя из этого все больные были разделены на две группы. В первую группу были включены пациенты, получавшие оптимальные дозы ИАПФ. Вторую группу составили больные, получавшие исследуемые препараты в дозах: периндоприл - 2 мг/сут, фозиноприл - 5-10 мг/сут, энала-прил - 2,5-10 мг/суг.

У больных, получавших ИАПФ в оптимальных дозах (1 группа), наблюдалось более значимое снижение ФК ХСН (на 29%; р<0,01) и увеличе ние толерантности к физической нагрузке (на 14%; р<0,01) по сравнению

с пациентами 2-й группы, где ФК ХСН уменьшился на 8% (р<0,05), а толерантность к физической нагрузке увеличилась на 2% (р<0,05). Преимущество оптимальных доз ИАПФ у обследованных больных ХСН было показано и в отношении динамики маркеров иммунной активации (рис.2).

0,44 0,42 0.4 0,3« 0.» 0,14 0,32 1,1 о,2а 0,2«

ммоль/л

5,5 пг/мл

' г гЬ

13. Т *** 1

I ж

□ Исходно

В Через б месяцев

Рис. 2. Динамика маркеров иммунной активации у больных ХСН на фоне терапии различными дозами ИАПФ: А-мочевая кислота, Б-интерлейкин-8 (*- р<0,05; **-р<0,01;***-р<0,001).

У больных, получавших ИАПФ в оптимальных дозах, выявлено снижение содержания в крови фактора Виллебранда на 18% (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем, в то же время у пациентов 2-й группы этот показатель увеличился на 10% (р<0,05). Уровень ЭТ-1 в крови у больных ХСН на фоне лечения ИАПФ достоверно снизился в обеих группах (р<0,05). Диаметр плечевой артерии на фоне лечения ИАПФ достоверно увеличился в обеих группах (р<0,01), при этом эндотелийзависимая вазодилатация достоверно не изменилась.

Таким образом, применение периндоприла, фозиноприла и эналаприла при лечении больных ХСН не только положительно влияет на клинические проявления заболевания, снижает нейрогуморальную активацию и улучшает состояние эндотелия, но и значительно уменьшает выраженность иммунных нарушений. Следовательно, назначение ИАПФ Позволяет избежать полипрагмазии при лечении ХСН, так как препараты этой группы действуют на различные звенья патогенеза заболевания. Высокая эффективность ИАПФ назначаемых в оптимальных дозах, обусловлена более значимой блокадой нейрогуморальной и цитокиновой активации, что в целом и определяет улучшение течения и более благоприятный прогноз заболевания.

выводы

1. У больных ишемической болезнью сердца с проявлениями хронической сердечной недостаточности И-1У функционального класса выявлены признаки иммунной активации и эндотелиальной дисфункции, которые были наиболее выражены у больных с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса. Выявлена взаимосвязь между показателями иммунной активации и маркерами дисфункции эндотелия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

2. Установлено значение СХС хемокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности и доказана значимость определения уровня интерлейкина-8 в крови для выявления у больных иммунных нарушений на ранних стадиях заболевания.

3. Лечение периндоприлом, фозиноприлом и эналаприлом приводит к снижению иммунной активации и улучшению функционального состояния эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью.

4. Эффективность периндоприла, фозиноприла и эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в отношении клинических проявлений заболевания, показателей иммунной активации и дисфункции эндотелия практически не отличается и не зависит от выраженности систолической дисфункции левого желудочка.

5. Назначение исследуемых препаратов в оптимальных дозах (периндоприл 4 мг/сут., фозиноприл 20 мг/сут., эналаприл 20 мг/сут.) способствует более значимому улучшению клинических проявлений заболевания, снижению иммунной активации и эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл, фозиноприл, эналаприл) целесообразно использовать в лечебных учреждениях для повышения эффективности лечения больных ХСН, так как препараты этой группы воздействуют на различные патогенетические механизмы заболевания, в том числе снижают выраженность иммунных нарушений.

2. Для увеличения эффективности лечения больных ХСН рекомендуется назначать ИАПФ в оптимальных дозах: периндоприл 4 мг/сут, фозиноприл 20 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут.

3. Назначение ИАПФ (периндоприла, фозиноприла и эналаприла) больным ИБС с проявлениями ХСН с целью коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции должно проводиться независимо от выраженности у больных систолической дисфункции левого желудочка.

4. Определение уровня интерлейкина-8 в крови целесообразно использовать в лечебных учреждениях для ранней диагностики иммунных нарушений у больных ХСН.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые показатели иммунной активации у больных ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности. Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов (тезисы докладов). - Санкт-Петербург, 2000. - С.91 (соавт. Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю.).

2. Интерлейкин-8 как возможный маркер иммунной активации у больных ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности // Медицинская иммунология. - 2000,- Т.2, №2. - С. 176 (соавт. Ситникова М.Ю., Галкина О В., Кузьмичева П.И., Тотолян A.A.).

3. Определение маркеров иммунной активации у больных ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности. Актуальные проблемы практической медицины (материалы научно-практической конференции). - Санкт-Петербург, 2000. - С.287-288 (соавт. Ситникова М.Ю., Галкина О .В., Крутиков А.Н.).

4. Показатели дисфункции эндотелия у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью. Кардиология, основанная на доказательствах (тезисы докладов). - Москва, 2000. - С.272-273 (соавт. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Вахрамеева Н.В., Волкова Е.В., Алексеева Г.В.).

5. Влияние длительной терапии карведилолом на некоторые показатели эндотелиальной дисфункции и иммунной активации у больных тяжелой сердечной недостаточностью. Кардиология, основанная на доказательствах (тезисы докладов). - Москва, 2000. - С.185 (соавт. Ситникова М.Ю., Козлова С.Н., Хмельницкая К. А., Вахрамеева Н.В., Панов A.B.).

6. Определение уровня интерлейкина-8, как представителя СХС-хемокинов, у больных ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности. Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии. - Санкт-Петербург, 2000. - С.231-233 (соавт. Ситникова М.Ю., Галкина О.В., Кузьмичева П.И., Тотолян A.A.).

7. Некоторые показатели состояния эндотелия у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью. Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии. - Санкт-Петербург, 2000. - С.241-246 (соавт. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Вахрамеева Н.В., Волкова Е.В., Алексеева Г.В.).

8. Некоторые показатели эндотелиальной дисфункции и иммунной активации у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии ингибиторами АПФ и карведилолом. Актуальные вопросы сердечной недостаточности (материалы конференции общества специалистов по сердечной недостаточности). - Москва, 2000. - С. 11 (соавт. Ситникова М.Ю., Хмельницкая Н.В., Панов A.B., Шляхто Е.В.).

9. Цитокиновая активация при ХСН. Влияние терапии ингибиторами АПФ н карведилолом. Материалы VI научной сессии института фармакологии им. А.В. Вальдмана. - Санкт-Петербург, 2001. - С.28-30 (соавт. Ситникова М.Ю, Галкина О.В., Вахрамеева Н.В.).

10. О взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и почечной гемодинамики у больных сердечной недостаточностью и влияние на них длительной терапии периндоприлом И Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - Т. 10. - №1. - С.49 - 52 (соавт. Ситникова М.Ю, Козлова С.Н, Беляева ОД, Вахрамеева Н.В., Пушкарев А.А, Хмельницкая К.А, Заровкина Л.А, Галкина О.В, Тотолян А.А, Игнатов Ю.Д, Шляхто Е.В.).

11. Влияние длительной терапии ингибиторами АПФ на выраженность иммунной активации у больных ХСН I/ Медицинская иммунология. - 2001. - Т.З. - №.2. - С.207 (соавт. Ситникова М.Ю, Галкина О.В, Тотолян А. А.).

12. Опыт преподавания современных аспектов патогенеза и терапии хронической сердечной недостаточности в рамках курса клинической фармакологии // Психофармакология и биологическая наркология. -2001. -N»1. - С.74-75 (соавт. Ситникова М.Ю, Вахрамеева Н.В, Хмельницкая К.А.).

13. InterIeukin-8 as a marker of chronic inflammation in congestive heart failure '/ J. Clinical chemistry and Iaboratory medicine. - 2001. - Vol.39, Suppl. -S. 192 (соавт. Sitnikova M. Y, Galkina O.V, Totolyan A. A.).

14. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции и цитокиновой активации у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии препаратом эдннт // Кардиология, эффективность и безопасность диагностики и лечения (тезисы докладов). - Москва, 2001. -С.345-346 (соавт. Ситникова М.Ю, Хмельницкая К.А, Вахрамеева Н.В.,. Заровкина Л. А ).

15. Эндотелиальная дисфункция и некоторые маркеры иммунной активации при сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии ингибиторами АПФ и карведилолом // Артериальная гипертензия. - 2001. -Г.7, №1. - С.52-56 (соавт. Ситникова М.Ю, Козлова С.Н, Вахрамеева Н.В, Беркович О Н, Крутиков А.Н, Хмельницкая К.А.).

16. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты // Сердечная недостаточность. - 2001. - №2. - С.68-70 (соавт. Алмазов В.А, Ситникова М.Ю, Большакова О.О, Иванов С.Г, Вахрамеева Н.В, Хмельницкая К.А, Цжахан А, Панов А.В.).

17. Влияние ингибиторов АПФ на цитокиновую активацию и дисфункцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью // Гедеон Рихтер в СНГ. - 2001. - №4. - С.62-64 (соавт. Шляхто Е.В, Ситникова М.Ю, Хмельницкая К.А, Бородзюля М.Э, Вахрамеева Н.В.).

¡0

Лицензия ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 25. 01.2002 Усл. печ. л. 1,1 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 19/ 02 197022 , Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ