Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая эффективность ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II у пациентов с сочетанной хронической сердечной и почечной недостаточностью

На правах рукописи

РГБ ОД

2е АВГ 2008

МИХАЙЛОВА Ирина Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА АПФ И АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ И ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14 00 06- кардиология

003445507

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003445507

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов

Григорий Павлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Васюк

Юрий Александрович Московский государственный медико- стоматологический университет

Чукаева

Ирина Ивановна Российский государственный медицинский университет

Ведущая организация: Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится «15» сентября 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д 208 072 08 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, Москва, ул Островитянова д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Д м н , профессор

Рылова А К

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная

гипертензия

АД артериальное давление

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

АРА II антагонист рецепторов

ангиотензина II

ДАД диастолическое

артериальное давление

ЗСЛЖ толщина задней стенки

левого желудочка

иАПФ ингибитор

ангиотензинпревращающего

фермента

ИБС ишемическая болезнь

сердца

КДР конечно-

диастолический размер

КЖ качество жизни

КФК креатинфосфокиназа

лж левый желудочек

мжп толщина межжелудочковой

перегородки

нк недостаточность

кровообращения

ПН почечная недостаточность

пмк почечный минутный

кровоток

пмп почечный минутный

плазмоток

РФП радиофармпрепарат

САД систолическое

артериальное давление

СКФ скорость клубочковой

фильтрации

сн сердечная

недостаточность

КСР конечно-систолический

размер

КФ клубочковая

фильтрация

УО ударный объем

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

хпн хроническая почечная

недостаточность

ХСН хроническая сердечная

недостаточность

эпп эффективный

почечный плазмоток

ЭХОКГ эхокардиография

КУНА Нью-Йоркская

классификация ХСН

6-МТ нагрузочный 6-

минутный тест

Общая характеристика работы Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это краеугольный камень современной кардиологии (Беленков Ю Н , Мареев В Ю , 2000), поскольку является исходом всех сердечно-сосудистых заболеваний Взаимосвязь между функцией почек и состоянием сердечно-сосудистой системы очевидна и многогранна это участие почек в патогенезе ХСН, реализация через почки препаратов, используемых для лечения ХСН Это позволяет объединить поражение почек и сердца при ХСН в кардиоренальный синдром (Белоусов Ю Н, Мареев В Ю, 2002) При проведении базисной терапии ХСН в связи с определенным негативным действием препаратов необходимо проводить контроль за состоянием почек (Рябинина JIH, 1966) Немногочисленны работы о почечной гемодинамике при ХСН, связи между клинико-кардиогемодинамическими показателями и функциональным состоянием почек (Мухарлямов НМ, 1978, Терещенко С Н, 2000)

Рост случаев развития и прогрессирования ХПН, в том числе и при ХСН, трудности лечения побуждают к более тщательному изучению ренопротективных свойств кардиологических препаратов и разработки методов диагностики дисфункции почек у пациентов с ХСН В качестве меры азотвыделительной функции почек применяется уровень креатинина, который является независимым предиктором общей смертности (Тюилле К , Мур Н, 1995) Крупномасштабные исследования (НОТ, BARI) продемонстрировали прогностическую значимость клиренса креатинина (Vetter W AJH 1997, Старкова Г В , 2004), снижение которого ассоциируют с ХСН (Тюилье К , Ричард К Ю , Луезлати X и др , 1998, Зотин А В , 1999) Наряду с рутинными лабораторными методами для выявления и оценки степени выраженности нарушения функции почек применяются радиоизотопные методы (Шишкин А Н , Бирюкова Е Н , 2002) Клубочковую функцию почек оценивают по СКФ, снижение последней выявляется, начиная со IIa стадии по классификации Стражеско-Василенко и со II ФК ХСН по NYHA Немногочисленны работы, посвященные соотношению лабораторных и сцинтиграфических изменений клубочковой функции почек при ХСН (Ивлева А Я , Моисеев В С , Антия И Д , 1993, Гуревич М А , 2000, Кутырина И М , Тареева И Е , Герасименко О И , 1995) Для предотвращения прогрессирования ПН и СН важное значение имеет не только своевременное выявление, но и дифференцированное лечение в зависимости от выраженности функциональных изменений почек Внедрение метода «доказательной медицины» позволило неопровержимо доказать нефропротективный эффект иАПФ и APA II Вместе с тем на сегодняшний день нет доказательств приоритета иАПФ или APA II друг перед другом при лечении больных ХСН с признаками латентной ПН Немногочисленны работы сравнительного анализа качества жизни у пациентов, принимающих фозиноприл и валсартан в период декомпенсации ХСН, требующей стационарного лечения (Скворцов, 2006, Ю С Рудык, С Н Пивовар, 2005,

С Н Поливода, 2003) Таким образом, исследование влияния терапии иАПФ фозиноприлом (моноприлом) и АРА II валсартаном (диованом) у пациентов с сочетанной клинически выраженной ХСН и латентной ПН является актуальным Полученные данные позволят разработать новые подходы к терапии ХСН в сочетании с латентной ПН

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить влияние иАПФ фозиноприла и АРА II валсартана на клиническое течение заболевания и функцию почек у больных с ХСН и признаками нефропатии ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Оценить функциональное состояние почек у больных с ХСН II-III ФК по результатам рутинных лабораторных исследований

2 Изучить функцию почек у больных с ХСН с использованием динамической нефросцинтиграфии и сопоставить полученные результаты с данными лабораторных исследований

3 Исследовать влияние терапии фозиноприлом на функцию почек и клинико-функциональное состояние больных с ХСН и признаками нефропатии

4 Исследовать влияние терапии валсартаном на функцию почек и клинико-функциональное состояние больных с ХСН и признаками нефропатии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

Впервые сопоставлено влияние валсартана и фозиноприла на функциональное состояние почек у больных с декомпенсацией кровообращения Продемонстрировано, что динамическая

нефросцинтиграфия позволяет выявить нарушения фильтрационной функции почек у таких пациентов Показано, что с периода титрации доз препаратов отмечается повышение почечного минутного кровотока и плазмотока

Впервые сопоставлены результаты лабораторных и радионуклидных исследований функционального состояния почек у больных ХСН II-III функциональных классов Установлено, что у трети больных, имеющих нормальный уровень креатинина в сыворотке крови, значение этого показателя соответствует верхней границе нормы Впервые показано, что у 33% больных ХСН с нормальными по данным рутинных лабораторных показателей функционального состояния почек при динамической нефросцинтиграфии выявляют нарушение их фильтрационной способности

Показано, что использование валсартана и фозиноприла в лечение больных ХСН с нефропатией одинаково эффективно и безопасно

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Разработанные подходы к выявлению дисфункции почек у больных ХСН просты в использовании и доступны для внедрения в клиническую практику лечебных учреждений, имеющих биохимическую и радиодиагностическую лаборатории Применение динамической нефросцинтиграфии позволяет уточнить функциональное состояние почек у больных ХСН Подтвержденный нефропротективный эффект фозиноприла и вапс?рт?на гтозЕО.г,ает рекомендовать эти препараты для применения у пациентов ХСН без

сахарного диабета с признаками почечной недостаточности (уровень креатинина менее 170 мкмоль/л)

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Лечение больных ХСН с нефропатией фозиноприлом и валсартаном эффективно и безопасно Фозиноприл и валсартан в равной степени стабилизируют клиническое состояние таких больных, улучшая результаты рутинных лабораторных исследований, отражающих функцию почек, и показатели динамической нефросцинтиграфии

2 У больных ХСН с нормализовавшимися на фоне приема фозиноприла и валсартана результатами рутинных лабораторных показателей функционального состояния почек динамическая нефросцинтиграфия выявляет умеренное нарушение их фильтрационной способности

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиологических, терапевтических отделений ЦКВГ ФСБ РФ г Москвы, кафедры терапии Московского факультета РГМУ

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены 9 ноября 2007 года на совместной конференции сотрудников кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры скорой и неотложной помощи ГОУ ВПО ММСУ Росздрава, сотрудников отделений терапии, кардиологии Городской клинической больницы № 4, сотрудников Центрального Клинического Военного Госпиталя ФСБ РФ

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 160 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 82 отечественных и 147 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 27 рисунками

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных пациентов

В исследование включены 80 больных в возрасте от 30 до 80 лет с ХСН, среди них 68 (85%) мужчин и 12 (15%) женщин, средний возраст пациентов в исследовании составил 65,7+3,4 лет Все пациенты имели признаки почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови более 117 мкмоль/л) Больные наблюдались в рамках открытого, рандомизированного, проспективного исследования фозиноприла в сравнении с валсартаном Критериями исключения являлись злокачественная и неуправляемая гипертензия, тяжелые сопутствующие заболевания с неблагоприятным краткосрочным прогнозом (злокачественные опухоли), документированные хронические заболевания почек и мочевыводящей системы, сахарный диабет или другие тяжелые эндокринные заболевания, наличие абсолютных и относительных противопоказаний к применению исследуемых препаратов Все больные были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур Их участие

было добровольным, что подтверждалось подписанием индивидуально «Информированного согласия»

Протокол исследования. Исследование состояло из периода скрининга, периода рандомизации, индивидуального подбора оптимальной дозы исследуемого препарата и периода длительного наблюдения В результате рандомизации из 60 пациентов с декомпенсацией ХСН с III ФК по NYHA на фоне отмены терапии (иАПФ или АРА II) были сформированы две группы наблюдения больные 1-ой группы (п=30) принимали фозиноприл в стартовой дозе 5 мг/с, средняя доза составила 15,0+5,0 мг/с Больные 2-ой группы (п=30) принимали валсартан в стартовой дозе 20 мг/с, средняя доза составила 160+20 мг/с. Больные 3-ей группы (п=20), госпитализированные в плановом порядке с II ФК ХСН по NYHA, продолжили прием фозиноприла в ранее подобранной дозе (12,5+2,5 мг/с) Увеличение дозы исследуемых препаратов в 1 и 2 группах и коррекция доз фозиноприла в 3 группе проводилось под тщательным медицинским контролем, лабораторных показателей (креатинин, электролиты крови) Основными критериями являлись уровень АД и ЧСС, наличие признаков гипотонии, появление побочных эффектов терапии Общая продолжительность наблюдения составила 6 месяцев Контрольное исследование проводилось перед рандомизацией, через 3 недели лечения и в конце исследования Характеристика пациентов представлена в таблице 1 При этом достоверных отличий между 1 и 2 группами по исходным параметрам не было

Таблица 1 Характеристика обследованных больных

Показатель 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=20)

Возраст, лет 67,28+9,8 68,5+8,7 65,4+4,1

Пол муж/жен 83,3% (п=25) 76,7% (п=23) 100% (и=20)

/16,7% (п=5) /23,3% (п=7) /0

Длительность ИБС, лет 9,4+2,3 9,2+3,9 11,3+4,8

Перенесенный инфаркт 76,6% (п=23) 83,3% (п=25) 100% (п=20)

миокарда, %

Стенокардия, % 60% (п=18) 63,3% (п=19) 60% (п=12)

Ритм синусовый/ 90% (п=27) 70% (п=21) 95% (п=19)

мерцат аритмия / 10% (п=3) / 30% (п=9) /5% (п=1)

Длительность ХСН, в годах 5+1,1 4,5+0,7 4,2+0,5

А Г, % 60% (п=18) 70% (п=21) 75%(п=)5)

Длительность АГ, лет 11,6+2,4 10,5+1,4 13,5+10,2

Креатинин, мкмоль/л 158,4+2,3 155,6+4,2 124,8+5,1

Кпубочковая фильтрация, 50,9+6,4 52,8+3,9 55,9+2,3

мл/мин

Терапия бетаблокаторами, % 46,7% (п=14) 36,7% (п=11) 95% (п=19)

-бисопролол, мг/с 2,5 2,5 5

Терапия дигоксином, % 90% (п=27) 83,3% (п=25), 5% (п=1)

мг/с 0,25 0,25 0,25

Терапия депо-нитратами 43,3% (п=13) 50% (п=15) 20% (п=4)

Терапия мочегонными 100% 100% 100%

Терапия спиронолактоном, %, 40% (п=12) 26,7% (п=8) 15% (п=3)

ыГ/С /э 25 25

В период стационарного лечения (3 недели) купирование отечного синдрома осуществлялось с применением трех составляющих: использование нейрогормональных модуляторов (иАПФ/АРА II и антагонисты альдостерона), препаратов, улучшающих почечный кровоток и фильтрацию (при САД выше 100 мм.рт.ст. - эуфиллин 2,4% в средней дозе 7,5+0,5 мл в I группе, 7,0+1,0 мл во 2 группе), применение диуретиков. У пациентов 111 ФК в период декомпенсации использовали петлевые диуретики - фуросемид, в стартовой дозе 20 мг/с внутривенно под контролем диуреза, максимальная доза составила 160 мг/с. В таблице 2 представлены средние дозы диуретиков, иАПФ, АРА II на стационарном этапе.

Проводился контроль электролитов крови, креатинина 1 раз в 3 дня. Поддерживающая дегидратационная терапия назначалась индивидуально для сохранения сбалансированного диуреза и стабильной массы тела. После выписки у пациентов III ФК назначались фуросемид 20-40 мг 2-3 раза в нед, гипотиазид 25-50 мг 3 раза в нед и альдостерон 25 мг 15 дней в месяц. У пациентов II ФК тиазидные диуретики (гипотиазид 25 мг/с) ежедневно.

Безопасность терапии фозиноприлом и валсартаном

Применение фозиноприла и валсартана стабилизировало течение заболевания и не сопровождалось неблагоприятными побочными эффектами. За время наблюдения в течение 6 месяцев ни один больной не был госпитализирован по экстренным показаниям в стационар. У пациентов не отмечено превышения уровня креатинина выше 170 мкмоль/л на фоне приема валсартана и фозиноприла. Так же не наблюдалось побочных эффектов иАПФ и АРА II в виде кашля, ангионевротического отека, гиперкалиемии и др. На рисунках 1 и 2 представлены динамика средних показателей калия и креатинина крови на фоне титрования доз препаратов на стационарном этапе и длительной терапии.

Рисунок 1. Динамика уровня калия

Рисунок 2. Динамика уровня креатинина

-5 5.2

5 4.

й 4,

л

I 4.

О

£ 4,

о 200 I '2

S 150 -<Й

| 100 £

§ 50 р.

■Ё о

Время наблюдения

□ 1 группа О 2 группа □ 3 группа

л? jf с? е? J Время наблюдения

Таб ища 2 Титрация доз препаратов на стационарном этапе

Дни стационарного лечения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Доза фуросемида

1гр 40 0 40+ 10 53+ 15 53+ 7,5 73+ 12,5 72+ 10 68+ 5 55+ 7,5 48+ 10 35+ 7,5 25+ 5 25+ 10 25+ 12,5 25+ 10 20+ 5 20 20 20 0 0

2гр 40 0 40+ 10 60+ 10 60+ 15 80+ 12,5 70+ 12,5 68+ 10 60+ 7,5 52+ 12,5 44+ 10 45+ 5 35+ 5 25+ 7,5 25+ 5 20+ 5 20 20 20 0 0

Доза фозиноприла

1гр 5 5 5 5+ 2,5 5+ 2,5 7,5+ 2,5 7,5+ 2,5 9,3+ 5 10+ 5 10+ 7,5 10+ 5 12,5+ 2,5 12,5+ 2,5 12,5+ 2,5 13+ 5 13+ 5 15+ 2,5 15+ 5 15+ 5 15+ 5 15+ 5

Згр 12,5+ 2,5 12,5+ 2,5 12,5+ 5 15+ 2,5 15+ 5 15+ 5 20+ 5 20+ 5 20+ 5 25+ 7,5 25+ 5 25+ 5 20+ 5 20+ 5 20+ 7,5 20+ 7,5 20+ 5 20+ 5 20+ 5 20+ 5 20+ 5

Доза валсартана

2гр 20 20 20 25 25+ 20 25+ 20 40+ 20 40+ 20 40+ 20 60+ 20 60+ 20 60+ 40 80+ 40 80+ 40 80+ 40 120+ 20 120+ 20 120+ 40 160+ 20 160+ 20 160+ 20

Методы исследования

Методы обследования больных включали общеклиническое исследование с оценкой клинического статуса пациента, определение ФК ХСН по NYHA Нагрузочный тест (6-МТ) проводился с целью оценки функционального статуса пациента и эффективности проводимого лечения Измеряли расстояние, которое пациент проходил за б минут в максимально возможном для себя темпе

Определение качества жизни (КЖ) с помощью опросника качества жизни при ХСН Миннесотского университета (MLHFQ), измеряемое в баллах Анализ мочи с определением микроальбуминурии с помощью специальных тест-полосок MICRAL-TEST (Roche Diagnostics GmbH, Germany) с определением альбумина в моче до 20 мг/л

Лабораторные исследования с определением общего белка, общего холестерина, триглицеридов, ACT, АЛТ, КФК, калия, натрия йоноселективным методом, креатинин методом Jaffe, мочевой кислоты энзиматическим колометрическим уреазным методом, мочевины уреазным методом

Определение клубочковой фильтрации (КФ) проводили по клиренсу эндогенного креатинина (проба Реберга) КФ определяли по формуле с пересчетом на условную величину стандартной средней поверхности тела (1,7 кв м)

У(пл) = и(кр) х V(M) /С(1ф) х Т, где У(пл) - объем плазмы, фильтрующейся через почечный фильтр в минуту, V(4) - объем мочи за данное время, С(1ф) -концентрация креатинина в плазме (сыворотке), U(Kp) - концентрация креатинина в моче, Т - время сбора мочи в минутах

Для расчета СКФ использованы формулы Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault) и MDRD.

( 140 - возраст ) вес

СКФ =- х 0,85 (для женщин)

72 ^ креатинин сыворотки

СКФ, рассчитанная по упрощенной формуле MDRD=186 х (Креатинин сыворотки)"1154 х (возраст)"0 203 х 0 742 (для женщин) х 1210 (для представителей негроидной расы) *В обеих формулах возраст указывается в годах, вес - в килограммах, креатинин сыворотки - в мг/дл

Динамическая нефросцинтиграфия с применением радиофармпрепарата, меченного технецием СаКаЗ-диэтилентриаминопентоацетат-99т-ДТПА ("Пентатех" - Россия) Для количественной оценки реносцинтиграмм использовали следующие основные показатели 1)ТШКС - время достижения максимума ренограммы, 2) Тш- период полувыведения РФП, 3) Ti/2 клиренса - период полуочищения крови от РФП, 4) индекс выведения (реноиндекс), 5) СКФ

Ультразвуковая допплерангиография почечных сосудов для изучения почечной гемодинамики с измерением диаметра главных почечных артерий, линейной систолической, диастолической и средней скорости почечного кровотока (Vcp) Расчет ПМК, ПМП производили раздельно для правой и левой почки, а затем суммировали nMK=VcpxD2/4, где Vcp - средняя линейная скорость почечного кровотока в минуту, D - диаметр главной почечной артерии, ПМП=ПМК х (1- Ht), где Ht-гематокрит

Эхокардиография. Оценка параметров центральной гемодинамики проводилось эхокардиографическим методом на аппарате Sonos 5500 Размеры левых отделов сердца оценивали в B-режиме Определяли КДР, КСР, ФВ ЛЖ, толщину ЗСЛЖ в диастолу и систолу, толщину МЖП в диастолу и систолу

Статистические методы. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистической программы Statistica 6,0 Для описания распределения показателя определяли среднее значение и стандартное отклонение Достоверность различий полученных данных в ходе лечения оценивали при помощи t-критериев Стьюдента Различия считались достоверными при р<0,05 Характер и тесноту связей различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента корреляции г простых вариационных рядов Использовался встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel на персональном компьютере CELERON 1300 МГц

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние терапии фозпноприлом и валсартаном на клинико-функционалыюе состояние больных

Динамика выраженности одышки и отечного синдрома

При поступлении у 16,7% пациентов 1 группы и у 23,3% пациентов 2 группы отмечалась одышка в покое (из них у 6,6% возникали приступы кардиальной астмы), у 83,3% пациентов в 1 группе и 73,3% - во 2 группе -одышка возникала при небольшой физической нагрузке Через 3 недели терапии отмечено уменьшение количества пациентов с одышкой при физической нагрузке до 46,7% в 1 и 2 группах, однако эпизоды чувства нехватки воздуха сохранялись у 53,3% пациентов на фоне терапии фозиноприлом и у 50% - на фоне терапии валсартаном Через 6 месяцев у 3,3% пациентов сохранялась одышка при разговоре без приступов удушья по ночам, одышка при умеренной нагрузке осталась у 43,3% больных в 1 группе и во 2 группе - 36,7% больных, периодически испытывали чувство нехватки воздуха 63,3%) больных

Отечный синдром выявлен у 83,3% в 1 группе пациентов и у 63,3% пациентов во 2 группе Через 3 недели отмечено купирование выраженного отечного синдрома в 33,3% случаев до степени пастозности нижних конечностей, сохранившейся у 3,3% пациентов через 6 месяцев в 1 группе и

уменьшение количества пациентов с пастозностью нижних конечностей до 6,6% с регрессом симптомов через 6 месяцев

В 3 группе одышка была у 55% больных и возникала при физической нагрузке Через 3 недели и через 6 месяцев одышка при физической нагрузке сохранилась у 50% больных Пастозность нижних конечностей, обнаруженная при поступлении у 2-х больных сохранилась у 1 больного через 6 месяцев Динамика симптомов ХСН у пациентов на фоне терапии представлена в таблице 3

Таблица 3 Симптомы ХСН у больных, включенных в исследование

Симптомы Время наблюдения 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=20)

Чувство нехватки воздуха исходно 100% (п=30) 100% (п=30) 40% (п=8)

3 недели 53,3% (п=16) 50% (п=15) 25% (п=5)

6 месяцев 53,3% (п=16) 63,3% (п=19) 20% (п=4)

Одышка при нагрузке исходно 83,3% (п=25) 73,3% (п=22) 55%(п=11)

3 недели 46,7% (п=14) 46,7% (п=14) 50% (п=10)

6 месяцев 43,3% (п=13) 36,7% (п=11) 50% (п=10)

Одышка в покое исходно 16,7% (п=5) 23,3% (п=7) 0

3 недели 0 3,3% (п=1) 0

6 месяцев 3,3% (п=1) 0 0

Удушье по ночам исходно 3,3% (п=1) 6,6% (п=2) 0

3 недели 0 0 0

6 месяцев 0 0 0

Отеки нижних конеч-тей исходно 83,3% (п=25) 63,3% (п= 19) 0

3 недели 33,3% (п=10) 36,7% (п=11) 0

6 месяцев 3,3% (п=1) 6,6% (п=2) 0

Пастозность н/к исходно 16,7% (п=5) 33,3% (п=10) 10% (п=2)

3 недели 6,6% (п=2) 10% (п=3) 0

6 месяцев 0 0 5% (п=1)

Динамика толерантности к физической нагрузке

Применение 6-МТ ходьбы позволило верифицировать ФК ХСН по NYHA При поступлении в 1 и 2 группах пациенты соответствовали III ФК ХСН, в 3 группе - II ФК (Таблица 4)

Расстояние, м 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=20)

Исходно 157,2+3,2 164,0+4,5 342,6+5,8

3 недели 225,2+23,9 218+26,0 346,2+8,7

6 месяцев 306,2+14,9* 318,4+14,6* 384,5+18,4

Примечание *р<0,05 по сравнению с исходными данными Нами отмечено, что у больных ХСН по мере утяжеления состояния снижается переносимость физической нагрузки Присоединение почечной дисфункции усугубляет это состояние Улучшение клинического состояния на фоне терапии было отмечено у всех пациентов 1 и 2 группы Через 3 недели отмечался недостоверный рост показателей 6-МТ в 1 группе на 30,2%

(р=0,07), при этом уровень креатинина снизился на 16,2% (р=0,058) Во 2 группе отмечался недостоверный рост показателей 6-МТ на 24,7% (р=0,063), при этом уровень креатинина снизился на 14,2% (р=0,057) В 3 группе отмечалось недостоверное повышение проходимого расстояния через 3 недели на 1,2% (р=0,094), при этом уровень креатинина незначительно снизился на 1,5% (р=0,095) При дальнейшем анализе выявлена тенденция повышения переносимости физической нагрузки на фоне уменьшения лабораторных показателей дисфункции почек Через 6 месяцев применения фозиноприла у пациентов 1 группы повысилось расстояние при 6-МТ на 49,7% от исходного состояния (р=0,049), при этом уровень креатинина снизился у больных на 23,1% (р=0,032) На фоне применения валсартана через 6 месяцев пациентами 2 группы отмечалось достоверное повышение расстояния 6-минутного теста на 48,9% (р=0,034), при этом уровень креатинина снизился 20% (р=0,041) В 3 группе через 6 месяцев отмечалось недостоверное повышение этого расстояния на 10,8% (р=0,082), при этом уровень креатинина незначительно снизился (на 4%, р=0,079) Через 6 месяцев у 93,3% больных 1 группы и у 90% больных 2 группы установлен II ФК ХСН Остальные пациенты в этих группах соответствовали JIJ ФК ХСН Таким образом, изменение дистанции за 6 минут дает представление о физической переносимости, что согласуется с выводами отечественных авторов (Беленков Ю Н , Мареев В Ю , Айдаргалиева Н Е , Флоря В Г ) В нашем исследовании оба препарата примерно в равной степени улучшили ФК у большинства больных при стабилизации клинического состояния (рисунок 3)

Динамика качества жизни

Балльная оценка КЖ по результатам Миннесотского опросника качества жизни больных ХСН (MLHFQ) в 1 группе недостоверно улучшилась через 3 недели (р=0,075) Через 6 месяцев количества баллов опросника стало достоверно меньшим по сравнению с исходным уровнем (р=0,046) Подобная тенденция отмечена и у пациентов 2 группы, у которых через 3 недели количество баллов уменьшилось незначительно (р=0,068), а через 6 месяцев различие показателей достигло достоверности (р=0,037) В 3 группе существенных изменений качества жизни не произошло, снижение не носило статистической значимости как через 3 недели (р=0,09), так и через 6 месяцев (р=0,064) Результаты представлены на рисунке 4

Рисунок 3. Результаты теста 6 минутной ходьбы

исходно 3 недели 6 Время наблюдения месяцев

□ 1 группа Ш 2 группа □3 группа 1

Рисунок 4. Динамика результатов оценки качества жизни больных ХС11

исходно 3 недели 6 месяцев

Нами получены данные, которые продемонстрировали улучшение качества жизни по данным Мин несотского опросника и переносимости физических нагрузок на фоне длительного применения исследуемых препаратов. Однако вопрос о влиянии иАПФ и APA II на КЖ больных при ХСН противоречив. Ряд зарубежных (Rector T.S., Spencer Н., Kubo S.H., Jay N. Cowley A.J., Wiens B.L., Segal R., Rich M.W., Santanello N.C., Dasbach E.J., Pitt В.) и отечественных авторов (Козлова С.Н., Семернин E.H.) отметили существенное улучшение КЖ, в то же время Just Н., Drexler Н., Taylor S.H., Schulgen G., Schumacher M. Northridge D.B., Rose E., Raftery E.D., Lahiri A., Elder A.T., Shaw T.R.D. продемонстрировали незначительное или отсутствие влияния препаратов на КЖ.

Влияние фозиноприла и валсартана на микроальбуминурию

У 100% пациентов при поступлении определялась микроальбуминурия, сохраняющаяся через 3 недели терапии. У 6,6% (п=2) пациентов в 1 группе и 3,3% (п=1) во 2 группе через 6 месяцев тест на микроальбуминурию был отрицательный. В 3 группе результат остался прежним. В результате в нашей работе не было ожидаемого значительного улучшения в отношении МАУ в отличие от результатов исследований (ESPIRAL, IRMA-2, REIN, RENAAL, 1DNT) и, вероятно, связано с отсутствием выраженной протеинурии.

Влияние фозиноприла и валсартана на артериальное давление

На фоне терапии отмечалось снижение САД, которое имело достоверный результат через 6 месяцев терапии в 1 группе (с 135,1 + 13,3 мм.рт.ст. до 110,8+7,4 мм.рт.ст., р=0,046) и во 2 группе (с 140,5+16,2 мм.рт.ст. до 115,4+4,9 мм.рт.ст., р=0,039). Достоверное снижение САД сохранило тенденцию в 3 группе (с 135,4+10,2 мм.рт.ст. до 120,5+3,6 мм.рт.ст., р=0,048). ДАД снижалось на всех видах терапии, однако достоверными изменения отмечались через 6 месяцев только в группах пациентов, получающих фозиноприл: в 1 группе с 85,3+4,8 мм.рт.ст. до 78,7+3,0 мм.рт.ст. (р=0,04), и в 3 группе с 88,4+5,1 мм.рт.ст. до 82,2+5,3

мм.рт.ст (р=0,048).

Влияние фозинонрнла и валсартана на параметры

ремоделировамия левого желудочка

На рисунках 5 и 6 представлены динамика показателей ЭхоКГ.

На фоне терапии препаратами КДР3нед в 1 группе составлял 6.48+0,3 см, во 2 группе КДРзнед=6,57+0,28 см и в 3 группе КДРз„ея=5,9+0,41 см. Через 6 месяцев лечения в 1 и 2 группах достоверно уменьшился КДР на 7.7% (КДРбмес=6,05+0,33 см, р=0,035) и 8.2% (КДР6мес=6,1+0,27 см, р=0,041) соответственно, в 3 группе достоверного уменьшения не зарегистрировано -на 1,7% (КДР6мес=5,8±0,8 см, р=0,091). КСР3нед в 1 группе и во 2 группе составил 4,86+0,37 см и 4,68+0,27 см соответственно, в 3 группе - 4,2+0,23 см. Через 6 месяцев лечения в 1 и 2 группах достоверно уменьшился размер КСР на 7,8% (КСР6мес=4,48±0,33 см, р=0,045) и 7,2% (КСР6мес=4,34±0,25 см, р=0,05) соответственно, в 3 группе достоверного уменьшения не зарегистрировано - на 4,7% (КСР6ыес=4,0+0,26 см, р=0,092).

ФВ3нея была снижена в 1 группе до 39,3+3,1%, во 2 - до 39,1+3,6%, в 3 группе составила 44,1+2,9%. Через 6 месяцев лечения фозиноприлом и валсартаном отмечено достоверное увеличение сократительной способности левого желудочка. Так, в группе фозиноприла ФВ ЛЖ увеличилась от исходной на 4% (до 43,3+2,8%, р=0,049), а в группе валсартана на 5% (до 44,2+3,6%, р=0,042). Таким образом, прирост ФВ ЛЖ в 1 и 2 группах практически одинаков. В 3 группе исходно ФВ 44,1+2,9% была достоверно выше данного показателя 1 и 2 групп (р1Группа=0,039; Р2гРУппа=0,041) и на фоне лечения достоверно не повысилось (45,9+1,4%, р=0,084) (рисунок 7).

Рисунок 5. Изменение КДР у пациентов через 6 месяцев по сравнению с исходными значениями.

Рисунок 6. Изменение КСР у пациентов через 6 месяцев по сравнению с исходными значениями.

6,8 6,6 6.4 6,2

I I 6

0 I 5,8 | 5,6

1 5,4

3 недели 6 месяцев Время наблюдения

6 5 4 3

3 недели 6 месяцев Время наблюдения

Рисунок 7 Изменение ФВ через б месяцев по сравнению с исходными

3 недели 6 месяцев

Время наблюдения

Таким образом, отмечено, что через б месяцев лечения в I и 2 группах отмечалось улучшение показателей ремоделирование ЛЖ достоверное уменьшение КДР, КСР при параллельном росте сократительной способности миокарда В 3 группе отмечено незначительное уменьшение размеров полостей и повышение ФВ По всей видимости, достоверное увеличение сократительной способности левого желудочка связано со способностью фозиноприла и валсартана приостанавливать прогрессирование процессов ремоделирования В нашей работе не было выявлено преимуществ той или иной группы препаратов влияния на ремоделирование ЛЖ В представленных в печати результатах сравнительных клинических исследований (Losartan Pilot Exercise Study, Dickstein К Et al, Vijay N, REPLACE, САДКО-ХСН и др ), a так же в работах отечественных авторов (Орловой Я А , Константиновой Е В , Насоновой С H и др ) также отмечено положительное влияние иАПФ и АРА II на ремоделирование ЛЖ

Влияние терапии фознноприлом и валсартаном на функциональное состояние почек

Динамика уровня креатинина

При анализе исходного уровня креатинина в исследуемых группах больных была отмечена четкая связь этого показателя с ФК ХСН (рисунок 8) Оказалось, что с ростом ФК ХСН увеличивается уровень креатинина у пациентов, не имеющих заболевания почек и сахарного диабета в анамнезе

В 1 группе исходный уровень сывороточного креатинина крови составил в среднем 158,4+2,3 мкмоль/л и достоверно отличался от уровня креатинина больных 3 группы (р=0,021) Во 2 группе уровень креатинина крови составил в среднем 155,6+4,2 мкмоль/л с достоверным превышением уровня креатинина больных 3 группы - 124,8+5,1 мкмоль/л (р=0,032). На фоне терапии в течение 3 недель отмечено снижение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с исходным в 1 группе до 134,8+3,2 мкмоль/л (р=0,058), во 2 группе до 133,3+8,7 мкмоль/л (р=0,069) При этом в 1 группе у больных с III ФК ХСН (п=6,20%) уровень креатинина снизился до 135,7+4,1 мкмоль/л (р=0,074), а у больных II ФК ХСН (п=24, 80%) до 130,1+3,6 мкмоль/л (р=0,061) Во 2 группе у больных III ФК ХСН (п=7, 23,3%) уровень креатинина снизился до 134,1+0,3 мкмоль/л (р=0,057), а у

больных с II ФК ХСН (п=23, 76,7%) до 128,2+4,8 мкмоль/л (р=0,067). В 3 группе уровень креатинина сыворотки крови существенно не изменился: 124,8+5,1 и 123,2+5,3 мкмоль/л (р=0,085).

Рисунок 8. Динамика уровня креатинина в сыворотке крови на фоне терапии ХСН

180 -3 160

1 140

2 120

§ 100

I 80

& 60 о-

X 40

S 20

ей

а о

Через 6 месяцев в 1 группе уровень сывороточного креатинина в среднем составил 123,3+4,1 мкмоль/л (р=0,032), при этом у пациентов с 111 ФК ХСН (п=2, 6,7%) он снизился до 126,1+3,6 мкмоль/л (р=0,036), с !1 ФК ХСН (п=28, 93,3%) до 120,2+4,2 мкмоль/л (р=0,031). На фоне терапии в течение 6 месяцев во 2 группе уровень сывороточного креатинина в среднем составил 124,8+6,2 мкмоль/л (р=0,041), при этом у пациентов III ФК ХСН (п=3, 10%) он снизился до 125,5±4,7 мкмоль/л (р=0,043), а с II ФК (п=27, 90%) снизился до 118,6+6,1 мкмоль/л (р=0,028). В 3 группе креатинин сыворотки крови через 6 месяцев остался на прежнем уровне - 119,8+5,4 мкмоль/л (р=0,079).

При анализе индивидуальных показателей уровня креатинина у больных 1, 2, 3 групп во время контрольного обследования обратило на себя внимание их колебания в достаточно широком диапазоне. Так, в 1 группе на 3 недели терапии показатели уровня креатинина были в пределах от I 17-160 мкмоль/л, через 6 месяцев - от 80 до 140 мкмоль/л. Во 2 группе спектр значений уровня креатинина через 3 недели терапии составил от I17 до 150 мкмоль/л, через 6 месяцев от 80 до 140 мкмоль/л. В 3 группе через 6 месяцев терапии от 80 до 130 мкмоль/л. На рисунке 9 представлено процентное соотношение больных в зависимости от диапазона уровней креатинина через 3 недели терапии.

Так, в 1 группе через 3 недели от начала лечения у 77% пациентов уровень креатинина был в пределах 131-140 мкмоль/л, у 13% - в пределах 141-150 мкмоль/л, у 7%- 117-130 мкмоль/л, у 3% - 151-160 мкмоль/л. Во 2 группе распределение больных с уровнем креатинина 131-140 мкмоль/л -63% пациентов, в интервале 141-150 мкмоль/л - 20%, в диапазоне 1 17-130 мкмоль/л - 17%. Через 6 месяцев в 1 группе у 53,3% пациентов диапазон уровня креатинина находился oi 1 ¡7 до 130 мкмоль/л, 33,3% - от iui до 1 lb мкмоль/л, 10% - от 131 до 140 мкмоль/л, 3,3% - от 80 до 100 мкмоль/л. Во 2

исходно 3 недели МФК 3 недели ШФК 6 месяцев ПФК 6 месяцев ШФК Время наблюдения пациентов Н-ШФК

□ 1 группа □ 2 группа ШЗ группа

группе через б месяцев у 50% пациентов диапазон уровня креатинина находился от 117 до 130 мкмоль/л, у 23,3% - от 101 до 116 мкмоль/л, у 20% -от 131 до 140 мкмоль/л, 6,7% - от 80 до 100 мкмоль/л. В 3 группе больных через 3 недели терапии уровень сывороточного креатинина в диапазоне от 1 1 7 до 130 мкмоль/л отмечался у 100% (п=20) пациентов, через 6 месяцев у 85% отмечается уровень креатинина в пределах от 117 до 130 мкмоль/л. Нормализация уровня креатинина произошла у 15% пациентов (менее I16 мкмоль/л).

Рисунок 9. Распределение пациентов 1 и 2 групп по уровню креатинина через 3 недели

1 группа 2 группа

□ 117-130 мкмоль/л

□ 131-140

□ 141-150

□ 151-160

□ 63%

На рисунке 10 представлено процентное соотношение больных в зависимости от диапазона уровней креатинина через 6 месяцев терапии. Рисунок 10. Соотношение количества больных в диапазонах уровней креатинина через 6 месяцев

1 группа 2 группа 3 группа

Таким образом, если через 3 недели лечения уровень креатинина в сыворотке крови у всех пациентов превышал верхнюю границу нормы (117 мкмоль/л), то через 6 месяцев около трети пациентов имели уровень креатинина меньше верхней границы нормы для нашей лаборатории (рисунок 9 и 10). Повышение уровня сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина у больных ХСН и его закономерное параллельное снижение тяжести ФК ХСН отмечено и в работах отечественных авторов (Золотова H.A., Зотина A.B., Меерзона А.К., Пугаевой М.О. и др). Однако, в нашей работе и у пациентов с нормальным уровнем креатинина к 6 месяцам

наблюдения его значения колебались в широком диапазоне (от 88 до 116 мкмоль/л в 1 группе, от 97 до 116 мкмоль/л во 2 группе и от 98 до 116 мкмоль/л в 3 группе) При этом оказалось, что у 33,3% больных 1 группы и у 23,3% больных 2 группы, у 10% больных 3 группы он оказался максимально приближенным к верхней границе нормы (от 101 до 116 мкмоль/л)

Снижение уровня креатинина на фоне терапии иАПФ и АРА И отмечено в работах и других авторов Так, в работе Споровой О Е у пациентов старческого возраста в раннем постинфарктном периоде обнаруживаются повышенный уровень креатинина крови и клинически значимое снижение СКФ со снижением МАУ и нормализации СКФ на фоне иАПФ По результатам программы "Инициатива" показано, что у пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина произошла нормализация этого показателя при длительной терапии иАПФ

Динамика клубочковои фильтрации

Клубочковая фильтрация по сравнению с уровнем сывороточного креатинина более чувствительный показатель, характеризующий функциональное состояние почек Результаты динамики КФ, определенной по пробе Реберга, Св, МЭ1Ш на фоне терапии представлены на рисунке 11 Рисунок 11 Динамика показателей клубочковои фильтрации на фоне терапии

| 60 -2 40 -§ 20 -

ч

□ I груша

□ 2 группа

□ 3 груша

КФ \1DRD ее КФ 3 МО!Ф ее 3 КФ 6 МО!Ш се 6 исх мех исх нед 3 нед нед мес 6 мес мес

Время наблюдения

Было установлено, что с увеличением тяжести ХСН уровень клубочковой фильтрации снижается, определяемый тремя способами, что отражено на рисунке 12

Отмечено, что при более высоком уровне креатинина сыворотки крови регистрируются более низкие показатели клубочковой фильтрации Данные показатели КФср, рассчитанные тремя формулами определения КФ представлены в таблице 5, в которой отображена данная тенденция

Рисунок 12 Динамика клубочковой фильтрации в зависимости от ФКХСН

ü К

□ 1 группа

□ 2 группа

У

е

у ©

е

Время наблюдения

Таблица 5 Распределение показателей КФср у пациентов 1, 2 и 3 групп в

зависимости от диапазона креатинина через 3 недели и 6 месяцев терапии

Уровень креапппша КФ мп/мин 1 группа 2 группа 3ipynna

3 нед 6 мес 3 нед 6 мес 3 нед 6 мес

80-100 КФ 0 64,8 0 59,2+0,5 0 61

80-100 MDRD 0 80 0 66+0,8 0 69

80-100 CG 0 81,6 0 74+1,2 0 71,9

101-116 КФ 0 58,8+1,2 0 57+0,9 0 59,1 + 1,3

101-116 MDRD 0 59+0,8 0 56+0,6 0 59+0,8

101-116 CG 0 63+1,4 0 64,8+1,1 0 63,1 + 1,1

117-110 КФ 57,7+1,8 53,2+0,9 54,7+0,4 55,3+0,4 58,7+0,6 58,2+1,2

117-130 MDRD 55+0,9 53+1,1 54+0,5 52+0,4 55+0,4 57+0,9

117-130 CG 58,4+2,1 58,4+0,8 59+0,8 61,5+0,8 55,4+1,1 59,4+1,1

131-140 КФ 54,7+0,7 55,2+1,5 52,2+1,1 52+1,0 0 0

131-140 MDRD 46+1,1 50+0,7 50+0,9 50+0,8 0 0

131-140 CG 54+0,5 54,8+0,9 55+0,2 55,4+0,9 0 0

141-150 КФ 52,9+0,8 0 45,7+0,5 0 0 0

141-150 MDRD 45+1,1 0 46+0,4 0 0 0

141-150 CG 49,5+1,2 0 50,7+1,0 0 0 0

151-160 КФ 47 0 0 0 0 0

151-160 MDRD 43 0 0 0 0 0

151-160 CG 47,9 0 0 0 0 0

При подсчете КФ по трем формулам были получены достаточно широкие диапазоны значений Разница показателей расчетной КФ при использовании формул CG и MDRD между собой превышает 25%, что меньше, чем в следующем исследовании В 2007 г опубликована работа по сравнению методов расчета СКФ для корректировки доз у пожилых пациентов, в котором разница показателей расчетной СКФ при использовании формул CG и MDRD у пожилых превышало 60% На фоне длительной терапии у 4 пациентов отмечался уровень креатинина менее 100 мкмоль/л (в 1 гр п=1, во 2 гр п=2, в 3 гр п=1) При этом коэффициент корреляции между MDRD и CG приближен к 1 - г=0,9163 (р=0,2624) Коэффициент корреляции между MDRD и КФ равен г=0,9934 (р=0,0734),

между СО и КФ составил г=0,8641 (р=0,3358) Через б месяцев терапии у 19 больных уровень креатинина находился в диапазоне от 101 до 116 мкмоль/л (в 1 гр п=10, во 2 гр п=7, в 3 гр п=2) При этом коэффициент корреляции между М01Ш и Св отмечался г=-0,9988 (р=0,0315) Выявлена сильная корреляционная связь между КШ1Ш и КФ был 1=0,9982 (р=0,0380), а между Сй и КФ г=-0,9941 (р=0,0695) Через 6 месяцев при уровне креатинина от 117 до 130 мкмоль/л отмечался у 48 больных (в 1 гр п= 1 б, во 2 гр п= 15, в 3 гр п=17) При этом коэффициент корреляции между М01Ш и Св составил г=-0,3822 (р=0,7503), между МОЯО и КФ отмечен г=0,8222 (р=0,3855), и между Св и КФ г= 0,2118 (р=0,8641)

Таким образом, на фоне терапии отмечена положительная статистически незначимая тенденция повышения клубочковой фильтрации во всех группах больных на фоне снижения уровня креатинина При этом при уровне креатинина от 80 до 116 мкмоль/л, при КФ более 59 отмечается завышенные значения клубочковой фильтрации рассчитанные по формуле Св При уровне креатинина от 101 до 116 мкмоль/л достоверным (р=0,0380) является соотношение между МОЯЭ и КФ (пробой Реберга), при этом коэффициент корреляции приближен к 1 (г=0,9982) Данная тенденция (недостоверная, р=0,3855) прослеживается и при уровне креатинина от 117 до 130 мкмоль/л, когда коэффициент корреляции приближен к 0,8 Динамика параметров почечной гемодинамики У больных ХСН с признаками дисфункции почек выявлено снижение показателей скорости почечного кровотока, ПМК, ПМП В нашей работе на фоне терапии отмечена положительная тенденция к повышению данных параметров (таблица 6)

Таблица 6 Показатели почечной гемодинамики исходно, на фоне титрования доз препаратов и долгосрочной терапии__

Параметры, время наблюдения 1 группа 2 группа 3 группа

О 0,50+0,1 0,50+0,05 0,51+0,1

Уср, 1 день 4290,3+18,6 4274,4+25,2 6423,0+32,3

Уср, 7 день 4708,7+13,8 5029,6+23,1 6493,3+24,5

Уср, 14 день 4969,6+21,5 5598,4+11,4 6538.4+22,3

Уср, 21 день 6395,2+27,4 6576,8+16,3 6546 1 + 19,5

Уср, 6 мес 6737,6+20,3 6820+21,3 6710,6+25 3

ПМК, мл/мин, 1 день 532,4+31,3 534,3+28,4 835 2+12,8

ПМК, 7 день 588,5+22,9 628,7+33,2 844,4+13,2

ПМК, 14 день 621,2+19,9 699,8+16,9 850,1 + 18,4

ПМК, 21 день 799,4+15,7 822,1+23,6 851,4+15,1

ПМК, 6 мес 842,2+26,6 852,5+21,6 872,4+18,3

ПМП, мч/мин, 1 день 321,2+12,9 320,58+15,8 475,95+22,3

ПМП, 7 день 353,1 + 15,7 377,2+32,0 481,08+ 20,6

ПМП, 14 день 372,7+20,3 419,8+23,5 484,5+17,7

ПМП, 21 день 479,6+23,1 493,2+18,4 485,07+15,3

ПМП, 6 мес 505,3+24,8 511,5+19,7 523,44+21,1

Примечание 13- диаметр главной почечной артерии, см, Уср -средняя линейная скорость почечного кровотока в минуту, см/мин,

На фоне терапии отмечено недостоверное повышение показателей ПМК, ПМП и значения не достигали нижней границы нормы На стационарном этапе наблюдения показатели ПМП в 1 группе повысились на 49% (р=0,084), во 2 группе на 54% (р=0,074), в 3 группе на 2% (р=0,096) (рисунок 13) В большей степени динамика ПМП прослеживается во 2 группе пациентов, принимающих валсартан, что, вероятно, связано с дилатацией эфферентных артериол На фоне терапии в течение 6 месяцев ПМП возросло на 57% от исходного (р=0,071), во 2 группе на 60% (р=0,064), в 3 группе - на 10% (р=0,088)

Рисунок 13 Динамика почечного минутного плазмотока на фоне терапии

7 день

На 54%

14 день Время наблюдения

6 mi сяцев

Отечественными авторами (Меерзоном А К с соавт) показано, что при прогрессировании ХСН уменьшается УО, падает ЭПП и почка оказывается в состоянии хронической ишемии Кроме того, включаются механизмы перераспределения почечный кровоток падает в значительно большей степени, чем снижается УО, происходит кортико-медуллярное перераспределение крови, в результате чего больше ишемизируются корковые нефроны Ситниковой М Ю , Беляевой О Д , Сычевой Ю А , Пушкаревым А А , Шляхто Е В , Бобрышевым К А отмечено увеличение ПК, снижение тонуса эфферентных артериол на 22%, рассчитанный по формуле Gomez D М , однако удельный вес эфферентного тонуса в структуре общей сосудистой резистентности у этих больных крайне мал (24%) и небольшое увеличение ПК не может скомпенсировать снижения внутриклубочкового давления

Таким образом, длительная терапия валсартаном и фозиноприлом сопровождалась недостоверным повышением почечного кровотока и плазмотока Однако, повышение ПМК и ПМП позволяет говорить о позитивном влиянии препаратов иАПФ и АРА II на состояние почечной гемодинамики

Динамика показателей динамической нефросцинтиграфии

При динамической нефросцинтиграфии, выполненной через 3 недели от начала лечения, Т\ц клиренса крови (менее 55 минут), реноиндекс (в пределах от 43 до 57%), Тчаю, РФП обеих почек (менее 6 минут) соответствовали нормальным значениям во всех группах больных Средняя СКФ у пациентов всех трех групп составила соответственно 76,4+4,1 мл/мин,

75,8+5,1 мл/мин и 80,5+14,2 мл/мин, что достоверно ниже нормы для нашей лаборатории (100 мл/мин), р<0,05 (таблица 7) На фоне терапии отмечено повышение СКФ до 92,4+3,6 мл/мин (р=0,043) в 1 группе, до 90,5+4,3 мл/мин (р=0,046) во 2 группе, в 3 группе СКФ существенно не изменилась, составив в среднем 88,4+6,3 мл/мин (р=0,087) При этом нормализация СКФ достигнута у 3% (п=1) пациентов 1 группы и у 7% (п=2) 2 группы, в 3 группе - у 5% (п=1) У остальных пациентов СКФ сохранялась менее 100 мл/мин

Таблица 7 Динамика показателей динамической нефросцпнтиграфии

СКФ, мл/мин 1 группа 2 группа 3 группа

3 недели 76,4+4,1 75,8+5,1 80,5+14,2

6 месяцев 92,4+3,6 90,5+4,3 88,4+6,3

Р р=0,043 р=0,046 р=0,087

Таким образом, среди больных ХСН, леченых фозиноприлом и валсартаном в течение 6 месяцев, определяется группа больных с уровнем креатинина, близким к верхней границе нормы При анализе результатов исследования КФ и СКФ было обнаружено, что значения данных показателей у пациентов с высоким нормальным уровнем креатинина не достигают нижней границе нормы, что продемонстрировано в таблице 8

Таблица 8 Показатели ренальной функции пациентов 1, 2 и 3 групп на фоне терапии_

Параметры исследования, время наблюдения Уровень креатинина, мкмоль/л

1 группа 2 группа 3 группа

80-100 101-116 80-100 101-116 80-100 101-116

КФбмесяцев, МЛ/МИН 64,8 58,8+1,2 59,2+0,9 57+0,9 61 59,1 + 1,3

СКФ(А,ес„цев, МЛ/МИН 102,2 94,4+3,3 100,5+2,9 95,6+2,1 99 96+1,7

МЭ1Шб месяцев, МЛ/МИН 80 59+0,9 66+0,8 56+0,6 69 59+0 8

СО(, месяцев, МЛ/МНН 81,6 63+1,4 74+1,2 63+1,1 71,9 63,1 + 1,1

Таким образом, динамическая нефросцинтиграфия и КФ, лабораторно определяемая, выполненная у больных со стабильным на фоне адекватно подобранной терапии течением ХСН, позволяет более точно судить о функциональном состоянии почек

Выводы:

1 Назначение в период декомпенсации ХСН фозиноприла или валсартана стабилизирует клиническое состояние больных, увеличивает переносимость физической нагрузки, сократительную способность миокарда, улучшает качество жизни

2 Длительная терапия больных с декомпенсацией кровообращения и нефропатией фозиноприлом и валсартаном улучшает функцию почек, снижая на 30% уровень креатинина сыворотки крови, до 20% повышая СКФ по лабораторным данным п результата*»* дннамн'юсион псфросциптпграфп»*

3 У 33% больных, достигших нормального уровня креатинина сыворотки на фоне б месячной терапии валсартаном и фозиноприлом, значения этого показателя соответствовали высоким нормальным

4 Исследование СКФ рутинными методами и с использованием динамической нефросцинтиграфии выявляет у больных ХСН с высокими нормальными значениями уровня креатинина умеренное нарушение фильтрационной способности почек

5 У больных с декомпенсацией ХСН и нефропатией в период стационарного лечения отмечено повышение почечного минутного кровотока, почечного минутного плазмотока до 60%, в большей степени выраженное в группе валсартана

6 Применение фозиноприла и валсартана у больных с декомпенсацией кровообращения и нарушенной функцией почек безопасно

Практические рекомендации:

1 Умеренное нарушение функции нефрона (креатинин сыворотки крови менее 170 мкмоль/л) не является специальным показанием к выбору иАПФ с двойным путем выведения В тоже время его использование в терапии ХСН эффективно и безопасно

2 При определении повышенного уровня креатинина сыворотки крови до 170 мкмоль/л, при снижении данного показателя на фоне терапии иАПФ или АРА II в течение 3 недель и при нормализации через 6 месяцев терапии рекомендовано проведение динамической нефросцинтиграфии для выявления «скрытой» пониженной СКФ

3 При наличии противопоказаний для назначения иАПФ может назначаться валсартан, обладающий аналогичным кардиопротективным, пефропротективным действием

Публикации по теме диссертации-

1 М В Шеянов, И С Михайлова, Т И Куракина Применение эхокардиографии для оценки гемодинамических показателей в ходе терапии валсартаном и фозиноприлом у пациентов с сочетанной хронической сердечной и почечной недостаточностью, сопровождающейся микроальбуминурией // Сборник трудов XV Международной научной конференции Академии МВД, Москва - 2006 г - С 477-481

2 М В Шеянов, И С Михайлова, А И Новичков, Л А Куликова, Е В Артемова Роль динамической нефросцинтиграфии в оценке эффективности терапии фозиноприлом и валсартаном на азотвыделительную функцию почек у пациентов с ХСН и ХПН // Сборник трудов XV Международной научной конференции Академии МВД Москва - 2006 г - С 481-484

3 Михайлова И С, Шеянов М В Динамика показателей почечной функции у лиц пожилого возраста с ХСН и азотемией на фоне долгосрочной

терапии ИАПФ фозиноприлом и АРА II валсартаном // Тезисы I Национального конгресса терапевтов Москва - 2007 г С 28-29

4 Михайлова И С Оценка качества жизни пациентов с хронической сердечной и почечной недостаточностью на фоне терапии ингибитором АПФ и антагонистом ангиотензина II // Сборник научно-практических трудов ВМУ ФСБ РФ Москва - 2006 г - С 81-83

5 Михайлова И С , Новичков А И , Артемова Е В Роль динамической нефросцинтиграфии в комплексном обследовании пациентов с ХСН // Сборник трудов XVI международной научной конференции Академии МВД Москва-2007 г - С 510-514

6 Михайлова И С , Шеянов М В Влияние терапии иАПФ фозиноприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном на азотвыделительную функцию почек у пациентов с хронической сердечной и почечной недостаточностью // Сердечная недостаточность - 2007 г - Том 8 -№2-С 95-97

7 Михайлова И С , Шеянов М В Эффективность и безопасность лечения фозиноприлом и валсартаном у лиц пожилого возраста с артериальной гипертонией и снижением азотвыделительной функции почек // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» Казань - 2007 г - С 36-37

8 MB Шеянов, И С Михайлова, Е Ю Шатухина, А Б Кутузова, Т И Куракина Влияние валсартана на ремоделирование миокарда левого желудочка у пациентов с ХСН с сохраненной и нарушенной функцией почек // Сборник научно-практических трудов ВМУ ФСБ РФ Москва -2007 г-С 32-35

9 Михайлова И С , Комарова И В , Оболенский Ю А , Петрова Л Г , Котов М Е Лабораторные методы определения дисфункции почек при хронической сердечной недостаточности и динамика показателей на фоне терапии // Сборник трудов XVII международной научной конференции Академии МВД Москва -2008 г - С 489-494

Заказ № 79/07/08 Подписано в печать 23 06 2008 Тираж 100 эк; Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \v\vw с/г т , е-тай т/о@с[г / и

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это краеугольный камень современной кардиологии [10], поскольку ХСН является исходом всех сердечно-сосудистых заболеваний. Экономическая сторона проблемы является своеобразным «барометром» ее важности [12]. Затраты развитых стран, связанные с ХСН, превышают затраты на лечение больных инфарктом миокарда, онкологических заболеваниями, вместе взятыми и составляет 2-3% от всего бюджета здравоохранения. Взаимосвязь между функцией почек и состоянием сердечно-сосудистой системы очевидна и многогранна: это участие почек в патогенезе ХСН, реализация через почки фармакологических эффектов препаратов, используемых для лечения ХСН. Это позволяет объединить поражение почек и сердца при ХСН в кардиоренальный синдром и рассматривать в повседневной практике кардиоренальный континуум [7].

Количество научных работ, касающиеся проблемы состояния почек при ХСН Ч на современном этапе, постепенно возрастает [13, 14, 26, 31, 34, 43, 76].

Исследователями высказывается мнение о необходимости контроля за г> состоянием почек при проведении базисной терапии ХСН в связи с негативным действием препаратов на состояние почек [79]. Немногочисленны работы о внутриклубочковой гемодинамике при ХСН, связи между клинико-кардиогемодинамическими показателями и функциональным состоянием почек [67, 46].

Рост случаев развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), в том числе и при ХСН, трудности лечения побуждают к более тщательному изучению ренопротективных свойств препаратов и разработки методов диагностики дисфункции почек у пациентов с ХСН. В качестве меры азотвыделительной функции почек применяется уровень креатинина, который является независимым предиктором общей смертности, смерти, связанной с прогрессированием ХСН [71]. Крупномасштабные исследования (НОТ, BARI) продемонстрировали прогностическую значимость клиренса креатинина [215, 64], снижение которого ассоциируют с ХСН [26, 72]. Наряду с рутинными лабораторными методами для выявления и оценки степени выраженности нарушения функции почек при недостаточности кровообращения (НК) применяются и радиоизотопные методы [78]. Клубочковую функцию почек оценивают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), снижение последней выявляется со Па стадии по классификации Стражеско-Василенко и со II ФК ХСН по Нью-Йоркской классификации (NYHA) [26]. Ценность информации сканирования почек с использованием 99шТс-ДТПА в том, что она позволяет определить функциональное состояние клубочков почек, благодаря экскреции радиофармпрепарата (РФП) через механизм клубочковой фильтрации (КФ). Данная методика обеспечивает точную количественную оценку вклада каждой почки в общую величину СКФ. Немногочисленны работы, посвященные соотношению лабораторных иь сцинтиграфических изменений клубочковой функции почек при ХСН [20, 69, 21]. Для предотвращения прогрессирования почечной недостаточности (ПН) и-сердечной недостаточности (СН) важное значение имеет своевременное выявление, дифференцированное лечение в зависимости от лабораторных показателей. L

В настоящее время широкое внедрение метода «доказательной медицины», признающей наиболее убедительными только те данные, которые I получены в ходе двойных слепых рандомизированных клинических испытаний различных лекарственных средств, позволило неопровержимо доказать непревзойденный нефропротективный эффект ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (эналаприла, капотена, лизиноприла, рамиприла) при лечении хронической патологии почек без сопутствующего сахарного диабета (СД) [REIN, MDRD, RESOLVD и др.] и антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА II) (лозартана, ирберсартана, кандерсартана) у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией (АГ) (CHARM, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI), The Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN), Translated, with permission of the ACP (ASIM), Modification of Diet in Renal Disease (MRDR), BRILLIANT, EUCLID, RENAAL, IDNT, DEMAND). На сегодняшний день нет доказательств приоритета одного класса иАПФ или АРА II друг перед другом.

Отсутствуют работы по сравнению лабораторных и нефросцинтиграфических показателей при ХСН с признаками латентной ХПН при применении иАПФ фозипоприла (моноприла) и АРА II валсартана (диована) в период стационарного и амбулаторного лечения ХСН. Немногочисленны работы сравнительного анализа качества жизни у пациентов, принимающих фозиноприл и валсартана в период декомпенсации ХСН, требующей стационарного лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить влияние иАПФ фозиноприла и АРА II валсартана на клиническое течение заболевания и функцию почек у больных с ХСН и признаками нефропатии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить функциональное состояние почек у больных с ХСН II-III ФК NYHA по результатам рутинных лабораторных исследований.

2. Изучить функцию почек у больных с XCIT с использованием динамической нефросцинтиграфии и сопоставить полученные результаты с данными лабораторных исследований.

3. Исследовать влияние терапии фозиноприлом па функцию почек и клинико-функциональное состояние больных с ХСН и признаками нефропатии.

4. Исследовать влияние терапии валсартаном на функцию почек и клинико-функциональное состояние больных с ХСН и признаками нефропатии. НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

Впервые сопоставлено влияние валсартана и фозиноприла на функциональное состояние почек у больных с декомпенсацией кровообращения. Продемонстрировано, что динамическая нефросцинтиграфия позволяет выявить нарушения фильтрационной функции почек таких пациентов. Показано, что с периода титрации доз препаратов отмечается повышение почечного минутного кровотока и плазмотока.

Впервые сопоставлены результаты лабораторных и радинуклидных исследований функционального состояния почек у больных ХСН различных функциональных классов. Установлено, что у трети больных, имеющих нормальный уровень креатинина в сыворотке крови, значение этого показателя соответствует верхней границе нормы. Впервые показано, что у 33% больных ХСН с нормальными по данным рутинных лабораторных показателей функционального состояния почек при динамической нефросцинтиграфии выявляют нарушение их фильтрационной способности.

Показано, что использование валсартана и фозиноприла в лечение больных ХСН с нефропатией одинаково эффективно и безопасно.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Разработанные подходы к выявлению дисфункции почек у больных ХСН просты в использовании и доступны для внедрения в клиническую практику лечебных учреждений, имеющих биохимическую и радиодиагностическую лаборатории. Применение динамической нефросцинтиграфии позволяет уточнить функциональное состояние почек у больных ХСН. Подтвержденный нефропротективный эффект фозиноприла и валсартана позволяет рекомендовать эти препараты для применения у пациентов ХСН без сахарного диабета с признаками почечной недостаточности (уровень креатинина менее 170 мкмоль/л).

Выводы:

1. Назначение в период декомпенсации ХСН фозиноприла или валсартана стабилизирует клиническое состояние больных, увеличивает переносимость физической нагрузки, сократительную способность миокарда, улучшает качество жизни.

2. Длительная терапия больных с декомпенсацией кровообращения и нефропатией фозиноприлом и валсартаном улучшает функцию почек, снижая на 30% уровень креатинина сыворотки крови, на 20% повышая СКФ по лабораторным данным и результатам динамической нефросцинтиграфии.

3. У 33% больных, достигших нормального уровня креатинина сыворотки на фоне 6 месячной терапии валсартаном и фозиноприлом, значения этого показателя соответствовали высоким нормальным.

4. Исследование СКФ рутинными методами и с использованием динамической нефросцинтиграфии выявляет у больных ХСН с высокими нормальными значениями уровня креатинина умеренное нарушение фильтрационной способности почек.

5. У больных с декомпенсацией ХСН и нефропатией в период стационарного лечения отмечено повышение почечного минутного кровотока, почечного минутного плазмотока до 60%, в большей степени выраженное в группе валсартана.

6. Применение фозиноприла и валсартана у больных с декомпенсацией кровообращения и нарушенной функцией почек безопасно. Практические рекомендации:

1. Умеренное нарушение функции нефрона (креатинин сыворотки крови менее 170 мкмоль/л) не является специальным показанием к выбору иАПФ с двойным путем выведения. В тоже время его использование в терапии ХСН эффективно и безопасно.

2. При выявлении повышенного уровня креатинина сыворотки крови до 170 мкмоль/л, снижение данного показателя на фоне терапии иАПФ или АРА II в течение 3 недель и нормализация через 6 месяцев терапии высока вероятность выявления «скрытой» сниженной СКФ при динамической нефросцинтиграфии.

3. При наличии противопоказаний для назначения иАПФ может назначаться валсартан, обладающий аналогичным кардиопротективным, нефропротективным действием.

Публикации по теме диссертации:

1. М.В. Шеянов, И.С. Михайлова, Т.И. Куракина. Применение эхокардиографии для оценки гемодинамических показателей в ходе терапии валсартаном и фозиноприлом у пациентов с сочетанной хронической сердечной и почечной недостаточностью, сопровождающейся микроальбуминурией.// Сборник трудов XV Международной научной конференции Академии МВД, - Москва. - 2006. - С. 477 - 481.

2. М.В. Шеянов, И.С. Михайлова, А.И. Новичков, JT.A. Куликова, Е.В. Артемова. Роль динамической нефросцинтиграфии в оценке эффективности терапии фозиноприлом и валсартаном на азотвыделительную функцию почек у пациентов с ХСН и ХПН. // Сборник трудов XV Международной научной конференции Академии МВД. - Москва. - 2006. - С. 481 - 484.

3. Михайлова И.С. Оценка качества жизни пациентов с хронической сердечной и почечной недостаточностью на фоне терапии ингибитором АПФ и антагонистом ангиотензина II. II Сборник научно-практических трудов ВМУ ФСБ РФ. Москва. - 2006. - С. 81 - 83.

4. Михайлова И.С., Шеянов М.В. Динамика показателей почечной функции у лиц пожилого возраста с ХСН и азотемией на фоне долгосрочной терапии ИАПФ фозиноприлом и АРА II валсартаном.//Тезисы I Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2007. - С. 28 - 29.

5. Михайлова И.С., Новичков А.И., Артемова Е.В. Роль динамической нефросцинтиграфии в комплексном обследовании пациентов с ХСН. // Сборник трудов XVI международной научной конференции Академии МВД. Москва. - 2007. -С. 510 - 514.

6. Михайлова И.С., Шеянов М.В. Влияние терапии иАПФ фозиноприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном на азотвыделительную функцию почек у пациентов с хронической сердечной и почечной недостаточностью. // Журнал Сердечная недостаточность. - 2007. -Т.8. -№ 2. - С. 95-97.

7. Михайлова И.С., Шеянов М.В. Эффективность и безопасность лечения фозиноприлом и валсартаном у лиц пожилого возраста с артериальной гипертонией и снижением азотвыделительной функции почек. // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». Казань. - 2007. - С.36-37.

8. М.В. Шеянов, И.С. Михайлова, Е.Ю. Шатухина, А.Б. Кутузова, Т.И. Куракина. Влияние валсартана на ремоделирование миокарда левого желудочка у пациентов с ХСН с сохраненной и нарушенной функцией почек. // Сборник научно-практических трудов ВМУ ФСБ РФ. - Москва. -2007.- С. 32-35.

9. Михайлова И.С., Комарова И.В., Оболенский Ю.А., Петрова Л.Г., Котов М.Е. Лабораторные методы определения дисфункции почек при хронической сердечной недостаточности и динамика показателей на фоне терапии. // Сборник трудов XVII международной научной конференции Академии МВД. - Москва. - 2008. - С. 489 - 494.