Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка безопасности и эффективности высокой болюсной дозы гепарина у больных острым инфарктом миокарда

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТЕРАПИИ

ргсз ОД 1 4 [ 'ЛР 2002

на правах рукописи

АРОНОВ ЕВГЕНИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ

ВЫСОКОЙ БОЛЮСНОЙ ДОЗЫ ГЕПАРИНА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск-2002

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шабалин А. В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аверко Н. Н.

доктор медицинских наук, профессор Верещагина Г. Н.

Ведущая организация: НИИ Кардиологии Томского Научного Центра СО РАМН

Защита состоится « » ^о/а 2002 г. в /У часов на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01 при НИИ Терапии СО РАМН (630003, г. Новосибирск, Владимировский спуск, 2а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан « 50 О 200^1

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Куделькина Н. А.

, ! [ ■ ^ -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сердечно-сосудистая патология в настоящее время является одной из ведущих в структуре общей заболеваемости. На сегодня инфаркт миокарда (ИМ) является главной причиной смерти в экономически развитых странах. Только в 1990 году, по данным ВОЗ, из 10 912 ООО умерших около 25% (2 695 ООО) составили больные с ишемической болезнью сердца (ИБС). В развивающихся странах значимость этой патологии также непрерывно возрастает. В том же году в этих странах от ИМ умерло 3 565 ООО человек. Все это заставляет общество искать новые и эффективные методы лечения данной патологии.

В первой половине 90—х годов в лечении пациентов с острым ИМ (ОИМ) произошли настолько значительные изменения, что Американская Ассоциация Сердца и Американский Кардиологический Колледж, а также Европейское Кардиологическое Общество сочли возможным признать наступление реперфузионной эры — эры тромболизиса. Как правило, ИМ развивается после разрыва атеросклеротической бляшки. Известно, что тромбоз является основной причиной развития ИМ почти у 95% больных. Основными факторами, влияющими на исход ИМ, являются время до реперфузии миокарда и развитость коллатерального кровотока. Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению функции левого желудочка (ЛЖ), снижению смертности, осложнений ИМ и улучшению выживаемости больных.

Наиболее эффективным медикаментозным методом восстановления проходимости коронарного кровообращения является тромболитическая терапия. Для этой цели в настоящее время в мире применяют ряд тромболитических средств: стрептокиназу, урокиназу, ацилированный комплекс плазминогена со стрептокиназой (АПСАК) и тканевый активатор плазминогена, ретеплазу, лаыотеплазу и стафилокиназу.

Несмотря на успехи, доказанные в последнее десятилетие в огромном числе отечественных и зарубежных мультицентровых исследований, посвященных как медикаментозным (GISSI-I, 1986; ISIS II, 1988; ASSET, 1988; AIMS, 1988; LATE, 1993; GUSTO-I, 1993; GISSI-III, 1992 и другие), так и интервенционным (Michels, 1995; PAMI, 1993; MITRA, 1999) схемам лечения ИМ, летальность в госпитальном периоде Q-позитивного ИМ до настоящего времени составляет 4,5-19% (Haiat R., 1999; Kristianson J. M., 1999; Anderson J. L., 1999), а к концу первого года жизни после перенесенного ИМ умирает в среднем до 25% больных.

Несмотря на известную в настоящее время эффективность

современной тромболитической терапии в комбинации с антиагрегантами и гепарином (ISIS II, 1988; HART, 1990; ECSG-6, 1992; GUSTO-I, 1993), а также немедленной или отсроченной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) с установкой интракоронарного стента (TIMI Illb, 1994) до сих пор отсутствуют окончательно разработанные детали общепринятого алгоритма в принятии решения о выборе оптимальной медикаментозной, интервенционной или комбинированной схемы лечения форм острого коронарного синдрома. Это обусловлено противоречивостью имеющихся данных об эффективности, безопасности, оптимальности сроков проведения и выборе конкретной методики интервенционной реперфузии у больных с острой коронарной патологией.

В России проблема реперфузионной терапии чрезвычайно актуальна. Это связано с высокой стоимостью применяемых тромболитических препаратов. В этой связи перспективной, на наш взгляд, оказывается проблема применения гепарина при ОИМ.

Рандомизированные исследования по оценке эффективности гепарина при ОИМ выполнены преимущественно в доперфузионную эру. Систематизированный обзор этих исследований продемонстрировал 17% снижение летальности и 22% снижение риска повторного ИМ при лечении гепарином. Однако пациенты контрольных групп, включенные в эти исследования, не получали других видов терапии, в том числе аспирина, который сейчас применяется рутинно.

Заслуживает, на наш взгляд, внимания исследование НЕАР (1998), в которое было включено 106 пациентов с болью за грудиной, ЭКГ-признаками ОИМ с элевацией сегмента ST и предположительной давностью инфаркта пе более 3 часов. Все пациенты получали в/в болюсом гепарин в дозе 300 ЕД/кг и аспирин 160 мг, в дальнейшем проводилась внутривенная капельная инфузия гепарина с целью достижения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 2—2,5 раза выше нормы. Среднее время между введением болюса гепарина и коронароангиографией составило 85 минут. У 51% больных был выявлен стеноз, соответствующий TIMI 2 или 3 в инфаркт-связанной артерии (20% - TIMI 2, 31% - TIMI 3). Сходные результаты также были получены в исследованиях HAPI и CHEAPER. При этом существенного увеличения риска кровотечений не произошло, хотя у всех больных проводилась ангиография, а у части — ангиопластика. Тогда же было высказано предположение, что «свежий» тромб имеет более рыхлую структуру и более податлив действию гепарина, чем более старый тромб. Описанные клинические испытания послужили основой для выполнения

настоящего исследования. Цель исследования

Оценить безопасность и эффективность болюсного введения гепарина в высокой дозе (300 Ед/кг) в сравнении со стандартной терапией тромболитическим препаратом и гепарином в обычной дозировке (5000 ЕД болюсом) у больных в первые три часа развития ОИМ с элевацией сегмента ЭТ. Задачи исследования

1. Изучить безопасность болюсного введения высокой дозы (300 ЕД/кг) гепарина в первые три 'часа ОИМ с элевацией сегмента ЭТ.

2. Изучить возможную связь терапии высокой болюсной дозой гепарина с характером течения ИМ и вероятностью развития следующих осложнений:

2.1. постинфарктной стенокардии;

2.2. постинфарктной сердечной недостаточности или ухудшения класса предшествующей сердечной недостаточности.

3. Оценить ассоциацию терапии высокой болюсной дозой гепарина с параметрами летальности и вероятности развития рецидива ИМ в течение 30 дней.

4. Исследовать в течение 30 дней с момента развития ОИМ вероятность развития комбинации случаев:

4.1. рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии и постинфарктной сердечной недостаточности;

4.2. постинфарктной стенокардии, постинфарктной сердечной недостаточности и смерти

4.3. рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии, постинфарктной сердечной недостаточности и летального исхода.

Научная новизна

Изучен вопрос применения высоких доз болюса гепарина в первые три часа ОИМ с элевацией сегмента БТ, доказана безопасность данного варианта терапии гепарином. Помимо оценки безопасности использования болюсного введения гепарина в дозе 300 ЕД/кг, впервые в отечественной и зарубежной практике проанализирована ассоциация этого метода терапии с характером течения заболевания: развитием постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности, летального исхода и рецидива ИМ в 30-дневный период наблюдения. Практическая значимость

Способ введения высоких доз болюса гепарина — один из альтернативных методов в лечении больных острым ИМ, поступающих в первые три часа с момента развития заболевания, протекающего с элевацией сегмента ЭТ. Результаты исследования

апробированы в инфарктном отделении муниципальной клинической больницы скорой медицинской помощи (МКБСМП) №2.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации используются в практике инфарктного отделения МКБСМП №2; в преподавании на факультете усовершенствования врачей (ФУВ) Новосибирской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Введение болюса гепарина из расчета 300 ЕД/кг у больных ОИМ с элевацией сегмента ST в первые три часа от начала заболевания безопасно и не приводит к достоверному увеличению частоты геморрагических осложнений.

2. Терапия высокой дозой болюса гепарина у больных ОИМ ассоциируется с достоверным снижением частоты развития постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности в сравнении со стандартной методикой введения гепарина.

3. Лечение высокой дозой гепарина ассоциируется с достоверным снижением частоты комбинации следующих случаев: рецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия и постинфарктная сердечная недостаточность; развитие летального исхода, постинфарктной стенокардии и постинфарктной сердечной недостаточности; рецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия, постинфарктная сердечная недостаточность и смерть по сравнению с группой пациентов, получивших гепарин по стандартной методике.

4. Частота развития вышеуказанных сердечно—сосудистых событий в группе пациентов, пролеченных высокой болюсной дозой гепарина достоверно не отличается от показателей группы пациентов, пролеченных стрептокиназой.

Апробация диссертации: результаты исследования были доложены на научной сессии сотрудников НИИ (г. Новосибирск, 1999), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001).

Научные публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 основных глав (обзора литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения), выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст изложен на 100 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 14 рисунков. Список литературы представлен 139 источниками отечественных и зарубежных авторов.

МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования

Обследовали 189 пациентов, из которых мужчин было 113 (70,4%), женщин — 56 (29,6%) в возрасте от 29 до 90 лет (средний возраст 60,86±1,53 лет), поступивших в МКБСМП №2 в период 1998-2001 годов с диагнозом ОИМ, который основывался на клинической картине, ЭКГ изменениях и положительных значениях биохимических маркеров пекроза миокарда.

Критерии включения в исследование были следующие:

1. Клинические проявления ангинозной формы ОИМ.

2. Продолжительность болевого ангинозного синдрома не менее 30 минут и не более 3 часов.

3. ЭКГ признаки ОИМ: наличие элевации сегмента ЙТ 1 мм в двух стандартных отведениях или в 2 отведениях У4_б или элевация сегмента БТ 2 мм в У^з-

4. Впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса. Критерии, исключения из исследования:

1. Кровотечение в момент включения или геморрагический диатез в анамнезе.

2. Инсульт в анамнезе, включая транзиторные ишемические атаки в последние 6 месяцев.

3. Желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 недель.

4. Пункция центральных (неприжимаемых) сосудов в течение последних 2 недель.

5. САД > 180 мм. рт. ст. или ДАД > 110 мм. рт. ст.

6. Сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами.

7. Предшествующее назначение стрептокиназы в течение последних 2 лет.

8. Предшествующее назначение гепарина в течение 6 часов, если АЧТВ составило не менее 50 секунд перед началом лечения.

9. Подкожное введение низкомолекулярных гепаринов в течение предшествующих 12 часов.

10. Больные с клиникой кардиогенного шока на догоспитальном этапе.

11. Больные, у которых пик КФК впоследствии составил меньше 2 условно нормальных величин.

12. Индивидуальная непереносимость препаратов исследования.

В зависимости от варианта лечения включенные больные были рандомизированы на 3 группы. Рандомизация проводилась методом случайной выборки (по порядку поступления).

1-ю группу составили 47 больных в возрасте 44-90 лет (средний возраст 62,91± 1,63 года). При поступлении этим больным

проводили стандартную терапию гепарином в дозе 5000 ЕД в/в болюсом с последующей его внутривенной капельной инфузией.

П-ю группу составили 51 пациентов в возрасте от 41 до 85 лет (средний возраст 59,25 ± 1,71 лет). В момент поступления всем проводили терапию высокой дозой болюса гепарина с последующей внутривенной капельной инфузией гепарина.

Ш-ю группу составили 91 человек в возрасте от 29 до 90 лет (средний возраст 60,42 ± 1,25 лет). При поступлении всем пациентам проводили тромболитическую терапию стрептокиназой по стандартной схеме в сочетании с последующей внутривенной капельной инфузией гепарина.

Для удобства анализа и изложения нами были использованы такие понятия, как «конечная точка» и «комбинированная конечная точка». Конечными точками были определены следующие фиксированные события: 30—дневная летальность и развитие рецидивирующего ИМ в течение 30 дней. Под комбинированной конечной точкой понималась вероятность развития суммы (комбинации) случаев (сердечно-сосудистых событий).

Сравнительная характеристика пациентов, включенных в исследование, в зависимости от пола, возраста, времени поступления, кратности, глубины и локализации ИМ представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика исследуемых групп пациентов

Группа I (п-47) Группа П (n=äl) Группа III (п=91) Статистическая достоверность различии

ябп. отн._ Г°/Л лбе.. отн.. Г%1 ябс. ОТН-. <%\

Пол (м/ж) 29/18 61,7/38,3 38/13 74,51/25,49 66/25 72,53/27,47 р > 0,05

Возраст, (лет) М±т 62,91±1,63 59,25±1,71 60,42±1,25 р > 0,05

Время поступления, (час.) М±ш 2,11±0,10 2,03±0,10 2,12±0,08 р > 0,05

Кратность ИМ (перв./повт.) 42/5 89,36/10,64 38/13 74,54/25,49 66/25 72,53/27,47 р > 0,05

Локализация (нижн./пер./ цирку л.) 19/28/0 40,4/59,6/0 21/29/1 41,2/56,84/ 1,96 37/52/2 40,7/57,1/ 2,2 -

Глубина ИМ (крупнооч. /трансмур./ (}-негативн.) 31/16/0 66/34/0 23/19/9 45,1/37,3/ 17,6 51/31/9 56/34,1/9,9 -

Как видно из таблицы 1, пациенты исследуемых групп достоверно не отличались между собой по полу, возрасту, времени поступления

и кратности предшествующего ИМ. Тем не менее, в группах, получавших высокую дозу болюса гепарина и тромболитическую терапию, оказались больные с циркулярным ИМ. Такие больные, несомненно, имели более высокий риск развития летального исхода, что подтверждено дальнейшим анализом. В группе с высокой дозой гепарина у больного с циркулярным ИМ наступил летальный исход. В группе пациентов, получавших тромболитическую терапию, у одного из двух больных также наступила смерть. Следует отметить, что во И-ой и Ш-ей группах имели место случаи формирования негативных ИМ (у 17,6% и 9,9% больных соответственно). Подобной динамики не наблюдалось в группе I.

В таблице 2 отражена «частота встречаемости» в исследуемых группах таких сопутствующих заболеваний, как эссенциальная артериальная гипертония (ЭАГ) и сахарный диабет (СД).

Таблица 2

Частота сопутствующей патологии в исследуемых группах

Группа I (п=47) Группа II (п=51) Группа III (п=91) Статистическая достоверность различий

абс. отн., (%) абс. отн., (%) абс. отн., (%)

ЭАГ 19 (40,42%) 21 (41,17%) 44 (48,35%) р> 0,05

СД 2 (4,25%) 2 (3,92%) 8 (8,79%) р > 0,05

Как видно из данных, представленных в таблице 2, существенных отличий в «частоте встречаемости» сопутствующей патологии в группах пациентов выявлено не было. Также не выявлено значимых отличий при оценке класса сердечной недостаточности при поступлении у включенных больных.

Методы исследования и лечения.

Все больные госпитализировались в блок интенсивной терапии инфарктного отделении МБСМП №2 г. Новосибирска. От больных, включенных в исследование, было получено информированное согласие на выполнение функциональных, инструментальных методов обследования и медикаментозную терапию.

Всем пациентам проводили прикроватное ЭКГ-мониторирование, АД-мониторирование, осуществляли клиническое и стандартное биохимическое исследование крови.

Пациентам 1-ой группы в момент поступления проводили терапию гепарином в дозе 5000 ЕД в/в болюсом с последующей внутривенной капельной инфузией гепарина с начальной скоростью 1000 ЕД/ч.

Пациентам П-ой группы при поступлении проводили терапию гепарином из расчета 300 ЕД/кг в/в болюсом с последующей

внутривенной капельной инфузией с начальной скоростью 1000 ЕД/ч.

Пациентам Ш-ей группы при поступлении проводили терапию стрептокиназой в дозе 1 500 000 ЕД в/в капельно в течение 30 минут с последующей внутривенной капельной инфузией гепарина с начальной скоростью 1000 ЕД/ч.

Пациенты всех групп также получали аспирин в начальной дозе 250 мг сублингвально, в дальнейшем — 125 мг/с. Впоследствии всем больным при наличии показаний и отсутствии противопоказаний проводили стандартную терапия {З-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами и диуретиками. Последующая скорость инфузии гепарина определялась значением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и изменялась в соответствии с номограммой, представленной в таблице 3 (ШгэЬ Л. et а1., 1995).

Таблица 3

Номограмма по введению гепарина*

АЧТВ, сек Доза болюса, ЕД Остановка инфузии, мин Изменение скорости, мл/час Повторное определение АЧТВ

< 60 3000 0 +0,2 6 часов

50-59 0 0 +0,1 6 часов

60-90 0 0 0 12 часов

91-105 0 0 -0,1 12 часов

106-120 0 30 -0,2 6 часов

121-180 0 60 -0,3 6 часов

> 180 0 60 -0,6 6 часов

* Концентрация гепарина при разведении составляла 500 ЕД/мл

Определение АЧТВ осуществляли автоматически с использованием тромботаймера «Benks Electronics» (Германия). Целевой диапазон АЧТВ составил 60-90 сек. Средняя длительность инфузии гепарина — 72 часа. Переход на подкожное введение гепарина осуществляли из расчета 20000 ЕД/сутки с дальнейшим снижением дозы до 10000 ЕД/сутки и последующей полной отменой.

С целью контроля развития гепарин-индуцированной тромбоцитопеыии на 4 и 8 день у всех больных проводили подсчет числа тромбоцитов.

Определение активности креатинфосфокиназы (КФК) осуществляли автоматически на биохимическом анализаторе «Abbot-Spectrum» (США) с интервалом в 8 часов. Учитывали пиковое значение КФК. Значения оценивались в ЕД/л.

Диагностическим для ОИМ считали повышение уровня КФК выше двух нормальных величин. Нормальные величины для мужчин были определены как 195 ЕД/л, для женщин — 175 Ед/л.

На 10-11 день всем больным проводили эхокардио график» (ЭхоКГ) на аппарате Dornier AI 4800 (ФРГ) с целью определения зон нарушенного кинеза миокарда, расчета фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), фракции укорочения, оценки конечяо-диасголического, конечно-систолического размеров сердца, размера левого предсердия, наличия постинфарктной аневризмы сердца. При обнаружении зон нарушенного кинеза ФВ ЛЖ измеряли апикальным доступом из 4-камерной позиции в 2Б-режиме методом непрерывного контура «Площадь-Длина». При отсутствии таких зон — из парастернального доступа по длинной оси ЛЖ методом Тейхгольца (Teichholz). Постинфарктную аневризму определяли по наличию дискинезии.

Критерии рецидивирующего ИМ были следующие:

1. появление на ЭКГ новых патологических зубцов Q в двух смежных отведениях;

2. повышение активности КФК более, чем на 50 % от величины последнего измерения (при условии, что уровень подъема превышал две нормальные величины).

Наличие или отсутствие сердечной недостаточности определяли согласно классификации Нью—Йорской ассоциации сердца (NYHA). Статистическая обработка результатов исследования Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета статистических программ «SPSS 9.0» (1999). Средние значение определялись способом One—Way ANOVA, достоверность различий — методом Бонферонни (Bonferroni). Результаты представлены как М±т. Достоверными считали различия при р <

0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Оценка безопасности введения высокой дозы болюса гепарина Как известно, самое частое осложнение гепаринотерапии — кровотечение. Исходя из этого, нами были определены следующие критерии безопасности введения гепарина. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких диапазонах в зависимости от дозы препарата, способов его введения и ряда других факторов.

Кровотечения считали опасными:

1. когда они сопровождались гемодинамическими нарушениями;

2. когда они проявлялись в виде внутричерепных кровоизлияний;

3. когда они требовали трансфузии;

4. когда они требовали прекращения введения препарата.

Другое серьезное осложнение — иммунная тромбоцитопения с парадоксально повышенной опасностью к тромбозам, которая обычно развивается после 3-5 дня от начала лечения.

Частота развития кровотечений и показатели уровня тромбоцитов представлены в таблице 4.

Таблица 4

Оценка безопасности введения гепарина в исследуемых группах

Виды кровотечений Группа I (п-47) Группа II (п-51) Группа III (п=91)

Желудочно-кишечное 0 0 V

Геморроидальное 0 0 V

Из наружного слухового прохода 0 0 V

Геморрагии в местах венепункций 5 (10,6%) 8 (16%) 18 (20%)*

Гематурия 0 0 0

Десневые кровотечения 0 0 5 (5,5%)*

Из области подключичного катетера 0 0 1 (1,09%

Геморрагический инсульт 0 0 21

Ишемический инсульт 0 0

Тромбоцитопения (< 150х1012/л) на 4 сутки 0 0 0

Тромбоцитопения (< 150х1012/л) на 8 сутки 0 0 0

* Различия между группами статистически недостоверны

1 Катетеризацию подключичной вены осуществляли с целью проведения эндокардиальной стимуляции

Исходя из данных, представленных в таблице 4, можно заключить, что способ введения высокой дозы болюса гепарина был относительно безопасным. Он не сопровождался развитием профузных кровотечений (желудочно-кишечных, геморроидальных) и геморрагических инсультов. Незначительные кровотечения (геморрагии в местах венепункций) были статистически недостоверными во всех исследуемых подгруппах. Отмечался один случай ишемического инсульта в группе, где проводилась стандартная терапия гепарином, и два случая геморрагического инсульта — в группе, получившей тромболитический препарат. Характер инсульта был подтвержден данными компьютерной томографии. Не было зафиксировано ни одного случая развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

II. Сравнительная оценка «конечных точек» Нами была проанализирована 30-дневная общая летальность в каждой группе пациентов, а также изменение процента летальности при разных вариантах терапии в зависимости от пола и возраста вовлеченных в исследование пациентов. Результаты представлены в таблицах 5. 6, 7.

Таблица 5.

Уровень общей 30—дневной летальности в исследуемых группах*

11 М± т

Группа I 47 12,8% ±0,049

Группа II 50 10,0% ±0,043

Группа III 91 14,3% ±0,037

1,000)

Различия между группами статистически недостоверны (р =

Как видно из данных таблицы 5, несмотря на различия средних показателей в сравниваемых группах, статистической достоверности в уровне летальности не было выявлено.

Таблица 6

Уровень 30—дневной летальности в зависимости от пола*

Группа I(п=47) Группа II (п=51) Группа III (п=91)

муж.,% жен.,% муж.,% жен.,% муж.,% жен.,%

10,3 16,6 7,8 15,4 12,1 20,0

недостоверны (р = 1,000).

между исследуемыми группами

Обращает на себя внимание наиболее высокий уровень летальности у женщин в группе, получившей терапию стрептокиназой, хотя статистической достоверности эти различия не достигли. Возможно это связано с тем, что средний возраст женщин в этой группе оказался несколько выше, чем в группах I и II (70,24±1,43 лет против 66,72±1,22 - в группе П и 65,04±1,25 - в группе I).

Таблица 7

Уровень 30—дневной летальности в зависимости от возраста

Возраст, лет Группа I (п=47), % Группа II (п=51), Группа III (п=91),

% %

20-29 0 0 0

30-39 0 0 0

40-49 0 10,0 6,6

50-59 7,7 7,7 14,8

60-69 16,7* 7,1 5,0

70-79 14,3 11,1 18,2

>80 50,0 33,3 100,0*

Примечание: * р < 0,05

Учитывая данные, полученные при анализе параметров 30-дневной летальности в отдельных возрастных группах, можно отметить определенное закономерное увеличение летальности с возрастом. В возрастном диапазоне 60-69 лет отмечаются достоверно более высокие цифры летальности в группе, пролеченной по стандартной методике введения гепарина (группа I) (р < 0,05). Обращает на себя внимание 100% летальность в возрасте старше 80 лет у больных, получивших тромболитическую терапию. Этот показатель достоверно отличался от результатов, полученных в группах I и II (р < 0,05). Мы отдельно проанализировали эту возрастную подгруппу (3 человека) и выделили следующие факторы риска, которые могли быть одной из причин столь высокой летальности (Gore J. М. et al., 1995). К ним относятся:

1. женский пол всех больных;

2. передняя локализация ИМ у двух больных;

3. наличие сопутствующей АГ.

Более того, имеются сообщения (Thiermann D. R. et al., 2000), в которых отмечено, что среди пациентов старше 75 лет, летальность может быть выше у тех, кто получал тромболитическую терапию, чем среди не получавших ее.

Исходя из полученных результатов, представленных в таблице 5, 6, 7, можно резюмировать, что нами не выявлено статистически достоверной разницы между различными вариантами терапии и общей 30—дневной летальностью больных. Не выявлены также значимые различия и в зависимости от пола пациентов. Эти результаты могли быть обусловлены чисто статистическими причинами: малым количеством больных и относительно коротким периодом наблюдения (30 дней). Отмечена тенденция к увеличению летальности в зависимости от возраста и достоверно более высокая летальность в возрастном диапазоне 60-69 лет в группе I и у больных старше 80 лет в группе III (р < 0,05).

Основываясь на данных, представленных на XXIII Европейском конгрессе в сентябре 2001 года, следует отметить, что средние цифры летальности при проведении тромболитической терапии у больных с острым ИМ в 2001 году составили 10,9%, таким образом можно утверждать о некоторой ассоциации цифр летальности больных с ОИМ при применении высокой дозы болюса гепарина в сравнении с тромболигиками. Наши данные и представленные цифры отличаются от литературных данных (GUSTO-I, 1993), в которых летальность среди больных, получавших стрептокиназу и в/в гепарин составила 7,4%. Эксперты объясняют это различие включением в настоящий анализ стран Восточной Европы и СНГ, где летальность от ОИМ выше.

В таблице 8 представлена частота развития рецидивирующего ИМ

в трех исследуемых группах, проанализированная в течение 30 дней.

Таблица 8

Частота развития рецидивирующего ИМ в исследуемых группах*

п М ± m

Группа I 47 10,64% ± 0,045

Группа II 50 4,16% ± 0,029

Группа III 91 7,69% ± 0,028

Примечание: т Различия между группами статистически недостоверны (р > 0,05)

Как видно из данных таблицы 8, несмотря на наличие тенденции к снижению числа рецидивирующих ИМ во П-ой и Ш-ей группах в сравнение с группой, получившей гепарин по стандартной методике (группа 1), статистической достоверности эта разница не достигла (р > 0,05). Тем не менее, полученные нами данные в группе больных, леченных высокой дозой болюса гепарина, сопоставимы с теми, которые были получены при проведении тромболитической терапии у больных в исследовании GUSTO-III — 4,2%. (Ohman Е. М. et al, 1998).

III. Ассоциации вариантов терапии с характером течения ИМ В таблице 9 представлены данные частоты развития постинфарктной стенокардии у обследованных больных при различных вариантах терапии.

Таблица 9

Частота развития постинфарктной стенокардии _в исследуемых группах_

п М ± m

Группа I 47 42,55% ** ± 0,073

Группа II 50 14,58%** ± 0,051

Группа III 91 24,18% ± 0,045

Примечание: ** р = 0,006

Как видно из данных таблицы 9, в группе пациентов, пролеченных высокой дозой болюса гепарина (группа II), достоверно реже (р=0,006) наблюдалась постинфарктная стенокардия по сравнению с группой, пролеченной по стандартной методике введения гепарина (группа I). Примечательно, что разница между группой II и группой, получающей тромболитическую терапию (группа III) не достигла статистической достоверности (р=0,644). Наблюдалась тенденция к снижению частоты постинфарктной стенокардии в группе III по сравнению с группой I, не достигшая, однако, статистической достоверности (р = 0,057). Для сравнения,

по результатам, полученным при проведении исследования ОиЗТО-1, частота развития постинфарктной стенокардии в среднем составляла 20% (Ве^ш А. е! а1., 1998), что достоверно не отличается от данных, полученными нами в группах II и III.

Частота развития постинфарктной сердечной недостаточности или ухудшения класса ранее существующей сердечной недостаточности (МУНА) представлена в таблице 10.

Таблица 10

Частота развития постинфарктной сердечной недостаточности

(1ЧУНА)

п М ± т

Группа I 47 46,81%± 0,074

Группа II 50 19,15% ** ± 0,058

Группа III 91 25,27% ** ± 0,046

Примечание: * р (1_3) = 0,023, ** р (1-2) = 0,009

Как видно из данных таблицы 10, в группах, получавших терапию гепарином в высокой дозе и тромболитическую терапию, существенно снижалась частота развития сердечной недостаточности или не ухудшался класс предшествующей сердечной недостаточности. В обоих случаях эта разница достигла статистической достоверности: при сравнении группы I с группой II (р = 0,009), и группы I с группой III (р = 0,023). Обращает на себя внимание, что статистически достоверных различий в «частоте встречаемости» постинфарктной стенокардии среди пациентов II—ой и Ш-ей групп не выявлено (р = 1,000). Мы проанализировали эти данные с полученными в исследовании СБ381—2 (1992), в которое было включено 20891 человек с ОИМ, частота вышеуказанного показателя клинического течения заболевания в нем составила 22,9%, что сопоставимо с результатами нашего исследования.

В рамках верификации диагноза ОИМ на основании биохимических маркеров некроза нами также был проанализирован пиковый уровень креатинфосфокиназы (КФК).

В таблице 11 представлены средние пиковые значения уровня КФК в трех исследуемых группах.

Таблица 11

Средние пиковые значения КФК в исследуемых группах

и М ± т

Группа I 47 1491,19 ± 193,48

Группа II 50 2112,58 ± 209,39

Группа III 91 2356,79** ± 156,99

Примечание: ** р (1_3) = 0,007

Как видно из данных таблицы 11, в группе III пиковое значение КФК достоверно отличалось от значений, полученных в группе I (р = 0,007). Также наблюдалась статистически недостоверная тенденция к увеличению пикового значения КФК в группе II в сравнении с группой I (р = 0,176). Различия указанных значений групп II и III были статистически недостоверны (р=1,000). Полученные результаты свидетельствуют об эффекте «вымывания», что и приводит к повышению уровня таких биомаркеров некроза как КФК. Высокие значения КФК при проведении интенсивной реперфузионной терапии лишь косвенно свидетельствуют о размере развивающегося ИМ и, вероятнее всего, отражают процесс реперфузии при восстановлении коронарного кровотока в инфаркт-связанной артерии.

IV. Параметры сократительной способности миокарда левого желудочка Частота формирования постинфарктной аневризмы сердца в зависимости от вариантов лечения больных представлена в таблице 12.

Таблица 12

Частота формирования постинфарктной аневризмы сердца _в исследуемых группах^_

п М ± ш

Группа I 47 40,91% ± 0,075

Группа II 50 30,95% ± 0,072

Группа III 91 21,92% ± 0,049

Примечание: t Различия между группами статистически недостоверны (р > 0,05)

Как видно из таблицы 12, тенденция к снижению частоты формирования аневризм сердца в группе пациентов, получивших тромболитическую терапию, (группа III) и среди больных, пролеченных высокой дозой болюса гепарина, (группа И) не достигла статистической достоверности.

При оценке ФВ ЛЖ в исследуемых группах нами также не было выявлено значимых различий между сравниваемыми группами (р > 0,05). Результаты этого сравнения представлены в таблице 13. Тем не менее, эти цифры сопоставимы с показателями фракции выброса у больных, которые вовлекались в исследование GUSTO-I, — 53,23%± 2,0. Не было выявлено отличий и при оценке таких параметров, как конечно—систолический, конечно—диастолический размер ЛЖ, фракция укорочения и размер ЛП.

Таблица 13

Оценка фракции выброса левого желудочка в исследуемых группах*

п М ± m

Группа I 47 52,45%± 2,42

Группа II 50 54,21% ± 2,54

Группа III 91 53,86% ± 1,81

Примечание: ^Различия между группами статистически недостоверны (р > 0,05)

Примечательно, что анализируя «частоту встречаемости» наличия зон нарушенного кинеза, мы обратили внимание на их отсутствие у 10 больных в группе, получившей тромболитическую терапию (группа III) — 11% ± 0,03 и у б пациентов в группе, пролеченной исследуемым способом введения гепарина (группа II) — 12% ± 0,05. В группе, леченной по стандартной методике введения гепарина (группа I), таких больных выявлено не было. Отмечена статистическая достоверность различий между группами II и III в сравнении с группой I (р < 0,05). Группы I и II между собой значимо не отличались.

V. Сравнительная оценка «комбинированных конечных точек»

В таблице 14 проанализирована комбинация развития таких вариантов течения заболевания, как рецидивирующий ИМ, наличие постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности или ухудшения класса ранее существующей сердечной недостаточности (ИУНА) в течение 30 дней наблюдения в исследуемых группах.

Таблица 14

Частота комбинации случаев рецидивирующего ИМ, постшхфарктной стенокардии и сердечной недостаточности в исследуемых группах в зависимости от способа терапии

Группа I (п=47) Группа II (п=51) Группа III (п=91)

68,09% 29,78%*** 37,36% **

Примечание: ** Р (1_3) = 0,001, *** Р (1_2) < 0,001

Как видно из данных, представленных в таблице 14, при анализе такой комбинации событий нами выявлена статистическая достоверность между группой, пролеченной высокой дозой болюса гепарина (группа II), и группой, лечившейся по стандартной методике введения гепарина (группа I) (р < 0,001), а также между группой, получавшей тромболитическую терапию (группа III) и группой I (р = 0,001). Не было получено статистической

достоверности в частоте анализируемого показателя при сравнении Н-ой и Ш-ей исследуемых групп (р = 1,000).

Аналогичным образом была проанализирована суммарная «частота встречаемости» таких событий как 30-дневная летальность, наличие постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности. Результаты сравнения исследуемых групп приведены в таблице 15.

Таблица 15

Частота комбинации случаев: смерть, постинфарктная стенокардия и сердечная недостаточность в исследуемых группах в зависимости

от способа терапии

Группа I (п-47) Группа II (п=51) Группа III (п=91)

68,09% 31,25%)*** 39,56%***

Примечание: *** Р (1_3. 2) < 0,005

При оценке показателей, приведенных в таблице 15, обнаружено что, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий в исследуемых группах при анализе 30-дневной летальности (р = 1,000) (Табл. 5), при рассмотрении комбинированной конечной точки, включающей летальный исход, развитие постинфарктной сердечной недостаточности и посгинфарктной стенокардии, существует статистически достоверное отличие показателей в группах И и III в сравнении с группой I (р > 0,005). При этом между группами II и III статистически значимых различий в анализируемом показателе получено не было (р=1,000).

В заключение нами была проанализирована комбинированная «частота встречаемости» таких событий, как рецидивирующий ИМ, 30-дневная летальность, наличие постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности в исследуемых группах. Результаты анализа объединены в таблице 16.

Таблица 16

Частота комбинации случаев: смерть, рецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия, сердечная недостаточность в исследуемых группах в зависимости от способа терапии

Примечание: ** Р (х-з; 1-2) < 0,05

Таким образом, как видно из результатов, представленных в таблице 16, сохраняется статистически достоверная разница при

сравнении уровня данного показателя во II-ой и Ш-ей группах с показателями 1-ой группы (р < 0,05). Разница в частоте встречаемости данной комбинированной конечной точки в группах II и III не достигла статистической достоверности (р = 1,000).

ВЫВОДЫ

1. Высокая доза болюсного введения гепарина при соблюдении адекватного контроля за АЧТВ является безопасной и не приводит к значимому увеличению частоты геморрагических осложнений и гепарин-индуцированных тромбоцитопений в сравнении со стандартным способом введения гепарина и тромболитической терапией.

2. Лечение больных ОИМ болюсным способом введения гепарина (300 Ед/кг) достоверно (р < 0,05) снижает частоту развития постипфарктной стенокардии (14,58% против 42,55%) и сердечной недостаточности (NYHA) (19,15% против 46,81%) в сравнении с терапией гепарином по стандартной методике и не отличается по частоте изучаемых параметров от группы больных, получивших стрептокиназу.

3. Терапия высокими дозами болюса гепарина не вызывает изменений параметров общей 30-дневной летальности и частоты рецидивирующего ИМ в сравнении со стандартной методикой введения гепарина и тромболитической терапией.

4. Использование терапии высокой дозой болюса гепарина при ИМ ассоциировано с достоверным снижением вероятности развития комбинации случаев (комбинированных конечных точек): рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности — 29,78% против 68,09% (р=0,001); летального исхода, постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности — 31,25% против 68,09% (р < 0,005); а также рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии, сердечной недостаточности и летального исхода — 33,33% против 68,09% (р < 0,05) и не отличается от показателей пациентов, пролеченных тромболитическим препаратом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая доза болюса гепарина (из расчета 300 ЕД/кг) с последующей внутривенной капельной инфузией при отсутствии возможности терапии тромболитическими препаратами — один из альтернативных способов лечения больных ОИМ с элевацией сегмента ST, в первые три часа с момента развития заболевания. Примечательно, что затраты на лечение гепарином по исследованной

методике составляют около $18 (Гепарин «Гедеон Рихтер А. О.»), в то время как на лечение стрептокиназой (Стрептаза «Хехст») с последующим введением гепарина — $218.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Использование мегадоз гепарина в острейшую стадию инфаркта миокарда с элеваиией сегмента ST // Тезисы докладов научной сессии сотрудников ИМИ, — Новосибирск, 1999. — С.60 (Соавт.: Беленький Д. И.)

2. Использование высокой дозы болюса гепарина в острейшую стадию инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». — Москва, 2001. — СЛО (Соавт.: Беленький Д. И.)

3. Оценка эффективности и безопасности применения высокой дозы болюса гепарина. // Сибирский медицинский журнал. — 2001. — №3-4 — С.37 (Соавт.: Беленький Д. И.)

4. Гепарин в лечении острого коронарного синдрома // Вестник Межрегиональной Ассоциации «Здравоохранение Сибири». — 2001. — №4 — С. 12 - 15 (Соавт.: Беленький Д. И.)

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АПСАК ацилированный комплекс плазминогена со

стрептокиназой ДАД диастолическое артериальное давление

ИМ инфаркт миокарда

КФК креатинфосфокиназа

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

МКБСМП №2 муниципальная клиническая больница скорой

медицинской помощи №2 ОИМ острый инфаркт миокарда

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

ЧТКА чрезкожная транслюминальная коронарная

ангиопластика ЭАГ эссенциальная артериальная гипертензия

Эхо-КГ эхокардиография

ЫУНА Нью-Йорская ассоциация сердца

Подписано в печать 27 декабря 2001 г., заказ № 0121 Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Формат бумаги 84x60 1/16. Типография НГМА_

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Сердечно-сосудистая патология в настоящее время является одной из ведущих в структуре общей заболеваемости. На сегодня инфаркт миокарда (ИМ) является главной причиной смерти в экономически развитых странах (Староверов И. И., 1999). Только в 1990 году, по данным ВОЗ, из 10 912 ООО умерших около 25% (2 695 ООО) составили больные с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Tunstall-Pedoe Н., 1994) В развивающихся странах значимость этой патологии также непрерывно возрастает. В том же году в этих странах от ИМ умерло 3 565 ООО человек. Все это заставляет общество искать новые и эффективные методы лечения данной патологии. Так, создание палат интенсивного наблюдения, куда с середины 60-х годов стали помещать всех больных, у которых подозревалось наличие инфаркта миокарда, позволило снизить летальность сразу на тридцать процентов (Бокарев И. Н. и соавт., 1998; Алперт и соавт., 1994)

В первой половине 90-х годов в лечении пациентов с острым инфарктом миокарда произошли настолько значительные изменения, что Американская Ассоциация Сердца и Американский Кардиологический Колледж, а также Европейское Кардиологическое Общество сочли возможным признать наступление реперфузи-онной эры — эры тромболизиса.

Тромболитические препараты впервые были применены в клинической практике благодаря стараниям В. Тиллета и С. Шерри еще в 1949 г., а в 1958 г. тот же С. Шерри вместе с А. Флетчером и Н. Алкерсиг уже доложили об успешном применении стрептокиназы (СК) для лечения больных ИМ. Однако необходимость тромбо-литических препаратов при этой патологии была признана всеми лишь после 1989 г.

Несомненные заслуги отечественных ученых в области практического применения тромболитической терапии хорошо известны в мире. В 1961 г. отечественный фибринолизин, созданный Г. В. Андреенко под руководством Б. А. Кудряшова, был впервые применен в клинике А. Л. Мясникова Е. И. Чазовым. Е. И. Чазову принадлежит мировой приоритет внутрикоронарного введения тромболитика больному ИМ в 1976 г (Чазов Е. И. и соавт, 1976; Панченко Е. П., 1999). Также Е. И. Чазов впервые в мире начал проводить тромболизис на догоспитальном этапе, в то время как в США к этому относились критически.

Известно, что тромбоз лежит в основе ИМ почти в 95% случаев. Обычно он развивается после разрыва атеросклеротической бляшки. Бляшки с большой ли-пидной «сердцевиной» и инфильтрацией макрофагами фиброзной поверхности особенно подвержены разрыву. Гибель клеток миокарда происходит в направлении от субэндокарда к эпикарду (Сыркин A. Л. и соавт, 1991).

Основными факторами, влияющими на исход ИМ, являются время до репер-фузии миокарда и развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику, цель которой — достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзирован-ного сосуда, результатом чего будут сохранение миокарда, уменьшение распространения ИМ и снижение электрической нестабильности миокарда. Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка (ЛЖ) (Sheehan F. Н. et al., 1985; Ritchie J. L., 1988), уменьшению смертности, осложнений ИМ (Gacioch G. М. et al., 1992; Westaby S. et al., 1992) и улучшению выживаемости больных. Реперфузия может ограничить распространение ИМ несколькими путями. Она уменьшает величину, до которой расширяется зона ИМ, и величину, до которой удлиняется периинфарктная зона (Hut-chins G. М. et al., 1978). Даже при отсутствии уменьшения размера ИМ сохранение слоя эпикарда может способствовать тому, что пораженная зона будет меньше растягиваться (Mauri F. et al. 1989).

Путь заживления инфарцированного миокарда может быть настолько же важным, как и первоначальное уменьшение размера ИМ. Поздняя реперфузия ишемизированного ИМ также вызывает уменьшение некроза мышечных пучков и сохранение сократительной функции миокарда.

Наконец, реперфузия может уменьшить риск электрической нестабильности. Ранняя смерть при ИМ наступает внезапно в результате фибрилляции желудочков. Больные, у которых произошла реперфузия, по данным электрофизиологического исследования, в меньшей степени страдают желудочковыми аритмиями, и у них реже наблюдается нарушение поздней реполяризации на ЭКГ. Однако, нужно отметить, что в первый час тромболитической терапии очень часты различные репер-фузионные нарушения ритма вследствие синдрома «оглушенного миокарда», которые, как правило, легко поддаются терапии или проходят самостоятельно в течение короткого промежутка времени (Мухин А., 1997; Pasceri V. et al., 1996).

Несмотря на успехи, доказанные в последнее десятилетие в огромном числе отечественных и зарубежных мультицентровых исследований, посвященных как медикаментозным (GISSI-I, 1986; ISIS И, 1988; ASSET, 1988; AIMS, 1988; LATE, 1995; GUSTO-I, 1993, и другие), так и интервенционным (Аверков О. В., 2000; Michels, 1995: PAMI, 1993; MITRA, 1999; Zijlstra F., et al, 1993) схемам лечения инфаркта миокарда летальность в госпитальном периоде Q-позитивного инфаркта миокарда к настоящему времени составляет 4,5-19% (Haiat R., 1999, Kristianson J. М., 1999; Anderson J. L., 1999), а к концу первого года жизни после ИМ умирает в среднем до 25% больных. Необходимо отметить также, что при инфаркте миокарда, осложненного отеком легких и истинным кардиогенным шоком, летальность в госпитальном периоде составляет 80% (Bengtson J. R. et al., 1992; Braunwald E., 1984, Gitt A. K. et al., 1999).

В I фазу исследования TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction, phase I. 1987) была выдвинута теория открытых артерий, суть которой сводилась к следующему алгоритму.

Тогда же были предложены 4 градации TIMI:

1. TIMI0 — ток крови не проходит через окклюзию.

2. TIMI 1 — ток крови проходит через окклюзию, но проходит слабо и не заполняет полностью дистальные участки миокарда.

3. TIMI 2 — ток крови проходит через окклюзию, полностью заполняя при этом дистальные участки миокарда, однако скорость заполнения снижена.

4. TIMI 3 — ток крови проходит через окклюзию полностью заполняя дистальные участки миокарда с нормальной скоростью заполнения.

Несмотря на известную в настоящее время эффективность современной тромболитической терапии в комбинации с антиагрегантами и гепарином (ISIS II, 1988; HART, 1990; ECSG-6, 1992; GUSTO-I, 1993), а также немедленной или отсроченной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) с установкой интракоронарного стента (TIMI Illb, 1994) до сих пор отсутствуют окончательно разработанные детали общепринятого алгоритма в принятии решения о выборе оптимальной медикаментозной, интервенционной или комбинированной схемы лечения форм острого коронарного синдрома. Это обусловлено противоречивостью имеющихся данных об эффективности, безопасности, оптимальности сроков проведения и выборе конкретной методики интервенционной реперфузии у больных с острой коронарной патологией.

В России проблема реперфузионной терапии чрезвычайно актуальна. Это связано с высокой стоимостью применяемых тромболитических препаратов. Так цена СК (стрептаза «Хёхст») составляет около $200, тканевого активатора плазми-ногена (альтеплаза «Boehringer Ingelheim») — около $1000. Высока и стоимость отечественной СК — около 800 рублей. Все это значительно затрудняет распространение тромболизиса как рутинной методики лечения ОИМ с элевацией сегмента ST в России. Так, например, в США частота использования тромболитических средств у больных с ОИМ до 65 лет составляет от 40% до 50%, а у больных старше 65 лет — 20%. При этом считается, что для оптимального эффекта эта цифра должна быть выше, и распространение тромболизиса должно ограничиваться только противопоказаниями, а не иными причинами (поздний «доезд» и т.д.) (Barron Н. V. et al., 1998; АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction, 1999). В большинстве регионов России количество больных, получающих тромболитик, исчисляется единицами.

В связи с этим привлекательным выглядит разработка новых методик введения нефракционированного гепарина, которые позволили бы улучшить прогноз и течение заболевания у больных ОИМ в сравнении с рутинной методикой применения гепарина.

В отношении гепарина, который использовался в настоящем исследовании мнения противоречивые. По всей видимости, проблема заключается в том, что за рубежом в настоящее время стандартом de facto является тромболитическая терапия и диапазон больных, не получающих тромболитики в силу разных причин, достаточно узок. Имеется мало доказательств пользы назначения гепарина пациентам, которым не проводится тромболизис. Рандомизированные исследования гепарина выполнены, преимущественно, в доперфузионную эру. Систематизированный обзор этих исследований продемонстрировал 17% снижение летальности и 22% снижение риска рецидивирующего ИМ при лечении гепарином (MacMahon S. et al, 1988). Однако пациенты контрольных групп, включенных в эти исследования, не получали других видов терапии, в том числе аспирина, который сейчас применяется рутинно.

Заслуживает, на наш взгляд, внимания исследование HEAP (Verheugt F.W.A. et al, 1998), в которое было включено 106 пациентов с болью за грудиной, ЭКГ-признаками острого ИМ с элевацией сегмента ST и предположительной давностью инфаркта не более 3 часов. Все пациенты получали в/в болюсом гепарин в дозе 300 ЕД/кг и аспирин 160 мг, в дальнейшем проводилась внутривенная капельная инфу-зия гепарина с целью достижения АЧТВ в 2-2,5 раза выше нормы. Среднее время между введением болюса гепарина и коронароангиографией составляло 85 минут. У 51% больных был выявлен стеноз, соответствующий TIMI 2 или 3 в инфарктсвязанной артерии (20% - TIMI 2, 31% - TIMI 3). Сходные результаты также были получены в исследованиях HAPI и CHEAPER. При этом существенного увеличения риска кровотечений не произошло, хотя у всех больных проводилась ангиография, а у части — ангиопластика. Примечательным было то, что схожие результаты были получены в исследовании TIMI-I (1987): улучшение кровотока до степени TIMI 2 и 3 составило 62% в группе пациентов, леченных тканевым активатором плазминоге-на и 31% - в группе, получившей стрептокиназу; подобные показатели фиксировались и в GUSTO-I (1993). Тогда же было высказано предположение, что «свежий» тромб имеет более рыхлую структуру и более податлив действию гепарина, чем старый тромб. Описанные клинические испытания послужили основой для выполнения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценить безопасность и эффективность болюс-ного введения гепарина в высокой дозе (300 Ед/кг) в сравнении со стандартной терапией тромболитическим препаратом и гепарином в обычной дозировке (5000 ЕД болюсом) у больных в первые три часа развития ОИМ с элевацией сегмента ST. ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить безопасность болюсного введения высокой дозы (300 ЕД/кг) гепарина в первые три часа ОИМ с элевацией сегмента ST.

2. Изучить возможную связь терапии высокой болюсной дозой гепарина с характером течения ИМ и вероятностью развития следующих осложнений:

2.1.постинфарктной стенокардии;

2.2. постинфарктной сердечной недостаточности или ухудшения класса предшествующей сердечной недостаточности.

3. Оценить ассоциацию терапии высокой болюсной дозой гепарина с параметрами летальности и вероятности развития рецидива ИМ в течение 30 дней.

4. Исследовать в течение 30 дней с момента развития ОИМ вероятность развития комбинации случаев:

4.1. рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии и постинфарктной сердечной недостаточности;

4.2. постинфарктной стенокардии, постинфарктной сердечной недостаточности и смерти;

4.3.рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии, постинфарктной сердечной недостаточности и летального исхода.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

Изучен вопрос применения высоких доз болюса гепарина в первые три часа ОИМ с элевацией сегмента ST, доказана безопасность данного варианта терапии гепарином. Помимо оценки безопасности использования болюсного введения гепарина в дозе 300 ЕД/кг, впервые в отечественной и зарубежной практике проанализирована ассоциация этого метода терапии с характером течения заболевания: развитием постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности, летального исхода и рецидива ИМ в 30-дневный период наблюдения. НА УЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧНМОСТЬ

Способ введения высоких доз болюса гепарина — один из альтернативных методов в лечении больных острым ИМ, поступающих в первые три часа с момента развития заболевания, протекающего с элевацией сегмента ST. Результаты исследования апробированы в инфарктном отделении муниципальной клинической больницы скорой медицинской помощи (МКБСМП) №2.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТА ТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Материалы диссертации используются в практике инфарктного отделения МКБСМП №2; в преподавании на факультете усовершенствования врачей (ФУВ) Новосибирской государственной медицинской академии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Введение болюса гепарина из расчета 300 ЕД/кг у больных ОИМ с элевацией сегмента ST в первые три часа от начала заболевания безопасно и не приводит к достоверному увеличению частоты геморрагических осложнений.

2. Терапия высокой дозой болюса гепарина у больных ОИМ ассоциируется с достоверным снижением частоты развития постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности в сравнении со стандартной методикой введения гепарина.

3. Лечение высокой дозой гепарина ассоциируется с достоверным снижением частоты комбинации следующих случаев: рецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия и постинфарктная сердечная недостаточность; развитие летального исхода, постинфарктной стенокардии и постинфарктной сердечной недостаточности; рецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия, постинфарктная сердечная недостаточность и смерть по сравнению с группой пациентов, получивших гепарин по стандартной методике.

4. Частота развития вышеуказанных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, пролеченных высокой болюсной дозой гепарина достоверно не отличается от показателей группы пациентов, пролеченных стрептокиназой.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ: результаты исследования были доложены на научной сессии сотрудников ИМИ (г. Новосибирск, 1999), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001).

ГЛЛВА 1.

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА.

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ—ВОПРОСЫ ПА ТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ, ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы)

1.1. ВВЕДЕНИЕ

Некроз части сердечной мышцы, вызванное нарушением доступа крови к ней по коронарным артериям, получило название ИМ.

Много времени потребовалось человечеству для распознавания этого синдрома. Еще в 1768 году сначала француз Руньо (Rougnon) и вслед за ним англичанин Геберден (Heberden) дали описание внезапной смерти людей, последовавшей вслед за болями в грудной области. Геберден назвал данные проявления «грудной жабой». О возможности ее развития из-за окклюзии коронарных артерий говорили довольно много, но лишь В. П. Образцов и Н. Д. Стражеско ясно представили клинические проявления данного заболевания и подвели итог всем этим дискуссиям, сообщив о симптоматологии и диагностике тромбоза венечных артерий сердца как причины ИМ, а затем опубликовали свои соображения в немецком журнале клинической медицины («Zeitschrift fur Klinische medizinae», 1910). Последующие работы J. Herrick, описавшего клиническую картину внезапной обструкции коронарных артерий сердца, Н. Pardee, обнаружившего в 1920 году изменения электрокардиограммы (ЭКГ) при обструкции коронарной артерии, а также широкое внедрение в клиническую практику метода ЭКГ привели к тому, что ИМ стал часто распознаваться практикующими врачами.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) включает в себя широкий спектр клинических синдромов: от бессимптомной ишемии миокарда и стенокардии до нестабильной стенокардии (НС) и острого инфаркта миокарда (ОИМ). В зависимости от клинических проявлений, особенностей течения и в зависимости от исходов разнообразные формы ИБС ряд авторов разделяет на две основные группы: хронические и острые коронарные (ишемнческне) синдромы. Прогностически наиболее неблагоприятными являются ситуации, к которым обычно относят нестабильную стенокардию и острый трансмуральный и нетрансмуральный ИМ (Преображенский Д. В. и соавт., 2000).

На протяжении многих лет нестабильная стенокардия рассматривалась, как самостоятельный синдром, занимающий промежуточное положение между хронической стабильной стенокардией и ОИМ. Однако в последние годы было показано, что НС и ИМ, несмотря на различия в их клинических проявлениях, являются следствиями одного и того же патофизиологического процесса, а именно разрыва или эрозии «покрышки» атеросклеротической бляшки в сочетании с присоединяющимся тромбозом и эмболизацией более дистально расположенных участков сосудистого русла, что приводит к полной или частичной окклюзии магистральной коронарной артерии (Преображенский Д. В. и соавт., 2000; Сыркин А. Я. и соавт., 2001). В связи с этим НС и развивающийся ИМ в настоящее время объединены термином острый коронарный синдром (ОКС) (Fuster V. et al., 1992).

Иногда к ОКС относят острую окклюзию коронарной артерии, которая развивается, например, во время проведения баллонной ангиопластики, а также случаи внезапной остановки кровообращения у больных ИБС с последующей успешной реанимацией или без нее.

В первые часы и сутки после возникновения ангинозного приступа практически невозможно с определенностью сказать, развиваются ли у данного больного ОИМ или НС. Поэтому в первые 24-72 ч после возникновения ангинозного приступа при выборе лечебных вмешательств в первую очередь учитывают не конкретную форму острого коронарного синдрома, а начальные изменения ЭКГ. В связи с этим различают острые коронарные синдромы с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST.

Исследования DeWood (DeWood М. A. et al., 1980), показали наличие тромбоза инфаркт-связанной артерии у 87% пациентов с ИМ и элевацией ST, которым была выполнена коронарография в пределах 4 часов от начала симптомов, и у 65%, обследованных в период между 12-24 часами. Последующие подтверждения наличия внутрисосудистого тромбоза во время экстренного АКШ и реканализация инфаркт-связанной артерии внутрикоронарным введением тромболитиков (Чазов Е. И. и соавт., 1976; Rentrop К. P. et al, 1979; 1981) привели к недвусмысленной оценке роли внутрикоронарного тромбоза при острой коронарной окклюзии. Последующие патологоанатомические и ангиоскопические наблюдения подтвердили концепцию, что трещина и разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки в результате коронарного спазма или кровоизлияния в бляшку являются начальным механизмом сосудистого тромбоза и коронарной окклюзии (Mizuno К. et al., 1992; Davies М. J. et al., 1985; Falk E., 1983).

Эксперименты на животных показали, что коронарная окклюзия продолжительностью 20 минут вызывает ИМ, который распространяется «волной» от субэндокарда к субэпикарду (Reimer К. A. et al., 1977). Более 70% миокарда подвергается трансмуральному некрозу в течение 6 часов с дальнейшим медленным распространением некроза в период между 6 и 24 часами. Восстановление кровотока в пределах 2 часов от начала окклюзии приводит к спасению ишемизированного миокарда и его функциональному восстановлению, тогда как реперфузия после 6 часов приводит к неполному сохранению миокарда, расположенного в субэпикардиальных слоях.

Считается, что подъем сегмента ST указывает на полную тромботическую окклюзию коронарной артерии и предшествует развитию трансмурального ИМ, если только не наступает лизис окклюзирующего тромба, спонтанный или вызванный тромболитическими препаратами. Таким образом, можно значительно ограничить размеры некроза миокарда и тем самым улучшить прогноз при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST, если в первые 6 ч после возникновения ангинозного приступа восстановить кровоток по окклюзированной коронарной артерии с помощью тромболитических препаратов или баллонной ангиопластики.

Отсутствие подъема сегмента ST у больных с ангинозным приступом указывает на то, что образовавшийся пристеночный тромб либо не приводит к полной окклюзии пораженной коронарной артерии, либо достаточно быстро лизи-руетс^Цля лечения ОКС используются различные группы лекарственных препаратов. В международных многоцентровых рандомизированных исследованиях установлено, что всего три класса антитромботических препаратов улучшают прогноз у больных с ОКС: тромболитические препараты, непрямые антикоагулянты (нефрак-ционированный и низкомолекулярный гепарины и др.) и антитромбоцитарные препараты (аспирин, блокаторы Ilb/IIIa гликопротеиновых рецепторов). Тромболитические препараты не улучшают прогноза у больных с ОКС без подъема сегмента ST, что объясняют особенностями состава внутрисосудистого тромба. В то время как при ОКС с подъемом сегмента ST образуется «красный» фибриновый тромб, богатый эритроцитами, при ОКС без подъема сегмента ST образуется преимущественно «белый» тромб, состоящий из тромбоцитарных агрегатов, которые при лизисе могут приводить к эмболизации дистально расположенных участков.

Все другие препараты ослабляют клинические и инструментальные признаки ишемии миокарда, но, по-видимому, не улучшают ближайшего прогноза.

I. 2. ДЕЗАГРЕГАНТЫ

1. 2. /. АСПИРИН

На протяжении длительного времени (с 1983-1985 гг.) аспирин является основным средством лечения больных с ОКС (Roux S. et al, 1992).

Механизм антитромботического действия аспирина хорошо изучен (Roth G. J. et al., 1975; Burch J. W. et al., 1978). Аспирин быстро всасывается из желудка. Его значительный уровень в плазме крови после приема 160 — 325 мг достигается примерно за 20 мин и влияние на тромбоциты проявляется уже в течение часа. Действие аспирина необратимо, его эффект сохраняется на протяжении времени жизни тромбоцита — 9-10 дней (Schor К., 1995) и заключается в необратимом подавлении активности циклооксигеназы, которое в конечном счете приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2. Именно необратимым торможением тромбоцитарной циклооксигеназы объясняется тот факт, что антиагрегантный эффект аспирина сохраняется в течение 5-7 дней после его однократного приема.

Низкая стоимость и простота применения в сочетании с многократно продемонстрированной способностью снижать число осложнений и смертность у больных с различными вариантами ОКС позволили экспертам Европейского кардиологического общества говорить об аспирине, как о препарате-стандарте (Martin G. V., et al, 1994)

Длительное время дискутабельным оставался вопрос о дозе аспирина, которая должна использоваться в данной ситуации.

Опасение того, что способность аспирина влиять на синтез простациклина в сосудистой стенке может иметь какое-то клиническое значение, с одной стороны, и его раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта — с другой (Mielants Н. et al., 1979; Graham D. Y. et al., 1986), заставляют стремиться к снижению доз этого средства. Пока самая низкая доза, прошедшая проверку в крупном контролированном исследовании, — 30 мг/сут (The Dutch TIA Trial Study Group, 1991). Но это было исследование по вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения после преходящих ишемических атак. На лечение различных вариантов ОКС его результаты не могут быть распространены (Грацианский Н. А., 1997).

Минимальная доза, подвергнутая серьезному испытанию при ОКС — 75 мг/сут. Она оказалась эффективной в исследовании RISC (The Risk Group, 1990), но в нем рандомизация осуществлялась в пределах 72 ч после поступления больных (после того, как был полностью исключен инфаркт миокарда) и только 19% больных были включены в исследование в первые 24 ч. Это исследование обосновывает возможность и целесообразность применения аспирина в таких дозах скорее для вторичной профилактики ИМ после эпизода НС, а не для ее лечения в остром периоде. Кроме того, в первые 2 суток разница между группами плацебо и аспирина была незначительной — для проявления действия такой небольшой дозы аспирина требуется время.

Отмечено также, что блокирование аспирином циклооксигеназы в тромбоцитах не зависит от дозы препарата в диапазоне от 30 до 1300 мг и антитромбоцитар-ный эффект является максимальным уже при суточной дозе 75 мг (Европейский дом сердца, 1997).

В Кратком руководстве, подготовленном экспертами Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), содержится рекомендация применять аспирин в первоначальной дозе 324 мг/сут внутрь, при этом отмечается, что возможно использование доз от 160 до 324 мг/сут (Braunwald Е. et al., 1994).

Наиболее убедительные доказательства благоприятного влияния аспирина на течение и исход ОИМ были получены в одном из крупных международных исследований ISIS—2 (1988), в котором аспирин применялся в дозе 165 мг/сут при подозрении на ИМ, сразу после поступления больных в стационар. В это исследование было включено более 17 ООО больных с подозрением на ОИМ, госпитализированных не позднее 24 часов после возникновения ангинозного приступа (в среднем через 5 ч). Больные были разделены на 4 группы: больным 1-й группы внутривенно вводили стрептокиназу (1 500 000 ЕД в течение 60 мин); больные 2-й группы получали аспирин внутрь в дозе 162,5 мг/ сут в течение 1 мес; больным 3-й группы назначали стрептокиназу в комбинации с аспирином; больные 4-й группы не получали ни стрептокиназы, ни аспирина.

По сравнению с контрольной группой 5-недельная летальность в 1, 2, 3-й группах была ниже соответственно на 25, 23 и 42%. Особенно значительным было снижение летальности среди больных, у которых терапию начинали в первые 4 часа после развития ОИМ, — на 35, 25 и 53% соответственно. Эффективность стрептокиназы снижалась с увеличением времени, прошедшего после начала ИМ. Напротив, лечебный эффект аспирина мало зависел от времени начала терапии после развития заболевания.

Таким образом, результаты исследования ISIS—2 дают основание предполагать, что в остром периоде ИМ аспирин по эффективности не уступает монотерапии стрептокиназой, но реже вызывает серьезные побочные явления. Комбинация стрептокиназы и аспирина была наиболее эффективной в отношении снижения смертности, чем монотерапия стрептокиназой или аспирином, однако она сочеталась с более высоким риском развития серьезных кровотечений и геморрагического инсульта (Сидоренко Б. А. и соавт., 1996). Тогда же было предложено использование суппозиториев аспирина у пациентов с выраженной тошнотой, рвотой или известными желудочно-кишечными заболеваниями. 4-летнее наблюдение за больными ОИМ, включенными в исследование ISIS—2 показало, что благоприятный эффект терапии в остром периоде заболевания сохраняется в течение нескольких лет (BagientC. et al., 1993 г.).

ГЛАВА V. ВЫВОДЫ

1. Высокая доза болюсного введения гепарина при соблюдении адекватного контроля за АЧТВ является безопасной и не приводит к значимому увеличению частоты геморрагических осложнений и гепарин-индуцированных тромбоцито-пений в сравнении со стандартным способом введения гепарина и тромболити-ческой терапией.

2. Лечение больных ОИМ болюсным способом введения гепарина (300 Ед/кг) достоверно (р < 0,05) снижает частоту развития постинфарктной стенокардии (14,58% против 42,55%) и сердечной недостаточности (NYHA) (19,15% против 46,81 %) в сравнении с терапией гепарином по стандартной методике и не отличается по частоте изучаемых параметров от группы больных, получивших стреп-токиназу.

3. Терапия высокими дозами болюса гепарина не вызывает изменений параметров общей 30-дневной летальности и частоты рецидивирующего ИМ в сравнении со стандартной методикой введения гепарина и тромболитической терапией.

4. Использование терапии высокой дозой болюса гепарина при ИМ ассоциировано с достоверным снижением вероятности развития комбинации случаев (комбинированных конечных точек): рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности — 29,78% против 68,09% (р=0,001); летального исхода, постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности — 31,25% против 68,09% (р < 0,005); а также рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии, сердечной недостаточности и летального исхода — 33,33% против 68,09% (р < 0,05) и не отличается от показателей пациентов, пролеченных тром-болитическим препаратом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая доза болюса гепарина (из расчета 300 ЕД/кг) с последующей внутривенной капельной инфузией при отсутствии возможности терапии тром-болитическими препаратами — один из альтернативных способов лечения больных ОИМ с элевацией сегмента ST, в первые три часа с момента развития заболевания.

Примечательно, что затраты на лечение гепарином по исследованной методике составляют около $18 (Гепарин «Гедеон Рихтер А. О.»), в то время как на лечение стрептокиназой (Стрептаза «Хехст») с последующим введением гепарина—$218.