Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое применение препаратов, удлиняющих потенциал действия при ишемической болезни сердца (клинико-экспериментальное исследование)

РГ в од

На правах рукописи

ДОРОФЕЕВА Елена Юрьевна

УДК 616.127-005.8-085.22

КЧИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ! ЛИНЯЮЩИХ ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ, ГГРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.06 — Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА — 1997

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте.

Научный руководитель: — доктор медицинских наук,

профессор А. Э. Радзевич.

Научный консультант: — кандидат медицинских наук,

В. В. Лысковцев.

Официальные оппоненты: —доктор медицинских наук,

профессор В. Е. Дворников,

—• доктор медицинских наук, профессор В. Л. Дощицин.

Ведущее учреждение: — Московский областной научно-

исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского.

Защита состоится « »........ 1997 г. в . . часов

на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте (103433, Москва, ул. Долгоруковская, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского медицинского стоматологического института (ул. Вучетича, 10а).

Автореферат разослан « »........ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Л. Л. Кириченко.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы:

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из самых распространенных и опасных заболеваний нашего времени (Мазур Н. А., 1985, Чазова Л. В., 1991). Среди различных аспектов изучения этой проблемы важное значение имеют вопросы совершенствования фармакотерапии нарушений ритма сердца (Горшков В. А., 1996). В последние несколько лет появились новые данные о морфологии проводящей системы сердца и патогенетических механизмах аритмий. Многочисленными экспериментальными работами доказано, что в основе аритмий могут лежать различные электрофизиологические механизмы (Ei-Sherif N., 1992, Mandel W., 1996).

Наиболее часто встречающимися нарушениями сердечного ритма при ИБС, включая острый инфаркт миокарда, являются желудочковые (экстраспстолня, желудочковые тахикардии, трепетание и фибрилляция желудочков и др.) и наджелудочковые аритмии (мерцание-трепетание предсердий, суправентрикулярные тахикардии, экстраспстолня) (Кушаковский М. С., 1992, Дощицин В. Л., 1992).

За последние десятилетия значительно улучшились результаты консервативного лечения различных нарушений ритма сердца. Синтезировано много новых антиаритмическнх средств, но пока не существует идеального препарата, который мог бы быстро и окончательно подавить нарушения сердечного ритма.

В связи с этим привлекают внимание антиарнтмнческие средства III класса по классификации Vaughan-Williams Е. Такой интерес обусловлен особенностями механизма действия этих препаратов, способных оказывать антиаритмическое и антифибрилляторное действие за счет удлинения потенциала действия и увеличения продолжительности рефрактерных периодов сердечных клеток (Singh В. N., Nademanee К., 1985), эффективность которых показана при лечении и профилактике жизнеопасиых нарушений сердечного ритма и в предупреждении внезапной смерти (Cainm A. J., Katrisis D., 1992, Klein R. С., 1993, Тео К. К. Yusuf S„ Furlag С. D. — 1993).

Наряду с изученными представителями III класса — амио-дароном (кордароном), бретилия тозилатом (орнидом) в настоящее время появился ряд новых препаратов, таких как дефитилид, ссматилид, ибутилид, иибентан, которые находят все большее применение в клинической практике (Lazzara R., 1993, Майков Е. Б. и соавт., 1996).

Наше исследование посвящено изучению препарата сота-гексал фирмы «Гексал» (Германия)утвержденного Фармо-кологическим комитетом России для применения в клинике в качестве антпаритмпческого средства. Сотагексал (соталол гидрохлорид) обладает выраженными дополнительными свойствами блокады Ы - и Ь2-рецепторов. В молекуле соталола содержится левовращающий и правовращающий изомеры. Для левовращающего изомера характерна Ь-блокирующая активность, для правовращающего — удлинение потенциала действия.

Кавериной Н. В. (1995 г.) и Лысковцевым В. В. (1997) в эксперименте была доказана высокая антиаритмическая и антифибрнлляторная активность соталола при ранних окклюзионных и реперфузионных аритмиях у животных с экспериментальным инфарктом миокарда.

В то же время недостаточно изучено влияние сотагексала на электрофизиологические параметры сердца в острой стадии экспериментального инфаркта миокарда, эффективность препарата при различных нарушениях ритма сердца, его действие па показатели центральной гемодинамики и сократимость миокарда.

Таким образом, все вышеизложенное объясняет актуальность поиска и изучения эффективности новых антиаритмических препаратов, а также определение возможности использования сотагексала в комплексной терапии больных с нарушениями ритма сердца при ИБС.

Цель и задачи исследования: Целью настоящей работы явилось изучение влияния сотагексала в эксперименте на животных на функции автоматизма, проводимости, рефрак-терности; определение особенностей фармакодинамики препарата при ишемической болезни сердца с коррекцией дозы при его парентеральном назначении. В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1) изучить у животных с экспериментальным инфарктом миокарда особенности электрофизиологнческих параметров проводящей системы сердца на фоне парентерального введения сотагексала с определением максимума действия препарата;

2) уточнить показания и эффективность препарата при различных нарушениях ритма сердца у больных с инфарк-

том миокарда по данным острого лекарственного теста (ОЛТ) п при курсовом лечении у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом;

3) провести сравнительное изучение эффективности сота-гексала при различных нарушениях ритма сердца у больных ИБС;

4) определить влияние сотагексала на показатели внутри-сердечной И центральной гемодинамики и сократительную функцию миокарда;

5) отработка доз препарата при парентеральном назначении в острой стадии инфаркта миокарда, осложненного нарушениями ритма;

6) проанализировать побочные действия и возможные осложнения.

Научная новизна работы: Впервые определено влияние сотагексала при экспериментальном инфаркте миокарда на электрофизиологические параметры проводящей системы сердца; детально изучены показатели внутрисердечной и центральной гемодинамики и сократительной функции миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Уточнена его эффективность как при желудочковых, так и при надже-лудочковых аритмиях, осложняющих инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз. Отработаны показания и противопоказания, оптимальные схемы парентерального и перо-ралыюго назначения сотагексала у больных ИБС впервые предложены дозы и схема для инфузионного введения препарата в острой стадии инфаркта миокарда.

Практическая значимость, работы. Полученные данные позволяют рекомендовать сотагексал для лечения как желудочковых, так и наджелудочковых нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца, включая инфаркт миокарда. Доказано незначительное влияние сотагексала на внутрисердечную н центральную гемодинамику и сократительную функцию миокарда у больных ИБС, оценено действие препарата на электрофизиологическне параметры сердца у животных с экспериментальным инфарктом миокарда. Уточнены показания и противопоказания Для применения препарата при ИБС и ИМ, предложена схема внутривенного введения сотагексала у больных ИМ.

Основные положения, вынесенные на защиту.

1. Сотагексал обладает основными свойствами, присущими III классу антиаритмических препаратов: снижение автоматизма синусового узла, удлинение реполяризации желудочков, удлинение эффективного рефрактерного периода предсердий, атриовентрикулярного соединения и желудочков.

2. Сотагексал обладает выраженной антиаритмической эффективностью и широким спектром действия в отношении аритмий у больных ИБС и ИМ.

3. При парентеральном введении больным ИМ, сотагексал эффективен в отношении желудочковых и наджелудочковых нарушений и ритма сердца, с наличием антифибрилляторного эффекта.

4. Сотагексал не обладает существенным отрицательным инотропным действием.

Реализация результатов исследования.

Данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в практическую деятельность отделения кардиореанимацни и кардиологических отделений Городской клинической больницы № 52 г. Москвы, поликлиники № 173 Хорошевского района г. Москвы и используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре терапии ФПДО ММСИ.

Апробация работы и публикации.

Апробация работы состоялась 17.06.97 г. на межкафедральной конференции сотрудников кафедры терапии Факультета последипломного образования, кафедры 1-ой терапии, ММСИ, сотрудников отделения рентген-функциональной диагностики НИИ трансплантологии и искусственных органов и врачей Городской клинической больницы Л° 52 г. Москвы. Основные результаты и положения диссертации доложены на 1 конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ г. Москвы (1997). По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на с. машинописи и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 83 отечественных и 101 иностранных источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 5 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика экспериментальной части исследования.

Экспериментальное исследование проводилось на базе НИИ фармакологии РАМН в лаборатории сердечно-сосудистых заболеваний под руководством профессора, доктора медицинских наук Н. В. Кавериной. Научный консультант — кандидат медицинских наук В. В. Лысковцев.

В качестве подопытных животных использовались 24 беспородные кошки обоего пола весом от 3 до 4,5 кг.

Во всех экспериментах животных наркотизировали тно-пенталом-натрия 40—50 мг/кг внутривенно.

Общая характеристика обследованных больных.

В исследование включены 99 пациентов, из них 91 боль-нон госпитализирован в отделения кардиореанимацпи и неотложной кардиологии 52 Городской клинической больницы г. Москвы п 8 пациентов — в НИИ Трансплантологии и Искусственных органов г. Москвы. Среди наблюдавшихся 56 женщин и 43 мужчины. Возраст больных колебался от 39 до 77 лет (в среднем 54±14,4 года). У 55 пациентов был острый инфаркт миокарда в первые 12—72 ч. заболевания, у 36 человек был постинфарктиый кардиосклероз, у 8 пациентов — ИБС: нестабильная стенокардия. По локализации в 12 случаях выявлен ИМ задней стенки левого желудочка, в 38 случаях — передней стенки, в 5-тн случаях — циркулярный верхушечный. У 31 пациента инфаркт был повторным, а у 24 диагностировался впервые. Диагноз острого инфаркта миокарда был подтвержден на основании общепринятых критериев — включая клинику, ЭКГ-динамику и изменения ферментного спектра крови. В группе больных с постинфаркт-иым кардиосклерозом — у 25 больных — рубцовые изменения передней локализации, у 11 — задней стенкн левого желудочка. Недостаточность кровообращения (НК) I—II (по классификации ЫУНА) выявлена у 12 пациентов, артериальная гнпертензия — у 11, сахарный диабет — у 4.

В исследование не включались больные, у которых при поступлении отмечались клинические признаки острой сердечной недостаточности или кардиогенного шока по классификации Т. КППр (1967); с АУ-блокадой II—III ст.; браднкардией менее 50 ударов в минуту; НК III; наличием исходного удлинения 0Т-интервала; синдромом слабости синусового узла, обструктнвными заболеваниями верхних дыхательных путей.

С целью определения особенностей ангиаритмической эффективности сотагексала в зависимости от остроты поражения миокарда больные были разделены на 2 группы. Первая группа состояла из 40 пациентов с острым инфарктом миокарда; вторая группа —из 36 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом или инфарктом миокарда давностью не менее 8-ми недель. Из 55 пациентов с острым инфарктом миокарда 15 больных составили контрольную группу сравнения, им не проводилась инфузиониая терапия лидокапном и другими антиаритмическимн средствами в связи с противопоказаниями к их назначению (у 4 больных — относительная артериальная гииотензия, у 8 — повышенная чувствительность к лидокаину (головокружение, дезориентация и др.), уЗ — выраженные нарушения функции печени). Базовая терапия включала в себя круглосуточную внутривенную

инфузию нитроглицерина, гепарина, а также введение обезболивающих средств и антиагрегантов.

Нарушения ритма сердца перед парентеральным введением сотагексала больным острым инфарктом миокарда имели следующий характер: желудочковая аритмия была зафиксирована у 23 пациентов, в том числе частая экстраси-столия (более 10-ти экстрасистол в мин.)—у 12; желудочковая аллоритмия — у 12; парная экстрасистолия — у 14; неустойчивая желудочковая тахикардия — у 7, ранняя экстрасистолия «R на Т» у 4. Среднее количество желудочковых экстрасистол в минуту было 11 ±3, при желудочковой алло-ритмии — 38±5, частых экстрасистол — 18±5, парных экстрасистол — 5±1.

В исследование было включено 22 пациента с наджелу-дочковыми аритмиями, в том числе с экстрасистолией — 9, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией — 3, па-роксизмальной формой мерцания и трепетания предсердий— 10.

Среднее количество суправентрикулярных экстрасистол в минуту составило 14±3. В 5 случаях отмечалось сочетание желудочковой и суправентрикулярной зкстрасистолии.

Среднее количество желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол в минуту в контрольном периоде до введения соталола в группе больных с инфарктом миокарда и в контрольной группе достоверно не отличались друг от друга.

Нарушения ритма сердца перед пероральным назначением сотагексала имели следующий характер желудочковая аритмия была зафиксирована у 25 пациентов, в том числе частая экстрасистолия (более 10-ти экстрасистол в мин.)—у 18; желудочковая аллоритмия — у 15; парная экстрасистолия — у 8; неустойчивая желудочковая тахикардия — у 5. Среднее количество желудочковых экстрасистол в минуту было 12±3, при желудочковой аллоритмии—36±4, частых экстрасистол 17±4, а парных — 4±1.

В исследование было включено 17 пациентов с наджелу-дочковыми аритмиями, в том числе с экстрасистолией — 7, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией — 4, пароксизмальной формой мерцания и трепетания предсердий — 6.

Среднее количество суправентрикулярных экстрасистол в минуту составило 12±6. В 6 случаях отмечалось сочетание желудочковой и суправентрикулярной зкстрасистолии.

Методы исследования:

Для реализации, поставленных в исследовании задач, применялись методы: учащающая и программированная электрокардиостимуляция в эксперименте; острый лекар-

ственнын тест с сотагексалом у больных с острым инфарктом миокарда; оценка антиаритмпческон активности сотагексала при курсовом пероральном приеме у больных с постинфарктным кардиосклерозом; инвазнвное и неинвазивное определение показателей центральной гемодинамики.

1. В экспериментальной части работы животных наркотизировали тиопентал-натрием (40—50 мг/кг), интубировали п переводили на искусственную вентиляцию легких с помощью дыхательного аппарата РО-6. Проводили секцию бедренной артерии с постановкой электрода в правое предсердие для регистрации электрограммы пучка Гиса. Слева в 4-ом меж-реберье производили торакотомшо, вскрывали перикард и выделяли переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии с ее последующей двухстепенной перевязкой по методу Harris (1957 г.). Регистрировались ЭКГ в стандартных и усиленных отведениях и электрограмма пучка Гиса. Через 6 час. после окклюзии коронарной артерии проводилось фоновое электрофизиологическое исследование. Затем вводился сотагексал в яремную вену со скоростью 0,075 мг/мин. Оценка электрофизиологических параметров сердца осуществлялась через 30, 60 и 90 минут после введения препарата.

Модель желудочковой аритмии у кошек, возникающая в острую стадию экспериментального инфаркта миокарда, имеет большое значение в исследовании антиаритмической активности соталола. Основным ее достоинством является адекватность клинической патологии.

Учащающую и программированную электростимуляцшо сердца выполняли с помощью программного электростнму-лятора Astrocard фирмы «GE» (США), встроенного в ком-пъютерный комплекс и им программно управляемый, по методике КНЦ РАМН (1994 г.). Продолжительность прямоугольного импульса составляла 2 мс. В обоих случаях электростимуляцию сердца осуществляли импульсами с амплитудой вдвое превышающей порог навязывания ритма.

Протокол 'элекгрокардиостимуляции включал в себя: 1) учащающую стимуляцию предсердий, прерывающимися сериями из 10 импульсов со ступенеобразнонарастающей частотой с инкрементом в 10 импульсов в мин., начиная с частоты на 10 ими/мин. больше исходного сердечного ритма, до достижения блокады проведения импульсов по предсерд-но-желудочковой проводящей системе (т. Венкебаха); 2) стимуляцию предсердий одиночными преждевременными импульсами (S1S2) на фоне навязанного с постоянной частотой базисного ритма; 3) стимуляцию желудочков одиночными преждевременными импульсами на фоне навязанного базисного ритма. По методике аналогичной той, которая описана выше для электростимуляцин предсердий.

Определяли следующие показатели (мс):

— длительность спонтанного синусового цикла (интервал

рр);

— интервал PQ;

— длительность комплекса QRS;

— интервал QT;

— время внутрипредсердного проведения (интервал РА);

— время проведения импульса по AV-узлу (интервал АН);

— время проведения импульса по системе Гиса-Пуркинье (интервал HV);

— точку Венкебаха;

— время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ);

— коррегнрованиое время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ).

В ходе стимуляции предсердий и желудочков методом S1S2 определяли следующие показатели (мс):

— эффективный рефрактерный период предсердий (ЭРПП);

— эффективный рефрактерный период AV узла (ЕРПАВ);

— эффективный рефрактерный период желудочков

(ЭРПЖ).

2. В нашем исследовании применялось болюсное введение сотагексала в разовых дозах 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг внутривенно у 40 пациентов с острым инфарктом миокарда.

Сотагексал вводился внутривенно струйно 0,25 мг/кг в течение 5 мин., затем через 20 мин., в зависимости от терапевтического эффекта н состояния пациента повторное болюсное введение 0,25 мг/кг (со скоростью — 1 мг/мин.) с последующим переходом на внутривенную капельную ннфузшо препарата со скоростью 0,1 мг/кг/час.

Всем больным осуществлялось мониторное наблюдение за ритмом сердца и артериальным давлением (компактные мониторы SMK 250 фирмы «Hellige», Германия).

Антиарнтмическнй эффект оценивался следующим образом: «хороший» — уменьшение количества экстрасистол в сравнении с контрольным периодом на 75% и более. «Удовлетворительным» считалось уменьшение количества экстрасистол на 50—74% при исчезновении сложных градаций желудочковых экстрасистол. В случаях пароксизмальных нарушений ритма антнаритмический эффект квалифицировался как «хороший» при восстановлении синусового ритма.

Для объективизации оценки эффективности препарата проводились следующие мероприятия: 1) непрерывный монп-торный контроль ЭКГ до, во время и в течение 1—3 часов после введения препарата с записью на бумагу через 15, 30

и 60 мин. после введения (электрокардиограф Cardiotest ЕК51 фирмы «Hellige», Германия); 2) параллельное холте-ровское момнторирование на аппаратах Medilog 4500 фирмы «Oxford», Великобритания или Epicardia 3500 фирмы «Heiliga», Германия с твердотельными носильными холте-ровскими мониторами РМ 325.

3. Перорально сотагексал назначался больным с постнн-фарктным кардиосклерозом в дозе 160 мг/суг— 12 пациентам и 80 мг/сут — 24 пациентам. Суточная доза была разделена на 2 приема. Длительность курсового лечения составляла 10—37 суток (в среднем 18±9 суток).

Всем больным производилась ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях и холтеровское монпторированне ЭКГ на вышеуказанных аппаратах в фоновый период и через 10—15 дней после курсового приема сотагексала.

Оценка антнарнтмнческого эффекта препарата проводилась по вышеуказанным критериям.

4. Для оценки влияния сотагексала на показатели центральной гемодинамики были использованы как инвазивные, так и неинвазивные методики. У 8-мн пациентов с ИБС: нестабильной стенокардией проводилась оценка внутрисердеч-ной гемодинамики через 30 мин. и 60 мин. после болюсного введения сотагексала в дозе 0,25 мг/кг. Катетеризация полостей сердца осуществлялась под рентгеновским контролем на установке «Angioscop-33D». фирмы «Simens», Германия. В условиях премедикации 2% раствором промедола 1,0 п/к (за 30 мин. до начала исследования), путем пункции правой бедренной вены проводили катетеризацию правых отделов сердца н системы легочной артерии. Путем пункции правой бедренной артерии проводили катетеризацию аорты и левого желудочка (по Сельдннгеру). Показатели давления измерялись электроманометром «Statham P23Db» (США). ЭКГ и кривые давления записывались на аппарате «Mingograf-7», фирма «Simens», Германия. Давление «заклинивания» легочной артерии определялось с помощью катетера Курнанда. На основании полученных данных, с учетом частоты сердечных сокращений и АД, по общепринятым формулам расчитывались следующие показатели: сердечный индекс (СИ), минутный объем сердца (МОС), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).

Эхокардпографическое исследование проводили 18 пациентам с постинфарктным кардиосклерозом через 3 часа после перорального приема 80 мг сотагексала и 8 пациентам с острым инфарктом миокарда через 1 час после болюсного введения 0,25 мг/кг препарата в режиме В- и М-сканирования по общепринятой методике (Н. М. Мухарлямов и соавт., 1974). При этом изучались следующие показатели: кояечно-

систолический и конечно-диастолические объемы левого желудочка (КСО и КДО), ударный объем (УО), фракция выброса (ФВ), которую определяли как отношение ударного объема к конечно-диастолическому объему левого желудочка; сердечный индекс.

Статистическая обработка данных проводилась методом вариационной статистики с определением критерия Стъюден-та. Вероятность различий между группами оценивалась при помощи критерия Х2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Оценка изменения электрофнзиологичеекпх параметров сердца при внутривенном введении сотагексала животным с экспериментальным инфарктом миокарда.

Влияние сотагексала на электрофнзиологическне параметры сердца представлено на рисунке 1 и 1а.

Через 30, 60 и 90 минут после внутривенного введения сотагексала в дозе 0,5 мг/кг нами получено достоверное увеличение по сравнению с контролем длительности интервала РР более чем на 26% к 60 минуте. Интервал к 60 минуте увеличивался на 13,01% (р<0,05), длительность интервала РТ достоверно возрастала через 30 мин.— на 16,7%; через 60 мин.— 21.9%, через 90 мин — на 14,9%. Продолжительность комплекса (ЗЯБ не изменялась. При учащающей электрокардиостимуляции через 30, 60 и 90 минут после введения препарата в исследуемой дозе ВВФСУ, КВВФСУ, т. Венкебаха достоверно снижались с максимумом на 60 минуте. Оценка интервалов электрограммы пучка Гиса через 30, 60 и 90 минут показала, что препарат вызывает достоверное удлинение интервала АН на 21%, 36% и 20,6% соответственно интервала РА, достоверно увеличивался к 60 минуте иа 7,3%. Продолжительность интервала НУ не изменялась. При программированной электрокардиостимуляции через 30, 60 и 90 минут после введения препарата отмечено увеличение эффективных рефрактерных периодов предсердий, АВ-соединения и желудочков с максимумом на 60 минуте — ЭРПЖ увеличивается на 19,1% (р<0,001), влияние вещества па атриосентрцкулярное соединение и предсердия ,было более выраженным, отмечается рост рефрактерных периодов атриовентрнкулярного соединения на 35% (р<0,001), предсердии на 29,9% (р<0,001).

Изменения интервалов определялись при введении препарата в одной дозе, поэтому в работе отсутствует дозо-зави-симость рассматриваемого эффекта. В связи с тем, что прирост увеличения интервалов и показателей отмечается

через 60 минут после внутривенного введения сотагексала, представляется необходимой, для поддержания эффективной терапевтической дозы, его внутривенная капельная инфузия.

Таким образом, препарат сотагексал обладает основными свойствами, присущими III классу антиаритмических препаратов: снижение автоматизма синусового узла, удлинение интервала QT ЭКГ, как отражение увеличения реполяриза-ции желудочков, удлинение эффективных рефрактерных периодов предсердий, AV-соедннепия и желудочков.

2. Антиаритмическая эффективность сотагексала у больных ОИМ. Результаты исследования антнаритмнческой эффективности сотагексала у 40 больных острым инфарктом миокарда приведены в таблице 1.

Выраженное действие препарата отмечалось у 19 пациентов с желудочковой экстрасистолпей: «хороший» эффект достигнут у 17 пациентов, «удовлетворительный» — у 2, в 4 случаях препарат был неэффективен. Среди больных с частой желудочковой экстрасистолпей (<10/мин) «хороший» эффект отмечался в 8 случаях из 12 (66,7%, р<0,05), «удовлетворительный» — в 3 случаях из 12 (25%, р<0,05), в 8,35% случаев эффекта не было. У больных с парной желудочковой экстрасистолпей «хороший» эффект наблюдался у 11 пациентов, «удовлетворительный» — у 3. При желудочковой алло-ритмии у 9% больных зарегистрирован «хороший» эффект, в 3-х случаях эффекта не было; у больных с неустойчивой желудочковой тахикардией в 5 из 7 случаев (85,7%; р<0,05) купировано нарушение ритма.

Невелико количество наблюдений оценки эффективности сотагексала при пароксизмальнои желудочковой тахикардии, т. к. из-за крайней опасности этого вида аритмий у пациентов с острым инфарктом миокарда, в клинике предпочтение отдается экстренной кардиоверсин перед попытками медикаментозного восстановления ритма.

Среди больных с пароксизмальнои сунравентрикулярной тахикардией восстановить синусовый ритм болюсным введением сотагексала удалось в 2 случаях из 3.

При использовании препарата у пациентов с суправентри-кулярной экстрасистолпей «хороший» аитиаритмический эффект получен в 6 случаях из 9, «удовлетворительный» — в 3. Среди больных с «удовлетворительным» антиаритмическим] эффектом при болюсном введении препарата последующая в/в капельная инфузия в 2-х случаях из 3 приводило к уменьшению количества экстрасистол более чем на 75% («хороший» эффект). В 1-м случае значимой динамики частоты экстргтснстол не выявлено.

Наиболее выраженным оказалось действие сотагексала при пароксизмах мерцания и трепетания предсердий.

Антиаритмическая эффективность сотагексала при болюсном внутривенном введении у больных инфарктом миокарда

Кол-во больных Эффективность в % Частота Уменьшен.

Вид нарушения ритма сердца хороший эффект удопл. эффект без эффекта экстра-систол до лечения (в мин.) частоты экстрасистол (в мин.)

Желудочковая экстрасистолия 23 82,6 6,6 10,6 5±3 5±3*

в том числе:

частая 12 66,7 25 8,3 18±5 7±8*

аллоритмия 12 75 — 25 38±5 86±9 *

парные и 78,5 21,4 — 5±1 67 ±9 *

неустойчивая желудочковая тахикардия 7 85,7 14,3 __ —

ранние («И» на «Т») 4 75 — 25 — —

Желудочковая пароксизмальная тахикардия 3 66,7 — 33,3 — —

Суправенгрикуляр-ная экстрасистолия 9 66,7 33,3 14±3 35±1

Суправентрикуляр-ная пароксизмальная тахикардия 3 66,7 — 33,3 — —

Пароксизмы мерцания предсердий 7 85,7 — 14,3 —

Примечание: *—достоверное уменьшение частоты экстрасистолии (р<0,05).

■ В группе больных с пароксизмами мерцания предсердий восстановление синусового ритма отмечено в 6 случаях из 7 (85,7%; р<0,05). У больного с некупиругощимся пароксизмом мерцания предсердий давность нарушения ритма сердца была большей, чем в среднем в группе (соответственно 48 ч. и 15±4,3). В 3-х случаях применения препарата при трепетании предсердий оно было устранено.

Вышеприведенные данные показывают, что сотагексал является эффективным средством для лечения различных аритмий у больных инфарктом миокарда и с широким спектром антиаритмического действия. Высокая эффективность сотагексала в отношении как желудочковых, так и пред-сердных аритмий позволяет рекомендовать его для лечения и профилактики нарушений ритма сердца в остром периоде инфаркта миокарда.

Результаты сопоставления данных наблюдений за группой пациентов, получавших сотагексал внутривенно капельно в течение 24 часов, и контрольной группой представлены в таблице 2.

Наличие профилактического действия препарата в отношении развития желудочковых аритмий выявляется при сравнении данных суточного мониторирования ЭКГ группы пациентов, получавших внутривенную инфузию сотагексала, и контрольной группы пациентов, не получавших по различным причинам антиаритмиков. В последней практически у каждого больного выявлены желудочковые аритмии высоких градаций, что соответствует литературным данным (Т. Е. Добротворская и др., 1989). В группе больных, леченных сотагексалом, отмечалось эффективное подавление экстрасистол высоких градаций, 4 как следствие этого, ни одного эпизода желудочковой тахикардии и первичной фибрилляции желудочков.

3. Антиаритмическая эффективность сотагексала у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

Результаты исследования антиаритмической эффективности сотагексала у 36 больных с постинфарктным кардиосклерозом представлены в таблице 3.

Анализ таблицы показывает, что сотагексал в данной группе больных эффективен в отношении желудочковых нарушений ритма сердца, включая экстр асистолию высоких градаций, где эффект проявляется более чем у половины пациентов, а при таких нарушениях ритма как аллоритмия и парная экстрасистолия эффект возрастает до 80%.

При иаджелудочковой экстрасистолии «хороший» эффект был достигнут у 3-х пациентов, «удовлетворительный» — в 2-х случаях, в 2 — эффекта не было. При пароксизмах суправен-трнкулярнои тахикардии подавление последней достигнуто

Структура желудочковых аритмий у пациенток, получавших сотагексал внутривенно капельно в течение 24 часов

Одиночные экстрасистолы Аллориг-мия Парные экстрасистолы Пробежки желудочковой тахикардии

1. Фоновое наблюдение (суточное МОШ1ТО-рироваиие)

число больных 15 12 14 15

средняя частота 1333/сут. 350/сут. 238/сут. 22/сут.

максимальная частота 2420/сут. 810/сут. 541/сут. 95/сут.

минимальная частота 1040/сут. 288/сут. 2/сут. 1/сут.

2. На фоне терапии сотагексалом (суточное моннто-рирование)

число больных 15 5 3 —

средняя частота 345/сут. 22/сут. 12/сут. —

максимальная частота 600/сут. 34/сут. 18/сут. — .

минимальная частота 154/сут. 7/сут. 5/сут. —

в 3-х наблюдениях из 4. Сотагексал назначался больным с пароксизмальной формой мерцания предсердий. У 6 больных при суточном холтеровском мониторировании ЭКГ до лечения зафиксировано в среднем 7±3 коротких пароксизма мерцания предсердий. На фоне курсового применения сота-гексала у 2/з пациентов достигнуто подавление пароксизмов мерцания предсердий. В '/з случаев наблюдались короткие пароксизмы мерцания предсердий с уменьшением количества сокращений в пароксизме на 63,6% и частоты сердечных сокращений в пароксизме на 34,2% по сравнению с исходным.

Эффективность сотагексала у больных с постинфарктным кардиосклерозом

Эффективность в % Частота Умень-

Вид нарушения ритма сердца 1 — Кол-во больных [ хороший эффект удовл. эффект ! без эффекта экстра-систол до лече-,ния (В М11Н.) шение частоты экстрасистол (в мин.)

Желудочковая экстраси-столня 25 74 18,2 7,8 12±3 б±9*

в том числе:

частая 18 68 18 14 17±1 52±9 *

аллоритмия 15 87,7 — 13,3 36+4 78±7*

парные 8 87,5 22,5 — 4±0,5 75 ±11 *

неустойчивая желудочковая тахикардия 5 80 20 — —

Желудочковая пароксиз-мальная тахикардия 3 66,7 - 33,3 — —

Суправентрикуляриая экстрасистолия 7 .42,8 28,6 28,6 12±6 36±1

Суправеитрикулярная пароксизмальная тахикардия 4 75 _ 25 _ —

Пароксизмы мерцания предсердий 6 66,7 33,3 —

Примечание: *—достоверное уменьшение частоты экстрасистолии (р<0,05).

Таким образом, у больных с постннфарктиым кардиосклерозом в дозе 80—160 мг/сут. при курсовом приеме длительностью в среднем от 10 до 15 дней сотагексал наиболее эффективен в подавлении желудочковых нарушений ритма сердца и пароксизмальной формы мерцания-трепетания предсердий, что позволяет профилактизировать вторичную фибрилляцию желудочков.

4. Влияние сотагексала на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда.

Результаты исследования влияния сотагексала на параметры центральной гемодинамики представлены в рисунке 2.

Данные инвазивного метода показали, что еотагексал не влияет отрицательно на сократительную функцию левого желудочка. Болюсное введение препарата, по данным зондирования камер сердца, вызывало максимальное снижение КДДлж на 14% и увеличение с1Р/с1Тгпа.х на 16% на 60-ой минуте. Сердечный индекс н минутный объем сердца практически не изменялись, а ОПСС снижалось к 60 мин. на 11,4%.

Эхокарднографическое исследование в ОЛТ на фоне перорального назначения препарата больным с постинфарктным кардиосклерозом показало, что за счет преобладания увеличения КДО в среднем на 8% по отношению к исходному уровню ц незначительным увеличением КС О на 5% отмечался рост УО на 13%, ФВ и СИ также имели тенденцию к увеличению по сравнению с исходным состоянием. У больных с острым инфарктом миокарда в ОЛТ с болюс-ным введением сотагексала получено 2 типа влияния препарата на сократительную функцию миокарда левого желудочка: при исходной средней ФВ менее 45% препарат снижает инотропную функцию миокарда левого желудочка на 10,2% (р>0,05), если средняя ФВ более 45% отрицательного влияния на сократимость не отмечается. Однако, малое количество наблюдений не позволяет сделать более существенное заключение и диктует необходимость осторожного отношения в связи с возможным усугублением тяжести острой сердечной недостаточности и должно явиться предметом дальнейшего изучения.

Таким образом, сотагексал существенно не влияет на сократительную функцию миокарда левого желудочка, внут-рисердечную и центральную гемодинамику. Препарат не обладает выраженным отрицательным инотропным действием у больных ИБС и постинфарктным кардиосклерозом за счет способности своего (1-изомера удлинять потенциал действия и блокировать калиевые каналы (Ann.tpna.ccio М. Д., Дощо11 А., 1990). Вазодилятнрующий эффект препарата обусловлен бета-адренергическимн свойствами его 1-изомера, с чем можно связать уменьшение ОПСС.

5. Влияние сотагексала на показатели ЭКГ и АД.

При анализе влияния препарата на ЭКГ и АД обращает на себя внимание его угнетающее влияние на синусовый узел, что выражается в статистически достоверном урежении ЧСС на 27,9%. Отмечается замедление внутрипредсердной проводимости на 13,5%, статистически достоверное удлинение (^Т-интервала на 16,5%. Внутрижелудочковая проводимость не изменяется. Представляется очевидным, что отрицательное хронотропное действие сотагексала связано наличием у него бета-адреноблокирующих свойств 1-изомера и способностью сЬнзомера удлинять потенциал действия клеток синусового

узла. Таким образом, угнетение автоматизма клеток синусового узла можно считать закономерным осложнением применения препарата. Увеличение QT-питервала объясняется способностью сотагексала блокировать калиевые каналы и вызывать удлинение реполяризации. По литературным данным (Wehr М., 1986) при применении сотагексала вероятность возникновения полиморфной желудочковой тахикардии равна 3,6%.

Через час после болюсного введения препарата систолическое давление снижается в среднем на 12%, диастоличе-ское давление — на 6%, с последующим возвращением к исходному уровню. Гипотензивный эффект сотагексала слабо выражен и обусловлен его бета-адреноблокирующими свойствами (Singh В. N., Nademanee К., 1987).

Внутривенное введение сотагексала может быть рекомендовано только в условиях постоянного мониторного наблюдения за показателями ЭКГ и АД.

6. Побочные эффекты при внутривенном и пероральном применении сотагексала.

Анализ побочных эффектов и частоты их развития, помимо отмеченных выше (урежение ритма, удлинение QT-интер-вала), показал следующее: у 8 пациентов (12,1%; р<0,001) наблюдалась тенденция к нарастанию клинических симптомов НК, коррекция которой осуществлялась путем увеличения дозы или назначения сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, мочегонных и (или) уменьшением дозы сотагексала. У 5 (7,6%) пациентов в процессе лечения возникали вялость, головная боль, устраняемые уменьшением дозы препарата. Поскольку одновременный прием сотагексала и инсулина или пероральных антидиабетических средств может маскировать признаки гипогликемии, необходим регулярный контроль за уровнем сахара в крови (Funck-Brentano J., 1994).

С увеличением дозы сотагексала увеличивается и количество побочных эффектов. В 1 случае при увеличении скорости внутривенного капельного введения сотагексала до 0,25 мг/кг/час у больной зафиксирована пробежка полиморфной желудочковой тахикардии, которую удалось купировать внутривенным введением 10 мл 25% магния сульфата.

Таким образом, все вышеизложенное указывает на высокую антнарнтмическую эффективность сотагексала у больных ИБС, включая пациентов с острым инфарктом миокарда. При учете противопоказаний и индивидуальном подборе дозировки препарата частота развития опасных брадиаритмий, полиморфных желудочковых тахикардии и побочных эффектов может быть сведена к минимуму.

выводы

1. Сотагексал, являясь антиаритмическим препаратом III класса, купирует у больных с острым инфарктом миокарда желудочковые нарушения ритма сердца в 83% случаев, наджелудочковые нарушения ритма сердца—в 67% случаев, пароксизмы мерцания и трепетания предсердий—в 86% случаев.

2. Эффективность сотагексала у больных с ИБС: постинфарктным кардиосклерозом составляет: 74% —при желудочковых нарушениях ритма сердца, 43% — при иаджелудочко-вых нарушениях ритма сердца, 67% — при пароксизмах мерцания и трепетания предсердий.

3. Установлено, что в острой стадии экспериментального инфаркта миокарда сотагексал проявляет основные свойства, присущие III классу антиарнтмических препаратов: снижение автоматизма синусового узла, удлинение реполяризации желудочков и эффективных рефрактерных периодов предсердий, AB — соединения и желудочков.

4. У больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом сотагексал в дозе 0,25 мг/кг существенно не влияет на показатели внутрисердечной и центральной гемодинамики и сократительную функцию миокарда.

5. У больных ИБС в острой стадии инфаркта миокарда влияние сотагексала на сократительную функцию сердца и показатели центральной гемодинамики определяется степенью ее исходного снижения и требует тщательного подбора дозы препарата под контролем показателей гемодинамики.

6. В эффективных дозах (80—160 мг/сут. для перораль-ного приема, 0,25—0,5 мг/кг внутривенно болюсно) побочное действие сотагексала проявляется, при исходно сохранной функции автоматизма синусового узла, урежением ритма сердца и удлинением QT-интервала, которые не превышают нормальных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сотагексал — антиаритмический препарат, обладающий преимущественно свойствами III класса за счет правовращающего изомера (d-изомера) (увеличивает потенциал действия, снижает автоматизм синусового узла) и дополнительно свойствами b-блокаторов за счет левовращающего изомера (Ьизомера), является высокоэффективным средством для купирования и профилактики у больных ИБС желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма.

2. У больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом эффективность подавления желудочковых нарушений ритма сердца составляет 74%, наджелудочковых — 43%, пароксизмов мерцания и трепетания предсердий — 67%, при этом препарат в дозе 80—160 мг/сут. для двухкратного перорального приема не вызывает серьезных побочных явлений. Артериальное давление и сократительная функция левого желудочка существенно не изменяются и не снижаются. Отмечается удлинение (^Т-интервала и уреженне сердечного ритма, которые не выходящие за пределы нормальных величин.

3. У больных инфарктом миокарда внутривенное введение сотагексала в виде болюса в дозе 0,25—0,5 мг/кг с последующей внутривенной капельной инфизней в дозе 0,1 мг/кг/час в течение 24—48 часов позволяет купировать и профилактизировать желудочковые нарушения ритма сердца (политопные, парные, групповые экстрасистолы, короткие пробежки желудочковой тахикардии) в 83% случаев, над-желудочковые нарушения ритма сердца — в 67% случаев, пароксизмы мерцания и трепетания предсердий — в 86% случаев. Введение препарата на фоне снижения сократительной способности миокарда в остром периоде инфаркта миокарда может сопровождаться усугублением снижения сократимости и должно проводиться под мониторным контролем уровня артериального давления и сократительной деятельности.

4. У больных ИБС с исходными признаками дисфункции синусового узла и (или) удлинением рТ-пнтервала применение сотагексала может приводить к дальнейшему угнетению функции синусового узла с развитием брадикардии и артериальной гипотензии и, выходящим за рамки нормы удлинением рТ-интервала, опасным возникновением полиморфной желудочковой тахикардии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

]. Антиарнтмнческое действие и электрофизиологнческие эффекты со-талола и производных дициклогексил-замещениых аминокислот. /Первый съезд Российского научного общества фармакологов. Тезисы докладов, г. Москва — 1995 г. С. 250 (соавт. В. В. Лысковцсв, С. Ф. Соколов).

2. Оценка эффективности современных антиаритмических препаратов у больных ишемичеекой болезнью сердца. /Сборник научных работ «Московскому медицинскому стоматологическому институту 75 лет» г. Москва — 1997 г. С. 58—59 (соавт. А. Э. Радзевич, В. А.'Горшков),

3. Эффективность препаратов, удлиняющих потенциал действия, у больных ИБС (клинико-экспериментальное исследование. /Первый конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. Тезнсы докладов, г. Москва — 1997. С. 230 (соавт. В. А. Горшков, В. В. Лысковцев).

4. Результаты острого лекарственного теста и кз'рсового лечения современными антиаритмическими препаратами пациентов с ишсмическоп болезнью сердца. /Первый конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. Тезисы докладов, г. Москва — 1997. С. 230 (соавт. В. А. Горшков, В. В. Честухин).

5. Комплексная оценка эффективности ряда антиаритмических препаратов у больных ИБС. /Юбилейная научно-практическая конференция, посвящснпая 50-летию поликлиники УВД МИД России. Тезисы докладов, г. Москва— 1997 г. С. 18 (соавт. А. Э. Радзевич, Л. М. Тадевосян).

6. Сравнительная оценка информативности различных функциональных проблем с инвазивнымн методами при ИБС. /Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 50-летию поликлиники УВД МИД России. Тезисы докладов, г. Москва— 1997 г. С. 21 (соавт. В. В. Честухин, В. А. Горшков).

Заказ 321

Тираж 100

АО «Московские учебники и Картолитографня», ул. Зорге, 15

Влияние соталола на интервалы ОТ и РР

30 мин 60 мин 90 мин

ПОТ ШРР

Влияние Соталола на автоматизм синусового узла

30% -

30 мин во мин 90 мин

ам яввфсу вкввфсу

Рис. 1

Влияние соталола на эффективные рефрактерные периоды

30 мин

60 мин

90 МИН

ВЭРПП ИЭРПАУ ВЭРПЖ

Влияние соталола на интервал АН

36,00%

30 мин 80 мин 80 мин

Рис.1а

Изменение КДД ЛЖ и ДЗЛА под влиянием сотогекеала

Я

доев мммл

ч»рч 30 нмн ч»рм во имн

шкддлж

□ДЗЛА

Динамика йР/<1Т тах под влиянием сотогексала

до введения через 30 мин через 80 мин

Рис. 2