Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда

На правах рукописи

ВЫШЛОВ ЕВГЕНИЙ ВИКТОРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ии345Э046

Томск-2009

003459046

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор Марков В.А.

Доктор биологических наук профессор Плотников М.Б.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гарганеева А. А.

Ведущая организация: Учебный центр Медицинского центра при Управлении делами президента Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 27 января 2008 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан «___»_2009 г.

Доктор медицинских наук, профессор Удут В.В.

Доктор медицинских наук, профессор Тарасов Н.И.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОИМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Тромболитическая терапия (TJIT) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии в XX столетии (Mehta N.J., Khan I.A., 2002). Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey, в 2006 году из всех больных ОИМ у 64% проводились реперфузионные мероприятия; из них 59% получали коронарную ангиопластику, а 41% - тромболизис (Schölte R. et al., 2006). И это в странах Западной Европы, где доступность интракоронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.

С целью усиления эффекта ТЛТ и профилактики реокклюзий коронарных артерий (КА) в настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреганта. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования (Метаанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002). Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% (Баркаган З.С., 1997; Patrono С., 2003; Snoep J.D. et al., 2007). Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопиридинсшые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результатами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 (Sabatine M.S. et al., 2005; Chen Z.M. et al., 2005), и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.

Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противо-тромботической терапии.

1. Известно, что у части больных после острой окклюзии коронарной артерии происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных мероприятий, т.е. ТЛТ или ангиопластики, т.н. спонтанная реперфузия ко-

ронарной артерии. Заболевание в таких случаях протекает более благоприятно, зона некроза коронарной артерии значительно уменьшается (Christian T.F. et al., 1998; Rimar D. et al., 2002; Steg P.G. et al., 2003; Terkelsen C.J. et al., 2006). Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно влияние клинико-анамнестических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.

2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого инфаркта миокарда является TJIT стрептокиназой. Существует стандартная схема ее проведения, предложенная Shreder в 1981 г., которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин (Schroder R., 1981). В 1987 г. была предложена ускоренная схема введения средних доз стрептокиназы: 750 тыс ЕДв/в болюсом в течение 5-10 мин (Марков В.А., 1987). Соответственно, встала задача по сравнению эффективности и безопасности этих двух схем тромболитической терапии.

3. С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском академгородке было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствами «Тром-бовазим». Это высокоочшденный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде протеин аз, продуцируемых Bacillus subtilis. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.

4. Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидог-рел. Возможно ли заменить этими препаратами аспирин? Насколько эффективны и безопасны будут различные дозы этих препаратов в сочетании с аспирином? Полных ответов на эти вопросы результаты многоцентровых испытаний не дают.

Цель исследования

Разработать способы, позволяющие оптимизировать реперфузионную терапию на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами; провести экспериментальную и клиническую апробацию нового отечественного тромболитика тромбовазима. Задачи исследования

1. Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST на момент поступления больных в стационар.

2. Оценить влияние клинико-анамнестических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подъемом сегмента ST.

3. Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных ОКС с подъемом сегмента БТ при в/в инфузии стрептокиназы в дозе 1,5 млн в течение одного часа и 750 тыс. ЕД в/в болюсом.

4. Изучить влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокина-зой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.

5. Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.

6. Изучить влияние в/в введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии ИСКА у больных инфарктом миокарда.

7. Изучить влияние тромболизиса тромбовазимом на показатели коа1уло-граммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30 дней по сравнению с в/в инфузией стрептокиназы 1,5 млн ЕД.

8. Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегационной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем, тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.

9. Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

10. Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.

Впервые доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю - на 36 мин - реперфузшо инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн ЕД.

Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспецифичный тромболитик «неактиваторного» типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.

Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами

назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопидогрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.

Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.

Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда. Практическая значимость

Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента БТ на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемический период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тромбовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагрегангной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела и тиклопидина.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-анамнестических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что приводит к более благоприятному течению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента БТ.

2. Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 30 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшение частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.

3. Новый препарат тромбовазим является тромболитиком «неактиваторного» типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе.

4. Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг у больных ОИМ реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем обеспечивает уменьшение частоты рецидивов у больных острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии.

5. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата. Внедрение результатов исследования в практику Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и постдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г. Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы. Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998); 2-й Всероссийской конференции «Атерот-ромбоз» (Москва, 2000); заседании школы-семинара молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000); конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвященной 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001); Региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001); научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня» (Зеленогорск, 2002); ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004); 1-м Съезде кардиологов Сибирского федерального oiqjyra (Томск, 2005); П Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, 2005); Региональном симпозиуме «Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006); Всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии» (С.-Петербург, 2007); II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007); 5-й Всероссийской конференции молодых ученых в BMA им. Сеченова (Москва, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008). Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 9 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати, участие в 2 коллективных монографиях, 1 заявка на изобретение. Структура и объем диссертации

Работа изложена на 288 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 рисунком и 31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Протокол исследования спонтанной реперфузии коронарной артерии: дизайн исследования, клиническая характеристика групп Первая часть нашей работы является ретроспективной и представляет собой историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Были проанализированы истории болезней всех больных, поступивших в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска в 1997-99 гг. Для статистической обработки отобраны 216 историй болезней пациентов, у которых на ДГЭ был выставлен диагноз острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда согласно критериям с подъемом сегмента ¡5Т и которые поступили в отделение в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. Все эти больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента БТ на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. Анализировались клинико-анамнестические характеристики больных, особенности лечения на ДГЭ и основные исходы заболевания в течение госпитального периода.

Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой

В исследование включались больные с первичным острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступившие в первые 6 часов от начала затяжного ангинозного приступа и имеющие показания к проведению тромболитической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно критериям ВОЗ (ангинозный приступ продолжительностью не менее 30 мин, сопровождающийся типичными изменениями сегмента БТ на ЭКГ не менее чем в двух стандартных отведениях, с последующим повышением активности сывороточной КФК более чем в два раза выше верхней границы нормы). В исследование не включались больные с признаками истинного кардиогенного шока на момент рандомизации, больные старше 80 лет и имеющие противопоказания к проведению антикоагулянтной и тромболитической терапии. Проведено открытое, рандомизированное, контролируемое, параллельное, проспективное исследование. В исследование включено 159 пациентов, которые методом случайной выборки («закрытых конвертов») были распределены на 2 группы.

Первая группа (81 человек) - основная. Этим больным тромболитическая терапия проводилась стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД в/в в течение 5-10 мин. Во вторую группу (контрольную) вошли 78 пациентов, которым тромболизис стрептокиназой проводился в/в капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение 60 мин.

Все больные при поступлении получали аспирин внутрь однократно 500 мг, затем по 250 мг ежедневно, всем больным перед ТЛТ вводился гепарин по 5-10 тыс. ЕД в/в болюсом, затем продолжалось введение гепарина под контролем АЧТВ. Кроме того, по показаниям всем больным проводилась обще-

принятая антиангинальная терапия пролонгированными нитратами, анальгетиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция. Основные клинико-демо-графические характеристики больных на момент рандомизации представлены в таблицах 1 и 2. Как видно из таблиц, по всем основным клиническим показателям до начала лечения статистического различия не выявлено.

Для диагностики коронарной реперфузии в течение первых двух часов после проведения тромболизиса каждые 15 мин регистрировали ЭКГ в информативных отведениях. Косвенными признаками коронарной реперфузии считались:

1) уменьшение или полное исчезновение боли в грудной клетке;

2) динамика ЭКГ в виде снижения суммарного подъема сегмента ST более чем на 26% и/или суммарной амплитуды зубца Т на 22% от исходной величины в информативных отведениях в течение 1-1,5 часов после введения стрептокиназы;

3) появление реперфузионных аритмий (появление или внезапное учащение желудочковых аритмий, синусовая брадикардия менее 50 в мин, появление или исчезновение атриовентрикулярной блокады, блокады ножек пучка Гиса).

Реперфузию считали наступившей при наличии не менее 2 признаков, один из которых - снижение сегмента ST - был обязательным.

В случаях отсутствия или сомнительности косвенных признаков коронарной реперфузии у части больных проводилась коронарная ангиография (КАТ). В ряде случаев (при неэффективности системного тромболизиса и подходящей коронарной анатомии) выполняли механическую реканализацию и баллонную ангиопластику инфаркт-связанной коронарной артерии (равное количество в обеих группах; табл. 3). Для оценки реакции АД на введение стрептокиназы проводилась регистрация артериального давления по методу Н.С. Короткова до введения тромболитического препарата, а затем каждые 5 мин во время проведения ТЖ. Для оценки размера и динамики формирования очага некроза проводилась запись 12 стандартных отведений ЭКГ через 1, 2, 3 часа после начала тромболитической терапии, затем на 2, 3, 6,12 и 21-е сутки после перенесенного ИМ с последующим подсчетом QRS-индекса по Silvester et al. Для оценки объема поражения миокарда проводилось серийное определение активности КФК. Серийный забор проб крови производили по схеме: в течение первых суток после начала ангинозного приступа - через каждые 3 часа, на вторые сутки - через каждые 4 часа, на третьи сутки - через каждые 6 часов. Определялись величина пика активности КФК и ее кумулятивная активность (по площади под кривой).

Пробы крови для исследования гемостаза (общий фибриноген, фибриноген «В», ортофенатролиновый тест, Хагеман-зависимый лизис) брали до проведения ТЯГ, через 6, 12, 24, 48 часов после начала тромболизиса, а также на 10, 21-е сутки от начала заболевания. Также для оценки геморрагических осложнений проводили исследование мочи на наличие эритроцитов на вторые сутки после TJIT и оценивали размер и количество постинъекционных гематом.

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения двух режимов тромболизиса

Признак Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД стрептазы (п = 81) Группа 2 ТЛТ 1,5 млн. ЕД стрептазы (п = 78) Р

Абс. % Абс. %

Ср. возраст больных (лет) 60,01 ± 1,26 0=11,29 - 58,3 ± 1,2 СТ=10,6 - >0,05

Мужчины 60 чел. 75% 60 чел. 76,9% >0,05

Женщнны 21 чел. 25% 18 чел. 23,1% >0,05

Передний ОИМ 30 чел. 37% 39 чел. 50% >0,05

Нижний ОИМ 51 чел. 63% 39 чел. 50%

Фибрилляция желудочков 10 чел. 12,3% 5 чел. 6,4% >0,05

Коронарный стаж (лет) 3,14 ±0,56 а = 4,94 - 2,49 ± 0,69 а = 6,06 - >0,05

Степень сердечной недостаточности при поступлении

Легочно-вен. застой 60 чел. 74% 57 чел. 73% >0,05

Отек легких 14 чел. 17,3% 9 чел. 11,5% >0,05

Кардиогенный шок 6 чел. 7,4% 6 чел. 7,6% >0,05

Факторы риска ИБС в анамнезе

Гипертонич. болезнь 50 чел. 61,7% 46 чел. 58,9% >0,05

Сахарный диабет 12 чел. 14,8% 10 чел. 12,9% >0,05

Курение 47 чел. 58% 49 чел. 62,8% >0,05

Ожирение 32 чел. 41,25% 25 чел. 32,8% >0,05

Таблица 2

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения двух режимов тромболизиса (продолжение)

Признак Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД CK (п= 81) , Группа 2 ТЛТ 1,5 млн ЕД CK (п = 78) Р

Абс. % Абс. %

Экстренная КВГ 38 чел. 48,1% 39 чел. 50% >0,05

Время от ТЛТ до экстренной КВГ (мин) 99,8±10,94 - 102±13,84 - >0,05

Время от начала боли до ТЛТ (час) 3,25±0,13 - 3,1210,12 - >0,05

Поражение коронарного русла

1-сосудистое 14 чел. 37,8% 9 чел. 23% >0,05

2-сосудистое 10 чел. 26,3% 11 чел. 28% >0,05

3-сосудистое 13 чел. 34,2% 19 чел. 48,7% >0,05

Проведена спасительная механическая реканализация (БАП) 10 чел. 12% 7 чел. 8,9% >0,05

Историческое когортное исследование ТЛТ

В рамках исследования эффективности и безопасности болюсного введения CK проведено историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Проанализированы истории болезней отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска за 2000-2006 гг. Для дополнительного анализа отобраны 729 историй с проведением тромболитической терапии CK. Проведено сравнение клинических характеристик пациентов с болюсным и капельным введением CK и частоты развития геморрагических инсультов.

Протокол исследования тромболитической активности тромбовазима на модели тромбоза и его влияния на показатели гемостаза в эксперименте

Первая часть исследования проведена на 19 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г под этаминал-натриевым наркозом. Кровоток в правой и левой общих сонных артериях измеряли с помощью электромагнитных расходомеров крови MFV-1100 и MFV-2100 (Nilion Kohden, Япония). У крыс опытной группы (п = 10) и контрольной группы (п = 9) моделирование тромбоза проводили аппликацией на левую сонную артерию 10% раствора железа хлорида на 15 мин. Через 5 мин после удаления хлорида железа крысам опытной группы вводили

тромбовазим в дозе 70 ЕД внутрибрюпшнно и 10 ЕД внутривенно инфузией в течение 10 мин. Контрольным крысам также проводили моделирование тромбоза, но вместо тромбовазима вводили эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюпшнно и внутривенно. Кровоток регистрировали в течение 90 мин от момента аппликации хлорида железа. Через 24 ч у крыс под эфирным наркозом вновь измеряли кровоток по сонным артериям и после эвтаназии (передозировка эфирного наркоза) вырезали сегменты правой и левой общих сонных артерий для определения массы тромба.

Вторая часть исследования была проведена на 18 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г. Крысам опытной группы (п = 10) тромбовазим вводили в дозе 70 ЕД внутрибрюпшнно и 10 ЕД внутривенно. Животные контрольной группы (п = 8) получали эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровь для исследования забирали через 1 час после введения тромбовазима или физраствора методом катетеризирования общей сонной артерии. Животные находились под эфирным наркозом. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9.

Содержание фибриногена в плазме крови определяли на гемокоагулометре «Cormay KG-4» с использованием набора реактивов «Тех-фибриноген тест» фирмы «Технология-стандарт». Фибринолитическую активность оценивали методом определения спонтанного эуглобулинового фибринолиза с использованием набора «Фибринолиз-тест», определения плазминогена — с использованием набора «ХромоТех-Плазминоген» производства «Технология-Стандарт». Агрегацию тромбоцитов, вызванную индуктором АДФ в концентрации 1-Ю"6 М, измеряли на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02, агрегато-граммы регистрировали на самописце «Recorder 2210».

Протокол изучения безопасности и эффективности терапии тромбовазимом у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда в сравнении с терапией стрептокиназой: дизайн исследования, клиническая характеристика групп.

Согласно разрешению Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 июля 2005 г. №256 в 2005-2006 гг. в четырех клинических центрах Новосибирска и Томска проводились клинические исследования по протоколу №0502 «Открытое рандомизированное клиническое исследование нового лекарственного средства тромбовазим для лечения острого инфаркта миокарда». В исследование было включено 168 пациентов в возрасте до 75 лет, которые соответствовали следующим критериям:

1) в течение 6 часов развились следующие признаки инфаркта миокарда -непрерывный ангинозный приступ длительностью более 30 мин в сочетании со следующими изменениями на ЭКГ: подъем сегмента ST на 1 мВ и более в двух и более отведениях от конечностей или в грудных отведениях V4-V6, или элевация сегмента ST как минимум на 2 мВ в двух и более грудных отведениях V1-V3;

2) стабильность показателей гемодинамики (при систолическом артериальном давлении не менее 90 мм рт.ст.).

Критериями исключения были общепринятые противопоказания для тром-болитической терапии и полная блокада левой ножки пучка Гиса.

Включение пациента в исследование осуществлялось после подписания информированного согласия пациента.

Больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы. В группе с тромбовазимом случайным образом оказалось больше больных с повторным инфарктом миокарда (табл. 3). Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) в группе тромбовазима при поступлении был отмечен у 30% больных, тогда как в группе стрептокиназы - у 17% (р<0,05).

Таблица 3

Клиническая характеристика групп по протоколу клинического испытания тромбовазима

Показатель Тромбовазим п = 86 Стрегггокиназа п = 82 Р

Мужчины, % 75% 80% нд

Средний возраст, лет 51,Ш,2 58,5±8,8 нд

ПИКС (кол-во б-х) 26 (30%) 14 (17%) р<0,05

Локализация ИМ (кол-во б-х):

- передний 40 31 нд

-задний 44 49 нд

- циркулярный 2 2 ВД

Класс КИНр (кол-во б-х)

-1 70 64 нд

-2 14 15 нд

-3 2 3 нд

АГ в анамнезе (кол-во б-х) 62 56 нд

СД в анамнезе (кол-во б-х) 10 11 нд

Индекс Кегле (у.е.) 27,9±4,0 27,3±4,0 нд

Время от начала ИМ до рандомизации (мин) 194±82 20Ш06 ВД

Время от начала ИМ до ТЛТ (мин) 208±9,3 117±5,2 нд

По всем остальным клинико-демографическим показателям группы не различались. У всех больных отмечено закономерное повышение КФК/КФК-МВ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, т.е. у всех больных верифицирован диагноз острого инфаркта миокарда.

Все больным 1-й группы (п = 86) при поступлении в/в в течение 1 часа вводился тромбовазим в ударной дозе 2000 ЕД. После ударной дозы вводилась поддерживающая доза тромбовазима 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час в течение суток. С целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда на 2 и 3-й сутки заболевания проводились повторные инфузии тромбовазима по 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Больные 2-й группы (п = 82) при поступлении получали тромболитическую терапию стрептокиназой 1,5 млн ЕД в/в в течение 1 часа.

Все больные получали аспирин (250-500 мг при поступлении, затем 75-150 мг в день) и гепарин (болюс 5 тыс. ЕД при поступлении (если это не было сделано на догоспитальном этапе) и инфузия гепарина с начальной скоростью 1 тыс. ЕД в час с последующей коррекцией дозы по АЧТВ). В 1-й группе инфузия гепарина начиналась параллельно с началом введения тромбовазима, во 2-й группе инфузия гепарина начиналась при уменьшении АЧТВ после тромболизиса до 60-90 секунд, т.е. когда оно достигало 1,5-2,5 раза от нормы. Также все больные получали стандартную терапию ß-блокаторами, нитратами, антагонистами Са2+, ингибиторами АПФ и т.д. с соответствующими показаниями и противопоказаниями.

Используемые методы обследования:

a) Электрокардиограммы регистрировались перед началом исследования, через 60, 120, 180 мин после начала введения тромбовазима или стрептоки-назы. Косвенным признаком реперфузии служило уменьшение подъема сегмента ST на 50% и более от исходного уровня в 2 и более в информативных отведениях в течение 3 часов от начала введения тромболитика (Смирнов A.A., 1988).

b) Кровь на КФК/КФК-МВ забиралась до введения стрептокиназы или тромбовазима и через 6 (±2), 16 (±2) и 24 (±2) часа после тромболизиса.

c) Концентрация общего фибриногена плазмы определялась перед началом лечения, через 24,48, 72 часа после начала тромболизиса.

d) Уровень плазминогена определялся перед началом тромболизиса, через 12 и 24 часа от его начала.

Наблюдение за больными проводили в течение 30 дней. Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, тиклопидина и их комбинация

Обследовано 28 больных крупноочаговым ОИМ, поступивших в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. При поступлении они методом случайной выборки были рандомизированы на 3 группы. В исследование не включали больных с геморрагическим синдромом в анамнезе, с заболеваниями, которые могут осложняться кровотечениями, с осложненным течением инфаркта миокарда (кардиогенный шок, альвеолярный отек легких, тяжелые нарушения сердечного ритма) и больных старше 70 лет. По полу, возрасту больных и клиническим признакам заболевания группы были сопоставимы

(табл. 4). Всем больным проводили общепринятую терапию анальгетиками, нитратами и гепарином. В 1-й группе назначали аспирин: 500 мг при поступлении, затем 250 мг ежедневно. Во 2-й группе вместо аспирина назначали тикло-пидин по 250 мг 2 раза раза в день. В 3-й группе пациенты получали аспирин и тиклопидин параллельно в течение 3 недель в указанных дозах. Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводили фотометрическим методом по Born. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в максимальной (5-Ю"6 М), оптимальной (1-Ю"6 М) и минимальной (5-Ю- М) конечных концентрациях. Получали максимальную амплитуду агрегации (в %) и индекс дезагрегации ИД (в отн. ед.), которое определяли как соотношение Am« - Amm (на 5-й минуте) к Апах, выраженное в %. Кровь на исследование брали утром, натощак, в 1-е сутки ОИМ, затем на 7 и 21-е сутки заболевания.

Таблица 4

Клиническая характеристика больных по протоколу исследования тиклопидина

Показатель 1-я группа (п = 9) 2-я группа (п = 9) 3-я группа (п=10)

Возраст, годы 56,8±3,5 55,9±3,2 50,5±2,1

МужТЖен. 7/2 8/1 9/1

Сопутствующие заболевания

Гипертоническая болезнь 5(55) 5(55) 3(33)

Сахарный диабет 2(22) 0(0) 1(10)

Сопутствующая терапия

В/в ТЛТ стрептокиназой 5(55) 7(77) 6(60)

Антагонисты Са2+ 4(45) 3(33) 4(40)

Р-блокаторы 2(33) 5(55) 4(40)

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, клопидогрела н их комбинации

В исследование включали больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступивших в первые 12 часов от начала затяжного ангинозного приступа. Критерии исключения из исследования были следующие: повышенный риск кровоточивости, истинный кардиогенный шок и тяжелые сопутствующие заболевания. Распределение больных при поступлении на тот или иной способы лечения проводили методом случайной выборки («закрытых конвертов»).

Всего обследовано 160 пациентов. По показаниям больным проводилась ТЛТ стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД или альтеплазой. Все больные получа-

ли стандартную терапию гепарином под контролем АЧТВ. Больные были ран-домизированы на 5 групп.

Первую группу (контрольную) составили 47 больных. Больные этой группы при поступлении получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день).

Вторую группу составили 27 человек. Она отличалась от контрольной тем, что вместо аспирина в качестве антиагреганта больные получали клопидогрел в суточной дозе 75 мг в течение 20 дней заболевания с последующим переходом на прием аспирина в дозе 125 мг/сутки.

Третью группу составили 29 человек, которые получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день) и клопидогрел (75 мг в день до 20-х суток ИМ) с последующим переходом на монотерапию аспирином.

Четвертую группу составили 29 человек, которые при поступлении получали 250 мг аспирина и 300 мг клопидогрела, а затем 125 мг аспирина и 75 мг клопидогрела в день также в течение 3 недель. Затем больные переводились на традиционный прием аспирина по 125 мг в сутки.

Пятую группу составили 28 человек в возрасте 42-82 лет (средний возраст 61,5±2,3 лет). Все больные получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день) и клопидогрел (в дозе 75 мг через день) также в течение 20 дней. В последующем пациенты этой группы также переводились на прием только аспирина в дозе 125 мг/сутки.

Таким образом, пациенты первых двух групп получали монотерапию анти-агрегантами (аспирин или клопидогрел), а других трех групп - комбинированную антиагрегантную терапию (аспирин + клопидогрел), отличавшуюся по режимам дозирования клопидогрела. Клиническая характеристика больных в исследованных группах на момент рандомизации представлена в таблице 5.

По всем клиническим показателям на момент включения в исследование (полу, возрасту, локализации ИМ, гипертонической болезни, сахарного диабета, площади некроза миокарда, антиангинальной терапии и др.) статистического различия не выявлено, т.е. группы были сопоставимы.

Для оценки малых кровотечений (геморрагических осложнений) измеряли размеры гематом в местах инъекций гепарина на передней брюшной стенке и проводили исследование мочи на наличие эритроцитов. Малые кровотечения определяли как гематомы в местах подкожных инъекций гепарина, превышающие в диаметре 5 см, и наличие эритроцитов в общем анализе мочи.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре «Биола-230LA» в 1-е сутки заболевания (в среднем через 15 часов после поступления), на 2, 10 и 20-е сутки. Исследовали процесс агрегации в богатой тромбоцитами плазме с добавлением или без добавления индукторов агрегации. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкг/мл и адреналин в конечной концентрации 5 мкг/мл. При индуцированной агрегации оценивали максимальные значения светопропускаяия плазмы по Born (%). Степень дезагрегации тромбоцитов оценивали при индукции агрегации АДФ как процент снижения светопропускания плазмы в конце 6-й минуты перемешивания к максимуму светопропускания (%).

Таблица 5

Сравнительная характеристика больных в исследованных группах по протоколу исследования клопидогрела

Признак Группы больных

I II Ш IV V Р

аспирин плавике комб 4 комб через день

Абс. Отн (%) Абс. Отн. (%) Абс. Оти. (%) Абс. Отн. (%) Абс. Отп. (%)

Число больных 47 - 27 - 29 - 29 - 28 - -

Возраст, лет (средн.) 61,8±1, 9 - 60,9±2,2 - 63,8±2,0 - 61,0±2,3 - 61,5±2,3 - нд

Мужчины 28 59,6 22 80 18 62,1 22 75,9 18 64,3 нд

Женщины 19 40,4 5 20 11 37,9 7 24,1 10 35,7

Передний ИМ 23 48,9 14 51,9 9 31 16 55,2 16 57,1 НД

Нижний ИМ 24 51,1 13 48,1 20 69 13 44,8 12 42,9

пике 11 25,5 4 18,5 б 20,7 6 20,7 6 21,4 нд

ГБ 36 76,6 21 77,8 25 86,2 26 89,7 25 89,3 нд

СД 11 25,5 4 14,8 7 24.1 9 31 9 32,1 нд

Курение 26 55,3 20 70 16 55,2 16 55,2 13 46,4 нд

Ожирение 19 40,4 8 30 12 41,4 12 41,4 14 50 нд

Отягощенная наследственность 16 34 8 30 10 34,5 9 31 9 32,1 нд

Коронарный стаж (лет) 4,3±0,9 - 2,4±0,8 - 4Д±1,6 - 2,9±1,0 - 3,2±0,9 - нд

Поступили через (ч) 4,0±0,5 - 4,0±0,7 - 4,5±0,6 - 4,4±0,7 - 4,5±0,7 - нд

ТЛТ 32 68,1 18 70 20 69 20 69 20 71,4 нд

В качестве интегрального показателя функциональной активности тромбоцитов использовали их спонтанную агрегацию, которую определяли как размер образующихся агрегатов на 6-й минуте перемешивания без добавления индукторов (у .е.).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики в программах EXCEL 5,0 и «StatGraphics Plus» с использованием t-критерия Стьюдента для анализа количественных показателей. Для множественных сравнений использован t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Для анализа качественных признаков использован критерий х2- При относительно малом объеме выборки (данные по КФК) для анализа достоверности различий использован критерий Вилкоксона. Для проверки на нормальность использовался критерий Шапиро-Вилка.

Поскольку изучаемые выборки не подчинялись нормальному закону распределения, для определения достоверности различий использовались непараметрические критерии. Для трех и более независимых выборок применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа: Н-критерий Краскалла-Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженности вычисляли % (при объеме выборки п > 30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке более 5. Если эти требования не выполнялись, то применяли точный критерий Фишера (оценки достоверности различий в данных по количеству геморрагических осложнений). Данные представлялись в виде «среднее ± ошибка среднего». Статистически значимым считался уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда

При проведении ретроспективного анализа историй болезней все больные, у которых на ДГЭ был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, при поступлении в стационар были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. В 1-ю группу вошло 69, а во 2-ю -147 больных, т.е. больные со спонтанной реперфузией составили 32% от общего количества анализируемых больных. По клинико-демографическим характеристикам больные двух групп между собой достоверно не различались (табл. 6).

При анализе лечения на ДГЭ оказалось, что больным 1-й группы бригады скорой медицинской помощи достоверно более часто в/в вводили 5 мг верапа-мила: 37 больным (53%) против 55 больных (37%) (р < 0,05). Этот результат подтвержден и другими расчетами: если всех больных разделить в зависимости от применения верапамила на ДГЭ, то в группе с верапамилом (п = 92) признаки реперфузии КА наблюдались у 37 больных, т.е. в 40,3% случаев, тогда как в группе без верапамила (п = 124) - только у 33 больных, т.е. в 25,8% случаев

(р < 0,05). На основании этих данных можно сделать вывод, что в/в введение верапамила на ДГЭ увеличивает частоту развития спонтанной реперфузии ИСКА на 14%. Это может быть объяснено двумя уже известными особенностями действия верапамила: коронаролитическим н антаагрегационным.

Таблица б

Клшшко-демографическая характеристика больных на момент поступления в стационар со спонтанной реперфузией КА (1 группа) и с сохраняющейся окклюзией КА (2 группа)

Показатель 1-я группа (п = 69) 2-я группа (п = 147) Р

Возраст (годы) 61,7+1,7 61,7±1,0 Нд

Мужчины 45 (65%) 110(75%) Нд

Женщины 24 (35%) 37 (25%) Нд

Передний ИМ 36 (52%) 67 (45%) Нд

Нижний ИМ 33 (48%) 77 (52%) Нд

Циркулярный ИМ 0 (0%) 3 (2%) Нд

Коронарный стаж (годы) 3,1±0,7 3,3 ±0,5 Нд

Гипертоническая болезнь 49(71%) 98 (66%) Нд

Сахарный диабет 10(14%) 18(12%) Нд

Ожирение 24 (35%) 48 (33%) Нд

Курение 40 (58%) 86 (58%) Нд

Время от начала боли до поступления (час) 2,7±0,2 2,3±0,1 Нд

Частота рецидивов инфаркта миокарда в первой группе оказалась больше, чем во второй (табл. 7), с тенденцией к достоверности. Это обусловлено тем, что у всех больных первой группы при поступлении в стационар восстановилась проходимость КА и появился материальный субстрат для ее повторной окклюзии, в отличие от второй группы, в которой у части больных добиться реперфузии КА не удалось даже после проведения лечебных мероприятий в условиях стационара. Этот результат логичен, ожидаем и согласуется с данными литературы. В частности, такой же результат получил D. Rimar с соавторами в 2002 г. (Rimar D., 2002). Таким образом, у больных с спонтанной реперфузией более остро встает проблема по профилактике реокклюзии КА. Кстати, точно так же, как и у больных после успешной тромболитической терапии.

Клинические исходы заболевания

1 группа 2 группа Р

Рецидивы ИМ 13(18,8%) 12(8,2%) 0,07

М/оИМ 12 (17%) 0 <0,001

Нест. стенокардия 2 (3%) 0 нд

Летальный исход 1 (1,4%) 18 (12,2%) <0,01

У 14 больных 1-й группы (20%) окончательный диагноз был сформулирован как мелкоочаговый инфаркт миокарда и даже нестабильная стенокардия, т.е. быстрая реперфузия КА предотвратила развитие крупноочагового некроза миокарда. Летальность в 1-й группе была достоверно меньше, чем во 2-й: 1 (1,4%) против 18 (12,2%) (р < 0,01), ), то есть почти в 8 раз, что обусловлено, вероятно, меньшим объемом поражения миокарда. Это подтверждает актуальность задачи по повышению частоты спонтанной реперфузии КА. Сравнение эффективности стрептокиназы при болюсном и капельном введении у больных острым инфарктом миокарда

В 1-й (основной) груше с болюсным ведением 750 тыс. ЕД СК ферментная реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии была эффективной у 63 человек, что составляет 80,7% от общего числа больных. Во 2-й (контрольной) группе с капельным введением 1,5 млн ЕД стрептокиназы тромболизис был эффективным у 59 человек, что составило 79,7% от общего числа пациентов данной группы. Разница между этими показателями статистически недостоверна. Таким образом, из полученных данных видно, что реперфузия ИСКА при использовании двух разных методов ТЛТ стрептокиназой происходила с одинаковой частотой.

Для подтверждения этого результата мы подсчитали отдельно частоту коронарной реперфузии у тех пациентов, у которых проводилась экстренная ко-ронаровентрикулография (прямой и самый достоверный метод определения коронарного кровотока). В первой группе экстренная коронаровентртсулография была проведена у 38 человек (45,7% от общего числа больных), во второй группе - у 39 человек (50% от общего числа больных). Различия по эффективности проводимой нами ТЛТ у пациентов данных подгрупп не обнаружено: 73,1 и 81,5% среди пациентов 1 и 2-й групп соответственно.

Время от начала введения стрептокиназы до наступления признаков реперфузии ИСКА оказалось достоверно (р < 0,002) меньше у больных 1-й группы и составило 42,6±4,04 мин против 78,9±6,05 мин у больных 2-й группы. Таким образом, у пациентов первой группы восстановление коронарного кровотока происходит в среднем на 36 мин раньше, чем во второй груше.

Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения CK

Показатель 750 тыс. БД 1,5 млн БД Р

Частота реперфузии КА (%) 80,7% 79,7% нд

Время от начала ТЛТ до реперфузии КА (мин) 42,6±4,0 78,9±6,0 <0,002

Рецидивы ИМ (кол-во б-х) И (13%) 7 (8%) нд

Летальность % 2,5% 3,8% нд

Снижение систолического АД на фоне TJIT было более выражено в 1-й группе: на 43,66±3,9 мм рт.ст. против 32,7±3,25 мм рт.ст. во 2-й группе (р = 0,04). Снижение систолического артериального давления до 80 мм рт.ст и ниже произошло у 30 больных 1-й группы (44%) и у 19 больных 2-й группы (33%). Достоверной разницы между этими показателями нет. Во всех случаях в обеих группах однократного внутривенного введения 0,2 мл 1% р-ра мезатона оказывалось достаточно для нормализации АД. Таким образом, развивающаяся кратковременная гипотония в этой ситуации сама никогда не представляла опасности для жизни пациента. Напротив, существует мнение, что снижение артериального давление является маркером эффективности TJIT (Kennedy J.W., 1983, 1985). Известно, что образующийся плазмин активирует калликреин-кининовую систему плазмы, в результате чего наступает освобождение бради-кинина и снижение АД (Дзизинский A.A., 1976). Следовательно, чем больше образуется плазмина, тем сильнее должно снижаться АД. В настоящей работе для проверки этой гипотезы все обследованные больные были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия признаков реканализации коронарной артерии. Обнаружено, что у больных с эффективным тромболизи-сом (п = 94) систолическое АД снижалось в среднем на 40,3±3,0 мм рт.ст., в то время как у больных с неэффективной TJIT (п = 29) - на 33,7+5,15 мм рт.ст. (р = 0,29), и хотя достоверного различия получено не было, складывается впечатление, что при увеличении клинического материала это предположение может подтвердиться.

Во время периода госпитализации (в среднем 30 дней) умерло 5 человек: 2 человека в основной группе, что составило 2,5%, и 3 человека в контрольной группе, что составило 3,8% от общего числа больных, разница между группами недостоверна. Причем из них 4 человека умерло от основного заболевания: острого инфаркта миокарда и его осложнений. Оба умерших пациента 1-й группы и один пациент из второй группы погибли в первые двое суток заболевания в результате развившегося истинного кардиогенного шока, у одной пациентки из 2-й группы на 21-е сутки заболевания произошло рецидивирование О ИМ с расширением зоны некроза и также с развитием кардиогеного шока. Одна больная из 2-й группы умерла от осложнения тромболитической терапии - геморрагического инсульта.

Различной степени тяжести кровотечения случились у 6 человек из основной группы (7,3%) и у 8 человек из контрольной группы (это составило 10,25%, рис. 16), различие недостоверно. Однако у пациентов основной группы это были в четырех случаях обширные гематомы после инъекций в местах пункции периферических и центральных вен, также в первой группе случилось одно носовое кровотечение и одно кровотечение из десен. Все эти геморрагии были быстро купированы и не привели к развитию анемии.

Самое серьезное осложнение тромболитической терапии, которое повлекло за собой гибель больного — это случившийся через 4 часа после введения 1,5 млн ЕД стрептокиназы у больной контрольной группы геморрагический инсульт (1,28% от всех больных второй группы). Кроме того, во второй группе у 3 человек произошли кровотечения из десен, которые были остановлены полосканием е-аминокапроновой кислоты, у одного пациента были обширные постинъекционные гематомы, еще один случай - необильное носовое кровотечение. И у трех человек из контрольной группы в первые сутки после проведения ТЛТ случились серьезные желудочные кровотечения, которые были купированы консервативными методами.

Таким образом, из представленных данных видно, что хотя общее количество геморрагических осложнений в двух группах не различается, более тяжелые кровотечения произошли во второй группе больных.

Как известно, после проведения тромболитической терапии развивается системное фибринолитическое состояние, которое характеризуется снижением концентрации общего фибриногена крови.

Динамика концентрации фибриногена отражена в таблице 8.

Таблица 8

Динамика концентрации фибриногена

Исх. 6 часов 12 часов 24 часа 48 часов 10-е сутки 21-е сутки

1гр. 2,89±0,2 1,75±0,1 1,62±0,1 2,26±0,1 3,1±0,2 3,63±0,2 3,41±0,1

2 гр. 3,21±0,1 1,38±0,2 1,41±0,1 1,84±0,1 2,84±0,1 3,25±0,1 3,36±0,2

нд нд нд р =0,02 нд нд нд

Исходно в обеих группах концентрация общего фибриногена (ФГ) в крови достоверно не различалась и была в пределах физиологической нормы. Через 6 ч после проведения ТЛТ концентрация ФГ снижается до 1,75±0,1 и 1,38±0,2 г/л в 1 и 2-й группах соответственно (р > 0,05). Гипофибриногенемия сохраняется у больных обеих групп в течение первых суток после проведения тромболитической терапии, причем отмечается большее снижение концентрации общего ФГ у больных 2-й группы: 1,41±0,1 г/л через 12 ч и 1,84±0,1 г/л через 24 ч после ТЛТ против 1,62±0,1 и 2,26±0,1 г/л соответственно в 1-й группе, причем это различие достоверно через 24 ч (р = 0,02).

Таким образом, капельное введение 1,5 млн ЕД стрептокиназы обеспечи-

вает более длительное фибринолитическое состояние по сравнению с болюс-ным введением 750 тыс. ЕД СК. По-видимому, это не имеет позитивного значения, так как не обеспечивает увеличения частоты реперфузии КА в первые 2 ч после проведения ТЛТ. Даже если предположить, что у отдельных больных реперфузия может наступить позже этого времени, маловероятно, что такая поздняя реперфузия уменьшит размер формирующегося очага некроза. Поэтому выигрыш от длительного системного фибринолитического состояния не является очевидным, а увеличение частоты и тяжести геморрагических осложнений ТЛТ не вызывает сомнений.

Изучение тромболитической активности тромбовазима

в эксперименте

При моделировании тромбоза в сонной артерии в контрольной группе крыс исходные значения кровотока составили 3,3±0,4 и 3,2±0,5 мл/мин в ипси-латеральной и контрлатеральной (левой и правой) артериях соответственно (табл. 9). После наложения хлорида железа наблюдалось прогрессивное снижение кровотока в левой сонной артерии, достигавшее к 75-й минуте опыта 64%. К 90-й минуте кровоток снизился до 0,9±0,3 мл/мин, что было в 3,7 раза ниже исходной величины, и у 25% крыс отмечена полная окклюзия сонной артерии. В правой сонной артерии наблюдалось компенсаторное повышение кровотока в период с 45 по 90-ю минуту на 65-72%. Через 24 ч количество животных с полным отсутствием кровотока по левой сонной артерии возрастало до 63%, а наличие тромба в просвете артерии выявлено у 88% крыс. Масса тромба составила 3,0±0,5 мг.

Исходные значения кровотока в сонных артериях у крыс, получавших тромбовазим, достоверно не отличались от значений в контрольной группе и составили 3,8±0,3 и 3,4±0,4 мл/мин соответственно. У крыс опытной группы также выявлено прогрессивное, хотя и менее выраженное снижение кровотока в левой артерии, которое начиналось с 45-й минуты и продолжалось до 90-й минуты наблюдения. В правой артерии при введении тромбовазима отсутствовали существенные изменения кровотока по сравнению с исходным значением, вследствие чего в период с 45 до 90-й минуты кровоток в опытной группе был достоверно ниже, чем у контрольных животных. К 90-й минуте эксперимента доля животных с полной окклюзией левых сонных артерий в опытной группе составила 22% и существенно не отличалась от контрольной величины. Вместе с тем, через 24 ч доля животных с отсутствием кровотока составила 22%, а наличие тромба выявлено лишь у 33% животных; оба показателя были достоверно ниже, чем соответствующие значения в контрольной группе. Средняя масса тромба составила 1,8 г, что на 40% меньше, чем в контроле (0,05 < р < 0,1).

Таким образом, при введении тромбовазима после начала формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 ч достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба, что свидетельствует о выраженной тромболитической активности препарата при лечебном применении.

Таблица 9

Влияние тромбовазима на кровоток (мл/мин) по сонным артериям после аппликации железа хлорида (0-15 мин)

на левую сонную артерию крыс

Группа Общая сонная артерия Исходные значения 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 75 мин 90 мин

Контроль, п = 9 левая 3,3±0,4 2,6±0,6 2,8±0,9 2Д±0,7 2,3±0,7 1,2±0,4 0,9±0,3

правая 3,2±0,5 3,5±0,6 5,1±0,8 5,3±0,8 5,5±0,8 5,5±0,6 5,3±0,5

Тромбовазим, п= 10 левая 3,8±0,3 3,3±0,5 2,7±0,5 1,7±0,4 1,6±0,3 1,6±0,4 1,8±0,5

правая 3,4±0,4 3,9±0,4 3,6±0,7 2,6±0,4* 2,5±0,4* 2,9±0,5* 2,8±0,4*

* - р < 0,05 между группами.

Показатели гемостаза у крыс после введения физраствора и тромбовазима

Показатель Группа контроля (физраствор) (п = 8) Группа тромбовазима (п= 10) Р

Фибриноген (г/л) 3,98±2,7 2,19±1,4 <0,05

Спонтанный эуглобилиновый фибринолиз (мин) 229±17 162±23 <0,05

Концентрация плазминогена (%) 100±6 141±17 <0,05

Агрегация тромбоцитов (%) 41±3 30±5 нд

После введения тромбовазима содержание фибриногена было в 1,8 раза ниже, чем в контрольной группе (табл. 10). Наблюдалось усиление фибриноли-тической активности крови: время спонтанного эуглобулинового лизиса уменьшилось на 29%. Наряду с этим отмечено повышение концентрации плаз-миногена на 40%. Агрегация тромбоцитов после введения тромбовазима была ниже, чем в контрольной группе: 30±5 против 41±3 %, но это различие не достигло статистической значимости.

Клиническое исследование тромбовазима при остром инфаркте миокарда

В рамках исследования сравнительной эффективности тромбовазима и стрептокиназы при остром инфаркте миокарда частота реперфузии коронарной артерии (КА) в группах тромбовазима и стрептокиназы составила 59 и 72% соответственно (табл. 11); среднее время достижения реперфузии - 119±5,1 и 117±5,2 мин соответственно, различия недостоверны.

Таблица 11

Частота реперфузии КА и летальность

Показатель Тромбовазим Стрептокиназа Р

Частота реперфузии КА (%) 59% 72% нд

Время от начала введения тром-болитика до реперфузии при эффективном тромболизисе (мин) 119±5,1 117±5,2 нд

Рецидивы ИМ (кол-во б-х) И (13%) 7 (8%) нд

Летальность (кол-во б-х) 4 (4,7%) 9(11%) нд

При отсутствии признаков реперфузии КА после введения тромбовазима 7 пациентов дополнительно получили тромболизис другим тромболитиком (стрептокиназа или пуролаза). Еще 8 пациентам после неэффективного тромбо-лизиса (7 после тромбовазима и 1 после стрептокиназы) было проведено экстренное стентирование инфаркт-связанной КА.

Частота рецидивов ИМ между группами достоверно не различалась и составила 11% (13 больных) и 7% (8 больных) в 1 и 2-й группах соответственно.

Летальность составила в 1-й группе 4,7% (4 больных) против 11,0% (9 больных) во 2-й группе. Все погибшие в группе тромбовазима умерли в результате развития истинного кардиогенного шока.

В группе стрептокиназы причины летальных исходов: 5 - кардиогенный шок, 1 - фибрилляция желудочков, 2 - разрыв миокарда, 1 - геморрагический инсульт. При введении тромбовазима у 4 больных появились пирогенные реакции: температура тела повышалась до 38 °С, сопровождалась ознобом, купировалась введением димедрола и реланиума (табл. 12). При введении СК таких реакций не отмечено, но была 1 аллергическая реакция в виде кожных высыпаний.

Таблица 12

Осложнения ТЛТ

Побочный эффект тромбовазим стрептокиназа

Пирогенные реакции 4 0

Аллергические реакции 0 1

Реперфузионные аритмии 2 1

Малые кровотечения 0 5

Гематурия 1 1

Тяжелые кровотечения 0 1 (геморрагический инсульт)

Тромбофлебит 3 0

Остановка введения из-за снижения АД 2 6

В группе тромбовазима из геморрагических осложнений наблюдался только 1 случай микрогематурии, а в группе СК отмечены 5 «малых» геморрагических осложнений в виде подкожных гематом в местах инъекций гепарина, 1 микрогематурия и одно серьезное кровотечение в виде внутримозгового кровоизлияния, которое привело к смерти пациента.

Введение тромбовазима не приводило к существенному снижению АД, и всего у 2 пациентов потребовалось временное прекращение инфузии тромболи-тика из-за гипотонии против 6 таких больных в труппе СК.

Показатели концентрации плазминогена и фибриногена крови в течение первых суток лечения в группе тромбовазима не изменились, тогда как в группе СК наблюдались закономерные снижения этих показателей (табл. 13).

Таблица 13

Динамика показателей гемостаза

Показатели Тромбовазим Стрептокиназа Р

Плазминоген (%)

-доТЛТ 98,0±22,2 103,0 ВД

- через 12 часов 106±24 50±19 р < 0,01

- через 24 часа 109±29 51±7 р<0,01

Фибриноген (г/л)

-доТЛТ 3,38±1,43 3,48±1,22 нд

— через 12 часов 3,20±1,17 1,69*1,05 р<0,01

— через 24 часа 3,26±1,27 1,27±1,09 р<0,01

Наиболее важным результатом проведенного клинического исследования следует считать тот факт, что в клинике подтвердился тромболитический эффект тромбовазима, который был обнаружен на доклинической стадии работы в эксперименте. Обнаружено, что в использованных дозах эффект тромбовазима носит дозозависимый характер: если в 1-П фазах исследования при введении ударной дозы 800-1600 ЕД препарата частота реперфузии КА составила всего 32%, что надо рассматривать как эффект плацебо, то при введении 2000 ЕД эта частота возрастает до 59%. Хотя статистически значимого различия по частоте реперфузии КА между группами тромбовазима и стрептокиназы не получено, складывается впечатление, что тромболитическая активность тромбовазима уступает активности стрептокиназы, и это различие должно достигнуть достоверности при увеличении количества больных.

В отличие от стрептокиназы, тромбовазим не снижает уровень плазминогена, т.е. не является его активатором. Также подтверждены данные доклинических исследований, что тромбовазим не снижает значительно уровень общего фибриногена, т.е. он не обладает системным литическим действием. Поэтому его можно классифицировать как фибринспецифичный тромболитик. Эти особенности тромбовазима обусловливают то, что тромболизис тромбовазимом требует обязательного сочетания с гепаринотерапией для профилактики рет-ромбозов.

В экспериментальной части работы после введения тромбовазима у крыс обнаружено статистически значимое снижение концентрации фибриногена, а у

больных инфарктом миокарда такого не обнаружено. Такое различие в результатах обусловлено, вероятно, разными дозами тромбовазима: если у крыс водилось 300 ЕД/кг, то у больных - только 60 ЕД/кг.

Т.к. тромбовазим не является активатором плазминогена, он не активирует и брадикинин-кининовую систему и в результате не снижает АД в отличие от других тромболитиков, особенно стрептокиназы.

Относительно невысокая летальность особенно в группе тромбовазима обусловлена тем, что в исследование не включались исходно наиболее тяжелые больные с кардиогенным шоком и старческого возраста. Проведенное стенти-рование КА у нескольких больных также, вероятно, способствовало снижению летальности. Нельзя исключить, что в какой-то степени на конечные точки могли повлиять другие эффекты тромбовазима: в экспериментальной части работы было обнаружено, что тромбовазим снижает агрегабельность эритроцитов, уменьшает вязкость плазмы и обладает выраженным противовоспалительным действием. Но это остается только предположением, т.к. протокол исследования не предполагал изучения этих эффектов.

Таким образом, проведенное исследование пока не позволяет рекомендовать использование тромбовазима в широкой клинической практике. Но подтвержденная тромболнгическая активность тромбовазима у больных инфарктом миокарда и некоторые преимущества его перед стрептокиназой - прежде всего уменьшение опасности геморрагических осложнений и отсутствие аллер-генности, что позволяет вводить его повторно - дают основание для продолжения исследований. Необходимо улучшать качество препарата для исключения пирогенных реакций, увеличивать его тро мболитическую активность и на этом основании продолжать поиск наиболее эффективных доз и режима введения. Вероятно, потребуется дальнейшее увеличение ударной дозы. Согласно отчету «Изучение острой токсичности тромбовазима» максимально переносимой дозой при струйном введении является 330 ЕД/кг, что при массе пациента в 70 кг составляет 23100 ЕД. Т.е. использованные дозы в проведенном клиническом исследовании находятся только на нижней границе «терапевтического окна», и имеются большие возможности для повышения этой дозы.

Возможности тиенопнридинов при остром инфаркте миокарда

Оценка эффективности тиклопидина при ОИМ

Как видно из таблиц 14 и 15, в конце первых суток ОИМ показатели агре-гатограммы между группами не различались. По-видимому, у больных острым артериальным тромбозом, которым является острый инфаркт миокарда, различие в эффективности применяемых препаратов в первые сутки заболевания проявиться не успевает. На 7-е сутки заболевания во 2-й группе по сравнению с 1-й происходит достоверное уменьшение амплитуды агрегации при максимальной и оптимальной концентрациях индуктора и есть тенденция к увеличению индекса дезагрегации при максимальной концентрации индуктора: 44,25±14,92 против 13,74±6,64 (р = 0,006).

Таблица 14

Динамика амплитуды агрегации тромбоцитов (в %)

Группа Amaxl Атах7 Атах21 Aoptl Aopt7 Aopt21 Aminl Amin7 Amin21

1-я (п= 8) 18,59±3,04 2б,88±2,4 24,94±7,95 3,25±0,92 7,37±1,16 4,00±1,07 1,05±0,32 1,71 ±0,53 1,39±0,51

2-я (п = 8) 21,12±4,56 9,2 8± 1,96 4,21±1,54 2,94±0,96 1,79±0,85 0,33±0,01 1,17±0,52 0,79±0,36 0,06±0,3

3-я (п = 10) 19,4±2,12 6,5±1,43 6,7±1,44 2,67±0,27 1,5±1,5 0,94±0,44 0,3±0,0 0,0 0,0

Р 1-2 <0,001 <0,05 <0,05 <0,01 <0,05

Р1-3 <0,01 <0,05 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01

А - амплитуда агрегации: шах — максимальная концентрация индуктора;

opt - оптимальная концентрация индуктора; мш - минимальная концентрация индуктора;

1 — 1-е сутки ОИМ; 7 - 7-е сутки ОИМ; 21 - 21-е сутки ОИМ.

Динамика индекса дезагрегации тромбоцитов (%)

Группа 1 7 21

1-я (п= 8) 29,76±13,2 13,74±6,6 35,28±10,9

2-я (п = 8) 12,9±8,99 44,2±14,9 5б,4±13,3

3-я(п= 10) 45,2±12,25 84,5±5,6 78,3±5,58

Р 1-2 <0,01 <0,01

Р 1-3 <0,01 <0,05

Примечание: 1 - 1-е сутки ОИМ;

7 - 7-е сутки ОИМ; 21 - 21-е сутки ОИМ.

На 21-е сутки ОИМ во 2-й группе обнаружено достоверное уменьшение амплитуды агрегации при всех концентрациях индуктора. При этом у большинства больных, получавших тиклопидин, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов отсутствовала полностью: при максимальной концентрации индуктора - у 2 из 8 (25%), при оптимальной - у 4 из 8 (50%), при минимальной -у б из 8 (75%). Оценить индекс дезагрегации в этот период во 2-й группе не представляется возможным. В 3-й группе также обнаружено достоверное снижение амплитуды агрегации по сравнению с 1-й группой при всех концентрациях индуктора на 7 и 21-е сутки ОИМ. При этом достоверного различия по этому показателю между 2 и 3-й группами не выявлено. Необходимо отметить, что при минимальной концентрации индуктора АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 3-й группе на 21-е сутки ОИМ не удалось получить ни у одного больного. Учитывая, что у многих больных, получавших тиклопидин, агрегации тромбоцитов не удалось достичь при оптимальной и минимальной концентрациях индуктора, начиная уже с 6-х суток заболевания, данные по дезагрегации при этих концентрациях АДФ не представляются. При максимальной концентрации индуктора обнаружено достоверное увеличение индекса дезагрегации тромбоцитов в 3-й группе по сравнению и с 1-й, и со 2-й группами на 7 и 21-е сутки заболевания.

Геморрагические осложнения наблюдались только в 3-й группе: у 3 больных были обширные подкожные гематомы и длительная кровоточивость в месте инъекций гепарина на передней брюшной стенке. Других геморрагических осложнений не наблюдалось, что объясняется, вероятно, строгим отбором больных в это исследование, исключением из их числа пациентов с повышенным риском развития кровотечений.

Рецидивов инфаркта миокарда, летальных исходов не было ни в одной группе. Эпизоды стенокардии на 21-е сутки заболевания сохранялись у 2 (22%) больных 1-й группы, у 3 (33%) больных 2-й группы и у 1 (10%) больного 3-й

группы. Различие по этому показателю между группами недостоверно в связи с небольшим количеством обследованных больных. Аллергических реакций на прием тиклопидина не отмечено.

Таким образом, даже на небольшой выборке больных проявляется явное преимущество антиагрегационного эффекта тиклопидина по сравнению с аспирином на 7 и 21-е сутки ОИМ по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Но такой вывод основан на исследовании только АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, что не является корректным. Известно, что аптиагрсга-ционный эффект аспирина наиболее заметно проявляется при исследовании ад-реналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. При использовании этой методики результаты могут быть противоположными. Поэтому целесообразнее будет констатировать, что тихлопидин может быть альтернативой аспирину при непереносимости последнего.

Комбинация тиклопидина и аспирина в наибольшей степени подавляет агрегацию тромбоцитов н усиливает дезагрегацию по сравнению с монотерапией этими препаратами, но ассоциируется с повышенным риском геморрагических осложнений. Учитывая большую роль агрегации тромбоцитов в патогенезе этого заболевания и уменьшение частоты постинфарктной стенокардии в 3-й группе, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии комбинации тиклопидина и аспирина на коронарный кровоток, вполне возможно выделить ряд пациентов, которым такая комбинация будет показана.

Оценка эффективности клопидогрела при ОИМ

В первые сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была в контрольной группе 26,3±3,5%, во 2-й группе - 24,3±5,3%, в 3-й группе -16,2±4,3%, в 4-й группе - 7,6±1,6%, в 5-й группе - 7,8±1,6% (табл. 16). То есть уже в 1-е сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была достоверно меньшей в группах с применением комбинированной антиагрегантой терапии (в 3, 4, 5-й) по сравнению с контрольной (р < 0,001). А также она была значимо ниже в 4 и 5-й группах по сравнению со 2-й группой (р < 0,001).

На 2-е сутки ОИМ также сохранялись достоверно меньшие показатели АДФ-индуцированной агрегации в 3 и 4-й группах по сравнению с контрольной (р = 0,003) и появились достоверные различия значений АДФ-индуцированной агрегации и во 2-й группе по сравнению с контрольной (р = 0,003). На 10-е сутки наблюдения по-прежнему сохранялись более низкие значения АДФ-индуцированной агрегации в группах комбинированной антитромботической терапии (в 3, 4, 5-й) по сравнению с контрольной, а также вновь появились достоверные отличия в этих же группах по сравнению со 2-й группой (р < 0,001). К 20-м суткам заболевания степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была достоверно ниже во всех группах по сравнению с контрольной (р = 0,002). Таким образом, на протяжении 20 суток наблюдения АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была достоверно ниже в группах, где применялась комбинированная антиагрегантная терапия.

АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов

Группа 1-е сутки 2-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

АДФ 1-я 26,3±3,5 30,0±5,5 22,3±2,8 24,7±3,7

2-я 24,3±5,3 16,6±3,3 17,&±5,2 14,4±5,5

3-я 16,2±4,3 12,9±2,4 б,3±1,7 6,3±1,8

4-я 7,6±1,6 6,8±2,0 9,8±2,4 9,8±2,7

5-я 7,8±2,0 14,7±7,2 3,1±0,7 4,2*1,2

1-3* 1-2* 1-3* 1-2*

1-4* 1-3* 1-4* 1-3*

Досто- 1-5* 1-4* 1-5* 1-4*

верность 2-4* 2-3* 1-5*

2-5* 2-4*

2-5*

Следует отметить, что в 5-й группе на 2-е сутки (после пропуска приема одной таблетки клопидогрела) наблюдалось достоверное повышение показателей АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (р = 0,03) по сравнению с 1-ми сутками. Но уже к 10-м суткам показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов вновь снижались, достигая достоверно меньших значений по сравнению с 1 и 2-й группами, где применялась монотерапия антиагрегантами (как было показано выше). В 4-й группе, в которой также использовалась комбинация антиагрегантов, не выявлено достоверного изменения динамики АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, вероятно потому, что применение нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг уже в первые сутки значительно подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, и дальнейший прием препаратов позволяет поддерживать достигнутый эффект.

В первые сутки заболевания адреналин-индуцированная агрегация была в контрольной группе 18,9±2,5%, во 2-й группе - 24,8±5,6%, в 3-й группе — 21,4±3,7%, в 4-й группе - 21,3±3,8%, в 5-й группе -11,&Ы,8°/о (табл. 17).

Начиная со вторых суток заболевания, адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов была значимо выше во 2-й группе по сравнению с 3, 4 и 5-й группами: 43Д±10,4% против 21,2±3,3, 20,8±3,8 и 14,1±0,5 соответственно (р < 0,05). А уже с 10-х суток ОИМ показатели адреналин-индуцированной агрегации 2-й группы были достоверно больше, чем в остальных группах, и эти отличия сохранялись до 20-х суток наблюдения.

Полученные результаты логичны и обусловлены механизмом действия аспирина и клопидогрела. Учитывая то, что больные 2-й группы получали монотерапию клопидогрелем, закономерны более высокие показатели адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов именно в этой группе, в отличие от остальных.

Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов

Группа 1-е сутки 2-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

Адреналин 1-я 18,9±2,5 27,8±5,6 17,4±2,4 16,7±2,1

2-я 24,8±5,6 43,2±10,4 51,8±б,5 43,7±8,6

3-я 21,4±3,7 21,2*3,3 14,6*1,7 13,3*2,2

4-я 21,3±3,8 20,8*3,8 18,3*2,4 15,2*2,3

5-я 11,8±1,8 14,1*0,5 9,9±1,5 10,4*1,8

Достоверность нд 2-3* 2-4* 2-5* 1-2* 2-3* 2-4* 2-5* 2-1* 2-3* 2-4* 2-5*

Таблица 18 Дезагрегация тромбоцитов

Группа 1-е сутки 2-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

Дезагрегация 1-я 28,2±5,9 7,9±3,6 23,2±4,8 28,2±5,5

2-я 32,3±6,9 24,7±9,8 36,2±9,1 44,4±13,9

3-я 33,6±7,4 35,4±6,2 41,6*6,6 41,9±7,5

4-я 57,5±8,3 23,2±8,5 45,9±8,5 47,7±9,5

5-я 25,2±13,2 19,3±15,8 31,6±9,2 40,4*12,8

Достоверность * - р<0,05 1-4* 2-4* 3-4* 4-5* нд нд нд

Достоверное уменьшение показателей адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечалось в 1-й группе на 10 и 20-е сутки заболевания по сравнению со 2-ми. А во 2-й группе, в отличие от остальных групп, на 10-е сутки О ИМ по сравнению с 1-ми сутками отмечалось достоверное повышение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. В дальнейшем достоверных различий выявлено не было. Между группами, где применялась комбинированная антиахрегантная терапия, значимых различий по этому показателю выявлено не было.

В первые сутки заболевания наибольшие показатели дезагрегации тромбоцитов были зарегистрированы у пациентов 4-й группы, т.е. у больных после ударной дозы клопидогрела (табл. 18). К 20-м суткам наблюдения различий в степени дезагрегации тромбоцитов не выявлено.

Достоверных различий по частоте рецидивов ИМ и летальности между группами не обнаружено.

Для анализа были выделены подгруппы больных, которым при поступлении была проведена TJTT. Количество больных составило: 1-я группа — 32 чел; 2-я группа - 18 чел; 3-я, 4 и 5-я группы - по 20 человек. По всем клинико-демографическим показателям подгруппы были сопоставимы

При анализе полученных данных агрегации тромбоцитов больных выделенных подгрупп были выявлены аналогичные статистически достоверные различия, как и в основных группах исследования. Показатели значимо не отличались от таковых в основных группах.

Рецидивирование ИМ за период госпитального наблюдения было у 3 пациентов 1-й подгруппы (9,4%), во 2 и 5-й подгруппах было по 1 случаю (5,6 и 5% соответственно), а в 3 и 4-й подгруппах рецидивов ИМ у больных, подвергшихся TJTT и принимавших комбинированную антиагрегантную терапию, не было. Причем по этому показателю выявлено статистически значимое различие: в контрольной подгруппе частота рецидивов ИМ была достоверно выше, чем в 3 и 4-й исследованных подгруппах (р < 0,05). Обнаруженное уменьшение частоты рецидивов ИМ в подгруппах с комбинированной антиагрегантной терапией после проведения ТЛТ согласуется с аналогичными результатами в исследованиях COMMIT и CLARYn-TIMI-28. В нашем исследовании среди больных, не получивших ТЛТ, большую часть составили пациенты с противопоказаниями к ТЛТ. Таким образом, у них сохранилась окклюзия коронарной артерии, поэтому и риск реокклюзии соответственно был ниже, чем при восстановлении кровотока в коронарной артерии и сохранении остаточного стеноза. Вероятно, это является причиной того, что более агрессивная антиагрегантная терапия не привела к уменьшению частоты рецидивов среди этих больных. Поэтому комбинация аспирина и клопидогрела наиболее показана больным, которым проводится ТЛТ.

Наибольшая частота геморрагических осложнений в виде микрогематурии чаще всего обнаруживались в 1-е сутки наблюдения во всех группах, что, по-видимому, обусловлено системным фибринолитическим состоянием, которое развивалось в результате ТЛТ, которая была проведена большинству больных во всех исследованных группах. В 1-е сутки О ИМ в lit группе микрогематурия отмечалась у 12 больных (25,5%), во 2-й группе — у 5 больных (18,5%), в 3-й группе - у 7 больных (24,1 %), в 4-й группе - у 11 больных (37,9%), в 5-й группе - у 12 больных (35,7%).

Обнаружение микрогематурии на 10 и 20-е сутки, вероятно, связано с применением антикоагулянтной и антиагрегантой терапии. Несмотря на применение комбинированной антиагрегантной терапии в 3-5-й группах, статистически значимых различий по сравнению с группами, где применялась монотерапия аспирином или клопидогрелем, не выявлено. Большие кровотечения отмеча-

лись у 2 человек 1 и 5-й групп (4,3 и 7,1% соответственно), и по 1 случаю наблюдалось во 2, 3 и 4-й группах (3,7, 3,4, 3,4% соответственно). Достоверно

значимых различий между группами по этому показателю не выявлено.

ВЫВОДЫ

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента 8Т, составляющая в среднем 32%, не зависит от клинико-демографических характеристик больных и увеличивается на 14% при в/в введении 5 мг верапамила на догоспитальном этапе.

2. У больных острым инфарктом миокарда внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает более раннюю реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии (на 36 мин) при равной частоте её открытия по сравнению с традиционным методом в виде внутривенной капельной инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин.

3. Болюсный внутривенный метод проведения тромболитической терапии стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД обеспечивает уменьшение частоты геморрагических осложнений в остром периоде инфаркта миокарда по сравнению с внутривенной капельной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы.

4. Болюсная тромболитическая терапия стрептокиназой 750 тыс. ЕД увеличивает частоту развития кратковременной, легко устраняемой артериальной гипотензии по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы.

5. При введении тромбовазима в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) в период формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 часа достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба.

6. Введение тромбовазима крысам в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) вызывает снижение концентрации фибриногена плазмы, ускорение эуглобу-линового фибринолиза, повышение концентрации плазминогена и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов.

7. Введение тромбовазима в дозе 2 тыс. ЕД в течение 1 часа, а затем 2 тыс. ЕД в течение суток у больных ОИМ при начале терапии в первые 6 часов от начала заболевания обеспечивает реперфузию коронарной артерии в 59% случаев при отутствии статистически значимого различия с частотой реперфузии при введении стрептокиназы и без уменьшения концентрации фибриногена плазмы и плазминогена.

8. Комбинации тиклопидина с аспирином и клопидогрела с аспирином инги-бируют агрегацию тромбоцитов значительно сильнее, чем монотерапия этими препаратами, но ассоциируются с повышенным риском геморрагических осложнений.

9. Нагрузочная доза клопидотрела в 300 мг осуществляет дополнительный антиагрегацнонный эффект по сравнению с 75 мг путем значительного усиления дезагрегации тромбоцитов в 1-е сутки заболевания.

10. Клопидогрел является эффективным антиагрегантом для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т и может быть альтернативой традиционной терапии аспирином при наличии противопоказаний к последнему.

11. Показатели агрегации тромбоцитов при комбинированной терапии аспирином и клопидогрелом в уменьшенной дозе (75 мг через день) на 10 и 20-е сутки острого инфаркта миокарда не отличаются от показателей пациентов с ежедневным приемом клопидогрела.

12. Комбинированная антиагрегантная терапия, в том числе и с применением нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, у больных после эффективного тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным острым инфактом миокарда с учетом противопоказаний на догоспитальном этапе целесообразно в/в вводить 5 мг верапамила для повышения частоты спонтанной реперфузии коронарной артерии и более благоприятного течения заболевания.

2. При тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется использовать болюсный метод введения 750 тыс. ЕД стреп-токиназы как более эффективный и безопасный по сравнению с капельным введением 1,5 млн ЕД. Особенно актуально это у больных пожилого и старческого возраста, у которых повышен риск развития геморрагического инсульта.

3. Как альтернативу стандартным тромболитикам надо рассматривать новый тромболитик тромбовазим. Схема введения тромбовазима при остром инфаркте миокарда: 2 тыс ЕД в/в в течение 1 часа, затем еще 2 тыс. ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Учитывая, что он не вызывает развития системного литического состояния, т.е. является фибринспецифичным тромболити-ком, он требует параллельной терапии гепарином. Наиболее показан тромбовазим у больных с повышенным риском геморрагических осложнений.

4. Больным острым инфарктом миокарда рекомендуется назначать двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем, при этом использовать первую нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Такая терапия наиболее быстро и полноценно снижает агрегационную способность тромбоцитов, а у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без повышения частоты серьезных геморрагических осложнений.

5. После назначения больным острым инфарктом миокарда двойной антиаг-регантной терапии аспирином и клопидогрелем с 10-х суток заболевания можно уменьшить дозу клопидогрела до 75 мг через день без снижения ан-тиагрегантного эффекта этой терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Столяров В.А., Марков В.А.Сравнение ан-тиагрегационной активности аспирина и тиклида у больных инфарктом миокарда // Сборник лекций и тезисов докладов научно-практической конференции «Профилактика, диагностика и леченние артериальных и венозных тромбозов». - Железногорск, 1998. - С. 17.

2. Марков В.А., Вышлов Е.В., Шиканков В.А., Селиванова Л.А. Эффективность болюсного внутривенного введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы в сравнении с 60-минутной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы при остром инфаркте миокарда II Сборник лекций и тезисов докладов научно-практической конференции «Профилактика, диагностика и леченние артериальных и венозных тромбозов». - Железногорск, 1998. - С. 31.

3. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Столяров В.А. Влияние тик-лопидина и аспирина на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - №2. - С. 49-50.

4. Марков В.А., Миназутдинов С.М., Максимов И.В., Шиканков В.А., Репин А.Н., Варваренко В.И., Вышлов Е.В. Уменьшение частоты рецидирования инфаркта миокарда при сочетанном лечении верапамилом и коронарным тромболизисом // Сибирский медицинский журнал. - 1998. - №3-4. -С. 41-44.

5. Плотников М.Б., Марков В.А., Невзоров М.С., Вышлов Е.В., Чернышева Г.А., Саратиков A.C. Влияние высокомолекулярного полиэтиленоксида на реологические и гидродинамические свойства крови в различные периоды после тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 1998. - №9. - С. 66-67.

6. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Шиканков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н. Болюсный метод тромболитической терапии острого инфаркта миокарда II Сборник трудов ФУС СГМУ. - Томск, 1999. - С. 82-84.

7. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Шиканков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н. Опыт болюсного внутривенного введения стрептокиназы при инфаркте миокарда // Российский кардиологический журнал. — №4, Приложение «Тезисы докладов 4-го Всероссийского съезда кардиологов». -М., 1999.-С. 100-101.

8. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А. Сравнение эффективности двух режимов тромболитичекой терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда // Лекции и тезисы докладов 4-й Сибирской конференции кардиологов. - Красноярск, 1999.-С. 36-39.

9. Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Марков В.А. Сравнительная эффективность аспирина, тиклида и их комбинации у больных острым инфарктом миокарда // Клиническая медицина. - 2000. - №2. - С. 37-39.

10. Вышлов Е.В., Марков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н., Столяров В.А., Панфилова Е.В., Шиканков Г.А., Буймов Г.А. Противотромботическая терапия инфаркта миокарда в КИИ кардиологии Томского научного центра

СО РАМН И Труды проблемной комиссии при межведомственном научном совете по гематологи и трансфузиологии РАМН. - Барнаул, 2000. -С. 244-250.

11. Markov V.A., Vyshlov Е. V., Panfilova E.V., Maximov I.V. The Efficacy of Bolus Administration of 750 000 Units of Streptokinase in AMI Patients // Proceedings of the 3-rd International Congress on Coronary Artery Disease, Lyon (France), October 2-5,2000. - C. 479-483.

12. Выгилов E.B., Федоров B.H., Марков B.A. Клинические аспекты спонтаной реперфузии коронарной артерии при остром инфаркте миокарда // Сборник тезисов Четвертой ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН, Кемерово, 24 ноября 2000 г. - С. 63.

13. Выгилов Е.В., Федоров В.Н., Марков В.А. Верапамил увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда // Сборник тезисов Четвертой ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН, Кемерово, 24 ноября 2000 г.-С. 75-76.

14. Вышлов Е.В., Марков В.А., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А. Сравнение эффективности болюсного и капельного методов тромболитической терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда // Сборник тезисов конференции «Актуальные вопросы кардиологии» . - Новокузнецк, 2001. - С. 28-29.

15. Марков В.А., Вышлов Е.В. Противотромботическая терапия острого инфаркта миокарда на современном этапе // Сборник лекций, статей и тезисов докладов научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня» . - Зеленогорск, 2002. - С. 10-13.

16. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков ВА., Крылов А.Л., Карпов P.C. Сравнение эффективности стрептокинзы при болюсом и капельном введении у больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 2002. - №9. - С. 26-29.

17. Вышлов Е.В., Марков В.А. Влияние верапамила на частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда и оптимальная тактика лечения этих больных // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - С.-Пб., 2002. - С. 87.

18. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В. Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения стрептокиназы у больных инфарктом миокарда // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - С.-Пб., 2002. - С. 251.

19. Вышлов Е.В., Черных C.B., Марков В.А. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. — С. 93-95.

20. Вышлов Е.В., Черных C.B., Марков В.А. Влияние верапамила на частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. - С. 146.

21. Вышлов Е.В., Сершенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная эффективность

аспирина и плавикса при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. - С. 159.

22. Вышлов КВ., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Клопидогрел как альтернатива аспирину при остром инфаркте миокарда // «Проблемы и перспективы клинической фармакологии». Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2004. -С. 76-8.

23. Vyshlov E.V., Sergienco T.N., Markov V.A. Clopidogrel instead of aspirin in acute myocardial infarction // International congress on thrombosis, haemosta-sis, vascular pathology. 14-th meeting of Danubian league against thrombosis and hemorrahagic disorders. - St. Peterburg (Russia), 2004. - P. 57.

24. Вышлов E.B., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Антиагрегационный эффект клопидогрела при остром инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск, 12-14 октября 2004 г. -С. 97.

25. Джавадов К.Ю., Вышлов Е.В., Даниленко A.M., Максимов И.В., Марков

B.А. Применение верапамила на догоспитальном этапе при инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск, 12-14 октября 2004 г. - С. 140.

26. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная антиагрегаци-онная эффективность аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда И Омский научный вестник. - 2005. - №30. - С. 101-103.

27. Марков В.А., Вышлов Е.В., Максимов И.В. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда // «Коронарная и сердечная недостаточность». Коллективная монография под редакцией P.C. Карпова. - Томск, 2005. -

C. 468-476.

28. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н. Оценка эффективности комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином при остром инфаркте миокарда // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. -Томск, 2005. - С. 47.

29. Вышлов Е.В., Марков В.А. Первые результаты апробации нового тромбо-литического препарата Тромбовазима // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск, 2005. - С. 48.

30. Вышлов Е.В., Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Алиев О.И., Маслов М.Ю., Гришин О.В., Верещагин Е.А., Троицкий A.B. Исследование тромболити-ческой активности тромбовазима // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск, 2005. - С. 170-171.

31. Вышлов Е.В., Плотников М.Б.,Чернышова Г.А., Алиев О.И., Маслов М.Ю., Гришин О.В., Верещагин Е.И., Троицкий A.B., Марков В.А. Тромболитическая активность тромбовазима в эксперименте // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - №2. - С. 56-59.

32. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная эффективность разных доз клопидогрела в сочетании с аспирином при остром инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов.-М., 2006.-С. 78.

33. Выиигов Е.В., Гришин О.В., Верещагин Е.И., Марков В.А. Результаты клинического испытания тромбовазима у больных острым инфарктом миокарда И Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2006.-С. 78-79.

34. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Клопидогрел как альтернатива аспирину у больных острым инфарктом миокарда // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - №3 (125). - С. 171-174.

35. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Влияние разных режимов назначения клопидогрела в комбинации с аспирином на функцию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. -16 (2). - С. 47-49.

36. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Применение клопидогрела при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // Кардиология СНГ. - 2007. - №1. Тезисы докладов национальной научной конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии». - С. 62-63.

37. Марков В.А., Максимов И.В., Рябов В.В., Репин А.Н., Вышлов Е.В., Попо-нина Т.М., Суслова Т.Е., Сыркина А.Г., Балахонова М.В., Демьянов C.B., Крылов А.Л., Антипов С.И., Попонина Ю.С., Кистенева И.В., Панфилова Е.В., Зимина H.H., Штатолкина М.А. Разработка и внедрение новых методов лечения острого коронарного синдрома // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - №3. - С. 10-15.

38. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Разные режимы назначения клопидогрела при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // Материалы П съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. -Томск, 2007.-С. 29-30.

39. Вышлов Е.В., Марков В.А., Верещагин Е,И., Гришин О.В. Результаты клинического испытания тромбовазима у больных острым инфарктом миокарда // Материалы VIII Сибирской конференции по актуальным вопросам кардиологии. - Красноярск, 2007. - С. 58.

40. Верещагин Е.И., Плотников М.Б., Любарский М.С., Смагин A.A., Марков В.А., Вышлов Е.В., Мадонов П.Г. Тромбовазим в терапии сердечнососудистых заболеваний. - Новосибирск, 2008. - 96 с.

41. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Гришин О.В., Марков В.А., Барбарич В.Б., Рифель A.A., Балахонова М.В. Клиническое исследование нового отечественного тромболитика тромбовазима при остром инфаркте миокарда // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - №5 (16). - С. 43-45.

42. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Марков В.А., Плотников М.Б. Заявка на изобретение №2008104453 от 12.02.2008 «Способ лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST»

Список сокращений

АД - артериальное давление

АДФ - аденозин-дифофосфат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

дгэ - догоспитальный этап

ск - стрептокиназа

оим - острый инфаркт миокарда

оке - острый коронарный синдром

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарная ангиография

ИСКА - инфаркт-связанная коронарная артерия

КФК - креатинфосфокиназа

ТЛТ - тромболитическая терапия

Издательство "STT" г. Томск, проспект Ленина, 15Б-1 тел./факс: (3822) 421-455,421-477,206-857 e-mail: stt@sttonline.com Формат 60x90/] 6. Усл. печ. л. 1,25. Уч.-изд. л. 1,12 Печать цифровая. Тираж 100 экз. Заказ 216.

Актуальность проблемы

Время, в которое мы живем, справедливо называют эпохой ядерной энергии, информатизации, глобализации, веком бензиновых автомобилей, космическим веком и т.д. Действительно, это отражает основные достижения человечества в разных областях науки, техники и социальной сфере. Продолжая этот ряд, настоящее время можно назвать и эпохой революции в фармакологии, или даже рождением современной фармакологии. Всего в течение несколько десятилетий возможности лекарственной терапии радикально расширились практически во всех областях медицины. И особенно ярко это проявилось в кардиологии, при терапии наиболее социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Огромные финансовые вложения, работа большого количества исследовательских лабораторий и организация фармацевтических производств по всему миру привели к тому, что появились совершенно новые классы лекарственных препаратов, без которых современную кардиологию представить уже невозможно. В частности, в кардиологии такими классами являются p-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина, статины, антиаритмики, аспирин, тиенопиридины, блокаторы рецепторов тромбоцитов Ilb/IIIa, гепарины, антагонисты витамина К, тром-болитики. Каждый класс представлен целым рядом препаратов с различным набором особенностей их действия.

При появлении в клинической практике большого количества новых препаратов встал вопрос о доказательстве их эффективности, сравнения их между собой, сравнения комбинаций препаратов из разных классов и определения наиболее оптимальных схем лечения. С этой целью с середины XX века начали проводиться рандомизированные клинические испытания с использованием контрольных групп сравнения. Постепенно они трансформировались в большие международные испытания по единым протоколам одновременно в десятках клиник по всему миру, с включением в эти испытания тысяч пациентов. Для решения возникших при этом проблем, связанных с качественным соблюдением протоколов, взаимоотношением исследователей между собой и с руководством клиник, и, самое главное, для соблюдения прав пациентов, включаемых в эти исследования, в 1978 г. были разработаны специальные правила для проведения таких испытаний. Они получили название «Good clinical practice» (GCP), или «Качественная клиническая практика».

Результаты этих испытаний стали основой рекомендаций по терапии различных заболеваний. Так как эти рекомендации являются результатом не мнения отдельных специалистов или опытом отдельных клиник, а имеют доказательную базу в виде результатов многоцентровых исследований, появилось понятие «доказательная медицина». Международный характер этой работы и широкое распространение принципов доказательной медицины привели к тому, что схемы терапии стали стандартными по всему миру. Конечно, социально-экономические особенности в разных странах обусловливают и различия в реальной клинической практике, но основные принципы и цели, к которым надо стремиться, стали универсальны.

Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОИМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Основные принципы терапии этого заболевания определены в рамках доказательной медицины и основаны на результатах многочисленных многоцентровых клинических испытаний. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Существует прямая зависимость: чем раньше и чем полноценнее удается восстановить коронарный кровоток, тем более благоприятны исходы заболевания. Поэтому противотромботическая терапия в острый период заболевания является основой лечения.

Учитывая, что система гемостаза состоит из тромбоцитарного (или первичного, микроциркуляторного), коагуляционного (вторичного) звена, и противотромботической системы: антикоагулянтов и фибринолиза, с терапевтической целью используют антиагреганты (антитромбоцитарные препараты), антикоагулянты и тромболитики (фибринолитики). Из антиагрегантов в настоящее время применяют аспирин и тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин), из антикоагулянтов — нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин) и пентасахарид фондапаринукс, из тромболитиков - стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена (альте-плаза, тенектеплаза). Доказана эффективность всех этих препаратов при ОИМ. Постоянно проводятся исследования по изучению эффективности их разных доз и разных комбинаций, а также разрабатываемых новых противо-тромботических препаратов.

Тромболитическая терапия открыла новую страницу в лечении ОИМ, позволив уменьшить госпитальную летальность в среднем на 21% по сравнению с пациентами, ее не получавшими [28, 303]. Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey в 2006 г. из всех больных ОИМ у 64% проводятся реперфу-зионные мероприятия; из них 59% получают коронарную ангиопластику, а 41% - тромболизис [356]. И это в странах Европы, где доступность интрако-ронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.

Тромбоз в коронарной артерии начинается с адгезии и агрегации тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки [61]. В настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреган-та этим больным и необходимость его использования при лечении больных ОКС с подъемом сегмента ST сомнений не вызывает [260, 61]. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования [101]. Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% [333]. Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопи-ридиновые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 [162, 349] и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.

Проводимые широкомасштабные международные рандомизированные исследования по применению лекарственных препаратов позволяют получить очень ценную информацию, но при этом определяются только основные, стратегические направления, а многие более узкие вопросы остаются открытыми и поэтому остается большое поле для проведения менее масштабных исследований. Это включает в себя выяснение механизмов действия лекарственных средств, предварительное определение эффективных дозировок, пилотные испытания новых препаратов и т.д.

Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противо-тромботической терапии:

1. У части больных ИМ после острой окклюзии коронарной артерии г происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных мероприятий, т.н. спонтанная реперфузия коронарной артерии. Было известо, что: частота выявления спонтанной реперфузии КА увеличивается с течением времени от начала инфаркта миокарда [87, 189]; заболевание при этом протекает более благоприятно: уменьшается размер некроза миокарда, количество осложнений и летальность ся [168, 343,371,383]; спонтанная реперфузия наблюдается у больных с более активными фибринолизом и антикоагулянтной системой [31, 33].

Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно влияние клинико-демографических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.

2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого инфаркта миокарда является тромболитическая терапия (TJIT). В странах Западной Европы и северной Америки основным тромболитическим препаратом в последние годы стал тканевой активатор плазминогена, но для России, где большая часть больных с инфарктом миокарда вообще не получают ре-перфузионную терапию, актуальным остается внедрение стрептокиназы (СК). Существует стандартная схема ее введения, предложенная Schroder в 1981 г., которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 минут [352]. В 1987 г. была предложена ускоренная схема введения средних доз стрептокиназы: 750 тыс. ЕД в/в болюсом в течение 5-10 минут [50]. До настоящей работы было известно, что болюс 750 тыс. ЕД СК обеспечивает уменьшение летальности и развития сердечной недостаточности по сравнению с больными без TJIT [53], и что болюс 750 тыс. ЕД СК на догоспитальном этапе (ДГЭ) более эффективен по сравнению с инфузией 1,5 млн ЕД в стационаре [26]. Прямого сравнения этих методов тромболизиса не проводилось, что явилось одной из задач настоящего исследования.

3. С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском Академгородке было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствам под рабочим названием «Тромбовазим». Это высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде субтилиназ (протеиназ, которые растворяют денатурированные и нерастворимые белки), продуцируемых Bacillus subtilis. По результатам токсикологических исследований в соответствии с международными требованиями GLP препарат отнесен к 4-му классу — «вещества малоопасные». Это дало возможность исследовать тромбовазим с перспективой его применения в клинической практике. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.

4. Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрел [57, 279]. Как было отмечено выше, настоящая работа была начата раньше, чем соответствующие международные исследования CLAR1TY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2. В отличие от этих исследований, мы оценивали эффективность проводимой терапии не только по конечным клиническим точкам, но и по агрегационной активности тромбоцитов в динамике. Полученные нами данные согласуются, объясняют и дополняют результаты международных исследований.

Цель исследования

Разработать способы, позволяющие повысить эффективность и безопасность реперфузионной терапии у больных острым инфарктом миокарда на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST на момент поступления больных в стационар.

2. Оценить влияние клинико-демографических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подъемом сегмента ST.

3. Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST при в/в инфузии стреп-токиназы в дозе 1,5 млн. в течение одного часа и 750 тыс. ЕД внутривенно болюсом.

4. Изучить безопасность и влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокиназой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.

5. Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.

6. Изучить влияние внутривеного введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных инфарктом миокарда.

7. Изучить влияние тромболизиса тромбовазима на показатели коагулограммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30 дней по сравнению с внутривенной инфузией стреп-токиназы 1,5 млн. ЕД.

8. Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегационной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем и тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.

9. Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

10. Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.

Впервые проведено сравнение болюсного и капельного методов введения стрептокиназы. Доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрепто-киназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю — на 36 минут - реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн. ЕД.

Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспецифичный тромболитик «неактиваторного» типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.

Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопи-догрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.

Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.

Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда.

Практическая значимость

Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемический период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тром-бовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагре-гантной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первинного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-демографических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что приводит к более благоприятному течению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 36 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 минут у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшения частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.

3. Новый препарат тромбовазим является тромболитиком «неактива-торного» типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе.

4. Комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидог-релем у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином, при этом нагрузочная доза клопидогрела 300 мг реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов.

5. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и по-сдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г.Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

- Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998);

- II Всероссийской конференции «Атеротромбоз» (Москва, 2000);

- заседании школы-семинара молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000);

- конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвящённой 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001);

- региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификаци, терапии» (Томск, 2001);

- научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня», (Зеленогорск, 2002);

- ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.;

- Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004);

- I Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005);

- II Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск в, 2005);

- Региональном симпозиуме «Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006); всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии» (С.-Петербург, 2007);

II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007);

5-й всероссийской конференции молодых ученых в ВМА им.Сеченова (Москва 2008);

Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 10 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати, 2 монографии, 1 заявка на изобретение.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.

выводы

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST, составляющая в среднем 32%, не зависит от клинико-демографических характеристик больных и увеличивается на 14% при в/в введении 5 мг верапамила на догоспитальном этапе.

2. У больных острым инфарктом миокарда внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает более раннюю реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии (на 36 мин) при равной частоте её открытия по сравнению с традиционным методом в виде внутривенной капельной инфузии 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 мин.

3. Болюсный внутривенный метод проведения тромболитической терапии стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД обеспечивает уменьшение частоты геморрагических осложнений в остром периоде инфаркта миокарда по сравнению с внутривенной капельной инфузии 1,5 млн. ЕД стрептокиназы.

4. Болюсная тромболитическая терапия стрептокиназой 750 тыс. ЕД увеличивает частоту развития кратковременной, легко устраняемой артериальной гипотензии по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД стрептокиназы.

5. При введении тромбовазима в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) в период формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 ч достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба.

6. Введение тромбовазима крысам в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) вызывает снижение концентрации фибриногена плазмы, ускорение эуглобу-линового фибринолиза, повышение концентрации плазминогена и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов.

7. Введение тромбовазима в дозе 2 тыс. ЕД в течение 1 ч, а затем 2 тыс. ЕД в течение суток у больных ОИМ при начале терапии в первые 6 часов от начала заболевания обеспечивает реперфузию коронарной артерии в 59% случаев, при отутствии статистически значимого различия с частотой реперфузии при введении стрептокиназы и без уменьшения концентрации фибриногена плазмы и плазминогена.

8. Комбинации тиклопидина с аспирином и клопидогрела с аспирином инги-бирует агрегацию тромбоцитов значительно сильнее, чем монотерапия этими препаратами, но ассоциируются с повышенным риском геморрагических осложнений.

9. Нагрузочная доза клопидогрела в 300 мг осуществляет дополнительный антиагрегационный эффект по сравнению с 75 мг путем значительного усиления дезагрегации тромбоцитов в 1-е сутки заболевания.

10.Клопидогрел является эффективным антиагрегантом для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и может быть альтернативой традиционной терапии аспирином при наличии противопоказаний к последнему.

11 .Показатели агрегации тромбоцитов при комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем в уменьшенной дозе (75 мг/через день) на 10 и 20-е сутки острого инфаркта миокарда не отличаются от показателей пациентов с ежедневным приемом клопидогрела.

12.Комбинированная антиагрегантная терапия, в том числе и с применением нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг у больных после эффективного тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным острым инфактом миокарда с учетом противопоказаний на догоспитальном этапе целесообразно в/в вводить 5 мг верапамила для повышения частоты спонтанной реперфузии коронарной артерии и более благоприятного течения заболевания.

2. При тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется использовать болюсный метод введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы как более эффективный и безопасный по сравнению с капельным введением 1,5 млн ЕД. Особенно актуально это у больных пожилого и старческого возраста, у которых повышен риск развития геморрагического инсульта.

3. Как альтернативу стандартным тромболитикам надо рассматривать новый тромболитик СИП (тромбовазим). Схема введения тромбовазима при остром инфаркте миокарда: 2 тыс. ЕД в/в в течение 1 часа, затем еще 2 тыс. ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Учитывая, что он не вызывает развития системного литического состояния, т.е. является фибринспецифичным тром-болитиком, он требует параллельной терапии гепарином. Наиболее показан тромбовазим у больных с повышенным риском геморрагических осложнений.

4. Больным острым инфарктом миокарда рекомендуется назначать двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем, при этом использовать первую нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Такая терапия наиболее быстро и полноценно снижает агрегационную способность тромбоцитов, а у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без повышения частоты серьезных геморрагических осложнений.

5. После назначения больным двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелем с 10-х суток заболевания можно уменьшить дозу клопидогрела до 75 мг через день без снижения антиагрегантного эффекта этой терапии.

6. При наличии противопоказаний к аспирину у больных острым инфарктом миокарда целесообразно назначение клопидогрела 75 мг в день.