Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение низкомолекулярного гепарина у больных острым инфарктом миокарда

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

РГ8 ОД

УДК 616.127-005.8-008.46:612.13

Бдрщевская Марина Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

4.00 06 — Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Мск'кт 19!) ! г.

о /

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор М Л.Савенков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Ю.Б .Белоусов,

доктор медицинских наук, профессор В.С.Задиоченко

Ведущее предприятие: Московская Медицинская

Академия

Защита диссертации состоится "_____ 1994 г.

в 14.00 на заседании Специализированного Ученого Совета К. 084.08 при Российском Государственном Медицинском Мшверситете по адресу: г.Москва, ул Островитянова, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан ''_"___ 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета,

кандидат медицинских наук, доцент

Р.М.Алехина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОЕШШ. В настоящее, время гепаринотерапия продолжает оставаться одним из наиболее распространенных способов лечения больных инфарктом миокарда. Убедительно доказано, что применение гепарина существенно снижает частоту артериальных и венозных тромбозов, обуславливающих неблагоприятное течение заболевания.

Одной из наиболее важных клинических проблем гспаринотерапии является риск развития геморрагических осложнений, связанна с антикоагулянтным и антигемостатическим действием препарата. Этот риск наиболее высок у пожилых больных, у больных с выраженной сердечной недостаточностью, а также в случаях применения гепарина с тромболитическими средствами. Перечисленные вопросы обосновывают большую актуальность дальнейшего совершенствования антикоа-гулянтной терапии инфаркта миокарда, в первую очередь, за счет повышения.безопасности лечения. С этой точки зрения особого внимания заслуживает опыт применения новых низкомолекулярных форм гепарина, необладающих антитромбиновой активность, но способных за счет избирательного действия - ингибирования X фактора свертывания крови оказывать эффективное противотромботическое влияние.

Имеющийся в настоящее время большой опыт применения низкомолекулярного гепарина подтвердил его более высокую эффективность и безопасность в хирургической практике и у больных терапевтического профиля. Исследование по применению низкомолекулярного гепарина у больных инфарктом миокарда ранее не проводилось.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования явилось изучение механизмов действия, оценка терапевтической эффективности и разработка так-

тики применения низкомолекулярного гепарина у больных инфарктом миокарда.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить влияние низкомолекулярного гепарина на показатели гемостаза и реологические свойства крови у больных инфарктом миокарда.

2. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности лечения больных инфарктом миокарда различными дозами нефрак-ционированного и низкомолекулярного гепаринов.

3. Изучить эффективность и безопасность применения низкомолекулярного гепарина при тромболитической терапии инфаркта миокарда, у пожилых больных и больных с сердечной недостаточностью.

4. Оценить возможности лабораторного контроля применения низкомолекулярного гепарина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведенная работа является одним из первых исследований по применению низкомолекулярного гепарина у больных острым инфарктом миокарда, в том числе после проведения системной тромболитической терапии.

В исследовании получены новые данные о комплексном противо-тромботическом действии низкомолекулярного гепарина у больных инфарктом миокарда за счет угнетения X фактора свертывания крови, антиагрегантного действия, стимуляции фибринолиза и улучшения реологических свойств крови.

Впервые в отечественном исследовании подтверждена более высокая терапевтическая эффективность подкожного применения нефрак-ционированного гепарина по 12,5 тыс. ед дважды в сутки и раскрыты недостатки этого способа лечения, связанные с более высоким риском геморрагических осложнений, особенно, при комбинации с

тромболитическиш препаратами, а также у больных пожилого возраста и больных с сердечной недостаточностью.

В лечебной однократной дозе 25 тыс. АХа низкомолекулярный гепарин не уступает по своей эффективности подкожному применению больших ( 12,5 тыс. ед дважды в сутки ) доз нефракционированно -го гепарина как в отношении венозного, так и артериального тромбозов.

В работе получены новые данные о возможности применения определения растворимых комплексов фибрин-мономера для оценки эффективности противотромботического действия низкомолекулярного гепарина.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Разработана тактика дифференцированного применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при инфаркте'миокарда.

В целях повышения эффективности лечения рекомендовано подкожное применение нефракционированного гепарина по 12,5 тыс. ед дважды в сутки под контролем времени свертывания крови и частичного едсгированного тромбопластинового времени ( А4ТВ ).

У больных с повышенным риском геморрагических осложнений ( пожилой возраст, наличие сердечной недостаточности, после тромболитической терапии ) показано применение низкомолекулярного гепарина по 25 тыс. АХа/сутки.

3 работе уточнены рекомендации по лабораторному контролю за гепаринотерапией. Показано, что низкомолекулярный гепарин требует специального лабораторного контроля лишь у больных с повышенным риском геморрагических осложнений. Для оценки проти-вотромботического действия курсового применения низкомолекулярного гепарина может быть рекомендовано определение растворимых

комплексов фибрин-мономера ( FKMi ).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Разработанная тактика дифференцированного применения нефрак-ционированного и низкомолекулярного гепариноа внедрена в практику работы многопрофильных клиник г.Москвы: Госпиталя ветеранов войн №2, городской клинической больницы № 15.

Апробация диссертации состоялась 5 марта 1994 года на объединенной научно-практической конференции кафедры функциональной диагностики фекультета усовершенствования врачей Российского Государственного Медицинского Университета, кафедры общей хирургии Московской Медицинской Академии и кафедры внутренних болезней № 3 Московского Медицинского стоматологического института им.H.A. Семашко и. сотрудников госпиталя ветеранов войн № 2.

Основные положения диссертации доложены на:

1. Международном симпозиуме. " Новые перспективы в лечении и профилактике тромбоэмболических и кардиоваскулярных заболеваний" ( гг. Киев - Минск, апрель 1991 г.}

2. Международном симпозиуме " Новые перспективы в лечении и профилактике тромбоэмболических и кардиоваскулярных заболеваний " ( гг. Каунас - Рига , июнь 1991г.)

3. Всесоюзной конференции " Физиология и патология гемостаза " ( г.Полтава, ноябрь 1991г. )

4. Пятой Международной конференции " Противотромботическад терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении" С г. Москва, апрель 1993 г. ).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 2 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 136 машинописных страницах, состоит

из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, раздела собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендация и указателя литературы, который содержит 67 работ отечественных и 173 работы иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 3 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

I. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЫШ.

Обследовано 125 больных острым инфарктом миокарда в возрасте от 34 до 80 лет ( средний возраст 55,4 + 4,7 года ). 3 исследование включались в основном лица мужского пола - 105 ( 84/5 ).

Длительность ишемической болезни сердца у 27 больных ( 21,t ) составила менее I года, у ó0 ( 49% ) - от года до 5 лет, у 38 ( Ж ) - более 5 лет. У 65 ( 51% ) больных инфарктом миокарда антикоагулянтная терапия проводилась без тромболитической терапии

СТРУКТУРА РАНДОМИЗАЦИИ БОЛЬНЫХ

рис.

.1

РИМ

12*

esa трсмвалмлА

GS

1*

TPOMSOAH3

so

51

12

48

/5 ГЕПАРИН Snte.^A х 4 13

12 ШАРИШёгьес. ¿ 12

<РР-ЛАРИН 7.SrbK.AX<r 13

12 ФР-ЛАРИН гЗтбк. АХ<г Ю

Таблица I.

Характеристика больных инфарктом миокарда, леченных гепарином и низкомолекулярным гепарином ( фраксипарином ) без ТЛГ.

Показатели Количество больных ( $ )

Количество 65 ( 100$ )

ВОЗРАСТ : 40 - 59 лет 27 ( 42$ )

30-80 лет 38 ( 58$ )

Мужчины 55 ( 85$ )

ЗАКТОРЫ РИСКА:

гипертония 33 ( 51$ )

ожирение 28 ( 43$ )

курение 39 ( 60$ )

сахарный диабет 25 ( 38$ )

ХАНШ 12 ( 18$ )

патология вен 28 ( 43$ J

ШАНСГ МИОКАРДА :

повторный 20 ( 31$ )

до 6 часов 13 ( 20$ )

о - 12 часов 31 ( 48$ )

более 12 часов 21 ( 32$ )

крупноочагов'ый 50 ( 78$ )

трансмуральный 17 ( 25$ )

передний 31 ( 47$ )

задний 34 ( 53$ )

аритмия 10 ( 15$ )

СН - Киллип II - III 34 ( 5X6 )

ТЕРАПИЯ :

нитраты 65 ( 10056 )

В - блокаторы 38 ( 58$ )

антагонисты кальция 27 ( 42$ )

Таблица 2.

Характеристика больных инфарктом миокарда,- леченных нефракционированным и низкомолекулярным ( фраксипарином ) гепарином после тромболитической терапии.

Показатели Количество больных С % )

Количество 50 ( 100% )

ВОЗРАСТ : 40 - 59 лет 23 ( 33% )

60-80 лет 37 ( 62% )

Мужчины 50 С 83% )

ФАКТОРЫ РИСКА :

гипертония 30 ( 5С>% )

ожирение 26 ( .43% )

курение 36 ( 60% )

сахарный диабет 23 I 38л )

ХАННК 13 ( 22" )

патология вен 25 ( 42% )

ИНМРКГ МИОКАРДА :

повторный 18 ( ЗОЛ )

до б часов 60 ( 100% )

крупноочаговый 4S ( 62% )

трансмуральный 15 ( 25% )

передний 30 ( 50% )

задний 30 ( 50% )

аритмия 8 ( 13% )

СН - Киллип IIB - III 31 ( 52% )

ТЕРАПИЯ :

нитраты 60 ( 100% )

В - блокаторы 29 ( 48% )

антагонисты кальция 31 ( 52% )

и у 50 ( 48% ) больных острым инфарктом миокарда, леченных б первые о часов заболевания с помощью системного введения стрептоки-наэы 1,5 млн Е&/1 час. Характеристика больных представлена в таблицах I и 2.

125 больных инфарктов миокарда были разделены на 8 групп по методу стратификационной рандомизации. Общая структура рандомизации представлена на рисунке I.

Сравниваемые группы больных были сопоставимы по полу, воз -расту, зеличине, локализации, срокам инфаркта миокарда и факторам неблагоприятного течения заболевания С гипертония, аритмия, окирение, курение, сахарный диабет, ХАНШ, наличие сердечной недостаточности по классификации Киллип, наличие патологии вен ) и по проводимой терапии инфаркта миокарда. Более подробная характеристика групп представлена в табличном материале диссертации.

В 50,5^ случаев заболевание протекало без осложнений. У 18 ( Ц% ) больных на момент первичного обследования отмечались раз-личике нарушения ритма и проводимости сердца, у об ( Ы% ) боль-:г.к - признаки сердечной недостаточности.

Б исследование не были включены больные с геморрагическими днятезами, злокачественной артериальной гипертензией, инсультами, дзкомпенсированным сахарным диабетом, застойной недостаточность!; кровообращения ПБ - II ст., выраженной легочной, печеночной и почечной недостаточностью.

Антикоагулянтная терапия нефракциошрованным и ниэгеомолеку-лярныл гепарином начинала'проводиться к кошу первых суток, з том числе после 'проведения тромболитической терапии. У 5 больнглх, ллл/ча^щих тромболитическую терплю, лечение фраксипарином на читалось с Енутризенной инфузии по 2о0 ЛХа/кг/сут в течение 2-х

дней. В дальнейшем у этих больных фраксипарин вводился подкожно в дозе 25 тыс. АХа . Длительность гепаринотерапии составила 8-10 суток. В последующем периоде все больные продолжали получать в качестве противотромботического средства ацетилсалициловую кислоту ( АСК ) в разовой суточной дозе 125 мг. Лечение АСК начиналось со вторых суток поступления больных в стационар после оценки функциональной активности тромбоцитов после суточной гепаринотерапии.

Эффективность гепаринотерапии оценивалась по лабораторным ценным исследования гемостаза, частоте развития тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, реинфаркта, вцутриполост-яого тромбоза левого желудочка, ишемического инсульта. Безопасность лечения оценивалась по частоте развития " Больших" ( опасных для жизни-) и " малых" геморрагических осложнений.

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для оценки общего коагуляционного потенциала крови приме-«лась тромбоэластография ( ТЭГ ) по общепринятой методике.

Частично активированное тромбоплаеттновое время ( АЧТВ ) >пределялось по общепринятой методике с помощью стандартных диаг-юстических наборов фирмы " ¿оЖму^'С " ( Германия ) на ге-юкоагулометре ПШЦ - 01.

Определение фактора X свертывания крови проводилось по обще-[ринятой методике с помощью .диагностических наборов фирм;-: п Лег>г-■чЛс^&С " ( Германия ) на гемокоагулометре ПОД - 01.

Определение антитромбина III ( AT III ) осуществлялось с юмощыо хромогенных субстратов " СЬ^ан^ХЛ^ч- ТН п фирмы Вс^к^'ч^ЛЧ- " ( Германия ).

Определение концентрации фибриногена и высокомолекулярных про-

дуктов его деградации проводилось с помощью кинетического прота-мин-сульфатного теста.

Продукты деградации фибрин(оген)а ( ДЦФ ) исследовались с помощью диагностических наборов латекс-агглютинационных тестов фирмы " ЯоеА& 'к^&С- " ( Германия ).

Растворимые комплексы фибрин-мономеров ( ИШФ ) определялись с помощью латекс-агглютинационных' "ФМ-тестов" фирмы " -

^С " ( Германия.).

Исследование функциональной активности тромбоцитов осуществлялось фотометрическим методом по Лю^Я- в модификации В.А.Люсо-ва и соавт. ( 1962 ).

Исследование агрегации эритроцитов проводилось с помощью реоскопинеского метода ~ ( 1973 ).

Деформируемость .эритроцитов определялась кондуктометричзским методом по скорости уплотнения ( деформации ) клеток при микроцентрифугировании .

При анализе полученных даншх был использован метод стратификационной рандомизации с ввделением групп больных, сопоставимых по возрастному и половому составу, наличию факторов риска, характеру выбранной патологии. Статистическая обработка материала проводилась по критерию Стъюдента и критерию И Вилкоксона -Манна - Уитни.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В проведенном исследовании осуществлен раздельный анализ полученных результатов в зависимости от применения тромболитичес-кой терапии, вида и схемы введения гепарина, а также у больных с повышенным риском геморрагических осложнений ( пожилой возраст, сердечная недостаточность, осложнившая течение заболевания ).

Контроль за лечением больных осуществлялся с помощью исследования коагуляционныэс и реологических показателей крови, представленных в таблице 3.

Анализ исходных данных выявил во всех группах больных типичные для острой фазы инфаркта миокарда изменения, характеризующие развивающееся состояние гиперкоагуляции: уменьшение АЧТВ, гипер-фибриногенемию, увеличение степени агрегации эритроцитов л сни-« жение их деформируемости, гиперфункцию тромбоцитов с резким угнетением их дезагрегирующей способности.

Результаты исследования хоагуляционных показателей, приведенные в таблице 3, свидетельствуют, что наибольший антикоагу-лянтный эффект достигался при применении'нефракционированного гепарина в дозе 12,5 тыс. ед дважды в сутки, умеренное антикоа-гулянтное действие оказывало применение низкоыолекулярного гепарина ( фраксипарина ) в дозе 25" тыс, АХа однократно подкожно. Использование малых доз гепарина ( 5 тыс. ед ) и фраксипарина ( 7,5 тыс. ед ) существенно не влияло на общий коагуляционный потенциал крови. Исследование динамики концентрации фибриногена выявил меньший уровень гиперфибриногенемиии при применении нефракционированного гепарина в дозе 12,5 тыс. ед и низкомолекулярного гепарина в дозе 25 тыс. АХа, что уменьшало риск развития троыбоэмболических осложнений ( табл. 3 ).

Использование различных доз нефракционированного и ниэкомо-лекулярного препаратов гепарина оказывало неоднозначное влияние на ыикрореодогические свойства эритроцитов и тромбоцитов. Подкожное введение высоких доз гепарина ( 12,5 тыс. ед ) оказывало про-агрегантное действие на тромбоциты и эритроциты, тогда как при применении фраксипарина в дозе 25 тыс. АХа достигался антиагре-

Таблица 3.

Изменение коагуляционных и реологических показателей

крови у больных ин$арктои миокарда при лечении гепарином и HUT ( фраксипарином ) без ТЛГ.

Показатели до дни лечения

лечения I 3-5 7-10 ,

АЧТВ ( сек ) 22,2 + 2,20 28,4 + 2,36 22,1 ~ 2,10 25,3 ± 2,10 28.1 ± 2,03. 65,8 + 5,64* 20.2 ± 1,92* 41,2 ± 4,03* 26.4 ± I.88L, 25,9 ±2,01, 56 4 + 4,79* 60,8 + 5,21 18,7 ± 1,03* 29,1 ±2,46, 35.5 ±2,61 44,2 ±4,17«

Концентрация фибриногена (( г/л ) 4,3 + 0,41 4,6 + 0,41 . 3,9 + 0,34 4,0 ± 0,36 4,8 + 0,41 4.4 ±0,35 4.5 + 0,38 5,0 + 0,31 5,0 ±0,33* 5,6±0,47< 5,7 ±0,57*- 5,4 ±0,41 5.3 + 0,51* 4,9 + 0 45'' 5.4 ± 0,49г 5,0 ± 0,50

Степень агрегации эритроцитов 33,4 + 2,35 32,4 + 3,09 31,1 ± 2,80 33,3 ± 3,20 34,4 + 2,75. 39,3 ± 3,76* 41,3 + 3,68* 39,2 + 2,27* 41,8 + 1,91* 30,1 7 1,46 29,9 + 2,10 38,9 + 3,50* 28,3 12,70 29,0 + 2,20 34,8 ± 3,20 31,7 ±3,11

Деформируемость эритроцитов ( ед ) 10,4 + 1,00 13,1 + 1,07 13,3 + ГгЮ 11,3 + 0,80 10,4 + 1,01 12,9 ± 0,43 11,8 + 0,90 9,3 + 0,40 11,3 + 0,95 12,4 + 1,10 10,6 + 0,79 14,7 + 1,00 14,5 + 1,30 14,3 + 1,20 10,3 1 1,00 11,5 + 1,08

Степень агрегации тромбоцитов ( ед экст.) 0,40 + 0,018 0,37 + 0,024 0,24 + 0,02Й0,25 + 0,011 0,34 + 0,031 0,41 + 0,018*0,23 + 0,013*0,18 J 0,01i 0,31 + 0,018 0,29 ± 0,023.0,25 + 0,023*0,20 ± 0,01! 0,45 ± 0,043 0,38 ± 0,024*0,10 ± 0,010*0,16 ± 0,0ff

Дезагрегация тромбоцитов ( % ) 7,1 + 0,51 11,2 + 0.80 23,0 + 2,13 5,3 + 0,30 10,5 ± 1,00 7,2 ± 0,25 29,1 ± 2,18 8,6 ± 0,60 45,1 ± 3,85* 56,4 ± 4,81 30,6 + 2,7lt 42,2 ± 1,21: 27,3 + 2,12? 36,5 + 3,34 47,3 ± 0,40* 56,3 ± 4,10

Обозначения: * - статистически достоверное изменение показателя в процессе лечения ( р <0,05 ). Последовательность показателей:

1 - при лечении гепарином в дозе 5 тыс. ед х 4 раза;

2 - при лечении гепарином в дозе 12,5 тыс. ед х 2 р.;

3 - при лечении фраксипарином в дозе 7,5 тыс. АХа

4 - при лечении фраксипарином в дозе 25 тыс. АХа.

гантный .эффект ( табл. 3 ). Малые дозы нефракционированного гепарина и НМГ существенно не влияли на агрегационную способность клеток крови. Анализ результатов исследования деформируемости во всех группах обследованных больных не выявил статистически достоверных изменений этого показателя в процессе лечения ( табл. 3 ).

У больных остр» инфарктом миокарда, получавших тромболити-чёскую терапию стрептокиназой в дозе 1,5 млн ВД/1 час, назначение антикоагулянтной терапии нефракционированным и низкомол^ку-лярным гепаринами осуществлялось отсроченно на 10 - 12 часов в связи с развитием выраженной структурной и хронометрической гнпокоагуляции крови в результате глубокой дефибринации и плаз-миновой деградации коагуляционных факторов. Исследование показателей гемостаза перед назначением гепаринотерапии свидетельствовало о восстановлении коагуляционного потенциала крови. Время начала гепаринотерапии у больных инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию, было сопоставимо со, временем назначения антикоагулянтной терапии у больных инфарктом миокарда без тромболиза.

Изменения показателей гемостаза и реологических свойств крови в процессе лечения нефракционированным и низкомолекулярным гепаринами больных инфарктом миокарда после проведения системного тромболиза, представленные в таблице 4, имели качественно сходную динамику с показтелями у больных инфарктом миокарда, леченных без применения тромболитической терапии (табл. 3 ).

Исследование коагуляционных и реологических показателей крови у 5 больных инфарктом миокарда, получавших фраксипарин в дозе 25 тыс. АХа/сутки внутривенно в течение 2-х суток одновре-

Таблица 4.

Изменение коагулологических и реологических показателей крови у больных инфарктом миокарда, леченных гепарином и фраксипариноы после тромбодитической терапии.

Показатели ДО дни лечения

лечения I 7 - 10

АЧТВ С сек ) 42.4 ± 4,21 36,2 ± 2,94 31.5 ±2,41 26,5 ± 2,51 38,3 ± 3,67* 70,6 + 5,60* 38.1 + 3,04* 45.2 ± 4,25* 36,5 ± 2,01 л 58 8 | 4180* 36,9 ± 3,64, 38,4 ±3,00*

Концентрация фибриногена ( г/л ) 3,0 + 0,22 4,4 ± 0,31 3,7 | 0,33 3,4 2 0,21 3,2 ± 0,21 4,4 * 0 29 3,4 ± 0,28 3,8 ± 0,36 4,9 ^ 0,44* 5,4 ± 0,36* 4,6 £ 0,33* 4,3 ± 0,40

Степень агрегации эритроцитов 22,4 ± 2,11 27,6 ± 2,20 23,1 ± 0,69 25?8 ± 1|00 21,5 + 1,33 32,5 | 3,20 22,9 ± 2 01 21,8 ± 1,83 33.3 ± 1,92* 34,5 ± 1,60* 29,9 ± 2,63* 26.4 ± 0,80

Деформируемость эритроцитов ( ед ) 16,6 ± 0,80 14,5 ± 1,20 17,0 ± 0,80 15*9 ± 0,68 16,3 + 0,92 13,2 ± 0,40 16,5 1 1,07 18,7 | 1|03 14,9 ± 1,25 . 13.2 + 1,30 14.3 ±1,19 15,0 ± 0,80

Степень агрегации тромбоцитов ( ед экст. ) 0,28 + 0,021 0,25 ± 0,012 0,20 ± 0,017 0,19 ± 0,010 0,24 + 0,013* 0,34 ± 0 021* 0,20 | 0,013„ 0,15 | 0)015* 0,26 ± 0,019 0,28 ± 0,022 0 24 ± 0 017 0,18 ± 0,012

Дезагрегация тромбоцитов ( % ) 5,4 ± 0,44 6 2 ± 0,47 8,0 | 0,43 11,5 + 0,81 3,7 + 0,30 3,0 | 1,30 15,7 ± 1,13 18,5 ± 1,17 33,9 ± 1,85* 49,4 ±2,21* 52,0 ±3,15* 43,8 ±4,04*

Обозначения: * - статистически достоверные изменения показателей в процессе лечения С р< 0,05 ). Последовательность показателей:

1 - при лечения гепарином по 5 тыс. ед х 4 раза;

2 - при лечении гепарином по 12,5 тыс. ед х 2 р.;

3 - при лечении фраксипарином по 7,5 тыс. АХа;

4 - при лечении фраксипарином по 25 тыс. АХа.

ыенно со стрептокиназой, не выявило существенных различий при сравнении с аналогичными показателями больных, получавших фракси-парин отсроченно после тромболитической терапии в дозе 25 тыс.АХа один раз в сутки подкожно. В связи с этим, дальнейшее исследование внутривенного применения фраксипарина рказалось нецелесообразным. Эти больные были объединены в одну группу с пациентами, получавшими лечение фраксипарином по 25 тыс. АХа/ сут I раз подкожно отсроченно после тромболиза.

Таким образом, представленный анализ полученных данных.при проведении гепаринотерапии у больных инфарктом миокарда, неп ,лу-чавших тромболитическую терапию, и у больных инфарктом миокарда после проведения системного тромболиза выявил, что наибольший антикоагулянтной активностью обладает нефракционирован'ный 1 епа-рин в дозе 12,5 тыс. ед. При этом варианте гепаринотерапии имеется определенный риск отрицательного воздействия на микрор^^логические свойства эритроцитов и тромбоцитов, который может ">ыть существенно уменьшен при дополнительном назначении АСК. Применение НМГ фраксипарина в дозе 25 тыс. АХа подкожно несколько уступает по антикоагулянтной активности, но при этом несомненным преимуществом является более эффективная коррекция гемореологи-ческих нарушений.

Исследование активности X фактора свертывания крови и антитромбина III подтвердило известное положение о том, что основное противотромботическое действие ЕЯ' связано с угнетением X фактора свертывания крови ( табл. 5 ). Это свойство препарата являлось дозозависимым. При применении фраксипарина в дозе 25 тыс. АХа угнетение X фактора било более чем в 2 раза выраженным, чем у больных, леченных фраксипарино в дозе 7,5 тыс. АХа, как у боль-

ных, неполучавших тромболитическую терапию, tax и после неё ( табл.

5 ).

При лечении фраксипаринои не было отмечено статистически достоверных изменений концентрации AI III, чем в определенной мере объясняется низкая антикоагудян*ная активность препарата при высокой противотромботической эффективности ( табл. 5 ).

Таблица 5.

Изменение фактора X и AT III у больных инфарктом миокарда при лечении ШГ ( фраксипаринои ).

Показатели до дни лечения

лечения I 7-10

Фактор X 1 % * ) без ТЯГ 71,3 ± 6,84 78,о + 7,50 53.3 ± 5,04* 31.4 ± 3,11* 54,2 ± 5,05* 38,2 + 3,80*

фактор^Х после ТЛТ 79,2 + 6,81 55,3 ± 3,04* 62,4 ± 4,82*

101,2 ± 6,83 52,5 ± 3,50* 39,6 ± 3,33*

f Р» без ТЛТ 62; I ± 6,21 6ö,4 ± 6,13 54,2 ± 5,05

71,3 + 6,40 59,3 ±5,14 64,3 ± 6,07

Обозначения:* - достоверные изменения показателей в процессе лечения фраксипаринои ( р <0,05 ). Последовательность показателей: в числителе -

- при лечении дозой 7,5 тыс. АХа: в знаменателе - при лечении дозой 25 тыс. АХа.

Двя выяснения влияния различных доз нефракционированного и низкомолекулярного препаратов гепарина на активность фибриноли-тической системы крови и уровень тромбинемии была проанализирована частота положительных тестов на продукты деградации фибри-н(оген)а ( ЦД$ ) и растворимых комплексов фибрин-мономера (НОЙ). При применении полуколличественного латексового теста на ПДФ было

зыявлено, что частота положительных результатов ( ДДФ более 2,0 «кг/мл ) при исследовании этого показателя перед началом гепари-ютерапии колебалась от 50% до 67%, что подтвердило известное юложение об активации фибринолитической системы крови в первые тсы инфаркта миокарда. Введение гепаринов не повлияло на частому положительных ПДФ-тестов за исключением группы больных, полу-твших низкомолекулярный гепарин ( фраксипарин ) в дозе 25 тыс. 1Ха. Уже после первой инъекции препарата частота положительных 1ДФ-тестов увеличивалась с 67% до 03%. К 3-5 дню лечения актив-юсть фибринолиза во всех группах существенно снижалась, что отражало стабилизацию процесса внутрисосудистого свертывания крови. Слинически последнее совпадало со стабилизацией зоны инфаркта мокарда.

Выявленная динамика ЦЦФ у больных, получавших большие дозы факсипарина, подтвердила существующее предположение о споссб-юсти ШР активировать фибринолиз. ¿тот процесс также, как и уг-¡етение X фактора свертывания крови язляется дозозависимым.

Результаты собственного исследования и литературные данные :видетельствуют, что низкомолекулярный гепарин существенно не ¡лияет на показатели лабораторных тестов, применяющихся для конт-юля за антикоагулянтной терапией ( время свертывания, А4ТВ и фугие ). В настоящей работе изучена возможность лабораторного :онтроля за противотромботическим действием низкомолекулярного ■епарина с помощью исследования содержания фибрин-мономеров ла-'ексовой агглютинацией. Известно, что появление в крови ФМ-комп-;ексов является результатом тромбиновой деградации фибриногена, »ыявленная в первые сутки высокая ( о7 - 86% ) частота положительна ¿¿-тестов ( Ш более 20 мкг/мл ) указывала на наличие тромбине-

мии и активацию внутрисосудистого свертывания крови. Наиболее выраженная положительная динамика Ш-тестов имела место в интервале 10 - 21 дня у больных, получавших гепарин по 12,5 тыс. ед и фраксипарин по 25 тыс. АХа. В группе больных, леченных гепарином по 5 тыс. ед и фраксипарином по 7,5 тыс. АХа, частота положительных Ш-тестов была в 2 раза больше ( 40 - 43$ ), и у этих больных чаще отмечались тромбоэмболические осложнения. Полученные нами данные позволили рекомендовать определение содержания фибрин-мономеров в качестве возможного критерия достигнутого проти-вотромботического эффекта при курсовом лечении низкомолекулярным гепарином.

Критерии оценки эффективности и безопасности лечения гепарином и низкомолекулярным гепарином без тромболитической терапии представлены в таблице б и после проведения ТЛТ - в таблице 7.

Таблица 6.

Критерии эффективности лечения гепарином и НЫГ ( фраксипарином ) без тромболитической терапии.

ГЕПАРИН ( ВД ) ФРАКСШАРИН С АХа )

Критерии -Всего ■ Всего

5 тыс. 12,5 тыс. 7,5 тыс. 25 тыс.

ТГВ I нет I I нет I

ТЭЛА I нет I I нет I

реинфаркт 2 нет 2 I нет I

тромбоз полостей I 4 5 2 7

сердца 3

ишемический

инсульт нет нет нет нет нет нет

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ

ОСЛОЖНЕНИЯ :

малые 3 4 7 нет' I I

больше нет I I нет нет нет

Таблица 7.

Критерии эффективности лечения гепарином и НМГ С фраксипа^ином ) после тромболитической терапии.

ГЕПАРИН ( ЕД ) ФРАКСИПАРИН ( АХа )

Критерии -Всего -Всего

5 тыс. 12,5 тыс. 7,5 тыс. 25 тыс.

тгв 3 I 4 I I 2

ТЭЛА I I 2 I I а

реинфаркт I нет I 3 нет I

тромбоз полостей 2 8 5

сердца о 4 I

ишемический

инсульт нет нет нет нет нет нет

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ

ОСДОЯНЕНИЯ :

малые 5 7 12 нет нет нет

большие нет I I нет нет нет

По представленным в таблицах 6 и 7 данным к наибольшему про-тивотромботическому эффекту в отношении как венозного, так и артериального тромбозов привело применение нефракционированного гепарина в дозе 12,5 тыс. ед и низкомолекулярного гепарина в дозе 25 тыс. АХа. Подкожное введение малых доз гепарина ( 5 тыс.) и НЫГ ( 7,5 тыс. ) оказывало практически одинаковое противотром-ботическое действие.

Существенные различия между лечением нефракционированным гепарино и фраксипариноы касались обеспечения безопасности лечения ( табл. 6 и 7 ). Отмеченные различия касались частоты возникновения геморрагических осложнений как "больших", так и "малых". Применение гепарина в дозе 12,5 тыс. ед увеличивало риск развития геморрагических осложнений, особенно после проведения тромболитической терапии ( табл. 7 ), а также у больных с повышенным риском геморрагических проявлений ( у больных старше 70 лет, где риск геморрагий связан с повышенной проницаемостью и ломкостью 19

сосудов, и у больных с сердечной недостаточностью со снижением прокоагулянтной активности крови ).

В настоящем исследовании мы подтвердили, что низкомолекулярный гепарин угнетает X фактор свертывания крови. Кроме того, при применении фраксипарина в дозе 25 тыс. АХа наблюдались умеренный антикоагулянтный эффект, положительное влияние на микрореологические свойства эритроцитов и тромбоцитов, активация фибринолити-ческой системы крови. Вероятным объяснением полученных результатов является высокая биодоступность препарата, составляющая почти 90%, а также то, что препарат по своей эффективности равен внутри венному введению нефракционированного гепарина, (ффективное про-тивотромботическое действие фраксипарина в течение суток может быть объяснено не только угнетением X фактора свертывания крови, но и другими механизмами действия ШГ, такими как активация фиб-ринолиза ( в том числе, возможно, за счет активации тканевого активатора плазминогена ), повышение антиагрегирующих свойств эндотелия и тромбоцитов, а также улучшение микрореологических свойсте эритроцитов.

При применении нефракционированного гепарина были подтверждены основные его эффекты: антикоагулянтный, противотромботичес-кий и антигемостатический, а также отрицательное влияние на микрореологические свойства эритроцитов и проагрегантное воздействие на тромбоциты.

Вышеперечисленные свойства нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов являются дозозависимыми. При применении высоких доз ШГ С 25 тыс. АХа ) вохрастает ингибирование X фактора свертывания крови, но при этом сохраняйся и даже усиливается благоприятное влияние на реологические показатели и систему фиб-

шолиза крови. Для лечения больных инфарктом миокарда рекомен-гется однократное подкожное применение фраксипарина в дозе 25 гс. АХа и нефракционированный гепарин в дозе 12,5 тыс, ед дваж-1 в сутки. Эти схемы введения препаратов являются аффективными ш предупреждения как венозного, так и артериального тромбооб-13ования.

В настоящем исследовании показана нецелесообразность внутреннего введения фраксипарина в дозе 25 тыс. АХа/сут, так как гаамика изменений показателей гемостаза и реологических свойств зови была сходной с динамикой при подкожном применении фракси-1рина в дозе 25 тыс. АХа подкожно.

Оценка эффективности и безопасности гепаринотерапии различии дозами нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов зз и после тромболитической терапии показала, что нефракциони-званный гепарин, применяемый в дозе 12,5 тыс. ед дважды в сутки, зляется высокоэффективным препаратом для предотвращения веноз-эго и артериального тромбозов, но при этом увеличивается риск 1звития геморрагических осложнений, особенно после проведения эомболитической терапии, у больных с повышенным риском геморра-1й ( старше 70 лет и при наличии сердечной недостаточности ).

Применение ниакомолекулярного гепарина, особенно в дозе 5 тыс. АХа, является эффективным и более безопасным в отношении 13вития геморрагических осложнений за счет низкого антикоагулянт-эго и антигемостатического действия при высокой противотромботи-зской активности. НМГ может быть рекомендован для назначения в зрвую очередь у больных инфарктом миокарда с высоким риском ге-зррагических осложнений ( у пожилых больных с повышенной лом-зстью сосудов, у больных инфарктом миокарда, осложненном сер-

дечной недостаточностью с нарушением белково-синтетической функции печени), а также у больных инфарктом миокарда после проведения тромболитической терапии.

Специфика действия низкомолекулярного гепарина и, в первую очередь его низкая антикоагулянтная активность, сделала особо актуальной проблему лабораторного контроля за лечением. Исходя из наших данных, можно согласиться с положением, что препарат требует контроля только у больных с высоким риском геморрагических осложнений. Для этих целей является достаточным определение АЧТВ. Наши данные позволяют сделать вывод, что в качестве показателя достигнутого противотромботического действия низкомолекулярного гепарина может быть использовано определение концентрации фибрин-мономеров, косвенно отражающее тромбиновую активность крови, показатель может быть использован для контроля за курсовым лечением как низкомолекулярного гепарина, так и нефракционированного, Оценивая ситуацию в целом, необходимо подчеркнуть, что противотром-ботическая эффективность НМГ должна оцениваться по клиническим критериям, таким как частота развития венозного С ТГВ, ТЭЛА ) и артериального ( реинфаркт, ишемический инсульт, внутриполостной тромбоз левого желудочка ) тромбозов. Для этого необходимо дальнейшее проведение многоцентровых исследований с оценкой вероятности как венозного, так и артериального тромбозирования на большом контингенте больных.

выводы.

[. Низкомолекулярный гепарин ( НМГ ) ФРАКСИПАРИН обладает выраженным противотромботическим действием, связанным с дозо-зависимым уменьшением активности X фактора свертывания крови, агрегации тромбоцитов и улучшением микрореологических свойств эритроцитов.

I. По сравнению с подкожным применением нефракционированного гепарина НМГ ФРАКСИПАРИН обладает в 1,5 - 2 раза меньшей анти-коагулянтной ( по АЧТВ ) активностью, является более безопасным в отношении развития геморрагических осложнений и не требует лабораторного контроля за лечением. У обследованных больных- инфарктом миокарда, в том числе после тромболитической терапии, наиболее эффективное противотромбо-тическое действие выявлено при двукратном подкожном применении нефракционированного гепарина в дозе 12,5 тыс. ед и однократном подкожном введении НС ЗРАКСИПАРИНА в дозе 25 тыс. ед АХа.

:. Применение низкомолекулярного гепарина обладает преимуществом по терапевтической эффективности и безопасности лечения у больных с повышенным риском геморрагических осложнений ( после тромболитической терапии, у больных пожилого возраста и при развития выраженной сердечной недостаточности ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях эффективной профилактики венозных и артериальных троы бозов в остром периоде инфаркта миокарда, в том числе после тромболитической терапии, рекомендуется подкожное применение нефракицонированного гепарина по 12,5 тыс. ед дважды в сутки под контролем времени свертывания крови и АЧТВ.

2. У больных острым инфарктом миокарда пожилого возраста, при осложнении заболевания выраженной сердечной недостаточностью, а также при проведении тромболитической терапии у больных с повышенным риском геморрагических осложнений показано подкожное применение низкомолекулярного гепарина в дозе 25 тыс. ед АХа.

3. Г^тинный лабораторный контроль за лечением низкомолекулярным гепарином целесообразно осуществлять лишь при исходном выявлении коагулопатий различного генеза. Для оценки противотром ботической эффективности курсового-применения низкомолекуляр ного гепарина может быть рекомендовано определение концентрации растворимых комплексов фибрин-мономеров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ 'ДИССЕРТАЦИИ:

1.Системный тромболиз у больных инфарктом миокарда.// В кн.: Стрепгокиназа в регуляции свертывающей и противосвертывающей системы крови.-Минск, 1935.-с.23 - 32 ( соавторы: В.А.Люсов, М.П.Савенков, В.И.Бувальцев ).

2.Влияние низкомолекулярного гепарина на показатели гемостаза и реологические свойства крови у больных инфарктом миокарда. /Ь Депонирована 28 февраля 1994г., № Д - 23956 ( соавторы: М.П. Савенков, А.Л.Гвоздков, Е.Н.Семенова ).