Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оценка адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе срока и метода родоразрешения у беременных с сахарным диабетом

Па правах рукописи

КОХ ЛИЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

ОЦЕНКА АДАПТАЦИОННО-КОМПЕНСАТОРНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ПЛОДА ПРИ ВЫБОРЕ СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕ СОМ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Роотов-на-До 2007

003160947

Работа выполнещ в (федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-иссйедовательский институт акушерства и педиатрии федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный руководи гель: доктор медицинских паук,

профессор Орлов Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Мнхельеон Алекса кар Феликсович

кандидат медицинских наук, Бухте Ярова Марина Георгиевяа

Ведущая организация; Кубанский Государственный медицинский университет

Защита состоится "2- " оу^^а^ая. 2007 г. в ^ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.082.05 при ГО У ЕШО Ростовском государственном медицинском университете {344022, г.Ростов-иа-Дону, пер;. Иахичеваиский. 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат! разослан ^ " 2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доненг

Шовкун В,Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12 % из них В настоящее время не подвергается сомнению высокая вероятность перинатальной патологии у детей, от больных СД Частота выраженных нарушений внутриутробного развития плода при ИЗСД приближается к 100%, они приводят к высокой перинатальной смертности, в ряде регионов России достигающей 40% Большую озабоченность вызывает заболеваемость новорожденных и детей первых лет жизни, матери которых во время беременности болели СД (Федорова М В с соавт, 2001)

В связи с этим, одной из основных задач здравоохранения, решение которой сможет улучшить демографическую ситуацию в России, является снижение перинатальной заболеваемости и смертности За последние 15 лет в 4-5 раз возросла общая заболеваемость новорожденных, нарушение физического и нервно-психического развития отмечаются у 'Л детей первого года жизни (Савельева Г М, 1998) Частота таких грозных, инвалидизирующих состояний, как церебральный паралич, умственная отсталость и других неврологических расстройств остается высокой -1,5-2,5 на 1000 родившихся живыми Нарушение физического и нервно-психического развития были выявлены у 26,4% детей первого года жизни Среди них у 20,4% детей отмечались легкие функциональные нарушения ЦНС (повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, преходящий мышечный гипертонус, задержка темпов моторного развития, нарушения сна), а у 5,9% были выраженные нарушения функции нервной системы в виде гемипареза, гипертензионно-гидроцефального синдрома, задержки двигательного и речевого развития Однако статистические данные не отражают всей трагедии, которая постигает семью больного ребенка (СавельеваГМ, 1998)

В настоящее время в распоряжении врачей имеется много методов для оценки состояния плода кардиотокография, допплерометрия, электрокардиография, оценка биофизического профиля (Кулаков В И с соавт, 1998, Стрижаков АН с соавт, 1987,1990, 1991, Владимиров ЮМ с соавт, 1991, Дуду В И с соавт, 2000)

Предлагаемые диагностические методы не позволяют дать убедительную оценку состояния внутриутробного плода с учетом его резервных компенсаторно-приспособительных возможностей, самые высокие требования к которым предъявляются в конце беременности и во время родов (Абрамченко В В , 1997, Сидорова И С с соавт, 2000)

Составляющие этих адаптационных возможностей многообразны система активации анаэробного гликолиза, структура фетального гемоглобина, обладающая высочайшим сродством к кислороду, выход в кровоток депонированной в печени плода крови, увеличение ЧСС и повышение работы левых отделов сердца при стрессовом воздействии,

усиление селезеночного кровотока с целью ускорения выработки плодовых эритропоэтинов и других факторов гемопоэза (Федорова М В, 1982, Гармашева Н Л с соавт, 1985, Тур А Ф , 1955, 1967, АЬиИаша<1 КЪ а1, 1995)

Несмотря на весомую роль допплерометрии в изучении гемодинамических процессов, происходящих в функциональной "системе мать-плацента-плод" (Демидов В Н, Стршкаков А Н, 1989,1992, Медведев М В , 1993, 1994, Кицак А е1 а1, 1992, 1993, 1994), практически нет работ, в которых бы исследовались адаптационно-компенсаторные механизмы фетальной гемодинамики плода в конце беременности осложненной сахарным диабетом различной степени компенсации

Приведенные данные показывают, что в конце беременности огромная нагрузка ложится на гемодинамику плода и ее регуляторные резервно-адаптационные механизмы при физиологическом и особенно осложненном сахарным диабетом периоде гестации Центральное место в этом процессе, несомненно, принадлежит феномену централизации фетального кровотока, который достаточно эффективно обеспечивает защиту головного мозга плода от гипоксического поражения

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования, результаты которого позволят разработать функциональные нагрузочные пробы, позволяющие оценить сохранность адаптационно-компенсаторных резервов у внутриутробного плода при сахарном диабете у матери в конце беременности, так как именно от этих резервов зависит его жизнедеятельность и здоровье в процессе гипоксемии, сопровождающей сосудистые осложнения у матери в зависимости от формы заболевания и степени компенсации нарушений углеводного обмена

Цель исследования: - на основании изучения интенсивности кровотока в средней мозговой артерии плода до и после функциональной пробы с задержкой дыхания матери оптимизировать оценку состояния плода при выборе срока и метода родоразрешения у беременных с сахарным диабетом для снижения перинатальных потерь

Для выполнения поставленной цели исследования были сформулированы следующие задачи:

1 Изучить показатели кровотока в средней мозговой артерии плода на протяжении беременности у женщин с сахарным диабетом

2 Установить допплерометрические показатели кровотока средней мозговой артерии и пуповинной артерии плода до и после проведения физиологической пробы с задержкой дыхания у женщин, с инсулинзависимым и гестационным сахарным диабетом

3 Изучить взаимосвязь между характером функциональной пробы с задержкой дыхания матери с газовым составом пуповинной крови новорожденного и оценкой его состояния по шкале Апгар при различных формах сахарного диабета

4 Провести сравнительную оценку между характером функциональной пробы с задержкой дыхания матери и уровнем оксида азота, эндотелина и нейроспецифического изофермента - енолазы в пуповинной крови

5 На основании результатов исследований определить оптимальные сроки и методы родоразрешения у беременных с инсулинзависимым и гестационным сахарным диабетом

Научная новизна

Впервые в настоящей работе изучена фетальная гемодинамика на протяжении беременности у матерей страдающих сахарным диабетом

Изучена эффективность предложенного допплерометрического критерия оценки центральной и церебральной гемодинамики плода -функциональная проба с задержкой дыхания у беременных с сахарным диабетом

Выявлены особенности фетальной адаптационной гемодинамической перестройки при функциональной нагрузке в конце беременности

Разработаны варианты нарушений церебральной гемодинамики у новорожденного

Оптимизированы сроки родоразрешения у беременных с СД с учетом реакции средней мозговой артерии плода на функциональную пробу

Практическая значимость

С помощью допплерометрического исследования показателей кровотока в средней мозговой артерии плода до и в ответ на пробу с задержкой дыхания в конце беременности достоверно прогнозируется возможность гипоксически-ишемические повреждения головного мозга плода при сахарном диабете матери, что позволяет снизить перинатальную заболеваемость и смертность новорожденных

Положения, выносимые на защиту

1 Допплерометрическое исследование показателей кровотока в средней мозговой артерии плода совместно с пробой с задержкой дыхания у беременных страдающих сахарным диабетом является надежным методом прогнозирования неврологических нарушений у плодов

2 Допплерометрические критерии диагностики неврологических нарушений у плодов в III триместре беременности подтверждаются значительными изменениями показателей содержания в пуповинной крови нейроспецифических ферментов, а также изменениями показателй кислотно-щелочного состояния новорожденных, свидетельствующих о гипоксии

3 При беременности осложненной инсулинзависимым сахарным диабетом, патологической ответной реакцией на пробу с задержкой дыхания у матери является спазм средней мозговой артерии плода, что ретроспективно подтверждается низкой оценкой новорожденных по шкале Апгар (5-7 баллов), и соответствующими показателями КЩС пуповинной

крови (повышение уровня рСО2 и снижения уровня pH) этих новорожденных

Внедрение в практику

Результаты работы и рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе в отделении акушерского мониторинга, патологии беременных, и родильном отделении ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии», а так же в ГУЗ «Областная больница №2» г Ростов на Дону, МЛПУЗ «Родильный дом №5» г Ростов на Дону Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» / 20 лет ЭКО в России (Ростов-на-Дону, 2006)

Основные результаты работы и рекомендации вытекающие из них доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» 2006г

Основные положения работы доложены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» от 17 мая 2007 года, протокол №6 Публикации

Является автором 6 научных работ, из них по теме диссертации 5, в том числе 2 в центральной печати Получена приоритетная справка на изобретение (от 27 02 07 №2007106791 (007367)) Структура и объем работы

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 101 источников на русском и 51-на иностранных языках Работа иллюстрирована 23 рисунками и 23 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Общая характеристика материалов и методов исследования

Для решения поставленных задач было проведено скрининговое обследование женщин с физиологическим течением беременности, беременности на фоне инсулинзависимового сахарного диабета ( ИЗСД ) в различных формах его проявления, а так же беременных с гестационным сахарным диабетом (инсулиннезависимая форма), в I, II, III триместрах беременности Общий объем выборки составил 160 человек Последовательность и кратность исследований у каждой беременной были одинаковыми

В соответствии с поставленными задачами весь клинический материал ретроспективно был разделен на 3 клинические группы

I группа (п = 80) - физиологическое течение беременности

II группа (п = 50) - беременность на фоне ИЗСД

III группа (п = 30) - беременность осложнившаяся ГД

При обследовании всех пациенток были использованы общепринятые методы сбор анамнеза, сведения о течении настоящей беременности, жалобы, общелабораторные исследования

Диагноз СД 1 типа (ИЗСД) и гестационного СД, а так же степень их тяжести и стадия компенсации выставлялись эндокринологом на основании клинико-лабораторного обследования беременных, результатов анализа крови на уровень гликемии, анализа мочи на степень кетоацидоза, пробы на толерантность к глюкозе и определения уровня гликолизированного гемоглобина, определение С-пептида

Диагноз диабетическая фетопатия (ДФ) у новорожденных ставился на основании фенотипических признаков и лабораторных данных, предложенных в МОНИИАГ (1987)

Исследования стандартных показателей беременных и новорожденных (общий анализ крови и мочи), проводились на приборе «Cobas Microht» (фирма Roche, Швейцария), определение глюкозы в крови проводилось энзиматическим колориметрическим методом с депротеинизацией

Для диагностики церебральных повреждений плода использовались биохимические методики определения содержания в пуповинной крови нейроспецифической енолазы и эндотелина-1

Определение содержания нейроспецифической енолазы (НСЕ) проводили иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Roshe» (Швейцария)

Определение содержания эндотелина-1 (ЭТ) проводили с помощью метода иммуноферментного анализа, использовался иммуноферментный набор для количественного определения ЭТ (1-21) в биологических жидкостях

Определение оксида азота (NO) в сыворотке крови проводили с помощью классической реакции Грисса по содержанию его метаболитов после энзимотического восстановления нитратов в нитриты, обозначаемых в литературе (NOx) (Green L С ,et all 2001)

Всем беременным проводилось ультразвуковое исследование маточно-плодово-плацентарного комплекса с допплерометрическим исследованием кровотока в фоне и при проведении функциональной пробы с задержкой дыхания

Исследование проводили при помощи ультразвукового аппарата Toshiba (Ессосее) SSA-340A с цветным допплеровским картированием Использовались конвексный электронный датчик с диапозоном частот 3,5-6,5 MHz

Всем новорожденным определяли кислотно-основное состояние крови, взятой из артерии и вены пуповины Изучение кислотно-основного состояния крови новорожденного осуществляли с помощью прибора ABL5 Определяли следующие параметры кислотность крови (pH), парциальное давление углекислого газа (рС02), парциальное давление кислорода (р02), уровень бикарбонатов плазмы крови (НС03"), истинная буферная емкость крови (ABE), стандартная буферная емкость крови (SBE), концентрация в крови

общего С02 (tC02), концентрация в крови общего 02 (Юг), насыщение кислородом крови (S02)

Для формирования базы данных контрольной и основных групп по временным и сравниваемым характеристикам использовались возможности табличного процессора Excel 2003 Величина выборки и вид статистического распределения эмпирических данных (отличный от нормального) потребовал использования непараметрических методов анализа В качестве основного формирующего параметра был принят срок гестации Подобное деление позволило оценить статистическую обоснованность разделения групп по изучаемым признакам С этой целью использовался критерий Манна-Уитни в среде пакета прикладных программ Statistica 6 0

Описательная статистика выделенных групп позволила найти средние величины, стандартные ошибки, дисперсии, коэффициенты асимметрии и эксцесса, медианы, моды и доверительные интервалы, а также дала возможность провести разделения выборочных средних у различных групп Достоверность полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 0,95 и точности 0,05, с этой целью использовались возможности программы Microsoft Excel 2003

Результаты исследования и их обсуждение

Для достижения поставленной цели на базе РНИИАП обследовались беременные на протяжении всего периода гестации и новорожденные в раннем неонатальном периоде Достоверность результатов, полученных при предварительной обработке данных, позволила ограничить объем выборки 160 человек По результатам ретроспективного анализа было сформировано 3 основные клинические группы I группа (п = 80), беременные с физиологическим течением беременности, II группа (п = 50), беременные с инсулинзависимым сахарным диабетом, III группа (п = 30), беременные с гестационным сахарным диабетом (инсулиннезависимая форма)

Актуальность проблемы, рассматриваемой в данной работе, очевидна Одним из широко используемых методов диагностики состояния внутриутробного плода является допплерометрия Неинвазивность, безопасность для матери и плода данного метода обусловили его широкое использование в акушерской практике По этим же причинам он был выбран как основной верифицирующий подход и в нашем исследовании

В этой связи, нами, проводилось более детальное динамическое изучение маточно-плацентарно-плодового кровотока у беременных с СД

Проведенные ранее исследования (Haddad В , et al 1993 , Zimmerman Р, et al, 1994), показали, что развитие беременности у больных диабетом женщин, так же как и у здоровых, сопровождается снижением резистентности сосудов матки, о чем свидетельствуют показатели кровотока в маточных артериях При сосудистой патологии показатели резистентности, регистрируемые в маточной артерии, несколько больше, чем при не осложненном течении СД, но достоверной разницы между ними, по данным ряда авторов, выявлено не было

В результате проведенных нами исследований обнаружено, что исходное значение систоло-диастолического отношения (СДО) кривых скоростей кровотока (КСК) правой маточной артерии (ПМА) во второй (СДО ПМА 1,96 (2,31-1,65)) и в третьей (СДО ПМА 1,91 (2,67-1,92)) клинических группах по сравнению с первой группой (СДО ПМА 2,13 (2,671,92)) достоверно отличается (р<0,05) (таблица 1)

Таблица 1

Показатели кровотока маточных артерий в I триместре беременности в

обследуемой выборке (СДО)

Показатели I группа (норма) II группа (ИЗСД) III группа (ГСД) Вероятность ошибки (Р)

(медиана и интерквартильный интервал)

п = 80 п = 50 п = 30 I-II I-III

2,13 *# 1,96 # 1,91 * 0,001 0,002

ПМА (2,67-1,92) (2,31-1,65) (2,22-1,71)

2,14 2,06 2,06 0,293 0,345

ЛМА (2,81-1,78) (2,58-1,76) (2,6-1,68)

достоверйые различия средних (р<0,05) при физиологическом и гестационном сахарным диабетом

# - достоверные различия средних (р<0,05) при физиологическом и ИЗСД

В левой маточной артерии (ЛМА) кровоток у больных диабетом беременных достоверно не отличается от такового у здоровых беременных Однако отмечено, что значение сосудистого сопротивления у беременных с СД ниже установленного в контрольной группе, причем независимо от типа сахарного диабета (таблица 1)

Таким образом, при рассмотрении показателей допплерометрии в I триместре беременности мы обнаружили статистически значимую высокую интенсивность кровотока в правой маточной артерии как при ИЗСД, так и при ГД, что по нашему мнению обусловлено медикаментозным воздействием (спазмолитическая, гормоно- и витаминотерапия), проводимой этому контингенту беременных терапии, так как II группа обследуемых была сформирована в основном из беременных состоящих на стационарном лечении в отделении патологии беременных

Во II триместре гестации также обнаружено, что исходное значение СДО КСК ПМА во II (1,72 (1,88-1,65)) и в III (СДО ПМА 1,73 (1,85-1,65)) клинических группах имеет достоверные отличия по сравнению с I обследуемой группой (СДО ПМА 1,64 (1,78-1,53)) (р<0,05) При исследовании маточно-плацентарной гемодинамики в III триместре гестации также обнаружено достоверное отличие показателей в правой маточной артерии у больных диабетом беременных от таковых при физиологическом течении гестации Средние значения составили в I группе 1,61 (1,71-1,55), в III группе 1,71 (1,89-1,61) (р<0,05)

При исследовании плодово-плацентарного кровотока во II триместре беременности установлено, что на данном этапе развития внутриутробного плода, как при сахарном диабете матери, так и при физиологическом течении беременности отсутствуют достоверные отличия в показателях КСК в средней мозговой артерии, артерии пуповины и аорте плода Тем не менее, на протяжении 2-ой половины беременности, когда отмечается интенсивный рост терминального русла и развитие васкуляризации концевых ворсин плаценты наблюдается снижение показателей сосудистой резистентности в артерии пуповины как не осложненной, так и осложненной сахарным диабетом беременности

На следующем этапе исследования изучали показатели кровотока в средней мозговой артерии (СМА) плода во II и III триместрах беременности Так во II триместре гестации в СМА регистрировались следующие данные у 4 (7%) беременных с ИЗСД показатели СДО не превышали значений, характерных для этого срока У 6 (11%) отмечалось снижение показателя (на 15%) У 40 (82%) отмечалось увеличение показателя СДО (на 20% от нормативных значений) Средние значения составили 4,42 (5,3-3,89)

Необходимо отметить, что в III триместре беременности показатели в правой маточной артерии у больных диабетом беременных достоверно отличались от таковых при физиологическом течении гестации Так среднее значение СДО ПМА в I группе составило - 1,61 (1,71-1,55), во II группе -1,74(1,86-1,62) (р < 0,05) (таблица 2) Особого внимания заслуживает отсутствие усиления интенсивности кровотока в маточных артериях при гестационном сахарном диабете на протяжении II и III триместра беременности, что несомненно приводит к снижению перфузии Ог в плаценте Это и обуславливает, на наш взгляд, выявленные особенности гемодинамики в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода

При оценке показателей гемодинамики в артерии пуповины (АП) мы обнаружили статистически значимые отличия при ИЗСД и ГСД Интенсивность кровотока в АП при физиологическом течении беременности (СДО АП 2,27 (2,39-2,13)) и гестационном сахарным диабетом (СДО АП 2,14 (2,33-2,0)) статистически значимо выше, чем при ИЗСД (СДО АП 2,34 (2,452,15)) Анализ полученных данных показал, что в большей степени выражены изменения кровотока в АП у беременных с СД I типа, что обусловлено наличием сосудистых осложнений при данном виде патологического процесса Данные изменения свидетельствуют об ухудшении состояния плода при СД матери

Оценка кровотока в аорте (АО) плода показала достоверное его отличие при ИЗСД от такового при физиологическом течении беременности (таблица 2) Так, среднее значение СДО в аорте плода у здоровых беременных составило 3,49 (4,3-3,29), у беременных с ИЗСД - 4,2(5,24-3,47) (P < 0,05)

В III триместре беременности, при изучении показателей кровотока в СМА выявлены следующие изменения у 6 (11%) беременных с ИЗСД

показатели СДО не превышали нормативных значений, у 8 (16,5%) отмечалось увеличение показателя СДО (на 25%) У 36 (72%) отмечалось снижение показателя (на 7%) Средние значения составили 4,01 (5,07-3,33) (р<0,05) (таблица 2)

Очевидно, что плод с исходно выраженным расширением СМА (дилатация СМА из-за длительной фетальной гипоксемии) не способен дальше усилить мозговой кровоток Вероятно, имеется какой-то "предел" (резерв) вазодилатации Используя этот резерв в более ранние сроки беременности, при длительно существующей централизации кровообращения, вызванной хронической гипоксемией, плод лишается возможности лабильно и адекватно реагировать на стрессовые воздействия в конце беременности Что катастрофически снижает возможности плода на необходимую для него адаптацию к концу беременности В результате чего, из-за потери вазореактивности мозговых сосудов (возможности компенсаторного усиления мозгового кровотока за счет фетальной централизации) основной гипоксически-ишемический "удар" приходится на ЦНС плода

Таблица 2

Показатели маточно-плацентарно-плодового кровотока в III триместре _ беременности в обследуемой выборке (СДО)_

Показатели I группа (норма) II группа (ИЗСД) III группа (ГСД) Вероятность ошибки

(медиана и интерквартильный интервал) (Р)

п = 80 п = 50 п = 30 1-Ц 1-Ш П-Ш

СМА 4,31* (4,85-3,58) 4,01 # (5,07-3,33) 4,14* (4,9-3,79) 0,001 0,037 0,269

АП 2,27 *# (2,39-2,13) 2,34 # (2,45-2,15) 2,14* (2,33-2,0) 0,345 0,002 0,006

АО 3,49 # (4,3-3,29) 4,2# (5,24-3,47) 3,55 (4,71-3,26) 0,031 0,549 0,811

ПМА 1,61* (1,71-1,55) 1,74 (1,86-1,62) 1,71 * (1,89-1,6) 0,102 0,005 0,940

ЛМА 1,62 (1,711,54) 1,64 (1,8-1,53) 1,7 (1,85-1,5) 0,923 0,356 0,683

* - достоверные различия средних (р<0,05) при физиологическом и гестационном сахарным диабетом

# - достоверные различия средних (р<0,05) при физиологическом и ИЗСД

При рассмотрении показателей мозгового кровотока плода в III триместре беременности полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении сосудистого сопротивлении в СМА плода при СД матери по сравнению с его показателями при физиологическом течении беременности (таблица 2) Так среднее значение СДО в СМА плода у

здоровых беременных составило 4,31 (4,85-3,58), у больных диабетом I типа беременных - 4,01 (5,07-3,33) (р<0,05) Статистически достоверное изменение кровотока в СМА плода установлено как при ИЗСД, так и при

гсд

Эти изменения свидетельствуют о расширении просвета мозговых сосудов плода, которое обусловлено включением механизма защиты его головного мозга в условиях гипоксии, характерной для фето-плацентарного комплекса больных СД матерей

При сахарном диабете интенсивность мозгового кровотока на этом этапе развития плода остается неизменной, что с одной стороны согласуется с механизмом централизации, а с другой стороны свидетельствует об отсутствии свойственного физиологическому течению беременности периода гипероксии

При анализе допплерометрических показателей при ИЗСД и ГСД были выявлены идентичные изменения во всех исследуемых сосудах плода на протяжении всего периода гестации, учитывая полученные данные мы посчитали возможным объединить данные группы для более наглядного схематического отображения существенных отличий в состоянии гемодинамики плода по сравнению с группой контроля

Обращают на себя внимание впечатляющими отличиями не только в показателях СДО в норме и при сахарном диабете, но и в характере кривых, отражающих эти показатели

На рисунке 1 графически представлены показатели СДО СМА, АП и АО плода на протяжении всей беременности (А В Орлов, 2006) при ее физиологическом течении На рисунке 2 - при беременности осложненной сахарным диабетом (собственные данные)

I —ВИН СМД «»»»»»дл «юфщюдо

Рисунок 1 Показатели СДО средней мозговой артерии, нисходящей аорте и артерии пуповины при физиологическом течении беременности (А В Орлов,2006)

Исследования А В Орлова (2006) убедительно показали, что при динамическом наблюдении за показателями гемодинамики в маточно-фето-плацентарной системе у здоровых беременных (при ретроспективном анализе) удается выделить определенные отрезки времени, когда интенсивность мозгового кровотока плода претерпевает существенные изменения При исследовании содержания уровня кислорода в крови артерии пуповины (В В Авруцкая, 2006) было показано, что изменения периферического сопротивления в сосудах головного мозга имеет прямую связь с напряжением Ог в крови плода

7

2--

1--

О 4—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,— 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

|' .........cm ——|

Рисунок 2 Показатели СДО средней мозговой артерии, нисходящей аорте и артерии пуповины при беременности на фоне сахарного диабета

Плод растет и развивается в «гипоксической среде» на протяжении всей беременности и несмотря на это нормально существует даже с излишком Ог для метаболических нужд (Bryan S Richardson, Alan D Bocking, 1998) Особенно тяжелая гипоксемия отмечается в ранние сроки беременности, когда рОг в крови плода не достигает 20 мм рт ст (В В Авруцкая, 2006)

В 15-19-20 нед показатели СДО КСК в 3-х сосудах (СМА, АП, АО) достоверно не отличаются друг от друга, как при физиологическом, так и осложненном сахарным диабетом течении беременности

Другими словами, показатели кровотока в период стартовой гипоксии (по А В Орлову, 2006) у больных сахарным диабетом не отличаются от таковых при физиологическом течении беременности

По-видимому, это связано с незрелостью регуляторных систем плода, поддерживающих его гомеостаз, поскольку уже через неделю (20-21 нед) ситуация резко изменяется

Плод вступает во II период своего развития (по А В Орлову, 2006), в котором основным источником опасности для него становится избыток кислорода - "период прогрессирующей гипероксии" 21-27 нед беременности По данным В В Авруцкой (2006) напряжение Ог в крови плода

увеличивается с 21 до 45 ммртст На этом отрезке времени начинают проявляться первые существенные отличия в показателях фетального кровотока при физиологическом и осложненном СД течении беременности

В ответ на рост РОг в крови плода (физиологическое течение беременности) СДО КСК СМА увеличивается с 3,5 до 5,7 (р<0,16), в то время как при сахарном диабете максимум в показателях СДО КСК в СМА не превышает 4,5 (р<0,21) Обдумывая полученные результаты, можно предположить, что РОг в крови плода при сахарном диабете не столь велико, как в норме

Вторая особенность, обращающая на себя внимание связана с длительностью периода "прогрессирующей гиперогксии" - если при физиологическом течении беременности он длится с 21 по 28 нед, то при сахарном диабете с 21 до 24 нед беременности, иначе говоря, максимальное насыщение плодовой крови кислородом наступает с 28 нед при физиологическом течении беременности и с 24 нед при сахарном диабете

Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что предел насыщения плодовой крови Ог различен при физиологическом и осложненном сахарным диабетом течении беременности, о чем свидетельствуют показатели СДО в СМА (5,3 -4,5)

Что касается показателей кровотока в нисходящей части аорты в обсуждаемый период времени, то существенных отличий не выявлено

Кровоток в сосудах пуповины у беременных с сахарным диабетом имеет выраженные отличия от кровотока при физиологическом течении беременности Если при последней отмечается прогрессирующее снижение периферического сопротивления и усиление пуповинного кровотока (СДО от 3,8 до 2,21), то при сахарном диабете кривая носит «застывший характер» (СДО в 21 нед 3,2, в 38-40 нед - 3,2) Это принципиальное отличие в состоянии пуповинного кровотока, по нашему мнению, свидетельствует об участии других механизмов в поддержании гомеостаза плода у беременных с сахарным диабетом

Нельзя не отметить и отличия в показателях кровотока в аорте плода Имеет место «диабетический крест» - в 30-32 нед беременности периферическое сопротивление в нисходящей части аорты плода выше, чем в мозговой артерии (рисунок 2) Мы не встретили этот феномен ни при каких других осложнениях беременности Не исключена вероятность, что спазм нисходящей части аорты обеспечивает дополнительный приток крови к мозгу Если при физиологическом течении беременности по мере ее прогрессирования отмечается снижение периферического сопротивления в артерии пуповины, то при сахарном диабете оно остается стабильно высоким Идентичность показателей СДО в 38-40 нед и 17-19 нед, по нашему мнению свидетельствует об идентичности содержания Ог в пересчете на единицу веса плода - нижний уровень парциального напряжения кислорода около 20 ммртст (Bryan S Richardson etal, 1998), что является порогом «физиологической переносимости» (Ю И Барашнев, 1998)

Поскольку допплерометрическое исследование фетального кровотока составило основу настоящей работы, следует более подробно остановиться на адаптивных механизмах функциональной системы «мать-плацента-плод», изучаемых с помощью этой методики

При проведении функциональной пробы с задержкой дыхания матери было обнаружено 3 типа реакции СМА плода дилатация, спазм, ареактивный результат теста При этом у беременных с физиологическим течением гестации дилатация регистрировалась в 95% случаев, спазм - в 5%, ареактивность не регистрировалась, при ГСД - 60%, 40% соответственно, тогда как при ИЗСД у матери дилатация наблюдалась в 20,4% случаев, спазм — в 79,6%, ареактивность - 3,4% Согласно данным МЮ Гиляновского (2003), спазм и ареактивный результат теста на задержку дыхания матери свидетельствует о неблагополучном состоянии плода, снижении его адаптационно-компенсаторных возможностей (по результатам наших исследований в 85% случаев спазм сосудов СМА в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания коррелирует с гипоксическими маркерами кислотно-щелочного состояния и содержанием нейроспецифической енолазы пуповинной крови)

Для определения состояния мозговой гемодинамики всем новорожденным из исследуемых групп в 1, 3, 6 сутки жизни проводилось допплерометрическое исследование СДО КСК ПСМА и ЛСМА При анализе полученных данных обращает внимание наметившаяся тенденция к снижению значений индексов сосудистой резистентности КСК СМА на шестые сутки раннего неонатального периода по сравнению с теми же показателями в конце антенатального периода и в течении первых суток после родов То есть происходит усиление мозгового кровотока новорожденного к концу раннего неонатального периода Во II клинической группе наблюдались самые низкие значения индексов резистентности КСК СМА на 6 сутки То есть у детей из II группы сохраняются признаки выраженной централизации кровообращения Компенсаторное расширение СМА у новорожденных II группы является несвоевременной защитной мерой, направленной на улучшение мозгового кровообращения Несвоевременность объясняется тем, что в конце беременности на фоне хронической гипоксии плод потерял возможность адекватно регулировать свой мозговой кровоток (спазм и ареактивность в ответ на пробу с задержкой дыхания), когда была огромная необходимость в компенсаторной централизации фетального кровотока при стрессовых ситуациях Потеря плодом мозговой вазореактивности в конце беременности делает мало эффективным в качестве защиты централизацию его кровообращения в послеродовом периоде, что проявилось развитием неврологических нарушений различной степени тяжести в 78% случаев церебральная ишемия (ЦИ) I степени в 40%, ЦИII степени в 32%, ЦИ III степени в 6% случаев

Особое значение имели исследования газового состава пуповинной крови, поскольку они позволяли достоверно судить о наличии или отсутствии гипоксии Было обнаружено, что в группе с ИЗСД у матери

средние значение рН составляют 7,22±0,01 в артериальной крови и 7,14±0,01 в венозной крови, рО2 - 25,46±1,18 и 13,18±0,68, рСО2 - 48,37±1,74 и 63,86±2,39 соответственно, что по данным литературы (И В Дуда, В И Дуда, 1997) свидетельствует о наличии гиперкапнии, сочетающейся с ацидемией на фоне полной декомпенсации в системе регуляции фетальной гемодинамики гипоксического генеза При сопоставлении этих данных с результатами функциональной пробы с задержкой дыхания матери выявлено, что у новорожденных с выраженными явлениями гиперкапнии, ацидемии отмечался спазм артерии пуповины и сосудов головного мозга плода как во II так и в III триместрах беременности

Анализируя исходы родов, необходимо отметить, что самые неблагоприятные показатели оценки состояния новорожденного по шкале Апгар наблюдались в группе с ИЗСД матери у детей с признаками диабетической фетопатии Более низкая оценка по шкале Апгар у новорожденных II группы по сравнению с I и III группами в основном происходила из-за перинатального поражения ЦНС, которое проявлялось в виде мышечной гипотонии, тремора подбородка и конечностей, нарушении сосания глотания Респераторные нарушения (отсутствие самостоятельного дыхания, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, жесткое, ослабленное дыхание, рассеянные хрипы в легких) наблюдались у 75% новорожденных

Это, очевидно, говорит о наличии выраженных патологических изменений гипоксического характера, которые имелись внутриутробно у плодов II группы, на фоне полной декомпенсации в системе регуляции фетальной гемодинамики

Таким образом, наличие неврологической симптоматики можно связать не только с перенесенной в родах гипоксией, но и с неблагоприятным влиянием диабета матери

Все указанное явилось обоснованием поиска объективных критериев прогнозирования поражения ЦНС у новорожденных, матери которых больны сахарным диабетом Как показали наши исследования, этой цели как нельзя лучше служит определение в пуповинной крови новорожденного нейроспецифической енолазы, повышение концентрации которой независимо от нозологической формы материнской патологии, определяется тяжестью перенесенной перинатальной гипоксии

Полученные данные свидетельствуют, что уровень содержания нейроспецифической енолазы в крови пуповины у плодов II группы более чем в 5 раз превышал таковой в крови здоровых плодов При гестационном сахарном диабете отмечается повышение уровня содержания НСЕ в крови пуповины по сравнению с группой контроля в 4,1 раза Степень увеличения уровня НСЕ у новорожденных с перинатальной патологией ЦНС зависело от тяжести повреждения головного мозга, активности деструктивных процессов, вызывающих изменения на уровне клетки, обусловленные недостатком кислорода Увеличение содержания НСЕ в крови у плодов сочеталось с диссоциированной или стойкой равномерной задержкой

формирования тонических и рефлекторных реакций в периоде новорожденное™

Известно, что основной причиной поражения сосудов при сахарном диабете является хроническая гипергликемия (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993, 1995) При этом воздействию гипергликемии в первую очередь подвергается эндотелий сосудов, который является функционально активным компонентом сосудистой стенки не только вследствие стратегического расположения между ней и кровотоком, но и благодаря способности вырабатывать огромное количество важнейших биологически активных веществ, участвующих в поддержании гомеостаза организма и регулирующих тонус сосудов, что позволяет рассматривать эндотелий сосудистой стенки, как уникальное «эндокринное дерево» (О Е Ваизова и соавт, 2000, О А Гомазков, 2001, 2004, А И Рыбкин и соавт, 2004, V Bansal et al, 2006, M Nieuwdorp et al, 2006)

Среди показателей, отражающих функциональное состояние эндотелия, важная роль отводится факторам, осуществляющим регуляцию тонуса сосудов (оксиду азота, эндотелину-1) Сведения о характере изменений вышеуказанных вазоактивных факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию у детей рожденных от матерей с сахарным диабетом немногочисленны, разноречивы и представлены преимущественно у взрослых (И И Дедов и соавт, 2001, Г И Сивоус, 2003, О H Бондаренко и соавт, 2004, О А Гомазков, 2005, V Bremer et al, 1997, W G Mayhan et al, 1998, H Hua et al, 2001, S Verma et al, 2002, S Goruppi, J M Kyriakis, 2004, T J Rabelink, T F Luscher,2006, SMSweitzer et al, 2006) Вместе с тем, углубленное изучение патогенеза церебральной ишемии у новорожденных с позиции сосудистой теории расширит наши знания в понимании механизмов формирования этого тяжелого осложнения сахарного диабета у их матерей

В этом отношении перспективным следует считать изучение роли эндотелиальной дисфункции в формировании перинатального гипоксического поражения головного мозга у новорожденных матери которых больны сахарным диабетом, что и является одним из важных этапов нашего исследования

В аспекте реализации данной цели нами исследовался уровень оксида азота (NOx) и эндотелина-1 (ЕТ-1) в крови пуповины у всех новорожденных из исследуемых групп

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что в целом у новорожденных во II и III клинической группе имела место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением уровня NOx и повышением концентрации ЕТ-1 по сравнению с группой контроля

Достоверно значимые изменения в содержании NOx в крови пуповины были выявлены между тремя клиническими группами (р<0,05) В группе где беременность протекала на фоне ИЗСД отмечались самые низкие показатели NOx по сравнению с группой контроля и группой где беременность осложнилась гестационным сахарным диабетом (13,2±0,7, 22,5±0,5 и 15,75±1,3 соответственно) (р<0,05) В месте с тем, при анализе уровня

содержания ЕТ-1 в крови пуповины нами также обнаружены достоверные различия между исследуемыми группами Так, содержание ЕТ-1 в I группе составляет 1,92±0,31 во II группе (ИЗСД) этот показатель равен 5,2±0,9, в III группе (ГСД) соответствует 3,66±0,2 (р<0,05) Это согласуется с результатами исследований других авторов, указывающих на изменение работы эндотелиальных клеток на самых ранних этапах развития заболевания (Я Ю Кондратьев и соавт, 1998, О М Смирнова, 1999, И И Дедов и соавт , 2001, Е И Соколов, 2001, В А Метельская и соавт, 2004, А И Рыбкин и соавт, 2004, М R Adams et al, 2000, F Cerielo, 2000, J В Meigs et al, 2006)

Обращает на себя внимание, что более выраженная эндотелиальная дисфункция выявлялась у новорожденных матери которых больны инсулинзависимой формой сахарного диабета, причем наиболее существенно повышался уровень ЕТ-1 по сравнению с группой с физиологическим течением беременности и группой где беременность протекала на фоне гестационного сахарного диабета

Столь выраженная дисфункция эндотелия сосудов у детей родившихся у беременных с ИЗСД развивается под воздействием гипергликемии и обусловлена тем, что эндотелиальные клетки как крупных, так и мелких сосудов являются инсулиннезависимыми, то есть не требующими присутствия инсулина для транспорта в них глюкозы, поэтому в условиях гипергликемии глюкоза беспрепятственно проникает в эндотелий сосудов и, вызывает дисфункцию этих клеток, приводит к уменьшению эндотелийзависимого расслабления сосудов, увеличению вазоконстрикции, стимуляции гиперплазии гладкомышечных клеток, ремоделированию сосудов (А А Скоромец и соавт, 1998, И И Дедов и соавт, 2001, J Н Pmkney et al, 1997, RVHogikyan et al ,1998, С Culmsee et al ,2005, S Tesfaye et al ,2005)

Инактивация NO происходит при участии реактивных кислородных радикалов, образующихся в большом количестве в результате «окислительного стресса», наблюдаемого при ИЗСД (Я Ю Кондратьев и соавт, 1998, ОМ Смирнова, 1999, И А Бондарь, ВВКлимонтов, 2001, И И Дедов и соавт , 2001,2002,2003, N Е Cameron et al, 2001, A Cerielo, 2000, L Hounsom et al ,2004, J -S Silvestre, ВI Levy,2006) Помимо этого, окислительный стресс способствует повышению продукции ЕТ-1, участвующего в развитии перинатального гипоксического поражения головного мозга плода (Г Р Галстян,2002)

Резюмируя проведенные собственные исследования и данные литературы, можно заключить, что в центре запуска патологических реакций, приводящих к развитию церебральной ишемии у новорожденных, находится поврежденная клетка эндотелия сосудов Беспрепятственное проникновение глюкозы в эндотелиальные клетки нарушает сбалансированную выработку эндотелием вазоактивных факторов В результате нарушается внутриорганная и тканевая гемодинамика, активируются процессы пролиферации сосудов и гладкомышечных клеток Таким образом,

эндотелиальной дисфункции принадлежит важная роль в возникновении, развитии и прогнозе характера течения церебральной ишемии у новорожденных матери которых страдают инсулинзависимым сахарным диабетом

Исходя из полученных результатов, при реализации поставленных задач, нами получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что характер ответной реакции мозговых сосудов плода на пробу с апноэ матери четко отражает уровень «физиологического резерва», сохраненного плодом для противостояния «родовому стрессу» Дилатация сосудов головного мозга плода на апноэ матери является объективным признаком, свидетельствующим о достаточном физиологическом резерве После родов отсутствие роста в крови плода нейроспецифической енолазы является убедительным признаком отсутствия гипоксического поражения мозга плода и новорожденного

Спазм сосудов головного мозга плода на апноэ матери указывает на гипоксическое поражение, что подтверждается повышением уровня нейроспецифической енолазы и эндотелина-1 в пуповинной крови новорожденного

Особого внимания заслуживает тот факт, что при ИЗСД типичной для этой группы плодов реакцией является спазм средней мозговой артерии плода

Таким образом, полученные данные о состоянии мозговой гемодинамики и характере ее изменений в ходе проведения функциональных проб позволяют оптимизировать тактику ведения беременных при СД матери, а так же конкретизировать время родоразрешения

ВЫВОДЫ:

1 При сахарном диабете у беременных плодовая гемодинамика в течении всего антенатального периода изменяется, как и при физиологическом течении гестации, однако, выраженность этих изменений указывает на сохранение плодовой гипоксемии

2 При проведении функциональной пробы с задержкой дыхания матери у беременных с ИЗСД во II и III триместрах беременности регистрируется спазм СМА плода, тогда как при ГСД регистрируется дилатация сосудов головного мозга плода, что указывает на существенные различия состояния плода при различных формах СД

3 У беременных с ИЗСД снижение показателей кровотока (СДО) меньше 4,01 в СМА, спазм сосудов головного мозга плода в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности, коррелирует с гипоксическими маркерами кислотно-щелочного состояния пуповинной крови новорожденных регистрируется снижение pH, рО2, повышение рСО2 в пуповинной крови, оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни - 4-5 баллов у 63% новорожденных

4 У беременных с ИЗСД снижение показателей кровотока (СДО) меньше 4,01 в СМ А, спазм сосудов головного мозга плода в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности, коррелирует с повышением уровня нейроспецифической енолазы до 167,7 мг/л , а также с увеличением содержания эндотелина-1 до 5,2 пкг/мл и снижением уровня оксида азота до 13,2 мкмоль/л в крови пуповины, сопровождается развитием неврологических осложнений у 78% новорожденных в раннем неонатальном периоде

5 При беременности на фоне ГСД снижение показателей кровотока (СДО) на кануне родов менее 4,14 в СМА, спазм сосудов головного мозга плода в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности, коррелирует с повышением НСЕ до 141,5 мг/л, повышение содержания ЕТ-1 до 3,66 пкг/мл и снижением >Юх до 15,75 мкмоль/л в крови пуповины, сопровождается развитием неврологических осложнений у 33,3% новорожденных в раннем неонатальном периоде

6 Выбор срока и метода родоразрешения у беременных с ИЗСД и ГСД по результатам функциональной пробы с задержкой дыхания у матери определяется характером реакции СМА плода При дилатации СМА показаны спонтанные роды через естественные родовые пути При спазме и ареактивности СМА необходимо своевременно решить вопрос об абдоминальном родоразрешении

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 В перечень исследований проводимых беременным с инсулинзависимым и гестационным сахарным диабетом во II и III триместрах беременности необходимо включать допплерометрию сосудов маточно-плацентарно-плодового комплекса

2 Оценку показателей допплерометрии необходимо проводить с учетом результата СМА и АП в ответ на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери

3 Спазм сосудов головного мозга плода в ответ на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери во II триместре беременности у женщин с сахарным диабетом, следует рассматривать как фактор угрожающего развития шпоксически-ишемических повреждений головного мозга плода II и III степени тяжести

4 Спазм сосудов головного мозга плода в ответ на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности у женщин с сахарным диабетом, следует рассматривать как признак требующий своевременного решения вопроса об абдоминальном родоразрешении

5 С целью прогнозирования манифестации поражения ЦНС у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, может быть использовано определение в пуповинной крови нейроспецифической енолазы, при повышении концентрации которой до 167,7 мг/л, должно расцениваться как объективный показатель формирования патологического процесса

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Заманская Т А , Орлов В И , Орлов А В , Амелина С С , Тимолянова Е К , Бабикова Г Ш , Кригер С Ю , Кох JIВ Интенсивность маточного кровотока в зависимости от уровня СЭФР при физиологичном и осложненном течении беременности 1-го триместра // Сборник научно-практических материалов «Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» -2003-Ростов-на-Дону-№1 -С 8

2 Кох JIB Реакция фетальной гемодинамики при функциональной нагрузке у женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом // Сборник научных материалов «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии» - 2004 - Ростов-на-Дону - С 37

3 Заманская Т А, Кох JIВ Особенности плодового кровотока у беременных с сахарным диабетом // Сборник научно-практических материалов «Современные проблемы диагностики и лечения нарушения репродуктивного здоровья женщин» - 2005 - Ростов-на-Дону - С 18

4 Заманская Т А, Орлов А В , Кох JIВ Особенности гемоциркуляции в межворсинковом пространстве при физиологическом и осложненном течении беременности // Известия высших учебных заведений СевероКавказский регион «Актуальные проблемы акушерства и педиатрии» Естественные науки Спецвыпуск - 2005 - С 8

5 Кох J1В Особенности маточно-фетоплацентарной гемодинамики у беременных страдающих сахарным диабетом // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион «Актуальные проблемы акушерства и педиатрии» Естественные науки Спецвыпуск - 2006 - С 41

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 383 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12 % из них. В настоящее время не подвергается сомнению высокая вероятность перинатальной патологии у детей, от больных СД. Частота выраженных нарушений внутриутробного развития плода при ИЗСД приближается к 100%, они приводят к высокой перинатальной смертности, в ряде регионов России достигающей 40%. Большую озабоченность вызывает заболеваемость новорожденных и детей первых лет жизни, матери которых во время беременности болели СД (Федорова М.В. с соавт., 2001).

Сахарный диабет это заболевание, в патогенезе которого лежит абсолютный или относительный недостаток инсулина в организме, вызывающий нарушение обмена веществ и патологические изменения в различных органах и тканях (Шехтман М.М. с соавт., 1989). Течение сахарного диабета во время беременности имеет существенные особенности, поскольку на текущий процесс основного заболевания наслаивается глубокая гормональная и метаболическая перестройка, возникающая в организме женщины в связи с началом функционирования единой системы «мать-плацента-плод». Этим и объясняются те особенности фето-плацентарного комплекса, которые наблюдаются у беременных с сахарным диабетом, особенности роста плода, кровообращения плода и плаценты.

В связи с этим, одной из основных задач здравоохранения, решение которой сможет улучшить демографическую ситуацию в России, является снижение перинатальной заболеваемости и смертности. За последние 15 лет в 4-5 раз возросла общая заболеваемость новорожденных; нарушение физического и нервно-психического развития отмечаются у 1А детей первого года жизни (Савельева Г.М., 1998). Частота таких грозных, инвалидизирующих состояний, как церебральный паралич, умственная отсталость и других неврологических расстройств остается высокой -1,5-2,5 на 1000 родившихся живыми. Нарушение физического и нервно-психического развития были выявлены у 26,4% детей первого года жизни. Среди них у 20,4% детей отмечались легкие функциональные нарушения ЦНС (повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, преходящий мышечный гипертонус, задержка темпов моторного развития, нарушения сна), а у 5,9% были выраженные нарушения функции нервной системы в виде гемипареза, гипертензионно-гидроцефального синдрома, задержки двигательного и речевого развития. Однако статистические данные не отражают всей трагедии, которая постигает семью больного ребенка (Савельева Г.М., 1998).

У детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, имеются отличительные особенности, так как в периоде внутриутробного развития они находятся в особых условиях - гомеостаз плода нарушен вследствие гипергликемии у матери, гиперинсулинимизма и хронической гипоксии у плода. Новорожденные отличаются по своему внешнему виду, адаптационным способностям и особенностям метаболизма. Высокий удельный вес гипоксически-ишемических повреждений мозга в структуре детской заболеваемости свидетельствует об отсутствии в акушерской практике единого мнения о том — когда, где и каким путем должна быть завершена беременность у женщин с такой экстрагенитальной патологией как сахарный диабет.

В настоящее время в распоряжении врачей имеется много методов для оценки состояния плода: кардиотокография, допплерометрия, электрокардиография, оценка биофизического профиля (Кулаков В.И. с соавт., 1998, Стрижаков А.Н. с соавт., 1987,1990, 1991, Владимиров Ю.М. с соавт., 1991, Дуду В.И. с соавт., 2000).

В первую очередь речь идет о допплерометрии и КТГ. Первый метод позволяет выявить наличие или отсутствие нарушений состояния плода с точностью 71%, а второй - 75% (Кулаков В.И. с соавт., 2000). Помимо недостаточно высокой диагностической точности эти методы позволяют, с нашей точки зрения, оценить состояние плода в состоянии относительного "физического покоя", что не позволяет спрогнозировать реакцию плода на гипоксемию, неизбежно присутствующую в конце беременности при не компенсированном сахарном диабете, и непосредственно в процессе родового акта. Если адаптпционно-компенсаторные резервы плода перед родами достаточны, исход родов и их последствия носят физиологический характер, но если имеет место снижение уровня этих резервов^ то потери в здоровье плода непредсказуемы. Актуальность такого подхода находит подтверждение в монографии И.С. Сидоровой "Физиология и патология родовой деятельности" (2000).

Таким образом, предлагаемые диагностические методы не позволяют дать убедительную оценку состояния внутриутробного плода с учетом его резервных компенсаторно-приспособительных возможностей, самые высокие требования к которым предъявляются в конце беременности и во время родов (Лбрамченко В.13., 1997, Сидорова И.С. с соавт., 2000).

Составляющие этих адаптационных возможностей многообразны: система активации анаэробного гликолиза, структура фетального гемоглобина, обладающая высочайшим сродством к кислороду, выход в кровоток депонированной в печени плода крови, увеличение ЧСС и повышение работы левых отделов сердца при стрессовом воздействии, усиление селезеночного кровотока с целью ускорения выработки плодовых эритропоэтинов и других факторов гемопоэза (Федорова М.В., 1982, Гармашева Н.Л. с соавт., 1985, Тур А.Ф., 1955, 1967, Abuhamad, AZ. Et al., 1995)

Среди всех перечисленных, компонентов ведущее место принадлежит феномену централизации кровообращения внутриутробного плода. Важно5 при этом подчеркнуть, что централизация кровообращения внутриутробного плода, по-видимому, последний резерв, используемый им, для поддержания собственного гомеостаза.

Несмотря на весомую роль допплерометрии в изучении гемодинамических процессов, происходящих в функциональной "системе мать-плацента-плод" (Демидов В.Н., Стрижаков А.Н., 1989,1992; Медведев М.В., 1993, 1994; Kurjak A. et al., 1992, 1993, 1994), практически нет работ, в которых бы исследовались адаптационно-компенсаторные механизмы фетальной гемодинамики плода в конце беременности осложненной сахарным диабетом различной степени компенсации.

Приведенные данные показывают, что в конце беременности огромная нагрузка ложится на гемодинамику плода и ее регуляторные резервно-адаптационные механизмы при физиологическом и особенно осложненном сахарным диабетом периоде гестации. Центральное место в этом процессе, несомненно, принадлежит феномену централизации фетального кровотока, который достаточно эффективно обеспечивает защиту головного мозга плода от гипоксического поражения.

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования, результаты которого позволят разработать функциональные нагрузочные пробы, позволяющие оценить сохранность адаптационно-компенсаторных резервов у внутриутробного плода при сахарном диабете у матери в конце беременности, так как именно от этих резервов зависит его жизнедеятельность и здоровье в процессе гипоксемии, сопровождающей сосудистые осложнения у матери в зависимости от формы заболевания и степени компенсации нарушений углеводного обмена.

Цель исследования: - на основании изучения интенсивности кровотока в средней мозговой артерии плода до и после функциональной пробы с задержкой дыхания матери оптимизировать оценку состояния плода при выборе срока и метода родоразрешения у беременных с сахарным диабетом для снижения перинатальных потерь.

Для выполнения поставленной цели исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить показатели кровотока в средней мозговой артерии плода на протяжении беременности у женщин с сахарным диабетом.

2. Установить допплерометрические показатели кровотока средней мозговой артерии и пуповинной артерии плода до и после проведения физиологической пробы с задержкой дыхания у женщин, с инсулинзависимым и гестационным сахарным диабетом.

3. Изучить взаимосвязь между характером функциональной пробы с задержкой дыхания матери с газовым составом пуповинной крови новорожденного и оценкой его состояния по шкале Апгар при различных формах сахарного диабета.

4. Установить корреляционную оценку между характером функциональной пробы с задержкой дыхания матери и уровнем оксида азота, эндотелина и нейроспецифического изофермента — енолазы в пуповинной крови.

5. На основании результатов исследований определить оптимальные сроки и методы родоразрешения у беременных с инсулинзависимым и гестационным сахарным диабетом.

Научная новизна

Впервые в настоящей работе изучена фетальная гемодинамика на протяжении беременности у матерей страдающих сахарным диабетом.

Изучена эффективность предложенного допплерометрического критерия оценки центральной и церебральной гемодинамики плода — функциональная проба с задержкой дыхания у беременных с сахарным диабетом.

Выявлены особенности фетальной адаптационной гемодинамической перестройки при функциональной нагрузке в конце беременности.

Разработаны варианты нарушений церебральной гемодинамики у новорожденного.

Оптимизированы сроки родоразрешения у беременных с СД с учетом реакции средней мозговой артерии плода на функциональную пробу.

Практическая значимость

С помощью допплерометрического исследования показателей кровотока в средней мозговой артерии плода до и в ответ на пробу с задержкой дыхания в конце беременности достоверно прогнозируется возможность гипоксически-ишемические повреждения; головного мозга плода при сахарном диабете матери, что позволяет снизить перинатальную заболеваемость и смертность новорожденных.

Положения, выносимые иа защиту:

1. Допплерометрическое исследование показателей кровотока в средней мозговой артерии плода совместно с пробой с задержкой дыхания у беременных страдающих сахарным диабетом является надежным методом прогнозирования неврологических нарушений у плодов.

2. Допплерометрические критерии диагностики неврологических нарушений у плодов в III триместре беременности подтверждаются) значительными изменениями показателей содержания в пуповинной крови нейроспецифических ферментов, а также изменениями показателй кислотно-щелочного состояния новорожденных, свидетельствующих о гипоксии.

3. При беременности осложненной инсулинзависимым сахарным диабетом, патологической ответной реакцией на пробу с задержкой* дыхания у матери является спазм средней мозговой артерии плода, что ретроспективно подтверждается низкой оценкой новорожденных по шкале Апгар (5-7 баллов), и соответствующими показателями КЩС пуповинной крови (повышение уровня рСО2 и снижения уровня рН) этих новорожденных.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и, обсуждены на XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» / 20 лет ЭКО в России. (Ростов-на-Дону, 2006).

Основные результаты работы и рекомендации вытекающие из них доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» 2006г.

Основные положения работы доложены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» от 17 мая 2007 года, протокол №6.

Публикации

Опубликовано 6 научных работ, из них по материалам диссертации 5, в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК министерства образования науки -2 статьи. Получена приоритетная справка на изобретение (от 27.02.07. №2007106791 (007367)).

Внедрение результатов в практику здравоохранения

Результаты работы и рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе в отделении акушерского мониторинга, патологии беременных, и родильном отделении ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии», а так же в ГУЗ «Областная больница №2» г.Ростов на Дону, МЛПУЗ «Родильный дом №5» г.Ростов на Дону.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 101 источников на русском- и 51 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 23 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. При сахарном диабете у беременных плодовая гемодинамика в течении всего антенатального периода изменяется, как и при физиологическом течении гестации, однако, выраженность этих изменений указывает на сохранение плодовой гипоксемии.

2. При проведении функциональной пробы с задержкой дыхания матери у беременных с ИЗСД во II и III триместрах беременности чаще всего регистрируется спазм СМА плода, тогда как при ГСД регистрируется дилатация сосудов головного мозга плода, что указывает на существенные различия состояния плода при различных формах СД.

3. У беременных с ИЗСД снижение показателей кровотока (СДО) меньше 4,01 в СМА, спазм сосудов головного мозга плода в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности, коррелирует с гипоксическими маркерами кислотно-щелочного состояния пуповинной крови новорожденных: регистрируется снижение рН, рО2, повышение рСО2 в пуповинной крови, оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни - 4-5 баллов у 63% новорожденных

4. У беременных с ИЗСД снижение показателей кровотока (СДО) меньше 4,01 в СМА, спазм сосудов головного мозга плода в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности, коррелирует с повышением уровня нейроспецифической енолазы до 167,7 мг/л., а также с увеличением содержания эндотелина-1 до 5,2 пкг/мл. и снижением уровня оксида азота до 13,2 мкмоль/л в крови пуповины, сопровождается развитием неврологических осложнений у 78% новорожденных в раннем неонатальном периоде.

5. При беременности на фоне ГСД снижение показателей кровотока (СДО) на кануне родов менее 4,14 в СМА, спазм сосудов головного мозга плода в ответ на функциональную пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности, коррелирует с повышением НСЕ до 141,5 мг/л, повышение содержания ЕТ-1 до 3,66 пкг/мл и снижением NOx до 15,75 мкмоль/л в крови пуповины, сопровождается развитием неврологических осложнений у 33,3% новорожденных в раннем неонатальном периоде.

6. Выбор срока и метода родоразрешения у беременных с ИЗСД и ГСД по результатам функциональной пробы с задержкой дыхания у матери определяется характером реакции СМА плода. При дилатации СМА показаны спонтанные роды через естественные родовые пути. При спазме и ареактивности СМА необходимо своевременно решить вопрос об абдоминальном родоразрешении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В перечень исследований проводимых беременным с инсулинзависимым и гестационным сахарным диабетом во II и III триместрах беременности необходимо включать допплерометрию сосудов маточно-плацентарно-плодового комплекса.

2. Оценку показателей допплерометрии необходимо проводить с учетом результата СМА и АП в ответ на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери.

3. Спазм сосудов головного мозга плода в ответ на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери во II триместре беременности у женщин с сахарным диабетом, следует рассматривать как фактор угрожающего развития гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода II и III степени тяжести.

4. Спазм сосудов головного мозга плода в ответ на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери в III триместре беременности у женщин с сахарным диабетом, следует рассматривать как признак требующий своевременного решения вопроса об абдоминальном родоразрешении.

5. С целью прогнозирования манифестации поражения ЦНС у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, может быть использовано определение в пуповинной крови нейроспецифической енолазы, при повышении концентрации которой до 167,7 мг/л., должно расцениваться как объективный показатель формирования патологического процесса.