Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомаи супратенториальной локализацией

Бажанов, Сергей Петрович

Диссертации по медицине → Нейрохирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомаи супратенториальной локализацией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бажанов, Сергей Петрович Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.18

Автореферат диссертации по медицине на тему Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомаи супратенториальной локализацией

004608836

На правах рукописи

БАЖАНОВ СЕРГЕЙ ПЕТРОВИЧ

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ

ЛОКАЛИЗАЦИИ

14.01.18 - нейрохирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ИЮЛ 2010

Санкт-Петербург 2010

004608836

Работа выполнена в ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова» в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Олюшин Виктор Емельянович

кандидат биологических наук Филатов Михаил Валентинович

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Хилько Виталий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Шулев Юрий Алексеевич

Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН

Защита состоится 0Юг в "час на заседании

диссертационного совета Д 208.077.01 при ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова» (191104, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан Л^2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Давыдов Е. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Несмотря на значительный прогресс медицины, ежегодно на Земном шаре от злокачественных опухолей умирает около 7 миллионов человек и регистрируется свыше 10 миллионов новых случаев рака (Трапезников Н.Н., 1998). В промышленно развитых странах среди причин смерти онкологические заболевания прочно удерживают второе место, уступая только сердечно-сосудистой патологии (Walker W., 1985).

Первичные опухоли головного мозга в структуре онкологической заболеваемости занимают скромное место - 0,7-1,5 %, а частота их составляет всего 8-13 на 100000 населения (Двойрин В.В., 1992; Annegers J. et al., 1981), но значительный социальный, материальный и моральный ущерб, наносимый данной патологией обществу, заставляет прилагать ученых и клиницистов искать новые и более совершенные пути противоопухолевой терапии.

Глиальные опухоли составляют 40-50 % всех интракраниальных новообразований. Более половины из них приходится на злокачественные формы, главным образом, это глиобластома и анапластическая астроцитома (Walker A. et al., 1985; Barnard R„ 1987; McDonald J. et al., 1994; Preston-Martin S., 1996; Davis F., 1996). Именно злокачественные глиальные опухоли головного мозга определяют высокую летальность, смертность и инвалидизацию больных (Schoenberg В. et al., 1976).

В России на данный момент нет регистра опухолей головного мозга, подобного таковым в США, Японии или европейских странах, но эпидемиологические исследования, проведенные в отдельных регионах Российской Федерации, приводят сходные цифры заболеваемости (Шебзухова JI.M., 1995; Улитин А.Ю., 1997; Лосев Ю.А., 2003).

Изучение злокачественных глиом продолжается около 50 лет, предложены и испытаны различные схемы лучевого лечения, брахитерапии и химиотерапии. Тем не менее, за данный период медиана выживаемости у больных с глиобластомами и анапластическими астроцитомами увеличилась незначительно, а 5-летняя выживаемость составляет всего 5-9 %, что даже ниже, чем при меланоме кожи, дающей множественные лимфогенные и отдаленные гематогенные метастазы (Chandler К. et al., 1993; Davis F., 1996).

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что наилучшие результаты лечения этого вида опухолей обеспечиваются комплексным подходом, включающим хирургию, цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию (Mahaley М. et al., 1990; Голанов А.В., 1992; Galanis Е. et al., 2000; Stupp R. et al., 2005).

Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными глиомами диктует поиск новых методов противоопухолевой терапии. Несмотря на полиморфизм мнений о происхождении злокачественных новообразований все исследователи сходятся на том, что одним из основных факторов, приводящих к развитию

опухолей, являются различные нарушения со стороны иммунной системы (Махинодон Т., Юнис Э., 1980; Дикун ПЛ., 1990; Худолей В.В., 1999; Смирнов B.C., Фрейдлин И.С., 2000). В этой же связи, при комплексной терапии пролиферативных процессов, большое внимание уделяется коррекции структурно-функциональных нарушений иммунитета и специфической активации противоопухолевых механизмов (Хавинсон В.Х., 1987; Дранник Г.Н., 1994; Дранник Г.Н., 2003; Добрица В.П., 2001; Козлов В.К., 2001).

Большинство подобных исследований являются экспериментальными работами, однако теоретические обоснования эффективности иммунной терапии при злокачественных образованиях возможны только после испытания в клинической практике (Merchant R., Merchant L., Sallie H. et al., 1989).

Таким образом, вышеперечисленное свидетельствует об отсутствии единого взгляда на способы лечения больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга и скептическом взгляде на благоприятные исходы. Исходя из этого, представляется актуальным изучение результатов лечения этого контингента больных с использованием новых методов лечения, что определяет цель исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации.

Задачи исследования

1. Изучить иммунный статус и его динамику у больных с глиобластомами в процессе комплексного лечения.

2. Оценить отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными супратенториапьными глиомами в зависимости от гистологического диагноза, степени радикальности оперативного вмешательства (на основании медиан продолжительности жизни).

3. Выявить эффективность метода иммунотерапии в зависимости от количества проводимых курсов лечения; оценить длительность безрецидивного периода при применении метода иммунотерапии.

4. Проанализировать эффективность комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации в зависимости от применяемых схем адъювантной терапии (на основании медиан продолжительности жизни).

Научная новизна

Впервые проанализированы показатели иммунитета у больных с глиобластомами, получающих различные схемы комплексного лечения. Показано, что применение метода специфической противоопухолевой

иммунотерапии значительно повышает показатели клеточного звена иммунитета и неспецифической противоопухолевой резистентности.

Представлены показатели выживаемости больных, получавших комплексное лечение, включающее различные варианты схем адъювантной терапии. Показано, что применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аугологичных дендритных клеток увеличивает продолжительность жизни больных со злокачественными супратенториальными глиомами.

Впервые определена эффективность метода иммунотерапии на основании оценки длительности безрецидивного периода, количества проводимых курсов иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток. Установлено, что применение метода иммунотерапии достоверно увеличивает длительность безрецидивного периода у больных со злокачественными глиомами. Доказано, что применение трех и более курсов иммунотерапии достоверно увеличивает длительность жизни больных с данной патологией.

Практическое значение

На основании изучения отдаленных результатов и показателей иммунитета в процессе лечения предложено использовать специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток в комплексном лечении больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации как один из адъювантных методов, позволяющий увеличить сроки безрецидивного периода, продолжительность жизни больных, а также улучшить уровень социально - бытовой адаптации.

Положения, выносимые на защиту

1. При оценке в динамике иммунного статуса у больных с глиобластомами наибольшие изменения наблюдаются со стороны клеточного звена иммунитета, а также со стороны фактора неспецифической противоопухолевой резистентности - цитотоксической активности ИК -клеток.

2. Применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток позволяет увеличить длительность безрецидивного периода; применение трех и более курсов иммунотерапии позволяет достоверно увеличить выживаемость больных со злокачественными глиальными опухолями.

3. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутологичных дендритных клеток, включенная в схему комплексного лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами может являться дополнительным адъювантным методом, позволяющим увеличить длительность жизни.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры нейрохирургии ГОУ ДПО Санкт - Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, лечебно - диагностический процесс отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ «Российский научно -исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова и нейрохирургического отделения №2 СПб ГУЗ Городская больница № 26.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 20 печатных работ: 6 журнальных статей, 4 из них напечатаны в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, 14 публикаций представлены в материалах научно -практических конференций. В работах изложены особенности клинического течения глиобластом и анапластических астроцитом, освещены вопросы иммунологии злокачественных глиом, приведены результаты комплексного лечения с применением специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток.

Апробация работы

Результаты работы доложены на Всероссийской научно - практической конференции - Поленовские чтения (Санкт - Петербург, 2008, 2009, 2010); юбилейной научно - практической конференции - Актуальные вопросы практической нейрохирургии (Саратов, 2008); 600 заседании Санкт -петербургской ассоциации нейрохирургов имени проф. И.С. Бабчина (Санкт - Петербург, 2009); V съезде нейрохирургов России (Уфа, 2009); проблемной комиссии по нейроонкологии ФГУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова (2010).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах: содержит 14 таблиц, 35 рисунков, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, указателя литературы, который содержит 292 источника: из них 118 - отечественных авторов, 174 - иностранных. В конце 'диссертации представлен список обследованных и пролеченных больных, акты внедрения результатов диссертационного исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материал исследования составили 141 пациент со злокачественными глиальными опухолями супратенториальной локализации, находившихся на лечении в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им. проф. A.J1. Поленова в период с 2000 по 2009 гг.

Критериями для включения пациентов в исследование были следующие:

• возраст больного старше 19 лет;

• степень компенсации общего состояния пациента по шкале Kamofsky не менее 40 баллов;

• злокачественная глиома астроцитарного ряда (анапластическая астроцитома - Grade III, глиобластома - Grade IV);

• пациенту в указанный срок наблюдения выполнено первичное или повторное оперативное вмешательство по поводу злокачественной глиальной опухоли астроцитарного ряда;

• диагноз подтвержден гистологически;

• всем пациентам проведена адъювантная терапия;

• отсутствие у пациента других онкологических заболеваний, а также соматической патологии в стадии выраженной клинической декомпенсации.

Группу исследования составили 92 (65,3 %) пациента с глиобластомой и 49 (34,7 %) пациентов с анапластической астроцитомой. Возраст больных составил от 19 до 71 года (медиана 49 лет, интерквартильный размах от 40 до 56 лет). Среди пациентов с глиобластомой было 47 (51,1%) мужчин, 45 (48,9 °/о) женщин. Среди пациентов с анапластической астроцитомой 28 (57 %) мужчин и 21 (43%) женщина.

Иммунологические исследования проведены в динамике 39 пациентам только с глиобластомой (Grade IV) в период с 2007 по 2009 гг.

Оценка первичного иммунного статуса проводилась перед оперативным вмешательством (за 2-3 дня) и повторно на 10-12 день после проведения курса химиотерапии и иммунотерапии в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.Н. Никифорова МЧС России, Санкт - Петербург.

Гематологические исследования выполнены с использованием автоматических гематологических анализаторов «BECMAN - COULTER ACT diff» (Германия), «ABACUS» (Англия), «ARCUS» (Австрия) и включали количественное определение клеток, их морфологические характеристики. Аппаратное исследование крови дополнялось визуальным определением количества лейкоцитов с помощью светового микроскопа в счетной камере Горяева. Морфологическое исследование лейкоцитов проводили в мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимзе с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Для оценки функционирования иммунной системы применялись методы выявления популяционной и субпопуляционной принадлежности лимфоцитов периферической крови, которые выявляли методом иммунофенотипирования (микролимфоцитотоксического теста). Все показатели, в целях большей объективизации данных, представлялись в абсолютных и относительных величинах.

Параметры цитокинового звена иммунитета (интерферон-альфа, интерферон-гамма) и функциональная (цитотоксическая) активность NK-

клеток исследовались с помощью иммуноферментных методов с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «TRINITY» (Ирландия) и микрофотоэлектроколориметра EL - 400 («LABSYSTEM», Финляндия) в соответствии с протоколом фирмы - производителя.

Патоморфологические исследования были проведены в лаборатории патологической анатомии РНХИ им. проф. АЛ. Поленова. Гистологические исследования выполнены как при первичном оперативном вмешательстве по поводу злокачественной глиальной опухоли супратенториальной локализации, так и оперированных по поводу продолженного роста злокачественных глиом. Для верификации гистоструктуры опухоли биопсийный материал исследовался после окрашивания гематоксилин и эозином, для оценки степени злокачественности глиальной опухоли применялись иммуногистохимические методы, включающие определение глиального - фибриллярного кислого белка, нейронспецифической энолазы, маркера пролиферативной активности - КИ-67.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). Статистическую обработку результатов проводили на IBM PC Pentium при помощи пакета программ для статистической обработки данных - «Statgrafics - 3,0».

Для количественных изучаемых признаков рассчитывали необходимый комплекс описательных статистических характеристик (среднее значение, ошибку среднего, медианы, квартили, минимальные и максимальные значения). Сравнение количественных параметров (возраст больных, балльную оценку по шкале Karnofsky, длительность жизни в месяцах, длительность безрецидивного периода в месяцах, дозу лучевой нагрузки, количество курсов иммунотерапии), в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Оценка изучаемых показателей в динамике после проведенного лечения выполнялась с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона Сопоставление частотных характеристик качественных показателен проводилось с помощью нспараметричсских методов %2, %2 с поправкой Йетса (для малых групп).

Для визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа мы использовали графические возможности системы STATISTICA for Windows (версия 5.5), включая построение кривых выживаемости по методу Каплана-Мейера, и модуль построения диаграмм системы Microsoft Office. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера.

Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Клиническая характеристика пациентов

В нашем исследовании клинические проявления злокачественных глиом головного мозга отражали степень выраженности гипертензионно -

дислокационного и эпилептического синдромов, очаговой неврологической симптоматики и зависели от гистоструктуры опухоли. При оценке тяжести общего состояния больных на момент поступления в стационар нами выявлены достоверные различия (р<0,05) у больных с глиобластомами и анапластическими астроцитомами. Так у больных с глиобластомами наиболее часто наблюдалось тяжелое состояние (33,8 % наблюдений), тогда как у больных с анапластическими астроцитомами тяжелое состояние наблюдалось в 18,3 % наблюдений.

Нами получены достоверные различия у больных с глиобластомами и анапластическими астроцитомами в зависимости от степени выраженности гипертензионного и эпилептического синдромов. Так у больных с глиобластомами наиболее часто выявлен гипертензионный синдром (59,2 % наблюдений), тогда как у пациентов с анапластическими астроцитомами в структуре заболевания чаще преобладал эпилептический синдром (71,2 % наблюдений).

Для топического уточнения расположения опухоли в полушариях большого мозга и оценки когнитивных нарушений оценивалась степень выраженности речевых нарушений. В группе больных с глиобластомой моторная афазия встречалась в 18 (19,6 %) наблюдениях, сенсорная афазия в 14 (15,2 %) наблюдениях, амнестическая афазия в 4 (4,3%) наблюдениях, смешанная афазия 8 (8,7%). В группе больных с анапластической астроцитомой моторная афазия встречалась в 10 (20,4%) наблюдениях, сенсорная афазия в 3 (6,1 %) наблюдениях, амнестическая афазия в 4 (8,2 %) наблюдениях, смешанная афазия в 2 (4 %) наблюдениях. По степени выраженности афатических нарушений выделяли элементы афазии и тотальную афазию. В группе больных с глиобластомой элементы афатических нарушений отмечены у 31 (33,7 %) больного, тотальная афазия у 14 (15,2 %) больных; в группе больных с анапластической астроцитомой элементы афазии отмечены у 13 (26,5 %) больных, тотальная афазия у 6 (12,2 %) больных.

При детальном анализе двигательные нарушения были выявлены у 90 (98 %) пациентов с глиобластомой и 48 (95 %) пациентов с анапластической астроцитомой. Так, пирамидная недостаточность в виде рефлекторных ассиметрий наблюдалась у 44 (47,8 %) больных с глиобластомой и 31 (63,2 %) больного с анапластической астроцитомой, монопарезы конечностей отмечены у 6 (6,4 %) больных с глиобластомой и 1 (2 %) больного с анапластической астроцитомой, гемипарезы наблюдались в 38 (41,3 %) наблюдениях с глиобластомой и в 15 (30,6 %) наблюдениях с анапластической астроцитомой, тетрапарезы отмечены у 2 (2,2 %) и 1 (2 %) пациентов соответственно.

Результаты иммунологических исследований в процессе комплексного лечения

При оценке иммунного статуса все больные разделены на 4 группы в зависимости от схемы адъювантной терапии, проводимой в условиях отделения нейроонкологии:

1 группа - больные (п=11) , получившие комплексное лечение, включающее микрохирургическое удаление опухоли, химиотерапию (винкристин и ломустин), специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток;

2 группа - больные (п=10), получившие комплексное лечение, включающее микрохирургическое удаление опухоли, химиотерапию (винкристин и ломустин);

3 группа - больные (п=9), получившие комплексное лечение, включающее микрохирургическое удаление опухоли, специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток;

4 группа - больные (п=9), которым выполнено только микрохирургическое удаление опухоли, какая - либо адъювантная терапия в условиях отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ не проводилась.

Оценка клеточного и цитокинового звеньев иммунитета произведены у 21 пациента только в 1 и 2 изучаемых группах. Для изучения фактора неспецифической противоопухолевой резистентности - цитотоксической (функциональной) активности ЫК - клеток дополнительно выделены 3 и 4 группы. Данный показатель иммунитета изучен у 39 больных.

В результате оценки иммунного статуса установлено, что применение специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток позитивно влияет на параметры клеточного звена иммунитета, при этом достоверно увеличивается содержание СГ)3+ (р<0,02), СВЗ+СБ8+ (р<0,02). При оценке цитотоксической (функциональной) активности ЫК - клеток как фактора неспецифической противоопухолевой резистентности отмечается достоверное изменение данного показателя (р<0,01) в зависимости от схемы адъювантного лечения. Отмечается достоверное увеличение данного показателя (р<0,01) в первой и третьей группах, достоверное уменьшение (р<0,01) во второй группе, в четвертой группе данный показатель в динамике достоверно не изменялся.

Методы лечения

Оценка результатов лечения проводилась в двух группах больных, различием между которыми явилась схема адъювантной терапии:

1 группа (п=73) - больные, получившие комплексное лечение, включающее хирургию, химиотерапию (винкристин и ломустин), специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток, лучевую терапию (СОД 60 Гр).

2 группа. (п=68) - больные, получившие комплексное лечение, включающее хирургию, химиотерапию (винкристин и ломустин), лучевую терапию (СОД 60 Гр).

Веем больным выполнено оперативное вмешательство, целью которого являлось компенсация состояния больного, максимально возможная циторедукция, нормализация анатомо - физиологических условий функционирования головного мозга, установление точного гистологического диагноза. Оперативное вмешательство выполнялось под многокомпонентной тотальной внутривенной анестезией в условиях искусственной вентиляции легких. Костно - пластическая трепанация черепа с удалением опухоли была выполнена у 96 (68,7 %) больных, резекционная декомпрессивная трепанация, с удалением опухоли выполнена у 1 (0,71 %), рекраниотомия, повторное удаление опухоли выполнена 44 (31,2 %) больным.

При анализе данных оперативного вмешательства в случаях с глиобластомами тотальное удаление опухоли было выполнено 10 (10,8 %) пациентам, субтотальное - 35 (38,2 %) пациентам, частичное - 47 (51 %) пациентам. В случаях с анапластическими астроцитомами тотальное удаление опухоли было выполнено 12 (38,2 %) пациентам, субтотальное - 13 (25,5 %) пациентам, частичное - 24 (50 %) пациентам.

Лучевую терапию проводили на базе СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий, городского онкологического диспансера Санкт-Петербурга. Лучевая терапия проведена у 136 (91,4 %) больных на 10 - 20 день послеоперационного периода. Пяти больным отказано в проведении лучевого лечения в связи с тяжелым состоянием в послеоперационном периоде, выраженным нарастанием гипертензионного синдрома и очаговой неврологической симптоматики. Облучение проводилось 5 раз в неделю, режим фракционирования составлял 80 % изодозы (1,8 - 2,0 Гр за сеанс) с интервалом 22 - 24 часа. СОД составляла 60 Гр.

Химиотерапия

Химиотерапия в нашем исследовании проведена 118 (83,7 %) больным. В качестве химиопрепаратов использовались комбинация винкристина - 1,4 мг/м2 и ломустина (ССМЦ) - 100 иг/ м2, проводимая на 5-6 день послеоперационного периода. Химиотерапия применялась в двух группах больных, получавших комплексное лечение. Общий план лечения пациентов в двух группах включал хирургическое вмешательство с последующей компьютерной или магнитно - резонансной томографией с контрастированием на 2-3 день послеоперационного периода (для уточнения степени радикальности удаления опухоли), первый курс химиотерапии на 5 -6 день послеоперационного периода, курс лучевой терапии на 10-20 день, повторные курсы химиотерапии через каждые 6-8 недель.

Иммунотерапия

Специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутолошчных дендритных клеток проведена у 73 (51,8 %) больных: 52 (57 %) пациентам с глиобластомой и 21 (43 %) пациенту с анапластической астроцитомой на 6 - 7 день послеоперационного периода (патент РФ № 2192263). Один курс иммунотерапии проведен 26 (50 %) больным с глиобластомой, 2 (9,5 %) больным с анапластической астроцитомой; два курса выполнено 8 (15,4 %) больным с глиобластомой, 5 (23,8 %) больным с анапластической астроцитомой; три и более курсов иммунотерапии проведено 18 (34,6 %) больным с глиобластомой, 14 (66,7 %) больным с анапластической астроцитомой.

Отдаленные результаты

Отдаленными считали результаты комплексного лечения, интерпретируемые не раньше чем через один месяц выписки больного из стационара и прослеженные в ходе катамнестического наблюдения. Среднее время на момент повторного осмотра больного с момента оперативного вмешательство составило 6 ± 0,5 мес.

В результате анализа двух групп пациентов (первой и второй) установлено, что одним из определяющих факторов для прогноза течения злокачественных глиом головного мозга является схема адъювантной терапии. Так, применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутолошчных дендритных клеток, проводимой пациентам в первой изучаемой группе достоверно (р<0,05) увеличивает продолжительность жизни в сроке после 15 месяцев. Медиана продолжительности жизни пациентов в первой изучаемой группе составила 25 месяцев, во второй изучаемой группе 15 месяцев (рис. 1).

о Умерли + Выжили

10 15 20 25 30 35 40

Группа 1 Группа 2

Выживаемость (мес.)

Рис. 1. Характеристика выживаемости больных в первой и второй изучаемых группах

Медиана безрецидивного периода в первой изучаемой группе составила 12 месяцев, во второй изучаемой группе - 8 месяцев. Выявлено, что медиана безрецидивного периода отличается в сроке после шести месяцев и достоверно выше (р<0,05) в первой изучаемой группе (рис. 2).

о Умерли +■ Выжили

Группа 1 Группа 2

Рис. 2.

2 4 6 8 10 12 14 16 Бвзрецидивный период (мес) Показатель безрецидивного периода в первой и второй

изучаемых группах

В ходе нашего исследования было установлено, что гистологический диагноз является одним из определяющих факторов в прогнозе течения злокачественных глиом. В группе больных с глиобластомами показано, что показатель выживаемости практически не изменялся в сроке до 15 месяцев, однако после вышеуказанного срока выживаемость в первой изучаемой группе больных была выше, чем во второй (рис. 3). В группе больных с анапластическими астроцитомами медиана продолжительности жизни в основной группе составила 28 месяцев, в контрольной группе - 16 месяцев (рис. 4).

Умерли + Выжили

— Группа 1

20 25 30 35 40 "" Группа 2 (мес.)

Выживаемость при ГБ

Рис. 3. Показатель выживаемости больных с глиобластомами в первой и второй изучаемых группах

о Умерли + Выжиги

Группа 1 Группа 2

15 (мес.) Выживаемость при АА

Рис. 4. Показатель выживаемости у больных с анапластическими астроцитомами в первой и второй изучаемых группах

Другим фактором, влияющим на прогноз, оказалась степень радикальности оперативного вмешательства. Так при тотальном удалении опухоли медиана продолжительности жизни составила 25 мес. в первой и 19 мес. во второй группах, при субтотальном удалении опухоли медиана продолжительности жизни достоверно не изменялась и составила 15 мес. в двух изучаемых группах, при частичном удалении опухоли медиана продолжительности жизни составила 16 мес. в первой и 10 мес, во второй группах. На рис. 5-7 представлены показатели выживаемости в двух изучаемых группах больных в зависимости от радикальности оперативного вмешательства.

о Умерли + Выжили

10 15 20 25 (нес.)

Выживаемость при тотальном удалении опухали

Группа 1 Группа 2

Рис. 5. Показатель выживаемости больных в первой и второй изучаемых группах при тотальном удалении опухоли

о Умерли + Вьстипи

— Группа 1 Группа 2

(мес.)

Выживаемость при субтотальном удалении опухоли

Рис. 6. Показатель выживаемости больных в первой и второй изучаемых группах при субтотальном удалении опухоли

° Умерли + Выш1и

га 1,0

т 0,0

5 10 15 20 25 30 35 40 (Мес.)

Выживаемость при частичном удалении опухоли

Группа 1 Группа 2

Рис. 7. Показатель выживаемости больных в первой и второй изучаемых группах при частичном удалении опухоли

Проведена оценка показателя выживаемости у больных с глиобластомами и анапластическими астроцитомами в зависимости от количества проводимых курсов иммунотерапии в первой изучаемой группе больных.. Выявлено, что при применении одного и двух курсов иммунотерапии медиана продолжительности жизни достоверно не изменяется и составляет 9 месяцев. Применение трех и более курсов иммунотерапии достоверно увеличивает показатель выживаемости, при этом медиана продолжительности жизни составляет 30 месяцев для пациентов с глиобластомами и анапластическими астроцитомами. На рис. 8 представлены показатели выживаемости в зависимости от количества проводимых курсов иммунотерапии у больных в первой изучаемой группе.

о Умерли + Выжили

10 15 20 25 30 Выживаемость в группе 1 (мес.)

— 1 курс •■-- 2 курса ...... 3 курса и болев

Рис. 8 Показатель выживаемости больных со злокачественными глиомами в зависимости от количества курсов иммунотерапии в основной группе

Таким образом, подход к лечению больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации должен быть комплексным с дифференцированным выбором плана лечения, с учетом расположения и распространенности опухоли, ее гистологической структуры, степени компенсации состояния пациента, выраженности внутричерепной гипертензии. Метод специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток, включенный в схему комплексного лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами может являться дополнительным адъювантным методом лечения,

позволяющий увеличить длительности жизни больных и показатель безрецидивного периода.

ВЫВОДЫ

1. При оценке иммунного статуса у больных с глиобластомами на фоне проведения специфической противоопухолевой иммунотерапии отмечены изменения параметров клеточного звена иммунитета, при этом достоверно увеличивается содержание СЭЗ+ (р<0,02), СБЗ+СБ8+ (р<0,02). Динамики показателей цитокинового звена иммунитета отмечено не было.

2. При оценке цитотоксической (функциональной) активности -клеток как фактора неспецифической противоопухолевой резистентности отмечено достоверное изменение (р<0,01) данного показателя в зависимости от схемы адъювантного лечения.

3. Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации зависят от гистологического диагноза и достоверно выше (р<0,05) у больных с анапластическими астроцитомами (медиана продолжительности жизни у больных с ГЪ - 15 месяцев, у больных с АА - 28 месяцев).

4. Выявлено достоверное влияние (р<0,05) радикальности оперативного вмешательства на отдаленные результаты лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами при тотальном и частичном удалении опухоли. Установлено, что медиана продолжительности жизни при тотальном удалении опухоли составляет 25 мес. в первой группе и 19 мес. во второй группе; при субтотальном удалении показатель выживаемости достоверно не изменялся и составил 15 мес. в двух группах; при частичном удалении - 16 мес. в первой группе и 10 мес. во второй группе.

5. Применение метода иммунотерапии позволяет достоверно (р<0,05) увеличить длительность безрецидивпого периода у больных со злокачественными супратенториальными глиомами (медиана безрецидивного периода у больных в первой группе - 12 месяцев, у больных во второй группе - 8 месяцев).

6. Эффективность метода иммунотерапии зависит от количества проводимых курсов. Применение трех и более курсов иммунотерапии достоверно (р<0,05) увеличивает выживаемость больных.

7. Применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток, включенного в схему комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации достоверно (р<0,05) увеличивает медиану продолжительности жизни по сравнению с применяемой традиционной схемой комплексного лечения (25 месяцев у больных в первой группе, 15 месяцев у больных во второй группе).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика злокачественных глиом головного мозга должна быть комплексной и включать современные методы нейровизуализации (компьютерную томографию, магнитно - резонансную томографию с контрастным усилением, позитронно - эмиссионную томографию). Лечение данной группы пациентов должно быть комплексным и включать оперативное вмешательство с «разумным» радикализмом удаления опухоли, цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию 55 - 60 Гр.

Оперативное вмешательство должно выполняться с использованием микрохирургической техники, интраоперационной нейронавигации, электрофизиологического мониторинга.

Специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток следует проводить в раннем послеоперационном периоде, начиная с 6 - 7 дня. Курс иммунотерапии должен включать в себя три сеанса введения специфической противоопухолевой вакцины на основе аутологичных дендритных клеток.

Для профилактики «стандартных реакций» на введение антигенного материала следует использовать антигистаминные и антипиретические препараты в стандартных дозировках.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты применения противоопухолевой вакцины в комплексном лечении больных со злокачественными глиомами полушарий большого мозга / В. Е. Олюшин, А. Ю. Улитин, С. П. Бажанов и соавт. // Материалы IV съезда нейрохир. Укр. -Днепропетровск, 2008.- С. 109.

2. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты применения противоопухолевой вакцины в комплексном лечении злокачественных глиом полушарий большого мозга / В. Е. Олюшин, М. В. Филатов, С. П. Бажанов и соавт. // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф. - СПб., 2008. -С. 281-282.

3. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты применения противоопухолевой вакцины в комплексном лечении злокачественных глиомам полушарий большого мозга / В. Е. Олюшин, С. П. Бажанов, А. Ю. Улитин и соавт. // Современные вопросы нейрохирургии: Материалы Юб. науч. - практ. конф,- Саратов, 2008. - С. 35-37.

4. Бажанов, С. П. Применение специфической противоопухолевой вакцины на основе аутологичных дендритных клеток в комплексном лечении больных со злокачественными полушарными глиомами / С. П. Бажанов, В. Е. Олюшин, М. В. Филатов и соавт. // Бюл. Сибпрск. мед. - 2008. - Т. 7, JS» 5, ч. 1.-С. 46-49.

5. Бажанов, С. П. Результаты и перспективы лечения глиом головного мозга / В. Е. Олюшин, А. Ю. Улитин, С. П. Бажанов и соавт. // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф.- СПб., 2008. - С. 94 - 104.

6. Бажанов, С. П. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия в комплексном лечении больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга (обзор литературных данных) / В. Е. Олюшин, С. П. Бажанов и соавт. // Актуальные вопросы неврологии: Сб. материалов V межрегион, науч.-практ. конф.-Новосибирск, 2008.~С. 55-61.

7. Бажанов, С. П. Химиотерапия у больных злокачественными глиомами / В. Е. Олюшин, А. Ю. Улитин, С. П. Бажанов и соавт. // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф,- СПб., 2008. - С. 282283.

8. Бажанов, С. П. К вопросу о возможности использования интраоперационной фотодинамической терапии в структуре комплексного лечения больных с низкодифференцированными глиомами головного мозга / Д. М. Ростовцев В. Е. Олюшин, С. П. Бажанов и соавт. // Материалы V съезда нейрохир. Рос. - Уфа, 2009. - С. 295.

9. Бажанов, С. П. Комплексное лечение больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации с применением специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток / С. П. Бажанов, В. Е. Олюшин, А. Ю. Улитин и соавт. // Материалы V съезда нейрохир. Рос. - Уфа, 2009. - С. 249.

10. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации / С. П. Бажанов, В. Е. Олюшин, М. В. Филатов и соавт. // Актуальные вопросы практической нейрохирургии: Материалы Юб. науч. - практ. конф-Балаково, 2009. - С. - 88 - 90.

11. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты применения противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток в комплексном лечении злокачественных глиом полушарий большого мозга / С. П. Бажанов, В. Е. Олюшин, М. В. Филатов и соавт. // Травма и заболевания нервной системы: Материалы межрегион, науч. - практ. конф-Кострома, 2009. - С. 75 - 76.

12. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты применения специфической противоопухолевой вакцины к комплексном лечении больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации / В. Е. Олюшин, С. П. Бажанов, А. Ю. Улитин и соавт. // Рос. нейрохир. журн. им. А.Л. Поленова.-2009.-Т. 1,№2. -С. 58-64.

13. Бажанов, С. П. Оценка качества жизни у пациентов а анапластическими глиомами супратенториальной локализации в процессе комплексного лечения / С. П. Бажанов. В. Е. Олюшин, Д. М. Ростовцев // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф,- СПб., 2009. - С. 252253.

14. Бажанов, С.П. Применение фотодинамической терапии в комплексном лечении низкодифференцированных глиальных опухолей супратенториальной локализации / В. Е. Олюшин, Д. М. Ростовцев, С. П. Бажанов и соавт. // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф-СПб., 2009.-С. 284.

15. Бажанов, С. П. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия в комплексном лечении больных со злокачественными супратенториальными глиомами / С. П. Бажанов, В. Е. Олюшин, Б. И. Сафаров и соавт. // Сибирск. онкол. жури. - 2009. - № 6 (36). - С. 23 - 27.

16. Бажанов, С. П. Астроцитомы таламуса: Результаты хирургического лечения / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, С. П. Бажанов и соавт. //Рос. нейрохир. журн. им. А.Л. Поленова. -2010. - Т. 2, № 1. - С. 67 -75.

17. Бажанов, С. П. Комплексное лечение пациентов со злокачественными глиомами головного мозга супратенториальной локализации / С. П. Бажанов // Саратовск. науч. - мед. журн. - 2010. - Т. 6, №1.-С. 189-194.

18. Бажанов, С. П. Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными х-диомами супратенториальной локализации / В. Е. Олюшин, С. П. Бажанов, А. Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф.- СПб., 2010. - С. 273.

19. Бажанов, С. П. Оценка иммунного статуса у больных с глиобластомами супратенториальной локализации в процессе комплексного лечения, включающего специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток / С. П. Бажанов, В. Е. Олюшин, А. Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения: Материалы науч. - практ. конф.- СПб., 2010. - С. - 242- 243.

20. Бажанов, С.П. К вопросу о лучевой диагностике глиом. Клинические наблюдения. / В.Ю. Шкаредных, Д.М. Ростовцев, И.В. Трушин, К.Б. Волкова, С.П. Бажанов, Ю.М. Забродская, Т.М. Ростовцева // Мед. визуал. - 2010. - №2 - С. 35 - 39.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АА - анапластическая астроцитома АПК - антигенпрезентирующие клетки ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ГБ - глиобластома

ГКС - главный комплекс гистосовместимости

ГМ - КСФ - гранулоцит- макрофаг- колониестимулирующий фактор

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДК - дендритная клетка

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

И.Б. - история болезни

ИЛ - интерлейкин

ИТ - иммунотерапия

ИФН - интерферон

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

фМРТ - функциональная магнитно-резонансная томография

СОД - суммарная очаговая доза

ФНО - фактор некроза опухолей

Х'Г - химиотерапия

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭЭГ - электроэнцефалография

Ж. - натуральные киллеры

Отпечатано в ООО «АСпринт». Заказ № 258 Тираж 130 экз. Объём 1,0 п.л.

Оглавление диссертации Бажанов, Сергей Петрович :: 2010 :: Санкт-Петербург

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Определение, эпидемиология, классификация, морфологические особенности глиом головного мозга.

1.2. Иммунология злокачественных глиом.

1.3. Методы лечения злокачественных глиом.

1.3.1. Хирургия злокачественных глиом.

1.3.2. Лучевая терапия.

1.3.3. Химиотерапия.

1.3.4. Иммунотерапия.

1.4. Качество жизни и отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомами головного мозга.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Принципы отбора пациентов.

2.2. Характеристика клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования.

2.3. Описание методик лечения.

2.3.1 Хирургическое лечение.

2.3.2. Лучевая терапия.

2.3.3. Химиотерапия.

2.3.4. Иммунотерапия.

2.4. Патоморфологические методы исследования.

2.5. Критерии анализа отдаленных результатов.

2.6. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. ДИНАМИКА СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С ГЛИОБЛАСТОМАМИ НА ФОНЕ КОМПЛЕКСНОГО

ЛЕЧЕНИЯ.

3.1. Показатели иммунитета у пациентов с глиобластомами.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ

ЛОКАЛИЗАЦИИ.

4.1. Хирургическое лечение.

4.2. Лучевая терапия.

4.3. Химиотерапия.

4.4. Иммунотерапия.

4.5. Отдаленные результаты.

4.6. Прогностические факторы.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации по теме "Нейрохирургия", Бажанов, Сергей Петрович, автореферат

Отсутствие решающих успехов в области терапии и профилактики рака вызывает в последние годы как среди общественности, так и среди ученых глубокое разочарование, нередко переходящее в чрезмерный пессимизм и даже отчаяние.» Эти слова выдающегося ученого Джона Хиггинсона - директора «Международного агентства по изучению рака», произнесенные в 1968 году сегодня звучат так же правдиво, как и более 40 лет назад. Несмотря на значительный прогресс медицины, на Земном шаре ежегодно от злокачественных опухолей умирает около 7 миллионов человек и регистрируется свыше 10 миллионов новых случаев рака (Трапезников Н.Н., 1998). В промышленно развитых странах онкологические заболевания среди причин смерти прочно удерживают второе место, уступая только сердечно-сосудистой патологии (Walker W., 1985).

Первичные опухоли головного мозга в структуре онкологической заболеваемости занимают скромное место — 0,7-1,5%, а частота их составляет всего 813 на 100000 населения (Двойрин В.В., 1992; Annegers J. et al., 1981), но значительный социальный, материальный и моральный ущерб, наносимый данной патологией обществу, заставляет ученых и клиницистов искать новые и более совершенные пути противоопухолевого лечения.

Глиальные опухоли составляют 50-55 % всех интракраниальных новообразований. По данным литературы, более половины из них приходится на злокачественные формы, главным образом, это глиобластома и анапластическая астроцитома (Walker A. et al., 1985; Barnard R., 1987; McDonald J. et al., 1994; Preston-Martin S., 1996; Davis F., 1996).

В России на данный момент нет регистра опухолей головного мозга, подобного таковым в США, Японии или европейских странах, но эпидемиологические исследования, проведенные в отдельных регионах Российской Федерации, приводят сходные цифры заболеваемости (Шебзухова JT.M., 1995; Улитин А.Ю., 1997; Лосев Ю.А., 2003).

Именно злокачественные глиальные опухоли головного мозга определяют высокую летальность, смертность и инвалидизацию больных (Schoenberg В. etal., 1976).

Изучение злокачественных глиом продолжается около 50 лет, предложены и испытаны различные схемы лучевого лечения, брахитерапии и химиотерапии. Тем не менее, за данный период медиана выживаемости для глиобластом и ана-пластических астроцитом увеличилась незначительно, а 5-летняя выживаемость составляет всего 5-9 %, что даже ниже, чем при меланоме кожи, дающей множественные лимфогенные и отдаленные гематогенные метастазы (Chandler К. et al., 1993; Davis F., 1996). Mahaley M. et al. (1990) считает, что с 1970-х годов 5-летняя выживаемость больных с глиобластомами увеличилась с 3 до 6 %.

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что наилучшие результаты терапии этого вида опухолей обеспечиваются комплексным лечебным подходом, включающим хирургию, цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию (Mahaley М. et al., 1990; Голанов А.В., 1992; Galanis Е. et al., 2000; Stupp R. et al., 2005). Показано, что даже на расстоянии свыше 4 см от удаленного опухолевого узла остается множество опухолевых клеток с повышенной пролифера-тивной активностью (Зозуля Ю.А., Сенько JI.H., 2000; Sobol R., Fakhari Н., 1995). Это объясняется изменчивостью опухолевых клеток в процессе роста, развития и проведения лечебных мероприятий (Rock J., 1999).

Неудовлетворенность результатами лечения злокачественных глиом диктует поиск новых методов противоопухолевой терапии. Быстрый прогресс биотехнологической науки и иммунологии в последнее десятилетие позволяет применять их передовые достижения в нейрохирургической практике, особенно это касается методов специфической противоопухолевой иммунотерапии (Jacobs S. et al, 1986; Новиков В.И., 2000). Многими авторами показано, что безуспешность саногенетических механизмов у больных с глиальными опухолями головного мозга определяется, в основном, системной недостаточностью Т-клеточного звена иммунитета (Мамытов М.М., 1986; Свадовский А.И. и соавт. 1996; Кислицын Ю.В., 2000), в том числе исходно низкой степенью лимфоцитарной инфильтрации опухолевой ткани (Merchant R., Merchant L., 1988; Бе-лушкина Н.Н. и соавт., 1998), а также нарушением баланса между пролиферацией клеток и их программированной гибелью (Зозуля Ю.А., Сенько J1.H., 2000). Большинство подобных исследований являются экспериментальными работами, однако теоретические обоснования эффективности иммунной терапии при злокачественных образованиях возможны только после испытания в клинической практике (Merchant R., Merchant L. et al., 1988).

Цель исследования

Задачи исследования

1. Изучить иммунный статус и его динамику у больных с глиобластома-ми в процессе комплексного лечения.

2. Оценить отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами в зависимости от гистологического диагноза, степени радикальности оперативного вмешательства (на основании медиан продолжительности жизни).

Научная новизна

Впервые проанализированы показатели иммунитета у больных с глиобла-стомами, получающих различные схемы комплексного лечения. Показано, что применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии значительно повышает показатели клеточного звена иммунитета и неспецифической противоопухолевой резистентности.

Представлены показатели выживаемости больных, получавших комплексное лечение, включающее различные варианты схем адъювантной терапии. Показано, что применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток увеличивает продолжительность жизни больных со злокачественными супратенториальными глиомами.

Практическое значение

На основании изучения отдаленных результатов и показателей иммунитета больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации предложено использовать специфическую противоопухолевую иммунотерапию на основе аутологичных дендритных клеток в комплексном лечении как один из адъювантных методов, позволяющих увеличить сроки безрецидивного периода и продолжительность жизни больных данной группы, а также улучшить их уровень социально - бытовой адаптации.

Положения, выносимые на защиту

1. При оценке в динамике иммунного статуса у больных с глиобластома-ми наибольшие изменения наблюдаются со стороны клеточного звена иммунитета, а также со стороны фактора неспецифической противоопухолевой резистентности - цитотоксической активности NK - клеток.

3. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутологичных дендритных клеток, включенная в схему комплексного лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами, может являться дополнительным адъювантным методом, позволяющим увеличить продолжительность жизни.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры нейрохирургии ГОУ ДПО Санкт - Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, научную и лечебно - профилактическую работу нейрохирургического отделения №1 ИМЧ РАН им. Н.П. Бехтеревой, лечебно - диагностический процесс отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ «Российский научно - исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова и нейрохирургического отделения №2 СПб ГУЗ Городская больница № 26.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 20 печатных работ: 6 журнальных статей, 4 из них напечатаны в журналах, рекомендованных ВАК, 14 публикаций представлены в материалах научно - практических конференций. В работах изложены особенности клинического течения глиобластом и анапластических астроцитом, освещены вопросы иммунологии злокачественных глиом, приведены результаты комплексного лечения с применением различных схем адъювантной терапии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на Всероссийской научно — практической конференции - Поленовские чтения (Санкт - Петербург, 2008, 2009, 2010); юбилейной научно - практической конференции — Актуальные вопросы практической нейрохирургии (Саратов, 2008); 600-ом заседании санкт - петербургской ассоциации нейрохирургов имени проф. И.С. Бабчина (Санкт - Петербург, 2009); V съезде нейрохирургов России (Уфа, 2009); проблемной комиссии по нейроонкологии ФГУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова (2010).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах: содержит 14 таблиц, 35 рисунков, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, указателя литературы, который содержит 292 источника: из них 118 — отечественных авторов, 174 — иностранных. В конце диссертации представлен список обследованных и пролеченных больных, акты внедрения результатов диссертационного исследования.

Заключение диссертационного исследования на тему "Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомаи супратенториальной локализацией"

выводы

1. При оценке иммунного статуса у больных с глиобластомами на фоне проведения специфической противоопухолевой иммунотерапии отмечены изменения параметров клеточного звена иммунитета, при этом достоверно увеличивается содержание CD3+ (р<0,02), CD3+CD8+ (р<0,02). Динамики показателей цитокинового звена иммунитета отмечено не было.

2. При оценке цитотоксической (функциональной) активности NK - клеток как фактора неспецифической противоопухолевой резистентности отмечено достоверное изменение (р<0,01) данного показателя в зависимости от схемы адъювантного лечения.

3. Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации зависят от гистологического диагноза и достоверно выше (р<0,05) у больных с анапластическими астроцитомами (медиана продолжительности жизни у больных с ГБ - 15 месяцев, у больных с АА - 28 месяцев).

5. Применение метода иммунотерапии позволяет достоверно (р<0,05) увеличить длительность безрецидивного периода у больных со злокачественными супратенториальными глиомами (медиана безрецидивного периода у больных в первой группе - 12 месяцев, у больных во второй группе - 8 месяцев).

7. Применение метода специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток, включенного в схему комплексного лечения больных со злокачественными глиомами супратенториаль-ной локализации достоверно (р<0,05) увеличивает медиану продолжительности жизни по сравнению с применяемой традиционной схемой комплексного лечения (25 месяцев у больных в первой группе, 15 месяцев у больных во второй группе).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика злокачественных глиом головного мозга должна быть комплексной и включать современные методы нейровизуализации (компьютерную томографию, магнитно — резонансную томографию с контрастным усилением, позитронно - эмиссионную томографию). Лечение данной группы пациентов должно быть комплексным и включать оперативное вмешательство с «разумным» радикализмом удаления опухоли, цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию 55 - 60 Гр.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бажанов, Сергей Петрович

1. Барабой, В.А. Вторичная радиорезистентность опухолевых клеток и пути ее преодоления / В.А. Барабой, В.А. Зинченко // Журн. АМН Укр. — 1999. -Т. 5, № 3. С. 453-469.

2. Барышников, А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака / А.Ю. Барышников // Вестн. Рос. АМН. 2004. - № 12. - С. 6 - 10.

3. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Хасан Хамад Али, С.Е. Северин // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1998. №4.-С. 15-23.

4. Бенцион, Д.Л. Варианты фракционирования дозы при облучении больных со злокачественными глиомами / Д.Л. Бенцион // Комбинированное лечение опухолей головного мозга: Материалы Рос. конф. — Екатеринбург, 2004. -С. 14-16

5. Боровиков, В.П. «STATISTICA»'. искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков.- СПб.: Питер, 2001. 656 с.

6. Воронцова, А.Л. Интерферон как важный элемент оптимизации лечения онкологических больных / А.Л. Воронцова, Ю.И. Кудрявец // Онкология. 2000. - Т. 2, № 1 - 2. - С. 16 - 20.

7. Высоцкий, Н.С. Клиника, диагностика и хирургической лечение глиом полушарий большого мозга, растущих с узкой зоной инфильтрации: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук / Н.С. Высоцкий Львов., 1969. - 25 с.

8. Гайдар, Б.В. Практическая нейрохирургия: Рук. для врач. / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Ю.А. Щербук и соавт. СПб.: Изд-во Гиппократ, 2002. -647 с.

9. Гершамович, М.Л. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии / М.Л. Гершамович // Вопр. онкол. — 1995. — № 4. -С. 116.-124.

10. Глиомы головного мозга (современное состояние проблемы и пути дальнейших поисков / Под ред. Ю.А. Зозули. Киев, 2007. -632 с.

11. Гнедкова, И.А. Иммуномониторинг комбинированного лечения нейроонкологических больных / И.А. Гнедкова, Н.И. Лисяный, О.В. Маркова // Иммунология и аллергология. Респ. межвед. сб. Киев: Здоровье, 1990. Вып. 24. - С. 82-86.

12. Голанов, А.В. Дифференцированный подход к лечению глиом низкой степени злокачественности: Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1992. - 317.

13. Голанов, А.В. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук / А.В. Голанов. М., 1999. - 44 с.

14. Горбунова, В.А. Темодал новые возможности и перспективы лечения опухолей головного мозга / В.А. Горбунова // Фарматека. - 2004. - № 18. -С. 15-20.

15. Гранов, A.M. Канцерогенез и иммунология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты / A.M. Гранов, О.Е. Молчанов // Вопр. онкол. -2008 Т. 54, № 4. - С. 401 - 409.

16. Двойрин, В.В. Заболеваемость злокачественными новообразования-мимнаселения России в 1990 г. / В.В.Двойрин, Е.М. Аксель // Вопр.онкол. -1992.-N 4.-С. 34-48.

17. Дикун, П.П. Канцерогенные свойства индивидуальных соединений и комплекса веществ, класса полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) с конценсированными кольцами / П.П.

18. Дикун // Вредные химические вещества. Углеводородов. Галоген-производные углеводороды / Под ред. В.А. Филова. Л., 1990. - С. 251-268.

19. Добрица, В.П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения / В.П. Добрица, Н.М. Ботерашвили, Е.В. Добрица. — СПб: Политехника, 2001.- 249 с.

20. Дранник, Г.Н. Иммунотропные препараты / Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик. Киев, 1994. - 287 с.

21. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. М.:МИА, 2003. - 603 с.

22. Желудкова, О.Г. Лечение анапластических астроцитом и глиобла-стом у детей с использованием Темодала / О.Г. Желудкова, И.С. Тарасова, С.В. Горбатых и соавт. // Совр. онкол. 2002. - Т. 1 - С. 15-18.

23. Зайдинер, Б.М. Сигедрин в паллиативной онкологии / Б.М. Зайди-нер // Фарматека. 2003. - № 14. - С. 66 - 70.

24. Захарова, Л.А. Медиаторы нейроиммунного взаимодействия / Л.А. Захарова, Р.В. Петров // Итоги науки и техники: Сер. имму-нол.(нейроиммунология). -1992. № 25. - С. 6 - 48.,

25. Земская, А.Г. Опухоли головного мозга астроцитарного ряда / А.Г. Земская, В.И. Лещинский. Л.: Медицина, 1985. - 215 с.

26. Зозуля, Ю.А. О вторичных сосудистых нарушениях в стволе головного мозга при опухолях супратенториальной локализации / Ю.А. Зозуля, Т.М. Сергиенко, М.И. Шамаев и соавт. // Вопр. нейрохир. 1967. - № 1. - С. 18-23.

27. Зозуля, Ю.А. Опухоли зрительного бугра и подкорковых узлов головного мозга / Ю.А. Зозуля, О.А. Лапоногов, P.M. Трош. Киев: Здоровье, 1977.- 191 с.

28. Зозуля, Ю.А. Проблемы современной нейроонкологии / Ю.А. Зозуля, В.Д. Розуменко, Н.И. Лисяный И Журн. АМН Укр. 1999. - Т.5, № 3. - С. 426-441.

29. Зозуля, Ю.А. Эпидемиологические исследования в нейроонкологии: современное состояние на Украине и за рубежом / Ю.А. Зозуля, Я.В. Пацко, А.И. Никифорова // Журн. Вопр. нейрохир. им. Н.Н. Бурденко. 1998. -№1. -С. 50-53.

30. Зозуля, Ю.А. Молекулярные механизмы онкогенеза глиом головного мозга / Ю.А. Зозуля, Л.Н. Сенъко // Укр. нейрохир. журн. 2000. - Т. 1, № 9. -С. 5-12.

31. Иванов, В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии / В.К. Иванов. М., 1986. - 22 с.

32. Иммунодефицитные состояния / Ред. B.C. Смирнов, И.С. Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

33. Иммунология и старение / Под ред. Т. Макинодона, Э. Юниса. -М.: Мир, 1980. 277 с.

34. Имшатов, Р.Ф. Функциональный статус у больных с опухолями головного мозга / Р.Ф. Имшатов, А.И. Мидленко, С.Ю. Рябов // Поленовские чтения: Материалы Всерос. науч. практ. конф- СПб., 2009. - С. 269.

35. Ионова, Т.И. Понятие качества онкологического профиля жизни больных / Т.И. Ионова, А.А. Новик, Ю.А. Сухонос // Онкология. 2000. - Т. 2, № 1-2.-С. 25-28.

36. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практ. онкол. 2003. -№ 3. - С. 131 - 139.

37. Качков, И.А. Глиальные опухоли головного мозга: классификация, иммунопатогенез и иммунодиагностика / И.А. Качков, Р.Г. Биктимиров, А.В. Захаров и соавт. // Вестн. РАМН. 2005. - № 6. - С. 36-41.

38. Квитницкий Рыжков, Ю.Н. Отек и набухание головного мозга / Ю.Н. Квитницкий - Рыжков. - Киев: Здоровье, 1978. - 187 с.

39. Кислицын, Ю.В. Изменения иммунологических показателей крови у больных с глиальными опухолями головного мозга /Ю.В. Кислицын // Неврология и психиатрия. 2000.№2. - С. 51 - 52.

40. Китаев, М.И. Иммунологические сдвиги при опухолях головного мозга / М.И. Китаев, A.M. Мурзалиев, М.М. Мамытов// II Всесоюз. съезд нейро-хир.-М., 1976. С. 431-432.

41. Кобяков, Г.Л. Химиотерапия в лечении злокачественных внутри-мозговых опухолей / Г.Л. Кобяков // Нов. в химиотер. 2002. — Т. 4, № 1. - С. 29 -35.

42. Кобяков, Г.Л. Химиотерапия в лечении злокачественных внутри-мозговых опухолей / Г.Л. Кобяков // Совр. онкол. 2002. - Т. 4, № 1. -С. 543.

43. Кобяков, Г.Л. Химиолучевая терапия с темозоламидом больных с глиобластомой / Г.Л. Кобяков, В.И. Борисов, О.В. Абсалямова и соавт. // Материалы Всерос. съезд нейрохир. Уфа, 2009. - С. 274.

44. Козлов, В.К. Коррекция иммунореактивности рекомбинатным IL-2. Пособие для врачей / В.К. Козлов, М.Н. Смирнов, В.Н. Егорова и соавт СПб., 2001.-24 с.

45. Козлов, Ю.П. Новые подходы к антигенспецифической иммунотерапии злокачественных глиом головного мозга: Дис. . канд. мед. наук / Ю.П. Козлов. Новосибирск, 2007. - 185 с.

46. Коновалов, А.Н. Глиомы у взрослых: подходы к стандартизации лечебной тактики / А.Н. Коновалов, А.Н., Потапов, В.И. Лошаков // IV съезд нейрохир. Рос. М., 2006. - С. 181.

47. Константинова, М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) / М.М. Константинова // Совр. онкол. 2003. - Т. 4, № 3. - С. 1-13.

48. Корниенко, В.Н. Диагностическая нейрорадиология / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин. М., 2009. - Т. 2. - 462 с.

49. Коршунов, А.Г. Прогностическое значение онкоассоциированных белков и апоптоза в глиобластомах больших полушарий головного мозга / А.Г. Коршунов, А.В. Голанов, Р.В. Сычева и соавт. // Арх. патол-2000. № 1. - С. 711.

50. Леплина, О.Ю. Частично-зрелые дендритные клетки как потенциальная основа для индукции противоопухолевого ответа у больных злокачественными глиомами / О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова, Ю.П. Козлов и соавт. // Мед. иммунол. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 365-374.

51. Лисенко, С.М. Дислокационный синдром у больных со злокачественными глиомами супратенториальной локализации и его значение при хирургическом лечении: Автореф. дис. канд. мед. наук / С.М. Лисенко. — Киев, 2005. -20 с.

52. Лисяный, И.И. Достижения и проблемы применения интерферонов в нейроонкологии / И.И. Лисяный, В.М. Семенова, Л.Д. Любич // Укр. нейро-хир. журн. 2004. - № 3. - С. 29 - 39.

53. Лисяный, Н.И. Изменения иммунопатологических показателей у больных с опухолями головного мозга / Н.И. Лисяный, М.М. Мамытов // Журн. Вопр. Нейрохир. им. Н.Н. Бурденко. 1985. - № 6. - С. 15-19.

54. Лисяный, Н.П. Иммунная система головного мозга / Н.И. Лисяный. -Киев, 1999.-152 с.

55. Лисяный, Н.П. Местная иммунная система головного мозга / Н.И. Лисяный // Физиол. журн. 1988. - № 34. - С. 112 - 117.

56. Лосев, Ю.А. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга в сельской местности (на модели Ленинградской области): Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.А. Лосев. СПб., 2003. - 21 с.

57. Лошаков, В. Флуоресцентная навигация с применением 5 амино-левуленовой кислоты в хирургии злокачественных опухолей головного мозга / В. Лошаков, С. Кузьмин, В. Лощенов и соавт. // Материалы IV съезд нейрохир. Рос — М., 2006.-С. 190.

58. Малашхия, Ю.А. Иммунный барьер мозга (Иммунология и иммунопатология спинномозговой жидкости)/ Ю.А. Малашхия. М.: Медицина, 1986. - 159 с.

59. Малкаров, М.С. Ультразвуковая ассистенция в хирургии внутримоз-говых опухолей / М.С. Малкаров, О.Н. Древаль, B.JL Пучков и соавт. // Материалы Всерос. съезд нейрохир. Уфа, 2009. - С. 282.

60. Мамытов, М.М. Клиническое значение состояния иммунореактив-ности организма больных при хирургическом лечении опухолей головного мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.М. Мамытов. Киев, 1986. - 32 с.

61. Маркова, О.В. Состояние естественной киллерной активности лимфоцитов периферической крови у больных с опухолями головного мозга: Дис. . канд. мед. наук / О.В. Маркова. Киев, 1998. - 196 с.

62. Марченко, С.В. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.В. Марченко. -СПб., 1997.-23 с.

63. Марченко, С.В. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга / С.В. Марченко // Вопр. онкол. 1997. - Т. 43, № 8. -С. 610-612.

64. Мацко, Д.Е. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение) / Д.Е. Мацко, А.Г. Коршунов. СПб. : Изд-во РНХИ им. проф. A. JI. Поленова, 1998. - 200 с.

65. Мацко, Д.Е. Патологическая анатомия важнейших хирургических заболеваний нервной системы / Д.Е. Мацко // Практическая нейрохирургия. -СПб.: Изд во Гиппократ, 2002. - С. 613 - 621.

66. Можаев, С.В. Исследование иммунного статуса больных с глиобластомами мозга / С.В. Можаев, О.В. Острейко, Ю.Б. Белозерова и соавт. // Поле-новские чтения: Материалы Всерос. науч. практ. конф - СПб., 2007. - С. 241.

67. Надареишвили, З.Г. Мозговые барьеры и проблема аутоиммунитета в неврологии / З.Г. Надареишвили, Ю.А. Малашхия // Неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1989. - № 7. - С. 3 - 7.

68. Олюшин, В.Е. Глиальные опухоли. Распространенность в Санкт-Петербурге, результаты лечения / В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин // Материалы 11 съезда нейрохир. Рос. СПб., 1998. - С. 148-149.

69. Олюшин, В.Е. Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протоколы лечения больных / В.Е. Олюшин // Нейрохирургия. — №4.-2005.-С. 41-47.

70. Олюшин, В.Е. Иммунотерапия у пациентов с продолженным ростом глиобластом головного мозга / В.Е. Олюшин, Г.С. Тиглиев, О.В Острейко. и соавт. // Современные минимально — инвазивные технологии. — СПб., 2001. — С. 265-269.

71. Олюшин, В.Е. Итоги и перспективы комплексной терапии больных глиомами больших полушарий / В.Е. Олюшин, Г.С. Тиглиев, М.В. Филатов и соавт. // Материалы III съезд нейрохир. Рос. СПб., 2002. -С. 136 - 137.

72. Олюшин, В.Е. Комплексная терапия злокачественных глиом больших полушарий головного мозга / В.Е. Олюшин, Г.С. Тиглиев, С.В. Марченко и соавт. // Материалы II съезда нейрохир. Рос. СПб., 1998. - С. 109.

73. Олюшин, В.Е Комплексное лечение больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга / В.Е. Олюшин // Новые технологии в нейрохирургии: VII Междунар. симп. СПб., 2004. -С. 164 - 165.

74. Острейко, О.В. Противоопухолевая терапия у больных с продолженным ростом глиобластом. Оценка результатов лечения / О.В. Острейко, В.Е. Олюшин, Г.С. Тиглиев и соавт. // Нейрохирургия 2003. - № 4. - С. 40 - 44.

75. Поддубная, И.В. Новый век новые возможности химиотерапии: Темодал в лечении злокачественных опухолей / И.В. Поддубная // Совр. онкол. -2002. -Т.4, № 1.-С. 1 - 15.

76. Потебня, Г.П. Противоопухолевые вакцины: перспективы применения в клинической онкологии / Г.П. Потебня, Г.Е. Лисовенко, З.Д. Северова // Онкология. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 165 - 174.

77. Примушко, Л.И. Состояние иммунной системы у больных со злокачественными глиомами головного мозга на этапах комбинированного лечения: Дис. . канд. мед. наук/Л.И. Примушко — Киев, 1988. 176 с.

78. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А., Ройт, П., Делвз. М.: Мир, 2006. - 320 с.

79. Радулеску, Г.Г. Темодал новый противоопухолевый препарат для лечения злокачественных глиом / Г.Г. Радулеску // Онкология. - 2002. — № 3. -С. 33-36.

80. Реброва, О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О.В. Реброва. — М.: Медиа Сфера, 2002. -380 с.

81. Розуменко, В.Д. Бор-нейтронзахватная терапия опухолей головного мозга (обзор лит.) / В.Д. Розуменко // Укр. нейрохир. журн. 2001. - № 3. - С. 4 - 12.

82. Розуменко, В.Д. Глиомы головного мозга: послеоперационная реабилитация и качество жизни / В.Д. Розуменко, А.П. Хорошун // Поленовские чтения: Материалы Всерос. науч. практ. конф. - СПб., 2007. - С. 244.

83. Розуменко, В.Д. Качество жизни при хирургическом лечении больных с продолженным ростом супратенториальных глиом / В.Д. Розуменко, С.С.

84. Мосийчук // Поленовские чтения: Материалы Всерос. науч. — практ. конф. -СПб., 2008.-С. 289.

85. Розуменко, В.Д. Лучевая терапия супратенториальных глиом головного мозга / В.Д. Розуменко, Д.А. Лазарь, С.В. Тяглый // Укр. нейрохир. журн. -2003.- № 1.-С.З-8.

86. Розуменко, В.Д. Методологические аспекты лазерной термодеструкции внутримозговых опухолей / В.Д. Розуменко, А.В. Хоменко // Материалы III съезда нейрохир. Укр. Киев, 2003 - С. 94.

87. Розуменко, В.Д. Морфологическое обоснование применения метода лазерной термодеструкции в нейроонкологии / В.Д. Розуменко, В.М. Семенова, А.Т. Носов и соавт. // Укр. нейрохир. журн. 2003. - № 2. - С. 27 - 32;

88. Ромоданов, А.П. Методические рекомендации по химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга / А.П. Ромоданов, Ю.Д. Соснов. -Киев, 1976.-34 с.

89. Сагун, А.Е. Качество жизни больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований головного мозга / А.Е. Сагун // Поленовские чтения: Материалы Всерос. науч. практ. конф. - СПб., 2008. - С. 291.

90. Семенова, В.М. К вопросу о чувствительности глиальных опухолей к воздействию альфа интерферонов в эксперименте / В.М. Семенова, Н.И. Лисяный, В.Д. Розуменко и соавт. // Материалы III съезда нейрохир. Укр - Киев, 2003.-С. 104- 105.

91. Сепиашвили, Р.И. Иммунная система мозга, нейроСПИД, проблемы и перспективы (Факты и концептуальная позиция) / Р.И. Сепиашвили, Ю.А. Малашхия, З.Г. Надареишвили и соавт. // Нац. журн. иммунореабил. 1996. -№ 2. - С. 5 - 9.

92. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспал. 2004. - № 2. - С. 16-21.

93. Трапезников, Н.Н. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1998 году / Н.Н.Трапезников, Е.М.Аксель, Н.М. Бармина // Москва: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 1998. - 192 С.

94. Фраерман, А.П. Принципы многокомпонентного лечения опухолей головного мозга / А.П. Фраерман, И.А. Медяник, Л .Я. Кравец и соавт. // Комбинированное лечение опухолей головного мозга: Материалы Рос. конф. Екатеринбург, 2004. - С. 115 - 116.

95. Хоминский, Б.С. Опухоли центральной нервной системы / Б.С. Хо-минский // Многотомное руководство по патологической анатомии. Патологическая анатомия нервной системы. М.: Медгиз, 1962. — Т. 2. -С. 376-559.

96. Хоминский, Б.С. Патологическая и топографическая характеристика глиом медианных и парамедианных отделов большого мозга / Б.С. Хоминский, М.И. Шамаев, И.Г. Рашеева // Проблемы нейрохирургии. Киев: Здоровье, 1970. — Т. 5, вып. 3. - С. 14-27.

97. Хавинсон, В.Х. Иммунокорригирующая терапия при заболеваниях и травмах: Дис. . д-ра мед. наук / В.Х. Хавинсон. Л., 1987. — 50 с.

98. Хаитов, P.M. Иммунология: Учебник / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович.— 2е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2002. -536 с.

99. Хонина, Н.А. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у больных со злокачественными опухолями головного мозга / Н.А. Хонина, М.И. Центнер, О.Ю. Леплина и соавт. // Вопр. онкол. 2002. - Т. 48, № 2. - С. 196201.

100. Худолей, В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия / В.В. Худолей. СПб., 1999. - 419 с.

101. Чехун, В.Ф. Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей / В.Ф. Чехун, Ю.В. Шишова // Онкология. 2000. -№ 1.-С. 11 - 15.

102. Чумаков, В.А. Иммунодефицит, ассоциированный с глиобластомой в предоперационном периоде / В.А. Чумаков, Р.Г. Биктимиров, И.А. Качков и соавт. // Рос. конф. нейроиммунопатол. М., 2002. - С. 85.

103. Шамаев, М.И. Изменения мозговых сосудов при глиомах полушарий большого мозга (макро-микроскопическое исследование): Дис. . д-ра мед. наук / М.И. Шамаев. Киев, 1983.-396 с.

104. Шебзухова Л.М. Эпидемиология и диагностика опухолей головного мозга в Кабардино-Балкарии: Дисс. . канд. мед.наук. / Л.М. Шебзухова — СПб, 1995.-218 с.

105. Шерафутдинова, Н.Х. Смертность от злокачественных новообразований населения крупного промышленного города с нефтеперерабатывающими и нефтехимическими предприятиями / Н.Х. Шерафутдинова // Мед. труда и пром. экол. 1997. - №4. - С. 5-8.

106. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВмедА, 2002. - 266 с.

107. Яковлев, Г.М. Механизмы биорегуляции / Г.М. Яковлев, B.C. Новиков, B.C. Смирнов и соавт. СПб.: Наука, 1992. - 40 с.

108. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. — М.: Медицина, 1999. 607 с.

109. Ярцев, В.В. Некоторые аспекты эпидемиологии и классификации опухолей нервной системы /В.В. Ярцев, А.Г. Коршунов, В.П. Непомнящий // Журн. Вопр. нейрохир. им. Н.Н. Бурденко. 1997. - № 3. - С. 9-13.

110. Abrey, L.E. Brain Tumors / L.E. Abrey, W.P. Mason. Oxford: Health Press, 2003.- 140 p.

111. Ahsan, H. Trends in incindence of primary malignant brain tumors in USA, 1981-1990 / H. Ahsan, A.I. Neugut, J. Bruce // Int j epidemiol 1995. - Vol. 24.-P. 1078-1085.

112. Alheit, H. Patient position reproducibility in fractionated stereotactically guided conformal radiotherapy using in the BrainLab mask System / H. Alheit, S. Dornfeld, M. Dawel et al. // Strahlenther oncol. 2001. - Vol. 177, № 5. - P. 264 -268.

113. Annegers, J.F. Epidemiologic study of primary intracranial neoplasms / J.F.Annegers, B.S. Srhoenberg, H. Okazoki, L.T. Kurland // Arch neurol. 1981. Vol.38, № 4. -P.217- 219.

114. Ashby, L.S. Management of malignant glioma: steady progress with multimodal approaches / L.S. Ashby, T.C. Ryken // Neurosurg focus. 2006. - Vol. 20, №4.-P. 3.

115. Asotra, K. Blood-brain barrier as portal for drug delivery / K. Asotra, K.L. Black // Advc neurosci. 2000. - Vol. 10 - P. 323-339.

116. Avgeropoulos, N.G. New treatment strategies for malignant gliomas / N.G. Avgeropoulos, Т. T. Batchelor// Oncologist. 1999. - Vol. 4. - P. 209-224.

117. Banchereau, J. Dendritic cells and control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinmann 11 Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 245-252.

118. Barker, C.F. Immunologically privileged sites / C.F. Barker, R.E. Bill-ingham //Adv immunol. 1977. - Vol. 25. - P. 51-54.

119. Barker, F.G. Survival and functional status after resection of recurrent glioblastoma multiforme / F.G. Barker, S.M. Chang, P.H. Gutin et al. // Neorosur-gery. 1998. - Vol. 42, № 4. - P. 709 - 722.

120. Barnard, R.O. The incidence of multifocal cerebral gliomas. A histological study of large hemisphere sections / R.O.Barnard, I.F. Yeddes // Cancer. 1987. - Vol.60, N 7. -P.1519-1531.

121. Barth, R.F. Boron neutron capture therapy of brain tumors: past history, current status and future potential / R.F. Barth, A.H. Soloway, R.M. Brugger // Cancer invest. 1996. - Vol. 14, № 6. - P. 534 - 550.

122. Benesch, M. Outcome and long-term side effects after synchronous ra-diochemotherapy for childhood brainsteam gliomas / M. Benesch, H. Lackner, A. Moser et al. // Pediatr neurosurg. 2001. - Vol. 35, № 4. - P. 173 - 180.

123. Black, P.M. Bening brain tumors / P.M. Black // Neurologic clinics. -Philadelphia, 1995.-P. 927-954.

124. Bradbury, M. The Concept of Blood Brain Barrier / M. Bradbury.-New York; Brisbane; Toronto. - 1979. - p 320.

125. Brandes, A.A. prospective study on glioblastoma in the elderly / A.A. Brandes, F. Vastola, U. Basso et al. // Cancer. 2003. - Vol. 1, № 3. - P. 657 - 662.

126. Brandes, A.A. First line chemotherapy with cisplatin plus fractionated temozoloamide in recurrent glioblastoma multiforme: a phase II study of the Gruppo / A.A. Brandes, U. Basso, M. Reni et al. // J clin oncol. - 2004. - Vol. 1, № 9. - P. 1598-1604.

127. Brandes, А.А. How effective is BCNU in recurrent glioblastoma in the modern era? A phase II trial / A. A. Brandes, A. Tosoni, P. Amista et al. // Neurology. 2004. - Vol. 63.-P. 1281-1284.

128. Brem, H. Biodegradabale polymer implants to treat brain tumors / H. Brem, P. Gabikian // J control release. 2001. - Vol. 6, № 1 - 3. - P. 63 - 67.

129. Burger, P.S. Patient age, histologic features and length of survival in patients with glioblastoma multiforme / P.S. Burger, S.B. Green // Cancer. 1987. -Vol. 59.-P. 1617.

130. Burger, P.S. Pathology Trends and pitfalls in histologic diagnosis, im-munopathology and applications of oncogene research / P.S. Burger, G.N. Fuller // Neurol clin. - 1991. - Vol. 9. - P. 249 - 272

131. Burger, P.S. Atlas of Tumor Pathology. Third Series, Fascicle 10. Tumors of the Central Nervous System. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology / P.S. Burger, B.W. Scheityauer.- Bethezda: Maryland, 1994. - 680 p.

132. Burger, P.C. Surgical Pathology of the Nervous System and Its Coverings / P.C. Burger, S. Vogel. 2 nd ed. - New York: John Wiley and Sosn, 1982. - P. 266.

133. Chandler, K.L. Long-term survival in patients with glioblastoma multiforme / K.L.Chandler, M.D. Prados, M. Malec, C.B. Wilson // Neurosurgery. 1993. - Vol.32, N 5. - P.716- 720.

134. Chinot, O.L. Phase II study of temozolamide without radiotherapy in newly diagnozed glioblastoma multiforme in an erderly populations / O.L. Chinot, M. Barrie, E. Frauger et al. // Cancer. 2004. - Vol. 15, № 10. - P. 2208 - 2214.

135. Chua, S.L. Phase II study of temozoloamide and Caelyx in patients with recurrent glioblastoma multiforme / S.L. Chua, M.A. Rosenthal, S.S. Wong et al. // Neuro-oncology. 2004. - Vol. 6, № 1. - P. 38 - 43.

136. Collins, Y.P. Brain tumors: Classification and Genes / V.P. Collins I I J neurol neurosur ps. 2004. -Vol. 75. - P. 112-131.

137. Cook, A.M. Human brain tumor-derived cell lines: Growth rate reduced human fibroblast interferon / A.M. Cook // Science. 1983. - Vol. 219, № 45. - P. 881 -883.

138. Cooper, M.A. The biology of human natural killer-cell subsets / M.A. Cooper, T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri // Trends immunol. 2001. - Vol. 22, № 11.-P. 633-640.

139. Dang, W. Morphological characterization of polyanhydride biodegradable implant during in vitro and in vivo erosion using scanning electron microscopy / W. Dang, T. Daviau, H. Brem // Pharm res. 1996. - Vol. 13. - P. 683-691.

140. Daumas-Duport, C. A histologic and cytologic method for the spatial definition of gliomas / C. Daumas-Duport, B. W. Sheithauer, P. J. Kelly // Mayo clin proc. 1987. - Vol. 62. - P. 435-449.

141. Daumas-Duport, C. Histological grading of gliomas / C. Daumas-Duport // Curr opin neurol neurosurg. 1992. - № 5. - p. 924-931.

142. Daumas-Duport, C. Histoprognosis of gliomas / C. Daumas-Duport // Adv technical standard neurosurg. 1994. — Vol. 21. - P. 43-72.

143. Davis, F.G. Primary brain tumor incidence rates in four United States regions, 1985-1989: a pilot study / F.G. Davis, N. Malinski, W. Haenzel et al. // Neu-roepidemiology (Switzerland). 1996.-Vol. 15, № 2. -P. 103-112.

144. Devaux, B.C. Rection, biopsy and survival in malignant glial neoplasms. A retrospective study of clinical parameters, therapy and outcome / B.C. Devaux, J.R. О -Fallon, P.J. Kelly // J neurosurg. 1993. - Vol. 78, № 5. - P. 767 - 775.

145. Devita, V.J.R. Principles of chemotherapy / V.J.R. Devita // Cancer principles practice oncology. USA, 1997. - P. 276.

146. DeVita, V.T. The relationship between tumor mass and resistense to chemotherapy. Implications to surgical adjuvant treatment of cancer / V.T. DeVita // Cancer. 1983. - Vol.51, № 4. - P. 1209 - 1220.

147. Didenko, V.V. Apoptosis of T-lymphocytes in vaging glioblastomas multiforme: a possible tumor detense mechanism / V.V. Didenko, H.N. Ngo, C. Minchev et al. // J neurosurg. 2002. - Vol. 96, № 3. - P. 580-584.

148. Dietrich, P.Y. Immune response against malignant astrocytic tumors and related therapy / P. Dietrich, N. deTribolet // Molecular Basis of Neurological Disease / Ed. by C. Raffel, G.R. Harsh, eds. Baltimore:Williams & Wilkins, 1996.-P. 211237.

149. Dietrich, P.Y. Immunobiology of gliomas: new perspectives for therapy / P.Y. Dietrich, P.R. Walker, P. Saas et al. // Ann w acad sci. 1997. - Vol. 824. - P. 124-140.

150. Do, V. The effect of waiting for radiotherapy for grade III/IV gliomas / V. Do, V. Gebski, M.B. Barton // Radiother oncol. 2000. - Vol. 57, № 2. - P.131 -136.

151. Dropcho, E. J. Preradiation intracarotid cisplatin treatment of newly diagnosed anaplastic gliomas. CNS Cancer Consortium / E. J. Dropcho, S. S. Rosenfeld, R. B. Morawetz et al. // J clin oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 452-458.4

152. Ebato, M. Skewed distribution of Va 7-bearing T-cell within tumor-infiltrating lymfocytes of HLA-A24(9)-positive patients with malignant glioma / M. Ebato, T. Nitta, H. Yagita et al. // Immunol lett. 1994. - Vol. 39. - P. 53-64.

153. Elliott, L. Role of interleukin-2 (IL-2) and IL-2 receptor expression in the proliferative defect observed in mitogen-stimulated lymphocytes from patients with gliomas / L. Elliott, W. Brooks, T. Roszman // CNI. 1987.-Vol.78. - P. 919-922.

154. Enam, S.A. Malignant glioma / S.A. Enam, J.P. Rock, M.L. Rosenblum // Neurooncol esentials. New York, 2000. - Ch.31. - P. 309 - 318.

155. Engelhard, H. H. The role of interstitial BCNU chemotherapy in the treatment of malignant glioma / H. H. Engelhard // Surg neurol. 2000. - Vol. 53. -P. 458-464.

156. Engstrom, P.E. A new antitumor treatment combining radiation and electric pulse / P.E. Engstrom, B.R. Persson, A. Brun et al. // Anticancer res. 2001. -№3. - P. 1809- 1815.

157. Farkkila, M. Randomised, controlled study of intratumoral recombinant y-interferon treatment in newly diagnosed glioblastoma / M. Farkkila, J. Jaaskelainen, M. Kallio et al. // Britj cancer. 1994. - Vol. 70. - P. 138-141.

158. Figdor, C.G. Dendritic cell immunotherapy: mapping the way / C.G. Figdor, I.J. de Vris, W.J. Lesteerhius et al. // Nat med. 2004. - Vol. 10. - P. 475 -480.

159. Fleming, A. B. Pharmacokinetics of the carmustine implant / A. B. Fleming, W. M. Saltzman // Clin pharmacokinet. 2002. - Vol. 41. - P. 403^119.

160. Forsyth, P.A. Primary central nervous system tumors in adults / P.A. Forsyth, Roa W.H. // Curr treat options neurol. 1999. - Vol. 1, № 5. - P. 377 - 394.

161. Friedman, H.S. Temozolomide and treatment of malignant glioma / H.S. Friedman, T. Kerby, H. Calvert // Clin cancer res. 2000. - Vol. 6. - P. 2585-2597.

162. Friedman, H.S. The emerging role of irinotecan (CPT-11) in the treatment of malignant glioma in brain tumors / H.S. Friedman, S.T. Keir, P.J. Houghton // Cancer. 2003. - Vol. 97. - P. 2359

163. Gaetz, C. Locoregional ratioimmunotherapy in selected patients with malignant glioma experiences side effect and survival times / C. Gaetz, P. Riva, G. Pa-eppert // J neurooncol. 2003. - №3. - P. 321 - 328.

164. Galanis, E. Chemotherapy for high-grade gliomas review. / E. Galanis, J. Buckner // Britj cancer. 2000. - Vol. 82. - P. 80-1371.

165. Giese, A. Treatment of malignant glioma: a problem beyond the margins of resection / A. Giese, M. Westphal // J cancer res clin oncol. 2001. - Vol. 127. -P. 217-225.

166. Glantz, M. Temozolamide as an alternative to irradiation for elderly patients with newly diagnosed malignant gliomas / M. Glantz, M. Chamberlain, Q. Liu et al. // Cancer. 2003. - Vol. 1, № 9. - P. 2262 - 2266.

167. Golub, T. R. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring / T. R. Golub // Science. 1999. - Vol. 286.-P. 531-537.

168. Grabengauer, G.G. Supratentorial low-grade glioma: results and prognostic factors following postoperative radiotherapy / G.G. Grabengauer, C.M. Roedel, W. Paulus et al. // Strahlenther oncol. 2000. - Vol. 176, № 6. - P.259 - 264.

169. Grana, C. Pretargeted adjuvant radioimmunotherapy with yttrium-90-biotin in malignant glioma patients: a pilot study / C. Grana, M. Chinol, C. Robertson et al. // Brit j cancer. 2002. -Vol. 86, № 2. - P. 207 - 212.

170. Groothuis, D.R. The blood-brain and blood-tumor barriers: a review of strategies for increasing drug delivery / D.R. Groothuis // Neuro oncol. 2000. - Vol. 2-P. 45-59.

171. Gruber, M.L. Temozolomide in combination with irinotecan for treatment of recurrent malignant glioma / M.L. Gruber, W.P. Buster // Am j clin oncol.2004.-Vol. 27.-P. 33-38;

172. Harris, J.R. Time course and prognosis of local recurrence following primary radiation therapy for early breast cancer / J.R. Harris, A. Recht, R. Amalric et al. // J clin oncol. 1984. - Vol. 2. - P. 37-41

173. Harsh, G.R. Reoperation for recurrent glioblastoma and anaplastic astrocytoma / G.R. Harsh, V.A. Levin, P.H. Gutin et al. // Neurosurgery. 1987. - Vol. 21, №5.-P. 615-621.

174. Henriksson, R. BNST neutron radiotherapy of brain tumors / R. Hen-riksson, L. Persson // Lakartidningen. - 2002. - Vol. 99, № 4. - P.289 - 290.

175. Hentschel, S.J. Current surgical management of glioblastoma / S.J. Hentschel, F.F. Lang // Cancer. 2003. - Vol. 9. - P. 9-113.

176. Hickey, W.F. T-lymphocyte entry into the central nervous system / W.F. Hickey, B.L. Hsu, H. Kimura // J neurosci res.-1991. Vol.28. - P. 254.

177. Hosli, P. Malignant glioma: should chemotherapy be overthrown by experimental treatments? / P. Hosli, A.P. Sappino, N. de Tribolet et al. // Oncology. -1998. Vol. 9. - P. 589 - 600.

178. Hug, E.B. Conformal proton radiation therapy for pediatric low-grade astrocytomas / E.B. Hug, M.W. Muenter, J.O. Archambeau et al. // Strahlenther oncol. 2002. - Vol. 178, № 1. - P. 10 - 17.

179. Huncharec, M. Treatment of recurrent high grade astrocytoma: results of a systematic review of 1415 patients / M. Huncharec, J. Muscat // Anticancer res. -1998. Vol.18. — P.1303 - 1311.

180. Irani, D.N. Regulation of lymphocyte homing into the brain during viral encephalitis at various stages of infection / D.N. Irani, D.E. Griffin // J immunol. -1996.-Vol. 156.-P. 3850.

181. Jacobs, S.K., In vitro killing of human glioblastoma by interleukin-2 activated autologus lymphocytes / S.K.Jacobs, D.J.Wilson, P.L.Kornblith et al. // J. Neurosurg. 1986. - Vol. 64, №1. - P. 114 - 117

182. Jan Jacob, A. Mooij. The implemention of fluorescent guided surgery for high grade glioblastomas / A. Mooij Jan Jacob // Perspectives central nervous system malignanies. - Warsaw, 2007. - P. 137 -143.

183. Jereb, B. Addition of IFN-a to treatment of malignant brain tumors / B. Jereb, G. Petric-Grabnar, B. Klun et al. //Acta oncol. 1994. - Vol. 33. - P. 651-654.

184. Jnsug, O. Dendritis cell vaccine induces protective immunite to intracranial groth of glioma / O. Jnsug, Y. Ku, U.A. Ertl // Anticancer pes. 2002. Vol. 22. -P. 613-621.

185. Kaiser, H.E. Spontaneous neoplastic regression: the significance of apop-tosis / H.E. Kaiser, B.Jr. Bodey, S.E. Siegel et al. // Vivo. 2000. - Vol. 14, № 6. - P. 773-788.

186. Kim, T.I. Clonal analysis of lymphocytes from tumor, peripheral blood and nontumorous kidney in primary renal cell carcinoma / T.I. Kim, A.C. Von Es-chenbach, M.D. Filassio et al. // Cancer res. 1990. - Vol. 50. - P. 5263-5268.

187. Kim, I.A. Potential of adenoviral p53 gene therapy and irradiation for the treatment of malignant gliomas /1. A.Kim, Y.J. Yang, S.C. Yoon et al. // Int j oncol. -2001.-Vol. 19, № 5. -P.1041 1047.

188. Kimelberg, H.K. Astrocytes / H.K. Kimelberg, M.D. Norenberg // Scientific am. 1989. - Vol. 260, № 4. - P. 66 - 76.

189. Klaschka, F. Oral enzymes — New approach to cancer treatment: immunological concepts for general and clinical practice. Complementary cancer treatment / F. Klaschka // Germany: Forum-Med. Verl.-Ges, 1996. - P. 15-19

190. Kleihues, P. World Health Organization Classification of Tumors Pathology and genetics of tumors of the nervous systems / P. Kleihues, W.K. Cavenee. -France: IARC Press, 2000. p 2887.

191. Kleihues, P. Histological Typing of Tumors of the Central Nervous System / P. Kleihues, P.C. Burger, B.W. Scheithauer. 2 ed. - Berlin, 1993. - 309 p.

192. Kleihues, P. World Health Organization classification of tumors / P. Kleihues, L.H. Sobin // Cancer. 2000. - Vol.88. - P. 2887.

193. Kobagashi, T. Tumor RNA loaded dendrite cells clicit tumor — specific CD- 8(+) cytotoxic- T cells in patients with malignant glioma / T. Kobagashi, R. Ya-manoka, J. Homma et al. // Cane immunol immunother. 2003. -- Vol. 52. - P. 632 -637.

194. Kondo, S. Tumor necrosis factor-a induces an increase in susceptibility of human glioblastoma U87MG cells to natural killer cell-mediated lysis / S. Kondo, D. Yin, J. Takeuchi et al. // Brit j cancer. 1990. - Vol. 69. - P. 627-632.

195. Kreth, F.W. Surgical resection and radiation therapy versus biopsy and radiation therapy in the treatment of glioblastoma multiforme / F.W. Kreth, P.C. Warnke, R. Sheremet et al. // J neurosurg. 1993. - Vol. 78, № 5. - P. 762 - 766

196. Krikorian, J. Spontaneous regression of non-Hodgkin's lymphoma. A report of nine cases / J. Krikorian, C. Portlock, D. Cooney et al. // Cancer. 1980. -Vol. 46. - P. 2093-2099.

197. Kruit, W.HJ. The role of abortive immunotherapy in solid-cancers / W.HJ. Kruit, G. Storer // Neth j med. 1997. - Vol. 50. - P. 47-68.

198. Legler, J. Brain and other central nervous system cancers: recent trends in incidence and mortality / J. Legler, L. Ries, M. Smith et al. // J nat cancer inst. -1999.-Vol. 91, № 16.-P 2975.

199. Lehnert, M. Multidrug resistance in human cancer / M. Lehnert // J neu-rooncol. (Netherlands). 1994. - Vol. 22, № 3. - P. 239-243.

200. Lida, Z. Convection-enchanced delivery of paclitaxel for the treatment of recurrent malignant glioma: a phase MI clinical study / Z. Lida // J neurosurg. -2004. Vol. 100. - P. 472 - 479.

201. Lillehei, K.O. Immunotherapy / K.O. Lillehei // Neuro Oncology Essentials / Ed. by S. Mark Bernstein & Mitchel. - Berger: Thieme Medical Publishers, Inc; New York, 2000. - P. 264-272.

202. Lillehei, K.O. Long-term follow-up of patients with recurrent malignant gliomas treated with adjuvant adoptive immunotherapy / K.O. Lillehei, D.H. Mitchell, S.D. Johnson et al. // Neurosurgery. 1991. - Vol. 28, № 1. - P. 16-23.

203. Liu, L. A phase I study of cranial radiation therapy with contomitant con-tinious infusion paclitaxel in children with brain tumors / L. Liu, N. Vapiwala, L.K. Munoz et al. // Med pediatr oncol. 2001. - Vol. 37, № 4. - P. 390 - 392.

204. Liu, S. Interstitial brachytherapy using iridium-192 for malignant brain tumor: clinical results / S. Liu, X. Yu, Y. Guo et al // Clin med j. 1999. - Vol. 112, №2.-P. 139-142.

205. Liu, Y. Analysis of related factors in complications of stereotactic radiosurgery in intracranial tumors / Y. Liu, S. Xiao, M. Liu et al. // Stereotact funct neurosurg. 2000. - Vol. 75, № 2 - 3. - P. 129 - 132.

206. Lote, K. Survival, prognostic factors and therapeutic effect in low grade gliomas: a retrospective study of 379 patients / K. Lote // J clin oncol. — 1997. - Vol. 15, №9.-P. 3129-3140.

207. Mahaley, M.S. Immunology of primary intracranial tumors II. The evaluation of chemotherapy and immunotherapy protocols using the avian sarcoma virus glioma model / M.S. Mahaley, R.E. Gentry, D.D. Bigner // J neurosurg. 1977. -Vol. 47. -P. 35-43.

208. Mahaley, M.S. Immunobiology of primary intracranial tumors. Part 7: active immunotherapy with anaplastic hyman glioma cells: a pilot study / M.S. Mahaley, D.D. Bigner, L.F. Dudka et al. // J neurosurg.-1983. Vol. 59. - P. 201-207.

209. Mansur, D.B. Low -grade gliomas treated with adjuvant radiation therapy in the modern imaging era / D.B. Mansur, J. Hekmatpanah, R.Wollman et al. // Am j clin oncol. 2000. - Vol. 23, № 3. - P.222 - 226.

210. Merchant R.E., Merchant L.H., Cook S.H., et al. Intralesional infusion of lymphokine-activated killer (LAK) cells and recombinant interleukin-2 (rIL-2) for treatment of patients with malignant brain tumor // J neurosurg. 1988. Vol. 23, P. 725 - 732.

211. McCarthy, B. J. Central Brain Tumor Registry of the United States: Consensus conference on cancer registration of brain and central nervous system tumors / B. J. McCarthy, C. Kruchko // Neuro-oncology. 2005. - Vol. 7. - P. 196 - 201

212. McCormic, B.M. Treatment and survival of low grade astrosytoma in adults / B.M. McCormic, D.C. Miller, G.N. Budzilovich et al. // Neurosurgery. -1992. - Vol. 31, № 4. - P. 636 - 642.

213. McDonald J.D., Gliomas / J.D.McDonald, M.L. Rosenblum // Principles of Neurosurgery. Mosby-Wolfe. 1994.-26.1-26.32

214. Merlo, A. T-cell receptor V-gene usage in neoplasms of central nervous system. A comparative analysis in cultured tumor infiltration and peripheral blood T-cell / A. Merlo, L. Filgueira, M. Zuber et al. // J neurosurg. 1993. - Vol. 78. -P.630-637.

215. Michel, P.S. Targeted molecular therapy of GBM / P.S. Michel, T. Cloughesy // Bath pathol. 2003. - Vol. 13 - P. 52 - 61.

216. Miescher, S. In situ characterization, clonogenic potential, and antitumor cytolytic activity of T-lymphocyte infiltrating human brain cancers / S. Miescher, T.L. Whiteside, N. de Tribolet et al. // J neurosurg. 1988. - Vol.68. - P. 438-448.

217. Mitchell, P. Surgery for malignant gliomas: mechanistic reasoning and slippery statistics / P. Mitchell, D.W. Ellison, A.D. Mendelow // Lancet neurol. -2005.-Vol. 4.-P. 413-422.

218. Mosmann, T.R. The expanding universe of T — cell sulsets Th 1, Th - 2 and more / T.R. Mosmann // Immunol to day. - 2006. - Vol. 17. - P. 138-146.

219. Nair, S. Surgical management of radiated scalp in patients with recurrent glioma / S. Nair, G. Giannakopoulus, M. Granick et al. // Neurosurgery. 1994. -Vol. 34, № l.-P. 103- 107.

220. Nair, S. Induction of carcinoma on antigen (CFA) specitis cytotoxic T-lymphocyte respouses in vitro using dendrite cells / S. Nair, S. Hull, D. Coleman et al. // Int j cancer. 1999.-Vol. 82.-P. 121 - 124.

221. Ng, W. H. Higher glioblastoma tumour burden confers resistance to chemotherapeutic agent in vitro evidence / W.H. Ng, G.Q. Wan, H.P. Too // J clin neurosci. - 2007. - Vol. 14.-P. 6-261.

222. Nwokedi, E.C. Gamma knife stereotactic radiosurgery for patients with glioblastoma multiforme / E.C. Nwokedi, S.J. DiBiase et al. // Neurosurgery. 2002. -Vol. 50, № l.-P. 41-46.

223. Pang; B.C. The role of Surgery of High-grade Glioma Is Surgical Resection Justified? A Review of the Current Knowledge / B.C. Pang, W.H. Wan, C.K. Lee // Ann acad med. - 2007. - Vol. 36. - P. 358 - 363.

224. Paul, D.B. Gamma interferon transduced 9L gliosarcomae Cytokine gene therapy and relevance to cellular therapy with alloreactive cytotoxic T-lymphocytes / D.B. Paul, S.B. Reat // J neurooncol. 2003. - Vol. 64, № 1 - 2. - P. 83 - 99.

225. Peterson, К. Daily low-dose carboplatin as a radiation sensitizer for newly diagnosed malignant glioma / K. Peterson, G. Harsh, P.G. Fisher et al. // J neu-rooncol.-2001.-Vol. 5, № 1.-P.27-32.

226. Phuphanich, S. Long term survival in malignant glioma. Prognostic factors / S. Phuphanich, S. Ferral, H. Greenberg // J fla med assoc. - 1993. - Vol. 80, Xo3.-P.181 - 184.

227. Piribauer, M. Feasibilility and toxity of CCNU therapy in elderly patients with glioblastoma multiforme / M. Piribauer, B. Fazency Dorner, K. Rossler et al. // Anticancer drugs. - 2003. - Vol. 14, № 2. - P. 845 - 852.

228. Prados, M.D. Phase 2 study of paclitaxel in patients with recurrent malignant glioma / M.D. Prados, S.C. Schold, F.M. Spence et al. // J clin oncol. 1996. -Vol. 14.-P. 2316-2321.

229. Prados, M.D. Systemic chemotherapy / M.D. Prados // Neurooncology. Essentials. — New York, 2000. — Ch. 22. — P. 226 — 233.

230. Preston-Martin S., Neoplasms of the nervous system. In: Schottenfeld D., Fraumeni J.F. eds. Cancer Epidemiology and Prevention. 2nd ed. / S.Preston-Martin, W.J. Mack // New York: Oxford University Press. 1996. - P. 1231 -1281.

231. Radec, A. Stereotactic biopsy and brachytherapy in the diagnostics and treatment of brain tumors, preliminary report / A. Radec, M. Grochal, P. Gasinski et al. // Neurol neurosurg pol. 2001. - Vol. 35, suppl. 5. - S. 5 - 11.

232. Rescigno, M. Dendritic cell maturation is required for initiation of the immune response / M. Rescigno, C. Winzler, D. Delia et al. // J leucocyte biol. -1997.-Vol. 61.-P. 415-421.

233. Rock J.P., Cairncross J.G. The practical management of low-grade brain tumors / J.P. Rock, M.L. Rosenblum, E.G. Shaw, J.G. Cairncross // Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia. 1999. - 243p.

234. Roszman, T. Modulation of T-cell function by gliomas / T. Roszman, L. Elliott, W. Brooks // Innunology today. 1991. -Vol. 12. - P. 370-374.

235. Roux, F.E. Category specific cortical mapping: color - naming areas / F.E. Roux, V. Lumbrano, V. Lauwers-Cances et al. // J neurosurg. - 2006. - Vol. 104, № l.-P. 27-37.

236. Salcman, M. Effect of age and reoperation on survival in the combined modality treatment of malignant astrocytomas / M. Salcman, R.S. Kaplan, T.B. Durken et al. // Neurosurgery. 1982. - Vol. 10. - P. 454.

237. Salcman, M. Long term survival in patients with malignant astrocytoma / M. Salcman, H. Scholtz, R.S. Kaplan et al. // Neurosurgery. - 1994. - Vol. 34, № 2. -P. 213-220.

238. Salminen, E. Multivariate analysis of prognostic factors in 106 patients with malignant glioma / E. Salminen, J.M. Nuuiten, S. Huhtala // Eur j cancer. 1996. - Vol. 32A, № 11.-P. 1918- 1923.

239. Saran, F.H. Stereotactically guided conformal radiotherapy for progressive low-grade gliomas of childhood / F.H. Saran, B.G. Baumert, V.S. Khoo et al. // Int j radiat oncol boil phys. 2002. - Vol. 53, № 1. -P.43 - 51.

240. Saris, S.C. The effect of intravenous interleukin-2 on brain water content / S.C. Saris, N.J. Patronas, S.A. Rosenberg et al. // J neurosurg. 1989. -Vol. 71, № 2.-P. 169-174.

241. Scherf, U. A gene expression database for the molecular pharmacology of cancer / U. Scherf, D.T. Ross, M. Waltham et al. // Nat genet. 2000. - Vol. 24. - P. 236-244.

242. Schoenberg, B.S. The descriptive epidemiology of primary intracranial neoplasms. The Connecticut experience / B.S. Schoenberg, B.W. Christine, J.P. Whisnant// Am.J.Epidemiol. 1976. -Vol.104. - P.499-510.

243. Shimura, T. Correlation of serial MRI and histological findings following intra-tumor local chemotherapy for malignant brain tumor / T. Shimura, S. Nakazawa, H. Takahashi et al. // Gan to kagaku ryoho. 1994. - Vol. 21, № 2. - P. 219 - 224.

244. Sobol, R. E. Interleukin-2 gene therapy in a patient with glioblastoma / R.E. Sobol, H. Fakhrai, D.L Shawler et al. // Hum gene ther. 1995. - Vol. 2, № 2. -P. 164-167.

245. Steward, L. A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials / L. A. Steward, S. Burdett, R. L. Souhami et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359. -P. 10111018.

246. Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozoloamide for glioblastoma / Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 10, № 352. - P. 987 - 996.

247. Thomas, D. Randomized Trial of Procarbazine, Lomustine, and Vincristine in the Adjuvant Treatment of High-Grade Astrocytoma : A Medical Research Council Trial / D. Thomas, M. Brada, S. Stenning // J clin oncol. 2001. - Vol. 19, Issue 2.-P. 509-518.

248. Tola, M.R. Intracranial glioma in Ferrara, Italy, 1976 to 1991 / M.R. Tola, I. Casetta, E. Granieri et al. // Acta neurol scand. 1994. - Vol. 90, № 5. - P. 312-317.

249. Ushio, Y. Prognostic factors in malignant gliomas / Y. Ushio, M. Kochi // Gan to kagaku ryoho. 1996. - Vol. 23, № 5. - P. 643 - 648.

250. Van den Bent, M. J. Second-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglioma after PCV (procarbazine, lomustine and vincristine) chemotherapy / M.J. Van den Bent, O. Chinot, W. Boogerd et al. // Ann oncol. -2003.-Vol. 14.-P. 599-602/

251. Walker, A.E. Epidemiology of brain tumours: the national survey of intracranial neoplasms / A.E.Walker, T.Robins, E.D. Weineld // Neurology. 1985. -Vol.35, N 2. -P.219-226.

252. Walker, V.D. Randonmized comprasions of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery / V.D. Walker, S.B. Green, D.P. Byar et al. //New engl j med. 1980. - Vol. 303. - P. 1323-1329.

253. Walker, M. D. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial / M. D. Walker, E. Jr. Alexander, W. E. Hunt et al. // J neurosurg. 1978. - Vol. 49. - P. 333-343.

254. Wang, Y.B. Low dose of bradykinin selectively increases intracellular calcium in glioma cells / Y.B. Wang, C. Peng, Y.H. Liu // J neurol sci. 2007. - Vol. 258, № 1-2.-P. 44-51.

255. Weaver, A.K. Expression and function of calcium activated potassium channels in human glioma cells / A.K. Weaver, V.C. Bomben, H. Sontheimer // Glia. - 2006. -Vol. 54, № 3. - P. 223 - 233.

256. Westphal, M. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma / M. Westphal, D. C. Hilt, E. Bortey et al. // Neuro-oncology. 2003. - Vol. 5.-P. 79-88

257. Whittle, I. R. Effects of resective surgery for leftsided intracranial tumours on language function: a prospective study / I.R. Whittle, A.M. Pringle, R. Taylor//Lancet. 1998.-Vol. 351.-P. 8-1014.

258. Whittle, I. R. Surgery for gliomas / I. R. Whittle // Curr opin neurol. -2002. Vol. 15. - P. 663-669.

259. Wrensch, M.R. Epidemiology / M.R. Wrensch, Y. Minn, M.L. Bondy // Neuro Oncology Essentials / Ed. by S. Mark Bernstein & Mitchel Berger. - Thieme Medical Publishers, Inc; New York, 2000. -P .2-17.

260. Yamanaka, R. Dendritic cell-based glioma immunotherapy / R. Yama-naka, N. Yajima, T. Abe et al. // Int j oncol. 2003. - Vol. 23. - P. 5-15.

261. Yamasaki, T. Immunoregulatory effects of interleukin-2 and interferon on syngeneic murine malignant glioma-specific cytotoxic T-lymphocytes / T. Yamasaki, H. Kikuchi, J. Yamashita et al. // Cancer res. 1988. - Vol. 48, № 11. - P. 2981-2987.

262. Yasargil, M.G. Microsurgery for Malignant Gliomas / M.G. Yasargil, P.A.S. Kadri, D.C.H. Yasargil // J neurooncol. 2004. - Vol. 69, № 1. - P. 67 - 81.

263. Yoshida, D. Clinical research of the treatment of malignant gliomas by local administration of adrioamycin A statistical study of 118 cases / D. Yoshida // Nippon ika daigaku zasshi. 1988. - Vol. 55, № 6. - P. 544 - 554.

264. Young, H.F. Inhibition of cell-mediated immunity in patients with brain tumors / H.F. Young, R. Sakalas, A.M. Kaplan // Surg neurol. 1976. - Vol. 5.

Автореферат диссертации по медицине на тему Отдаленные результаты комплексного лечения больных со злокачественными глиомаи супратенториальной локализацией

Оглавление диссертации Бажанов, Сергей Петрович :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Нейрохирургия", Бажанов, Сергей Петрович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бажанов, Сергей Петрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций