Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артиерий при различной длительности применения дезагрегатной терапии.

На правах рукописи

Алигишиева Зайнаб Абдурахмановна

Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии.

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2008

003460729

Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения горда Москвы.

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор, член. корр. РАМН

Кухарчук Валерий Владимирович

. Иоселиани Давид Георгиевич

РКНПК МЗ РФ.

Доктор медицинских наук, профессор Волынский Юрий Донович

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Доктор медицинских наук, профессор

Кисляк Оксана Андреевна

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ

Защита диссертации состоится « 16» февраля 2008 г. в_14_часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском Государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Автореферат разослан «_» _2008 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Рылова А. К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Эндоваскулярная хирургия по праву считается одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В частности, при стентировании венечных артерий у подавляющей части больных наблюдается хороший непосредственный клинико-ангиографический эффект, заключающийся в устранении сужения просвета сосуда, исчезновении или резком уменьшении приступов стенокардии и их эквивалентном повышении толерантности к физическим нагрузкам и работоспособности пациентов. У значимой части больных этот эффект сохраняется и по прошествии долгого времени, однако у части больных наблюдается возврат стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам, что в подавляющем большинстве случаев обусловлено рестенозированием или полной окклюзией стентированных участков или появлении атеросклеротического сужения коронарных сосудов в других местах, т.е. поражение сосудов de novo. Проведенные многолетние исследования показали, что помимо качества самих стентов важное значение в предупреждении рестенозирования и реокклюзии сосудов играет та медикаментозная терапия, которая сопровождает эндоваскулярные процедуры. В особенности это касается дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Так, применение стандартных металлических стентов (CMC) с использованием комбинированной антитромботической терапии (Аспирин + Клопидогрель) позволили расширить показания и увеличить безопасность эндоваскулярных процедур (ЭВП), снизить риск необходимости проведения повторных вмешательств до 10-20%, уменьшить частоту тромбоза целевого сегмента до 5% и рестеноза в стенте (РВС) до 2025% случаев. Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарства (CBJI), т.е. «покрытых стентов» способствовало дальнейшему улучшению отдаленных результатов стентирования за счет снижения рестенозов стентов. В настоящее время наиболее изучены и широко используются стенты, покрытые сиролимусом (СПС) - Cypher (Johnson &

Johnson) и паклитакселем (СПП) - Taxus (Boston Scentific Corporation), которые обладают выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток. Эти стенты позволяют сохранить просвет сосуда свободным, уменьшая частоту РВС до 3-5%. Однако, в настоящее время на первый план вышел вопрос отдаленной безопасности «покрытых стентов». В проведенном исследовании BASKET - LATE (2006-2007г) швейцарские ученые выявили более высокую кумулятивную частоту смерти и ИМ через 18 месяцев при использовании CBJT- 4,9% против 1,3% случаев при использовании CMC и связали полученные результаты с поздним тромбозом стента. Данные ВС УЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента. Одним из наиболее значимых способствующих моментов РВС/тромбоза может быть преждевременное прекращение использования комбинированной (Аспирин + Клопидогрель) антитромботической терапии. Предположение, что более длительный (до 6 месяцев и более) прием комбинированной антитромботической терапии может улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования целью которого явилось сравнение средне-отдаленных клинических и ангиографических результатов коронарного стентирования в зависимости от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем.

Задачи исследования

1. Изучить ближайшие клинико-ангиографические результаты стентирования венечных артерий у больных с ИБС.

2. Оценить клиническое течение заболевания больных ИБС в средне-отдаленном периоде после стентирования венечных артерий в зависимости от длительности приема клопидогреля

3. Провести оценку состояние коронарного русла, в том числе и стентированных сосудов в средне-отдаленном периоде после стентирования венечных артерий в зависимости от длительности приема клопидогреля.

4. Провести сравнительный анализ результатов стентирования различными видами коронарных стентов в зависимости от длительности приема клопидогреля.

5. Выявить факторы, влияющие на развитие рестеноза и окклюзии стентов в средне-отдаленные сроки стентирования венечных артерий и изучить роль приема дезагрегантов в предупреждении этих осложнений.

Научная новизна. Работа является первым фундаментальным исследованием в России по изучению ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий у больных с ИБС при различной длительности использования дезагреганта (1 мес., 3 мес., и 6 месяцев).

Впервые на большом клиническом материале изучена роль продолжительного использования дезагрегантов в предупреждении рестенозов и реокклюзий стентов в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур. Впервые подробно изучено влияние различных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов на возникновение и частоту ¡п-51еп1 стеноза и их окклюзий в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур при разлияной длительности применения клопидогреля. Разработан алгоритм длительности приема Клопидогреля в зависимости от исходного ангиографического риска РВС. Практическая значимость.

Проведенное исследование убедительно доказало, что эффективность стентирования в значительной степени зависит от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем. В случае длительного, до 6 месяцев, применения больными клопидогреля достоверно уменьшалась частота рестеноза и реокклюзии коронарных стентов в отдаленные сроки, а также наблюдался существенно более значимый клинический эффект чем у пациентов

получавших дезагрегантную терапию более короткие сроки после коронарного стентирования. Результаты исследования позволили сделать вывод о целесообразности длительной терапии клопидогрелем у пациентов после эндоваскулярного лечения.

Положения, выносимые на защиту. Одной из основных проблем стентирования коронарных артерий был и остается рестеноз в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает клиническое течение и прогноз заболевания, и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации.

На основании проведенного исследования удалось убедительно доказать, что при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и что особенно важно более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота ¡п-^еп! стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г.Москвы и отделении кардиологии ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения работы были опубликованы в ряде научных журналов и представлены в 2008г 24-26 марта на Третьем российском съезде интервенционных кардиоангиологов в Москве. Апробация диссертации состоялась 04 июня 2008г. на совместном расширенном заседании Ученого Совета Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии Департамента Здравоохранения г. Москвы и сотрудников кафедры Факультетской терапии педиатрического факультета ГОУВПО РГМУ Росздрава.

Публикации. По теме диссертации опубликовано печатных работ

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 180 страницах. Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиография содержит 143 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

В работе представлены данные обследования и лечения 546 больных с разными формами ИБС (за исключение острого инфаркта миокарда), проходивших лечение в НПЦИК за период с 2004 по 2007 год. Диагностика ИБС проводилась на основании клинико-анамнестических данных, динамического изучения ЭКГ и велоэргометрической пробы, суточного мониторирования ЭКГ, результатов ЭХО-КГ, , клинического и биохимического анализа крови (КФК, КФК-МБ, ACT, ЛДГ, холестерина и липидного спектра крови, коагулограммы с определением количества тромбоцитов, времени агрегации тромбоцитов, процента агрегации и дезагрегации). Всем пациентам проводилась селективная коронарография и левая вентрикулография, что позволяло провести сравнительную оценку состояния коронарных артерий и сократительную способность миокарда левого желудочка. Основными показаниями для проведения эндоваскулярных диагностических и лечебных процедур являлись наличие стенокардии и положительные результаты нагрузочных проб, свидетельствующие о нарушении кровоснабжения сердечной мышцы. ЭВВ проводили при стенозирующих поражениях коронарных артерий, превышающих 70% просвета сосуда.

В исследование вошли пациенты с нестабильной стенокардией и другими хроническими формами ИБС, независимо от количества пораженных коронарных артерий и функции миокарда левого желудочка. Критерием для включения в исследование была выполненная процедура имплантации стентов

в коронарные артерии с целью коррекции стенозирующего поражения сосуда. Обязательным условием было контрольное обследование пациентов через 6 месяцев (включая вентрикулографию ЛЖ и коронарографию).

Исследование проспективное и заключалось в рандомизации 546 пациентов в зависимости от длительности приема Клопидогреля (Плавикса) на три группы: первую группу составили 180 пациентов, которые принимали Плавике 75 мг/сут в течение 1 месяца; вторую группу составили 182 пациента с приемом Плавикса 75мг/сут 3 месяца; третью группу составили 184 пациента с приемом Плавикса 75мг/сут 6 месяцев.

Всего 546 пациентам было имплантировано суммарно 680 коронарных стентов: в 1 группе — имплантировано 128 (57,3%) стандартных металлических стента (CMC) BxSonic, 60(26,9%) -стентов, покрытых сиролимусом (СПС) и 35(15,6%) -стентов, покрытых паклитакселем (СПП); во 2 группе -имплантировано 132 (57,8%) CMC BxSonic, 62(27,1%) -стентов покрытых сиролимусом и 34(14,9%)-стентов покрытых паклитакселем; в 3 группе -имплантировано 136 (59,3%) стандартных металических стентов, 56(24,4%)-стентов, покрытых сиролимусом и 37(16,1%) -стентов, покрытых паклитакселем (Таблица 1).

По виду и количеству использованных стентов изучаемые группы достоверно не отличались.

Таблица 1.

Типы использованных стентов

Типы стентов I группа n =180 II группа n=182 III группа n =184

BxSonic (Cordis, Johnson& Johnson) 128 (57,3%) 132 (57,8%) 136(59,3%)

Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) 60 (26,9%) 62 (27,1%) 56(24,4%)

Taxus (Boston Scentific Corporation) 35 (15,6%) 34(14,9%) 37 (16,1%)

ВСЕГО стентов: 223 228 229

При наличии анатомо-функциональных условий - сохраненного минимального просвета артерии и антеградного кровотока Т1М12-3, а также при наличии морфологического поражения типа А/В 1-2 (по классификации АСС/АНА) мы стремились к выполнению «прямого» агентирования, т.е. стентирования без предилатации, таких процедур было 173(77,5%), 168(73,6%) и 175(76,4%) в изучаемых группах, соответственно (Р>0,05). В остальных случаях проводилось стентирование после предилатации - 50(22,4%), 60(26,3%) и 54(23,6%) случаев соответственно (Р>0,05).

По основным исходным клинико-анамнестическим данным исследуемые группы достоверно не различались (Р>0,05), Таблица 2. Возраст пациентов в изученных группах колебался от 27 до 74 лет и в первой группе составил в среднем - 54,5 - 9,7 лет, во второй - 53,3 ± 8,1 лет., в третьей - 56,7 ± 9,4 лет. Большинство больных было мужского пола (73%). Среди факторов риска во всех группах наиболее часто отмечали артериальную гипертонию (89,4%, 86,2% и 85,8%) и гиперхолестеринемию (72,2%, 60,4% и 69,5%) (Р>0,05).

Во всех группах преобладали пациенты с тяжелой нестабильной стенокардией - 45(25%), 38(20,9%) и 43(23,4%) случаев и клинической картиной

стенокардии I - IV ф. Кл. - 125 (69,4%), 128 (68,6%) и 134 (72,8%) случаев соответственно.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных

I группа N=180 II группа N=182 III группа N=184 Р

Возраст, лет 54,5±9,7 53,3±8,1 56,7±9,4

Мужской пол 137(76,1%) 128 (70,3%) 140 (76%)

ИМ в анамнезе 58 (32,2%) 55 (30,2%) 71 (38,5%)

Стенокардия напряжения 1-4 ФК 125 (69,4%) 128 (68,6%) 134 (72,8%)

Нестабильная стенокардия 1-2кл.ф. Нестабильная стенокардия Зкл.ф. 30(16,6%) 15(8,3%) 26(14,2%) 12(6,5%) 33(17,9%) 10(5,4%) нд

(^-образующий инфаркт миокарда 22(12,2%) 18(9,8%) 30(16,3%)

Не-()-инфаркт миокарда 32(17,7%) 37(20,3%) 41(22,2%)

Гипертоническая болезнь 161 (89,4%) 157 (86,2%) 158(85,8%)

Холестерин > 5,5ммоль/л 130(72,2%) 110(60,4%) 128(69,5%)

Триглицериды > 1,7ммоль/л 56(31,1%) 68(37,3%) 61(33,1%)

Сахарный диабет 52(28,8%) 60 (32,9%) 57 (30,9%)

ФВ<40% 10(5,5%) 14(7,6%) 12(6,5%)

Курение 58 (32,2%) 50 (27,4%) 44 (23,9%)

Изолированное поражение одной, двух и трёх коронарных артерий в первой группе наблюдали у 154(85,5%), 20(11,1%) и 6(3,3%) больных; во второй группе - у 156(85,7%), 20(11,0%) и 6(3,3%) больных и в третьей группе - у 160(86,9%), 18(9,8%) и 6(3,3%) больных, соответственно, (Р>0,05). Многососудистый характер поражения коронарного русла составил примерно 15% в каждой группе (Р>0,05). ТаблицаЗ.

Таблица 3.

Характеристика пораженных артерий

Пораженные артерии I группа II группа III группа Р

N=180 N=182 N=184

Количество артерий:

-одна 154(85,5%) 156(85,7%) 160(86,9%)

-две 20(11,1%) 20(11,0%) 18(9,8%)

-три и более 6(3,3%) 6(3,3%) 6(3,3%)

Симптом - ответственная артерия: НД

ПМЖВ 115(51,6%) 115(50,4%) 113(49,3%)

ОВ 41(18,4%) 41(18,0%) 43(18,8%)

ПКА 59(26,5%) 62(27,2%) 67(29,3%)

ВТК 6(2,7%) 8(3,5%) 7(3,0%)

ДВ 2(0,9%) 2(0,9%) 4(1,7%)

Чаще других процедуру стентирования проводили на передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ J1KA) - 51,6%, 50,4% и 49,3% случаев, затем на правой коронарной артерии (ПКА) - 26,5%, 27,2% и 29,3% случаев и огибающей ветви (OB ЛКА) в 18,4%, 18,0% и 18,8% случаев, соответственно.

Для оценки рентгеноморфологического типа поражения использовали классификацию (Stenosis morphology classification), предложенную American College of Cardiology/American Heart Association, учитывающую степень сужения, протяженность и форму стеноза, устьевое, эксцентричное или бифуркационное его расположение, наличие кальцинатов и тромбов, вовлечение в стеноз боковых ветвей и некоторые другие признаки. Как видно из рисунка 1, поражение коронарных артерий типа A/Bl, В2 и С в 1 Группе больных отмечено в 76(42,2%), 96(43,1%) и 51(22,9%) случаях, во 2Группе - в 69(30,3%), 99(43,4%) и 60(26,3%) случаях и в 3 Группе - в 75(32,7%), 100(43,7%) и 54(23,6%) случаях, соответственно, Р>0,05. Из представленных данных видно, что группы по этим показателям существенно не различались между собой.

ЗГруппа 2Группа 1 Группа

0% 20% 40% 60% 80% 100%

□ Класс А/В1 □ Класс В2 □ Класс С

Рис. 1 Тип поражения по классификации АСС/АНА. (Р>0,05)

32,7%

30,3%

43,7%

43,4%

zz:

23,6%

26,3%

-S'

>

42,2% 43,1% 22,9% ;

Z2Z.

~Z1

Согласно критериям классификации АСС/АНА у пациентов во всех группах преобладали стенозы с неблагоприятной морфологией, относящиеся к В2 и С типу (66%, 69,7% и 67,3%).

Таким образом, по исходным ангиографическим данным (количество

пораженных артерий, исходные степень и морфологический характер

поражения) изучаемые группы достоверно не отличались.

Особенности процедуры стентирования в изученных группах.

Всего 546 пациенту было имплантировано суммарно 680 стентов. По

количеству и ассортименту использованных стентов исследуемые группы

достоверно не отличались (Р>0,05).

В изученных группах один стент в одну артерию имплантирован в 143(79,4%), 142(78,0%) и 145(78,8%) случаях соответственно; 11(6,1%), 14(7,7%) и 15(8,1%) пациентам в одну артерию было имплантировано 2 стента. В случае многососудистого поражения в 1 группе 26(14,4%), во 2 группе 26(14,3%) и в 3-ей группе 24(13,1%) пациентам одномоментно проводились эндоваскулярные процедуры на нескольких артериях. Таким образом, полная реваскуляризация проведена 145(80,5%) пациентам 1 группы, 151(82,9%) пациентам 2 группы и 162(88,1%) пациентам 3 группы.

В подавляющем большинстве случаев использовали стенты длиной ~ 18 мм (в среднем 18±7мм) и диаметром ~ 3 мм (в среднем 3,2±0,8мм). Имплантация протеза проводилась поддавлением, равным или превышающим номинальное, согласно таблице комплайнса для достижения необходимого диаметра стента и устранения остаточного стеноза. Максимальное давление имплантации стента составило в среднем 13±2,1 Атм, 12±2,2Атм и 14±2,2Атм. После выписки пациенты получали медикаментозную терапию, включающую обязательный прием Клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1 месяца у пациентов 1 группы, Зх месяцев - у пациентов 2-ой группы и бмесяцев — в 3-ей группе, прием статинов с рекомендованным целевым уровнем холестерина до 4ммоль/л, ЛПНП до 2,6ммоль/л и (в случае гипертонической болезни и постинфарктного ремоделирования) - ингибиторы АПФ; при

необходимости (неполная реваскуляризация и подтвержденный вазоспазм) -антиангинальные средства (Ntg), 13- блокаторы и антагонисты кальция. В средне-отдаленные сроки (в среднем спустя 6 месяцев) информация о состоянии здоровья получена от всех 546 выписанных из стационара пациентов. Для наиболее полного изучения влияния ЭВП (стентирования различными типами стентов на фоне различных сроков приема комбинированной дезагрегантной терапии, Аспирин 125мг/сут + Клопидогрель 75мг/сут, на состояние коронарного русла и отдаленное течение заболевания все пациенты (кроме одного умершего) были повторно обследованы, включая коронарографию и левую вентрикулографию. Методы обследования

При первичном и повторном обследовании в стационаре всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее: 1.Изучение анамнеза заболевания и жизни. 2. Электрокардиографию с записью показателей в 12-и общепринятых отведениях. З.Вэлоэргометию по методике ступенеобразно возрастающих нагрузок. 4.Эхокардиографию с изучением объемов ЛЖ, зон асинергии и ФВ ЛЖ. 5.Биохимическое исследование крови с дополнительным проведением коагулограммы 6.Селективную коронарографию и левую вентрикулография, ТБКА и стентирование коронарных артерий. Эндоваскулярные методы исследования и лечения

Диагностические процедуры проводили в условиях ренгеноперационной на аппарате Hicor Classic (1996, Siemens, Germany) по методике М. Judkins с использованием наборов диагностических катетеров целевой конфигурации типа Jadkins, MultyPurpouse, Amplatz (Cordis, UK), диаметром 5-7 F. Перед началом инвазивных процедур внутривенно болюсно вводили гепарин в дозе Ютыс. ЕД. С целью снижения показателей свертываемости крови в период процедуры под контролем показателя активированного времени свертывания (ACT) внутривенно капельно проводилась инфузия гепарина. Показатель ACT поддерживали на уровне 330-350сек. Непосредственно перед стентированием больным назначали Клопидогрель (Плавике) в дозе 300мг. Для контроля

эффективности антиагрегантной терапии всем больным перед стентированием, а также пациентам 1-ой группы через 1 месяц, 2-ой группы - через 3 месяца и 3-ей группы - через 6 месяцев определяли количество тромбоцитов и средний процент агрегации тромбоцитов. Терапевтической эффективностью воздействия Клопидогреля считали уровень торможения агрегации - 40-60%. Процедуру ТБКА и стентирования проводили по стандартной методике, стремясь к максимально полному восстановлению просвета сосуда. При наличии анатомо-функциональных условий (сохранение минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI 2-3; поражения сосуда типа А/В 1-2 использовали «прямое» стентирование, т.е. стентирования без предилатации. В остальных случаях проводилось стентирование после баллонной предилатации.. Для оптимального выбора размера протеза проводили компьютерный обсчет степени, протяженности поражения и диаметра прилегающего непораженного участка сосуда с помощью программы обсчета размеров стенозов, представленной фирмой Siemens на компьютере Hicor ангиографической установки Coroscop (Siemens, Германия). Процедура расценивалась успешной при наличии резидуального стеноза, не превышающего 20% от референтного диаметра целевого сегмента, антеградном кровотоке TIMI 3, отсутствии угрожающей диссекции и окклюзии значимой боковой ветви (диаметр более 2-х мм). При контрольной КАГ оценивалось состояние коронарного русла в целом, состояние сегмента в области выполнения эндоваскулярных процедур.

При интерпретации отдаленных ангиографических результатов пользовались понятиями рестеноз внутри стента (РВС). За рестеноз в стенте принимали наличие сужения в теле стента более чем на 50% от должного диаметра сосуда (и / или уменьшение диаметра более чем на 1,2мм) с возможным распространением на прилежащие сегменты (+5мм); за реокклюзию (поздний тромбоз) принимали полное отсутствие антеградного кровотока - TIMI 0 ниже целевого сегмента.

В работе использовалась классификация РВС, предложенная Mehran et al. в 1999г, включающая несколько видов РВС: Класс I Локальный РВС. Поражение<10мм, располагающееся между маргинальными частями двух подряд установленных эндопротезов, по краям или же в центре стента. Возможны комбинации рассмотренных поражений эндопротеза (мультифокальный РВС). Класс II «Диффузный РВС». Поражение>10мм, расположенное в просвете протеза (ов), не выходящее за его пределы. Класс III «Диффузно-пролиферативный РВС». Поражение>10мм, выходящее за пределы стента. KnaccIV РВС с «тотальной окклюзией» (поздний тромбоз стента).Т1МЮ.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась при помощи компьютерной программы «Statistica» в созданной на основе программы «Microsoft Ахсе!» базе данных, куда были включены результаты клинических и объективных методов исследования. Для статистического анализа материала использовались: оценка ранговой корреляции по Спирмену; критерий Манна-Уитни; критерий Вилкоксона. Связь рестеноза внутри стента с предикторами была оценена логистическими регрессионными методами. Значимые предикторы при однофакторном регрессионном анализе были включены в многофакторную модель. Пошаговое использование переменных использовалось для исключения незначимых предикторов. Результаты одно - и многофакторных моделей представлены в виде отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительного интервала (ДИ). Помимо этого, при анализе достоверности различий между показателями использовался Т-тест Стьюдента. Результаты исследования и их обсуждение. Госпитальный период.

Успех эндоваскулярных процедур. Непосредственный ангиографический успех (остаточный стеноз менее 20% с антеградным кровотоком TIMI 3 при отсутствии сопутствующих сосудистых осложнений - угрожающая или окклюзирующая диссекции С - F, перфорация артерии, окклюзия значимой

боковой ветви и дистальная эмболизация) составил 218(97,7%) для первой группы, 223 (97,8%) -для второй группы и 225 (98,2%) для третьей группы.Р>0,05. Таблица 4.

В подавляющем большинстве случаев после стентирования по ангиографическим данным края интимы сосуда в месте имплантации были ровными, гладкими, без стенозирующих изменений, диаметр стентированного сегмента практически не отличался от прилегающих интактных сегментов коронарной артерии; только в 2(0,8%) случаях в первой группе, 2(0,8%) -во второй группе и 1(0,4%) случае в третьей группе, на дистальном конце стента развилась осложненная диссекция, которая сопровождалась ангинозным статусом в раннем послеоперационном периоде и явилась основанием для имплантации дополнительного протеза.

Таблица 4.

Осложнения, возникшие на госпитальном этапе. Р>0.05

Показатели I группа (223 стента) II группа (228 стентов) III группа (229 стентов)

Ангиографический успех 218 (97,7%) 223 (97,8%) 225 (98,2%)

Окклюзия боковой ветви 1 (0.4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)

Диссекция С-Р 2 (0,8%) 2 (0,8%) 1 (0,4%)

Острый тромбоз (до 24 часов) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)

У 3 (10,3%) из 29 пациентов с бифуркационными поражениями целевой коронарной артерии наблюдали окклюзию боковой ветви (ДВ ПМЖВ) (по одному случаю в каждой группе): у 2-их пациентов после имплантации стента BxSonic, ещё в одном случае использовали покрытый паклитакселем стент Taxus. Во всех трех случаях окклюзия боковой ветви сопровождалась болевым синдромом и изменениями на ЭКГ. Всем пациентам проведена реканализация

окклюзии устья ДВ ПМЖВ через балки стента, последующая баллонная дилатация с использованием дополнительного стента в одном случае и стойким восстановлением антеградного кровотока Т1М13 у всех троих пациентов.

Помимо этого, из серьезных осложнений у больных после проведенных ЭВП на госпитальном этапе в 4 (0,7%) случаях отмечали острый тромбоз стента в первые 4-6 часов после вмешательства: 2(0,8%) случая в первой группе и по одному случаю (0,4%)во второй и третьей группах соответственно. У всех четверых пациентов в экстренном порядке удалось провести механическую реканализацию окклюзированной артерии с последующей серией дилатаций баллоном большего диаметра и восстановлением кровотока Т1М1 2-3. В дальнейшем у этих пациентов отмечали гладкое течение заболевания. Тем не менее, несмотря на проводимые мероприятия и короткий срок между началом ангинозного приступа и проведением повторных ЭВП у 3-их из 4-ых пациентов с тромбозом стента, также как у одного из 3-их пациентов с окклюзией боковой ветви при бифуркационном поражении развился нефатальный ОИМ (2-<Зобразующих / 2-не-С)образующих); летальных случаев, связанных как с течением основного заболевания, так и осложнениями после ЭВП не зарегистрировано.

Из осложнений в области артериального доступа (1,3%) следует отметить развитие забрюшинной гематомы, потребовавшей гемотрансфузии в одном случае; ещё в 5 случаях имело место развитие пульсирующей гематомы (хирургическое вмешательство потребовалось в одном случае, в 4-х случаях гематома была устранена путем повторного механического прижатия в области пункции).

Таким образом, основными причинами осложненного течения заболевания после ЭВП явились диссекция на дистальном конце стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и острый тромбоз стента. Во всех случаях проведение повторных эндоваскулярных вмешательств позволило разрешить ангиографические осложнения и стабилизировать состояние

пациентов. Отсутствие достоверных различий по основным ангиографическим показателям определило и сходные клинические госпитальные результаты в изученных группах (табл.5).

Клиническое состояние пациентов на госпитальном этапе На госпитальном этапе гладкое клиническое течение после эндоваскулярного вмешательства (без «больших» событий: смерть, инфаркт миокарда, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП, ОНМК, гематомы и внутренние кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии или оперативного вмешательства) отмечали у 96,1%, 96,7% и 96,6% в изученных гуппах соответственно (Р>0,05). У подавляющего большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии в 97,2%, 97,8% и 98,4% случаях, соответственно. Частота кардиологических осложнений (ОИМ, стенокардия с необходимостью в повторных ЭВП) в изученных группах составила 5(2,8%), 4(2,2%) и 3(1,6%) случаев соответственно (Р>0,05).

Таблица 5.

Госпитальные результаты ЭВП в изучаемых группах (Р>0,05)

Количество пациентов

ПОКАЗАТЕЛИ 1 группа п=180 2группа п=182 3группа п=184

Свободные от стенокардии 175(97,2%) 178(97,8%) 181(98,4%)

ОИМ (нефатальный): -по причине острого тромбоза -по причине окклюзии боковой ветви 1(0,5%) 1 2(1,1%) 1 1 1(0,5%) 1

Нестабильная стенокардия: -по причине острого тромбоза -по причине окклюзии боковой ветви -по причине диссекции 4(2,2%) 1 1 2 2(1,0%) 2 2(1,1%) 1 1

Повторные ЭВП: - по поводу о.тромбоза стента -по поводу окклюзии боковой ветви - по поводу диссекции 5(2,8%) 2 1 2 4(2,2%) 1 1 2 3(1,6%) 1 1 1

Осложненное течение* 5(2,8%) 4(2,2%) 3(1,6%)

Сосудистые осложнения 2(1,1%) 2(1,1%) 3(1,6%)

Гладкое клиническое течение 173(96,1%) 176(96,7%) 178(96,6%)

* включает летальность, нефатальный ИМ, стенокардия с проведением ЭВП

Анализ полученных клинико-ангиографических данных показал, что основной причиной клинических осложнений на госпитальном этапе в изучаемых группах были острый тромбоз стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и диссекция на конце стента. Так, в Зх из 4х случаев острого (до 24часов) тромбоза стента и в одном из Зх случаев окклюзии крупной ДВ при бифуркационном поражении ПМЖВ развился ОИМ - 1(0,5%), 2(1,1%) и 1(0,5%) случаев (Р>0,05). В остальных случаях тромбоз стента, бифуркационное поражение и диссекция на конце стента сопровождались клиникой нестабильной стенокардии - 4(2,2%), 2(1,0%) и 2(1,1%) случаев. Во всех случаях были проведены успешные повторные эндоваскулярные вмешательства. На госпитальном этапе не зафиксировано ни одного летального исхода.

Таким образом, проведение эндоваскулярных процедур с использованием как «покрытых», так и «голометалических» стентов явилось одинаково эффективным и безопасным методом лечения, обусловило гладкое клиническое течение заболевания для подавляющего числа больных в изучаемых группах.

Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий.

По принятому в НПЦИК протоколу всем пациентам, которым проведены эндоваскулярные вмешательства, спустя 6 месяцев после ЭВП рекомендована повторная госпитализация с проведением контрольного ангиографического исследования. Информация о состоянии здоровья была получена спустя бмесяцев от всех 546 пациентов.

В первый месяц после стентирования 1 пациент 3-ей группы, которому одномоментно имплантировано три стента Cypher в разные коронарные артерии скончался от острой коронарной недостаточности (возможно в результате подострого тромбоза стентов) на фоне самостоятельного отказа от приема Клопидогреля 75 мг/сут (вскрытие пациента не проводилось по требованию родственников).

Контрольная диагностическая КАГ проведена 545 пациентам и изучено состояние 677 стентированных сегментов: в 1-ой группе - 180 пациентам (223 стента - BxSonic -128, Cypher-60 и Taxus-35), во 2-ой группе -182 пациентам (228 стентов -BxSonic -132, Cypher - 62 и Taxus - 34) и в 3-ей группе - 183 пациентам (226 стентов -BxSonic-136, Cypher - 53 и Taxus-37). В отдаленные сроки была изучена частота важных клинико-ангиографических показателей, характеризующих результаты лечения и течения заболевания (летальность, инфаркт миокарда, приступы стенокардии и необходимость проведения повторных вмешательств ЭВП/АКШ, состояние коронарного русла и стентированнного сегмента сосудов, частота осложнений, связанных с длительностью приема Плавикса). В таблице 6 представлены результаты клинического течения ИБС в изученных группах через 30 дней и спустя бмес. после коронарного эндопротезирования.

На отдаленном этапе гладкое клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, нефатальный инфаркт, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП и/или АКШ) отмечали соответственно у 103(57,2%), 126(69,2%) и 140(76,7%) больных.

Важное значение имеет вопрос о безопасности длительного применения клопидогреля. В настоящем исследовании в целом переносимость препарата была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специфических вмешательств, отмечено не было. Основным видом геморрагических осложнений в нашем исследовании были гематомы, которые составили 1,1% в первой группе, 1.6% -во второй группе и 4,8% в группе принимавших клопидогрель 6 месяцев; носовые и гингивальные кровотечения (0.5%; 1% и 3.2% соответственно), которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Желудочно-кишечных кровотечений и кожных реакций у пациентов в нашем исследовании не наблюдалось; клопидогрель не вызывал и каких-либо существенных гематологических нарушений. Таблица 6.

Таблица б.

ОТДАЛЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ IIАНГНОГРАФИЧЕСКНЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ПОКАЗАТЕЛИ

1 ГРУППА (п= 180)

2ГРУППА (п= 182)

ЗГРУППА (п= 184)

ОТСУТСТВИЕ СТЕНОКАРДИИ Нефатальный инфаркт миокарда:

- по причине подострого тромбоза

- по причине позднего тромбоза

-по причине атеросклероза в других коронарных артериях ЛЕТАЛЬНОСТЬ

137(76,1%)

3(1.7%)

1(0,5%)

1(0,5%)

1(0,5%)

148(81,3%) ЦО.5%)

1(0,5%)

160(86,9%) 4(2.2%) 2(1,1%) 1(0,5%) 1(0,5%)

1(0,5%)

РЗ-1< 0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

ПОВТОРНЫЕ ЭВП: - Подострый тромбоз стента -¡п^еги стеноз -Поздний тромбоз стента

ЭВП всвязи с атеросклерозом в других коронарных артериях Необходимость АКШ

31(17.2%) 2(1,1%) 26(14,4%) 3(1,7%)

16(8,9%)

2(1,1%)

21(11.5%) 1(0,5%) 19(10,4%) 1(0,55%)

17(9,3%)

1(0,5%)

16(8.1%) 2(1,1%) 12(6,2%) 1(0,5%)

12(6,5%)

Р1-3<0,05 >0,05 Р1-3<0,05 >0,05

>0,05

>0,05

Малые осложнения: -гематомы

-гингивальные и носовые кровотечения Аллергические реакции

3(1.6%) 2(1,1%) 1(0,5%) 1(0,5%)

5(2.7%) 3(1,6%) 2(1,0%)

14(7.6%)

9(4,8%)

5(3,2%)

РЗ-1,2< 0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Гладкое клиническое течение*

103(57,2%)

126(69,2%)

140(76,7%)

РЗ-1<0,05

»Отсутствие летальных случаев, ЭВП/АКШ

ОИМ, стенокардии с необходимостью проведения

Летальность и инфаркт миокарда.

По частоте развития нефатального ИМ (1.7%, 0,5% и 2,2%) и показателю летальности от кардиологических причин исследуемые группы достоверно не отличались; только 1(0,5%) пациент из 3-ей группы после имплантации Зх стентов Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) умер на амбулаторном этапе в первые 30-дней после процедуры на фоне самостоятельного прекращения приема комбинированной дезагрегантной терапии. Инфаркт миокарда, летальный исход преимущественно наблюдали у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в нативных коронарных артериях и неудовлетворительным результатом ЭВП (рестеноз или тромбоз/окклюзия стента).

Из серьезных осложнений в ближайшие 30 дней после стентирования у 6(1,1%) пациентов отмечали подострый тромбоз стента. По количеству случаев подострого тромбоза стента группы достоверно не отличались — 2(0,9%), 1(0,4%) и 3(1,3%); в 3(1,0%) случаях - при использовании стента BxSonic (Cordis, Jonson & Jonson), в 2(1,3%) случаях после стентирования покрытым стентом Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) и ещё в 1(1,1%) случае после имплантации стента Taxus (Boston Scentific Corporation), P>0,05 (Табл.7) в 1 случае (как уже отмечалось выше) клинический подострый тромбоз стента явился причиной летального исхода (в 3 группе), у остальных 3(0,5%) и 2(0,4%) пациентов - нефатального ИМ и нестабильной стенокардии, соответственно. Всем пяти выжившим пациентам проведена успешная процедура механической реканализации и баллонная дилатация с восстановлением антеградного кровотока TIMI3.

Функциональный класс стенокардии.

В средне-отдаленном периоде достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в Згруппе- 160(86,9%) против 137(76,1%) и 148(81,3%) случаев в 1 и 2 группах, соответственно (р<0.05для гр. 3-1).

Основными причинами стенокардии через 6 мес. были: 1) in-stent стеноз (у 19(73,1%) из 26 пациентов 1 группы, 14(77,7%) из 18 пациентов 2 группы и 9(75%) из 12 пациентов 3 -ей группы), 2) подострый тромбоз - 1(0,5%), 1(0,5%) и 0% случаев, 3)поздний тромбоз/окклюзия - 4(2,2%), 1(0,5%) и 0% случаев, 4)прогрессирующий атеросклероз в других коронарных артериях- 16(8,9%), 17(9,3%) и 12(6,5%) случаев соответственно.

Во всех трёх группах больных изучена динамика функционального класса стенокардии (Таблица7).

Таблица 7

Функциональный класс стенокардии до стентирования и в отдаленном периоде___

1Группа 2Группа ЗГруппа

(п=180) (п=182) (п=184)

ДО после до после ДО после

Свободны от 10(5,5%) 137(76,1%) 16(8,8%) 148(81,3%) 7(3,8%) 160(86,9%)

стенокардии

Стенокардия: 170(94,4%) 40(22.2%) 166(91.2%) 34(18,1%) 177(96%) 24(11.4%)

НС 45(25%) 5(2,8%) 38(20,9%) 3(1,1%) 43(23,4%) 2(0,5%)

СН 125(69,4%) 38(19,4%) 128(68,6%) 31(17,1%) 134(73%) 22(10,9%)

I 11(8,8%) 18(51,4%) 14(10,9%) 13(41,9%) 16(11,9%) 9(40%)

II 23(18,4%) 13(28,6%) 25(19,5%) 9(29%) 25(18,6%) 7(30%)

III 58(46,4%) 4(11,4%) 53(41,4%) 5(16,1%) 61(45,5%) 3(13,6%)

IV 33(26,4%) 3(8,6%) 36(28,1%) 4(12,9%) 32(23,9%) 3(13,6%)

У большинства больных до проведения стентирования отмечали стенокардию напряжения III и IV ф.кл. В отдаленном периоде эти пациенты преимущественно были либо свободны от стенокардии, либо имели клинику стенокардии I и II ф.кл. У пациентов с максимально длительным приемом Клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес. отмечено самое меньшее количество больных с клиникой стенокардии -11,4% против 22,24%, 18,1% в 1 и 2 группах.

Результат ВЭМ-пробы и толерантность к физической нагрузке

С целью определения резервных возможностей коронарного кровотока и влияния на него реваскуляризации миокарда, была использована проба с физической нагрузкой.

Перед проведением_ эндоваскулярного вмешательства результат ВЭМ пробы был положительным у подавляющего большинства пациентов - 71,1%, 69,6% и 76,5%, соответственно. (Рисунок2).

1группа

2группа

Згруппа

118(71,1%)

110(69,6%)

117(76,5%)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

□ Отрицательная ■ Сомнительная □Положительная

Рис. 2 Исходные результаты нагрузочных проб

У пациентов с приемом Клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес. отмечено достоверно большее количество отрицательных нагрузочных проб — 73,8% против 59%, 63,4% в 1 и 2 группах и самая высокая пороговая мощность нагрузки - 96,6+/-7,4Вт против 91,2+/-7,9Вт и 92,3+/-6,4Вт в 1 и 2 группах соответственно (Р<0,01), Рис. 3.

1 Группа(п=166)

1 Группа(п=158)

ЗГруппа(п=153)

3 Отрицательная Ш Средняя пороговая мощностьВг

Рис. 3 Проба с физической нагрузкой

Р<0,01 для РЗ-1,2

Таблица 8.

Динамика показателей толерантности к физической нагрузке на госпитальном и отдаленном этапах (Р>0.05)

Толерантность к нагрузке 1 группа Вт (М- ш) 2 группа Вт(М±т) 3 группа Вт (М± т)

До процедуры 79,1 ±8,6 76,4 ±5,9 74,3 ± 6,2

При контрольном обследовании 91,2 ±7,9 92,3 ±6,4 96,6 ± 7,4

Достоверность различий Р<0,01

При проведении нагрузочных тестов была также изучена и толерантность к физическим нагрузкам. Исходная толерантность к физической нагрузке была невысокой во всех группах 1,2 и 3 и составила 79,1 18,6Вт, 76,41 5,9Вт и 74,3 ± 6,2Вт соответственно Р>0,05 (Табл.8).

Во всех группах был получен достоверный прирост толерантности к физической нагрузке при контрольном обследовании по сравнению с исходной: в 1-ой Группе с 79,1±8,6 до 91,2±7,9, во 2-ой Группе с 76,4±5,9 до 92,3±6,4 и в 3-ей Группе с 74,3±6,2 до 96,6±7,4 (табл.9).

Таким образом, в группе с приемом клопидогреля в течение 6 месяцев достоверно чаще наблюдали отрицательную ВЭМ пробу. В этой же группе достоверно выше был средний показатель толерантности к физической нагруке.

Сократительная функция миокарда левого желудочка.

На момент контрольного обследования в обеих группах был получен прирост сократимости миокарда, с 61,4 1 4,4% до 63,7 ± 4,5% в первой, с 64,3 ± 5,2% до 66,2 ± 4,8% во второй группе и в третьей группе с 57,1 ± 4,8% до 64,7 1 3,8%; однако динамика прироста ДФВ была статистически недостоверной (Р>0,05).

Лабораторные данные.

Контроль эффективности клопидогреля проводили по оценке АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Этот показатель мы определяли до начала лечения у

всех пациентов, через месяц после лечения у пациентов в первой группе, через 3 месяца - у пациентов во второй группе и через 6 месяцев - у пациентов в третьей группе.

Таблица 9.

Исходные данные некоторых показателей системы гемостаза.

ПОКАЗАТЕЛИ 1 ГРУППА (п= 180) 2ГРУППА (п= 182) ЗГРУППА (п= 184) Нормальные значения

Тромбоциты 287±25 311±18 302±21 180- 320x10.9/л

АДФ-зависимая агрегация: %агрегации 52%±8 49%±6 51 %±9 47-67%

На момент включения в исследование у всех больных количество тромбоцитов и их функциональная активность, оцениваемая нами по АДФ-зависимой агрегации, были в норме. (Таблица 9)

При контрольном исследовании количество тромбоцитов оставалось в норме у всех исследованных пациентов и больных с резким снижением этого показателя не было ни в одной группе. Рис.4.

1 группа 2 группа 3 группа

Рис. 4 Динамика количества тромбоцитов. Р±0,05

Во всех случаях отмечалась высокая эффективность клопидогреля. При его применении происходило значимое снижение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов во всех группах. В первой группе отмечалось снижение агрегации по сравнению с исходным уровнем на 54 %, во второй группе - на 45%, в третьей группе - на 51%. Т.е влияние клопидогреля на процент агрегации тромбоцитов не зависело от времени приема препарата, а было примерно одинаковым во всех трех группах и достигло необходимого ингибирующего эффекта препарата, который по данным литературы составляет 40-60%

к

1 группа 2 группа 3 группа

Рис. 5 Динамика АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов.

Контрольная селективная коронароангиография

В средне-отдаленные сроки хороший ангиографический результат (без рестеноза, подострого и позднего тромбоза) наблюдали у 92,9% пациентов с приемом Клопидогреля 75мг/сут 6 мес., в то время как у пациентов с приемом Клопидогреля 3 мес. и 1 мес. этот показатель составил 90,3% и 85,2% случаев.

Таблица! 0.

Состояние различных видов стента по данным ангиографии в зависимости от сроков приема Плавикса.

Количество стентов

1 Группа (N=223) 2 Группа (N=228) 3 Группа (N=226)

BxSonic п=128 Cypher п=60 Taxus п=35 BxSonic п=132 Cypher п=62 Taxus п=34 BxSonic п=136 Cypher п=53 Тах п=3

Подострая окклюзия стента 1(0,8%) 1(2,8%) 1(1,6%) 2(1,5%) 1(1,9%)

Всего: 2(0,9%) 1(0,4%) 3(1,3%)

Гп^сги стеноз 18 (14,2%) 5 (8,3%) 3 (8,6%) 15 (11,3%) 2 (3,2%) 2 (5,8%) 12 (8,8%) 0% 0%

Всего: 26(11,7%) 19 (8,3%) 12(5,3%)

Поздний тромбоз 3(2,3%) 1(1,7%) 1(2,8%) 2(1,5%) 0% 0% 1(0,7%) 0% 0%

Всего: 5(2,2%) 2(0,9%) 1(0,4%)

*Р<0,05

Неудовлетворительный ангиографический отдаленный результат ЭВЛ (наличие ш^ег^ стеноза, подострого тромбоза и окклюзий) составил 33(14,8%), 22(9,6%) и 16(7,1%) случаев в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах, соответственно (Р<0,05для Гр.З-1).Самая низкая частота ¡п^егй стеноза отмечалась у пациентов 3-ей группы с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут- 12(5,3%), в то время как частота ¡п^еги стеноза в 1-ой и 2-ой группах составила 26(11,7%) и 19(8,3%) случаев (Р<0,05 Гр.3-1). Самая низкая частота окклюзий стентов также отмечалась у пациентов 3-ей группы - 1 (0,4%), в то время как частота окклюзий в 1-ой и 2-ой группах составила 5(2,2%) и 2(0,9%) случаев; однако по этому показателю выявлена только тенденция к снижению частоты окклюзий для Групп 3-1 Р=0,06. Изучение частоты подострого тромбоза стента не выявило существенных (достоверных) различий в изученных группах по этому показателю: частота подострого

тромбоза составила 2(0,9%), 1(1,6%) и 3(1,3%) в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах, соответственно (Р>0,05). Таблица 10.

Таблица 11.

Отдаленные результаты стентирования по группам.

ПОКАЗАТЕЛИ 1 ГРУППА 2ГРУППА ЗГРУППА Р

(N= 223) (N= 228) (N= 226) <0,05

Хороший результат 190(85,2%) 206(90,3%) 210(92,9) для Гр.3-1

Неудовлетворительный результат: 33(14.8%) 22(9,6%) 16(7.1%) для Гр.3-1

- Подострый тромбоз 2(0,9%) 1(1,6%) 3(1,3%) >0,05

Лп^ет стеноз 26(11,7%) 19(8,3%) 12(5,3%) для Гр.3-1

-Поздний тромбоз 5(2,2%) 2(0,9%) 1(0,4%) Гр.3-1=0,06

ЭВП целевого сегмента: 31(17.2%) 21(11.5%) 15(8.1%) для Гр.3-1

Необходимость АКШ 2(0,5%) 1(0,4%) - >0,05

Таким образом, менее удовлетворительные средне-отдаленные ангиографические результаты выявлены у пациентов с приемом Клопидогреля в течение 1 месяца. Это определили и достоверно более высокую необходимость проведения повторных ЭВП у этих пациентов - 31(17,2%) против 21(11,5%) и 15(8,1%) во 2-ой и 3-ей группах. При этом у 2(1,1%) пациентов 1 группы и 1(0,5%) пациента 2-ой группы с окклюзией стентов и сопутствующими поражениями других коронарных артерий рекомендовано проведение операции коронарного шунтирования (Табл.11). Влияние различных факторов на развитие РВС

С целью изучения влияния типа и вида стентов, использованных в работе, на прогноз заболевания и состояние стентированных сосудов в отдаленные сроки больные были разделены на подгруппы по виду использованного эндопротеза: голометаллические стенты - BxSonic (396 стентов), СЛП -Cypher (175стентов) и СЛП - Taxus (Юбстентов), таблица 5.

После стентирования минимальный диаметр (просвет) сосуда (МДС) был примерно равным для всех видов стента и составил 3,02±0,31мм, 2,92±0,28мм и 3,02+0,29мм, соответственно (Р>0,05); остаточный стеноз преимущественно не превышал 20% и составил 11+10%, 10±12% и 12+8% соответственно (Р>0,05), таблица 9.

Таблица 9.

Количественные ангиографические результаты при использовании

различных видов стентов

BxSonic (п= 396) Cypher (п= 175) Taxus (п= 106) Р<0,05

Рефер.(базовый) диаметр, (мм) перед процедурой после процедуры отдаленный 2,97±0,52 3,0±0,47 3,07±0,49 2,96+0,56 3,01+0,52 3,12+0,46 2,95+0,46 2,99+0,56 3,1+0,49 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Диаметр стеноза, (%) перед процедурой после процедуры отдаленный 83±14,7 11±10 35±11 85+11 10±12 15+10 84±13 12±8 13+9 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05

МДС, (мм) перед процедурой после процедуры отдаленный НПДС, (мм) 0,89±0,32 3,02+0,31 2,12±0,28 2,34±0,15 0,84+0,34 2,92±0,28 2,79±0,31 2,28+0,19 0,91+0,33 3,02+0,29 2,89±0,31 2,32+0,17 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

МДС - минимальный диаметр (просвет) сосуда

НПДС - непосредственный прирост диаметра сосуда (МДС после-МДС перед)

Степень стеноза при отдаленном наблюдении составил 35±11%, 15±10% и 13±9% соответственно; МДС - 2,12+0,15мм, 2,79±0,31мм и 2,89+0,31мм, соответственно (Р<0,05).

Рестенозирование стентов, т.е. in-stent стеноз (согласно классификации Mehran 1999) при использовании стентов BxSonic, Cypher и Taxus составило 51(12,9%), 8(4,6%) и 6(5,6%) пациентов соответственно. Согласно этой классификации в изучаемых группах в 10(19,6%), 4(50%) и 3(50%) случаях выявлен локальный (до 10 мм) стеноз; в 20(39,2%), 2(25%) и 1(16,6%) случаях -

диффузный (более 10 мм), не выходящий за пределы стента; в 15(29,4%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях - диффузно-пролиферативный, более 10 мм и выходящий за пределы стента; в 6(11,8%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях выявлена тотальная окклюзия с антеградным кровотоком Т1М1 0. (Таблица 10).

Таблица 10 Тип In-stent стеноза по классификации Mehran 1999 через 7,8±2,4мес._

BxSonic п=51 Cypher п=8 Taxus п=6 Р

I Тип - Локальный 10(19,6%) 4(50%) 3(50%) <0,05

II Тип - Диффузный 20(39,2%) 2(25%) 1(16,6%) нд

III Тип - Диффузно-пролиферативный 15(29,4%) 1(12,5%) 1(16,6%) нд

IV Тип - Окклюзия (поздний тромбоз) 6(11,8%) 1(12,5%) 1(16,6%) нд

Анализ типа In-stent стеноза показал, что спустя бмесяцев пациенты с ГМС BxSonic преимущественно имели диффузный и диффузно-пролиферативный тип in-stent стеноза 39,2% и 29,4% против 25% и 12,5% при использовании СПС (Cypher), 16,6% и 16,6% у пациентов с ППС (Taxus) (Р>0,05). Пациенты с СПС и ППС чаще имели локальный тип in-stent стеноза 50% и 50% против 19,6% при использовании ГМС BxSonic (Р<0,05); при имплантации стентов ВХ Sonic, Cypher и Taxus частота РВС (in-stent стеноз + окклюзия) составила 51(12,8%), 8(4,5%) и 6(5,6%) случаев, соответственно (Р<0,05). Сравнительный анализ трёх стентов (ВХ Sonic, Cypher и Taxus) выявил достоверные различия по частоте in-stent стеноза и прилежащих сегментах (+5 мм) - 45(11,4%) против 7(3,9%) и 5(4,7%) случаев, соответственно (Р<0,05); тотальную окклюзию стента наблюдали в 6(1,5%), 1(0,5%) и 1(0,9%) соответственно (Р>0,05).

Таким образом, использование стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, улучшило отдаленное состояние целевого сегмента (в сравнении с ГМС достоверно выше МДС и меньше степень стенозирования).

Достоверных различий по степени остаточного сужения целевого сегмента после процедуры при использовании различных видов стентов не отмечалось, поэтому степень остаточного сужения не явилась причиной достоверных различий между ГМС и CBJI по МДС и степени сужения целевого сегмента на отдаленном этапе.

В исследовании при помощи одно- и многофакторного регрессионного метода проведена работа по изучению влияния клинико-анамнестических и ангиографических факторов на состояние стентированного сегмента в отдаленные сроки. Проведенный анализ показал, что для всех использованных видов стентов возраст пациента старше 60 лет, гипертоническая болезнь, длительность ИБС более 12 месяцев, наличие дислипидемии с уровнем холестерина >6ммоль/л и триглицеридов >2ммоль/л, бесконтрольный прием статинов, достоверно на развитие рестеноза стентированной артерии не влияли. В тоже время, при изучении отдаленного состояния стентированного сегмента в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП на фоне приема статинов были получены следующие результаты.

Анализ отдаленных ангиографических результатов показал, что на фоне приема статинов самый минимальный уровень снижения уровня ЛПНП -10-20% сопровождался самой высокой частотой РВС независимо от вида использованного стента - 56%, 75% и 83,3% в случае имплантации стентов BxSonic, Cypher и Taxus, соответственно. В тоже время, отмечается зависимость снижения частоты In-stent стеноза от уровня снижения ЛПНП (в большей стенпени это характерно для «покрытых» стентов).

О BxSonic Ш Cypher DTaxusl

Рис. 4 Частота РВС в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП

Так для ГМС BxSonic частота РВС составила 56%, 33,3%, 7,8% и 1,9% при снижении уровня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60%; для СВЛ Cypher частота РВС составила 76%, 25%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60% и для СВЛ Taxus частота РВС составила 83,3%, 16,6%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на -1020%, -25-35%, -40-45% и -50-60% (Рис.4)

Таким образом, длительный прием статинов способствовал снижению риска in-stent стеноза (РВС) для всех видов стентов (в первую очередь это касается стентов с лекарственным покрытием - Cypher и Taxus). Причем, отмечается зависимость частоты in-stent стеноза от дозы статина и степени снижения ХС ЛПНП. Так, при использовании статинов со снижением уровня ХС ЛПНП на 25-35% отмечается только тенденция к снижению риска in-stent стеноза, а снижение уровня ХС ЛПНП на 40-45% и более достоверно снижает частоту in-stent стеноза.

Сахарный диабет является одним из наиболее серьёзных клинических предикторов In-stent стеноза у пациентов после эндопротезирования

I 33

коронарных артерий с использованием стандартных «непокрытых» металлических стентов. В настоящем исследовании изучение клинических предикторов РВС не определило сахарный диабет как фактор риска in-stent стеноза для пациентов с применением «покрытых» стентов: частота РВС у пациентов с СД при использовании ГМС BxSonic составила 41(32,5%). Применение «покрытых» стентов (Cypher и Taxus) позволило достоверно снизить частоту РВС у пациентов с СД: при использовании СПС (Cypher) РВС наблюдали у 2(7,1%) из 28 пациентов и при использовании СПП (Taxus) - у 1(6,6%) из 15 пациентов.

В целом, проведенный нами монофакторный анализ, направленный на выявление исходных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов, влияющих на клиническое течение заболевания и на состояние стента (рестеноз и окклюзию) у пациентов с использованием ГМС BxSonic выявил достоверную связь между неблагоприятным отдаленным результатом стентирования и сахарным диабетом, ранее перенесенный ИМ (ПИКС) с дискинезом и ФВ ЛЖ <40%, МДС после стентирования < Змм, с протяженным (15-19мм и 20мм и более) целевого сегмента, бифуркационным поражением, с исходной степенью стенозирования 90-99%, с областью имплантации стента в коронарной артерии (а именно - устье и проксимальный сегмент ПМЖВ), с многососудистым поражением, с морфологически сложным характером поражения (В2/С тип), диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, а также использование двух и более стентов в одну артерию, стентирование по поводу субоптимальной первичной ТБКА и ургентное стентирование.

Значимые предикторы РВС для ГМС BxSonic при монофакторном регрессивном анализе были включены в многофакторную модель. Использовалось пошаговое исключение переменных для исключения незначимых предикторов в группе ГМС BxSonic (Таблица 11).

Таблица 11.

Предикторы РВС у пациентов с ГМС BxSonic

Предикторы Однофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ 95%ДИ Р ОШ 95%ДИ Р

Клинические:

Сахарный диабет 2,85 1,19-6,85 0,019 3,50 1,45-8,45 0,005

пике 2,41 1,19-4,90 0,015 1,87 0,87-4,00 0,1

ФВ<40% 1,32 1,01-1,75 0,03 1,65 0,64-4,24 0,3

Связь СОП с дискинезом 2,39 1,2-4,88 0,017 1,88 0,84-3,4 0,2

Литографические:

Исходная степень сужения 90-99% 0,61 0,40-0,91 0,02 0,83 0,47-1,48 0,5

МДС < Змм после ЭВП 0,46 0,32-0,65 0,005 0,57 0,35-0,90 0,02

Тип поражения В2/С 1,65 0,95-3,88 0,03 2,4 0,75-2,98 0,001

Длина поражения 15мм и более 2,16 1,52-2,98 0,0001 2,70 1,27-2,27 0,0004

Бифуркационное поражение 8,81 1,18-66,0 0,03 2,65 1,02-6,24 0,04

Локализация - устье и пр/3 ПМЖВ 3,73 1,43-9,73 0,007 2,76 1,03-7,39 0,03

Многососудистое поражение 2,73 1,43-7,73 0,007 2,76 3,03-2,39 0,08

Процедурные:

Диаметр стента 2,75 мм и менее 1,94 1,11-5,37 0,01 1,37 1,01-1,82 0,04

Длина стента 23 мм и более 1,62 1,01-2,59 0,04 2,29 1,11-4,69 0,02

Субоптимальное стентирование 2,42 1,22-4,92 0,014 1,78 0,83-3,2 0,22

Ургентное стентирование 2,74 1,81-4,15 0,001 5,13 2,57-10,2 0,001

Использование 2х и более стентов в одну артерию 0,52 0,44-0,63 0,001 0,68 0,50-0,91 0,004

В многофакторном анализе оказалось, что наличие только сахарного диабета, большой длины исходного поражения, бифуркационное поражение, локализация поражения (а именно - устье и проксимальный сегмент ПМЖВ), исходно тяжелый морфологический характер поражения (В2/С тип), диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, а также МДС<Змм после процедуры и ургентное стентирование достоверно связаны с РВС при использовании ГМС Вх Sonic.

При проведении монофакторного анализа у пациентов с «покрытыми» стентами наиболее значимыми независимыми предикторами РВС стали протяженность целевого сегмента 20мм и более, бифуркационное поражение,

исходно тяжелый тип С, а также прием Клопидогреля в течение одного месяца после проведения стентирования.

Такие ангиографические предикторы РВС для ГМС BxSonic как 1)тип поражения В2, 2) МДС после ЭВП <3мм, 3)длина поражения 15-19мм, 4) многососудистое поражение, 5) устьевое и проксимальное поражение ПМЖВ предикторами для CBJI (СПС Cypher и СПП Taxus), 6)диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, 7)использование двух и более стентов в одну артерию, 8)исходная степень стенозирования 90-99%, 9)стентирование по поводу субоптимального результата первичной ТБКА и ургентное стентирование для CBJI предикторами РВС не явились; ранее перенесенный ИМ (ПИКС) с дискинезом и ФВ ЛЖ <40% явились фактором риска позднего тромбоза для СВЛ. В целом, использование «покрытых» стентов для пациентов «высокого риска» улучшило результаты эндоваскулярного лечения.

С этой целью по результатам проведенного монофакторного анализа мы разделили пациентов с ГМС на две подгруппы и сравнили с результатами пациентов, пролеченных с использованием «покрытых стентов». В первую подгруппу ГМС («высокого риска») были включены протезы (п=95), имплантированные в устье и проксимальный сегмент ПМЖВ ЛКА, по поводу исходно морфологически тяжелого поражением сосуда типа В2/С, с длиной поражения более 15мм, МДС после стентирования менее 3,0 мм. Вторую подгруппу ГМС составили стенты (п=301), имплантированные в ПКА, OB ЛКА и в средний сегмент ПМЖВ ЛКА, а также пациенты с поражением А-В1 типа и МДС которых после стентирования был более 3,0 мм. По всем прочим клинико-анамнестическим характеристикам группы достоверно не различались между собой. В результате исследования оказалось, что частота неблагоприятного средне-отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) в первой подгруппе (группа «высокого риска») составила 39(41%), тогда как во второй подгруппе этот показатель составил 12(3,9%) (р<0,002). В случае стентов выделяющих лекарство (СВЛ) частота

неблагоприятного средне-отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) в первой подгруппе (группа «высокого риска») составила 11(9,5%), тогда как во второй подгруппе этот показатель составил 3(1,6%) (р<0,002).

Рестеноз/реокклюзия у пациентов с различным риском неблагоприятного исхода

Рис. 5

Таким образом, у всех пациентов «высокого риска» при использовании стентов с антипролиферативным покрытием и длительном применением комбинированной дезагрегантной терапии удалось добиться значительного снижения частоты рестенозирования с 41 % до 9,5% и необходимости повторных вмешательств, т. е. применение стентов с лекарственным покрытием позволяет добиться улучшения ангиографических результатов без повышения риска рестенозирования в отдаленном периоде. При оценке в изученных группах состояния различных типов стентов выявлено, что при имплантации «покрытых стентов» (Cypher и Taxus) достоверно более предпочтительные результаты у пациентов только с максимально длительным (бмесяцев) приемом Клопидогреля 75мг/сут - случаев РВС не наблюдалось 0% и 0% случаев, в то время как прием Клопидогреля в течение 1-го месяца сопровождался частотой in-stent стеноза 8,3% и 8,6% случаев и 3,2% и 5,8% случаев в течение Зх месяцев, соответственно (Р<0,05), Рис. 5.

16 14 12 10 8 6 4 2 0

Р>0,05 для ВхБошс Р1-3< 0,05 для СурЬег Р1-3 < 0,05 для Тах\в - 1 Ш ВхБогнс Ш СурИег | □ Тахив

I I !

— 14,2%

| 8,6% 11 3'.',, 8,8%

; 5,8%

юл 1..........! 0»/

» 0%

Плавике 75мг 1 мес.

Плавике 75мг Змее.

Плавике 75 мг бмес.

Рис. 6 Частота Гп^е!^ стеноза в зависимости от сроков приема Клопидогреля

При этом, длительность приема Плавикса (1 мес., 3 мес. или бмес.)

достоверно не влияла на частоту ¡п-Бгегй стеноза при использовании

голометаллических стентов (ГМС) ВхБошс - 14,2%, 11,3% и 8,8% случаев, соответственно.

Плавике 75мг 1 мес.

1,5%

0% 0%

Плавике 75мг Змее.

ОВхЭотс ШСурИег

«0,7%!

0% 0%

Плавике 75 мг бмес.

Рис7. Частота окклюзий стентов в зависимости от сроков приема Клопидогреля (Р>0,05)

При изучении вопроса об окклюзии стентов выявлено максимальное количество случаев окклюзий у пациентов с минимальной (1мес.) продолжительностью приема Клопидогреля 75мг/сут - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2 и 3 группах; достоверных различий по данному признаку не получено; с увеличением продолжительности приема Клопидогреля выявлена только тенденция к снижению частоты окклюзий стента (Рис.6),

Таким образом, на отдаленном этапе у большинства больных эндоваскулярное восстановление кровотока в коронарных артериях путем стентирования улучшило клиническое состояние больных и способствовало в большинстве случаев исчезновнию приступов стенокардии или их значительному урежению. В этом отношении у пациентов с максимально длительным приемом Клопидогреля в дозе 75мг/сут достоверно отмечается самое высокое количество пациентов, у которых не наблюдалось стенокардии и самая низкая необходимость проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Так, достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3-ей группе - 86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1-ой и 2-ой группах, а необходимость проведения повторных ЭВП составила 8,1% против 17,2% и 11,0% случаев в 1 -ой и 2-ой группах соответственно. Длительность приема Клопидогреля 75мг/сут на летальность и количество инфарктов миокарда в средне-отдаленные сроки достоверно не влияла. У пациентов при отсутствии серьёзных побочных эффектов от длительного использования дезагрегантной терапии в отдаленном периоде достоверно чаще сохранялся хороший лечебный эффект процедур. Таким образом, при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота ш^еги стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.

Выводы

1. При стентировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в течение 1 месяца после процедуры в подавляющем большинстве случаев наблюдается гладкое течение заболевания (96%), как на госпитальном этапе, так и в средне отдаленные сроки. Это касается как голометаллических стентов (94%), так и стентов с лекарственным покрытием (95%).

2.У значительной части больных ИБС (97%) после стентирования коронарных артерий как голометаллическими стентами, так и стентами с лекарственным покрытием при использовании клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 6 месяцев исчезают полностью приступы стенокардии или отмечается их значительное урежение. В средне-отдаленные сроки это сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке и уменьшением частоты положительных проб при ВЭМ.

3. При стентировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 1 месяца после процедуры не наблюдается статистически достоверной разницы по частоте острых, подострых и отдаленных тромбозов (окклюзий) стентов между группами пациентов с голометаллическими стентами и стентами с лекарственным покрытием.

4.Более длительное, нежели один месяц (3 и 6 месяцев) применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки улучшает клиническое течение и средне-отдаленный прогноз состояния стентов. При приеме клопидогреля в течение одного месяца частота рестеноза стентов составляет 11.7%, а окклюзия - до 3%. В тоже время, при шестимесячном приеме не выявлено ни одного случая рестеноза и окклюзий в группе с покрытыми стентами, а в группе с голометаллическими стентами эти показатели снижаются соответственно до 8% рестеноза и 0.7%.

5.У больных ИБС с «высоким риском» осложнений наиболее благоприятные

результаты стентирования коронарных артерий наблюдали при использовании

«

стентов с лекарственным покрытием и применением клопидогреля в течение

шести месяцев после процедуры. У этих пациентов наблюдается значительное снижение частоты рестенозирования - 9,5% и частоты окклюзии стентов - 0.8%. б.Длительное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки (6 месяцев) после стентирования коронарных артерий не увеличило частоту таких осложнений как желудочно-кишечные кровотечения, образование гематом и т.д. по сравнению с менее длительным приемом этого препарата. Практические рекомендации

1.При стентировании коронарных артерий использование клопидогреля в дозе 75 мг в сутки предупреждает у подавляющего большинства пациентов развитие острого и подострого тромбоза. В особенности это касается больных без факторов риска неблагоприятного исхода стентирования. Следовательно, у большинства больных при стентировании коронарных артерий можно довольствоваться дозой клопидогреля 75 мг в сутки.

2.Учитывая, что у пациентов с длительным приемом клопидогреля после стентирования коронарных артерий более стабильное клиническое течение и состояние стентированных сегментов, считаем целесообразным использовать по возможности длительную дезагрегантную терапию клопидогрелем, в особенности у больных с факторами риска осложненного течения заболевания.

3.У больных с «высоким риском» развития осложнений после стентирования коронарных артерий является целесообразным назначать длительную терапию клопидогрелем в сочетании с применением стентов с лекарственным покрытием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Алигишиева З.А., Шаноян A.C., Кучкина Н.В., Иоселиани Д.Г. Отдаленные ангиографические результаты стентирования коронарных артерий в зависимости от длительности применения клопидогреля. Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии №14 2008г. Стр 5.

2. Алигишиева З.А., Иоселиани Д.Г.Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности использования клопидогреля (Плавике). Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии №15, 2008г. стр. 13-22.

3. Семитко С.П., Кузнецова И.Э., Гуранда Д.Т., Алигишиева З.А., Иоселиани Д.Г. Роль ацетилтрансферазной активности в развитии in-stent стеноза у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования. Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии №14 2008г. стр.14.

4. Иоселиани Д.Г., Алигишиева З.А., Громов Д.Г., Семитко С.П., Сухоруков O.E., Исаева И.В., Ж.-Ш.Верне, Арабаджян И.С., Овесян З.Р. Хирургическая и эндоваскулярная реваскуляризация миокарда у больных ИБС с многососудистым поражением венечного русла: сравнительный анализ ближайших и средне-отдаленых результатов. Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии №15 2008г. стр.22-32.

5. Иоселиани Д.Г., Алигишиева З.А., Колединский А.Г., Кучкина Н.В., Дягилева М.В., Семитко С.П. Ограничивает ли внутрикоронарная терапия метаболическими цитопротекторами реперфузионное повреждение миокарад после эндоваскулярных процедур у пациентов с острым инфарктом миокарда? Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии №15 2008г. стр. 32-42.

6. Семитко С.П., Кузнецова И.Э., Гуранда Д.Т., Алигишиева З.А., Иоселиани Д.Г. Роль ацетилтрансферазной активности в развитии in-stent стеноза у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру

коронарного стентирования. Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии№15 2008г. стр.42-45.

7. Алигишиева З.А., Кучкина Н.В., Шаноян A.C., Роган C.B., Иоселиани Д.Г. Состояние стентов (по данным коронарографии) в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур в зависимости от длительности применения клопидогреля. Третий Российский Съезд Интервенционных кардиоангиологов. Материала съезда стр.12, Москва 24-26 марта 2008 г.

8.Колединский А.Г., Кучкина Н.В., Алигишиева З.А., Дягилева М.В., Семитко С.П., Иоселиани Д.Г. Ограничивает ли внутрикоронарная терапия метаболическими цитопротекторами реперфузионное повреждение миокарад после эндоваскулярных процедур у пациентов с острым инфарктом миокарда? Третий Российский Съезд Интервенционных кардиоангиологов. Материала съезда стр.14, Москва 24-26 марта 2008г.

9. Семитко С.П., Кузнецова И.Э., Гуранда Д.Т., Алигишиева З.А., Иоселиани Д.Г. Роль ацетилтрансферазной активности в развитии in-stent стеноза у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования. Третий Российский Съезд Интервенционных кардиоангиологов. Материала съезда стр.18, Москва 24-26 марта 2008 г. Ю.Иоселиани Д.Г., Громов Д.Г., Алигишиева З.А., Семитко С.П., Сухоруков O.E., Исаева И.В., Араблинский A.B. Сравнительный анализ ближайших и средне-отдаленых результатов хирургического и эндоваскулярного лечения больных ИБС с многососудистым поражением венечного русла:. Международный журнал интервенционной Клиническая медицина №, 2009г. Стр.23-32.

11. Сусеков A.B., СоловьеваЕ.Ю., Алигишиева З.А., Рожкова Т.А., Кухарчук В. В. Отсутствие «феномена подскока» холестерина после временной отмены высоких доз ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов) у больных с наследственной гиперхолестеринемией. Кардиология 2001,№8. Стр.23-25.

12. Сусеков А В, Соловьева Е.Ю., Алигишиева З.А., Котова Л.А., Зубарева М.Ю., Титов В.Н. Симвастатин 20 мг/сут и Холетар 40 мг/сут при лечении больных с ИБС и первичной гиперхолестеринемией: исследование эквивалентности доз. Клиническая фармакология и терапия, 2001г., №4. Стр.57-61.

13. СусековА.В, АлигишиеваЗ.А., СоловьеваЕ.Ю., Кухарчук В.В. Симвастатин при лечении больных с первичной гиперхолестеринемией: переносимость и гиполипидемическая эффективность суточных доз - 10 и 80 мг. Кардиология, 2002г.№1. Стр. 33-37.

14. Д.Г.Иоселиани, А.А.Филатов, З.А.Алигишиева, С.В.Роган, А.В.Араблинский, С.П.Семитко. Острый инфаркт миокарда - от тромболизиса до стентирования. Нерешенные вопросы интервенционной Кардиоангиологии. Москва 2004г. стр.3-20.

15. Д.Г.Иоселиани, С.П.Семитко, З.А.Алигишиева, С.В.Роган, А.В.Араблинский. Сравнительные результаты стентирования и баллонной ангиопластики у пациентов с острым инфарктом миокарда. Второй Российский Съезд Интервенционных кардиоангиологов. Материала съезда стр.27, Москва 28-30 марта 2005г.

16. С.В.Роган, З.А.Алигишиева, А.В.Араблинский, С.П.Семитко, М.В.Яницкая, П.Ю.Лопатовский, Д.Г. Иоселиани. Сравнительные результаты транслюминальной ангипластики у пациентов с острым инфарктом миокарда и хроническими формами ИБС. Второй Российский Съезд Интервенционных кардиоангиологов. Материала съезда стр.29, Москва 28-30 марта 2005г.

17.С.В.Роган, С.П.Семитко, З.А.Алигишиева, А.В.Араблинский, Д.Г. Иоселиани. Состояние инфаркт-ответственной артерии в отдаленные сроки после эндоваскулярной реперфузии, выполненной в острой стадии заболевания. Второй Российский Съезд Интервенционных кардиоангиологов. Материала съезда стр.28, Москва 28-30 марта 2005г.

18. Д.Г.Иоселиани, С.В.Роган, С.П.Семитко, З.А. Алигишиева, А.В.Араблинский. Стентирование и баллонная ангиопластика коронарных

артерий у пациентов с острым инфарктом миокарда. Научно-практический журнал «Кардиология СНГ» Сборник трудов. Том III., №2, стр.214, 2005г.

19. Сусеков А.В., Котова JI.A., Алигишиева З.А., Щербакова М.Ю., Елисеев А.О., Творогова М.Г., Кухарчук В.В. Зокор 20-40 мг/сут в сочетании с процедурами плазмафереза при лечении больной с гомозиготной гиперхолестеринемией. Сборник трудов Всероссийской конференции кардиологов ВНОК 2000г. Стр. 40.

20. Алигишиева З.А., Сусеков А.В., СоловьеваЕ.Ю., Рожкова Т.А., Кухарчук В В. Отсутствие «феномена подскока» холестерина после временной отмены высоких доз ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов) у больных с наследственной гиперхолестеринемией. Сборник трудов. Конференция по атеросклерозу Ассоциации атеросклероза стран СНГ 2000г. Стр 40-41.

21.Алигишиева З.А., Сусеков А.В., Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Творогова М.Г., Титов В.Н., Атьков О.Ю., Кухарчук В.В. Аторвастатин 20 мг/д в лечении пациентов с семейной гиперхолестеринемией: эффект на липиды и эндотелиальную дисфункцию. Тезисы American Heart Association Electronic ABSTRACT SUBMISSION FOR 2000 73-rd Scientific Sessions, p.30

22. Алигишиева 3.A., Сусеков A.B., Котова JI.A., Щербакова М.Ю., Елисеев А.О., Творогова М.Г., Кухарчук В.В. Современные подходы к лечению наследственной гомозиготной гиперхолестеринемии у детей. Сборник трудов Всероссийского конгресса «Педиатрия - 2000», стр. 26.

23. Сусеков А.В, Алигишиева З.А., Кухарчук В.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив. № 6.2001г. Стр 23-26.

24. Сусеков А.В., Алигишиева З.А., Щербакова М.Ю., Елисеев А.О., Творогова М.Г., Кухарчук В.В. Зокор в сочетании с курсами плазмафереза при лечении больной с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Сборник трудов Всероссийской конференции кардиологов ВНОК 2000. Стр 34.

25.С.В.Роган, А.В.Араблинский, З.А.Алигишиева, И.Г.Пожаров, А.В.Сидельников, И.Ю.Костянов. Научно-практический Центр интервенционной Кардиоангиологии г.Москва. Первые средне-отдаленные результаты стентирования венечных артерий у пациентов с острым инфарктом миокарда. Четвертая ежегодная сессия научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. В материалах докладов и сообщений стр.232, Москва 14-16 мая 2000г.

26.Д.Г.Иоселиани, С.В.Роган, З.А.Алигишиева, А.В.Араблинский, И.Г.Пожаров, С.И.Скороходов, А.В.Сидельников, И.Ю.Костянов. Средне-отдаленные сравнительные результаты стентирования и оптимальной первичной ангиопластики венечных артерий у пациентов с острым инфарктом миокарда. Пленум ассоциации рентгенэндоваскулярной хирургии и интервенционной радиологии. Сборник трудов Украина 5.7 апреля 2000г г.Киев.

Эндоваскулярная хирургия по праву считается одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В частности, при стентировании венечных артерий у подавляющей части больных наблюдается хороший непосредственный клинико-ангиографический эффект, заключающийся в устранении сужения просвета сосуда, исчезновении или резком уменьшении приступов стенокардии и их эквивалентном повышении толерантности к физическим нагрузкам и работоспособности пациентов (4). У значимой части больных этот эффект сохраняется и по прошествии долгого времени, однако у части больных наблюдается возврат стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам, что в подавляющем большинстве случаев обусловлено рестенозированием или полной окклюзией стентированных участков или появлении атеросклеротического сужения коронарных сосудов в других местах, т.е поражение сосудов de novo. Проведенные многолетние исследования показали, что помимо качества самих стентов важное значение в предупреждении рестенозирования и реокклюзии сосудов играет та медикаментозная терапия, которая сопровождает эндоваскулярные процедуры. В особенности это касается дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Так, применение стандартных металлических стентов (CMC) с использованием комбинированной антитромботической терапии (аспирин + клопидогрель) позволили расширить показания и увеличить безопасность эндоваскулярных процедур (ЭВП), снизить риск необходимости проведения повторных вмешательств до 10-20%, уменьшить частоту тромбоза целевого сегмента до 5% и рестеноза в стенте (РВС) до 20-25% случаев. Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарства (CBJ1), т.е «покрытых стентов» способствовало дальнейшему улучшению отдаленных результатов стентирования за счет снижения рестенозов стентов. В настоящее время наиболее изучены и широко используются стенты, покрытые сиролимусом (СПС) - Cypher (Johnson & Johnson) и паклипакселем (СПП) - Taxus (Boston Scentific Corporation), которые обладают выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток. Эти стенты позволяют сохранить просвет сосуда свободным, уменьшая частоту РВС до 3-5%. Однако, в настоящее время на первый план вышел вопрос отдаленной безопасности «покрытых стентов» (15,25,91,100). Данные ВС УЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента (127). Одним из наиболее значимых способствующих моментов РВС/тромбоза может быть преждевременное прекращение использования комбинированной (аспирин + клопидогрель) антитромботической терапии(59). Предположение, что прием комбинированной антитромботической терапии не менее 6 месяцев (минимально безопасный срок) может улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: Установить влияние сроков применяемой дезагрегантной терапии на результаты стентирования коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца для улучшения его отдаленных результатов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий у больных с ИБС на госпитальном этапе.

2. Оценить клиническое течение заболевания после стентирования коронарных артерий в отдаленном периоде в зависимости от сроков применения клопидогреля.

3. Изучить состояние коронарного русла, в том числе и стентированных сосудов в отдаленном периоде после эндоваскулярных процедур в зависимости от сроков применения клопидогреля.

4. Изучить отдаленные результаты стентирования различными стентами в зависимости от сроков применения клопидогреля.

5. Изучить факторы, влияющие на развитие рестеноза и окклюзий стентов в отдаленные сроки стентирования коронарных артерий у больных с ИБС и возможную роль приема клопидогреля в предупреждении этих осложнений.

Научная новизна. Работа является первым фундаментальным исследованием по изучению ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий у больных с ИБС при различной длительности использования дезагреганта (1 мес., 3 мес., и 6 месяцев). Впервые на большом клиническом материале изучена роль продолжительного использования дезагрегантов в предупреждении рестенозов и реокклюзий стентов в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур.

Впервые подробно изучено влияние различных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов на возникновение и частоту т-stent стеноза и их окклюзий в отдаленные сроки поле эндоваскулярных процедур при различной длительности применения клопидогреля. Разработан алгоритм длительности приема клопидогреля в зависимости от исходного ангиографического риска РВС. Практическая значимость.

Проведенное исследование убедительно доказало, что стентирование коронарных артерий является эффективным методом лечения ишемической болезни сердца и этот эффект тем более выражен, чем длительнее после этого лечения пациенты принимали дезагрегантную терапию клопидогрелем. В случае длительного, не менее 6 месяцев, применения больными клопидогреля достоверно уменьшалась частота рестеноза и реокклюзии коронарных стентов в средне-отдаленные сроки, а также наблюдался существенно более значимый клинический эффект, чем у пациентов получавших дезагрегантную терапию более короткие сроки после проведенного коронарного стентирования. Результаты исследования позволили говорить о том, что безопасным сроком приема клопидогреля у пациентов после эндоваскулярного лечения является применение препарата не менее 6 месяцев.

Выводы

1. При стеитировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в течение, по меньшей мере 1 месяца после процедуры в подавляющем большинстве случаев наблюдается гладкое течение заболевания (96%), как на госпитальном этапе, так и в отдаленные сроки. Это касается как голометаллических стентов (94%), так и стентов с лекарственным покрытием (95%).

2.У значительной части больных ИБС (97%) после стентирования коронарных артерий как голометаллическими стентами, так и стентами с лекарственным покрытием при использовании клопидогреля в дозе 75 мг/сут спустя 6 месяцев после лечения отсутствуют полностью приступы стенокардии или отмечается их значительное урежение. В отдаленные сроки это сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке и уменьшением частоты положительных проб при ВЭМ.

3. При стентировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 1 месяца после процедуры не наблюдается статистически достоверной разницы по частоте острых, подострых и отдаленных тромбозов (окклюзий) стентов между группами пациентов с голометаллическими стентами и стентами с лекарственным покрытием.

4.Более длительное, нежели один месяц (3 и 6 месяцев) применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки улучшает отдаленный прогноз состояния стентов. При приеме клопидогреля в течение одного месяца частота рестеноза стентов составляет 11.7%, а окклюзия - до 2.2%. В тоже время, при шестимесячном приеме не выявлено ни одного случая рестеноза и окклюзий в группе с покрытыми стентами, а в группе с голометаллическими стентами эти показатели снижаются соответственно до 8% рестеноза и 0.4% окклюзий.

5.У больных ИБС с «высоким риском» осложнений наиболее благоприятные результаты стентирования коронарных артерий наблюдали при использовании стентов с лекарственным покрытием и применением клопидогреля в течение шести месяцев после процедуры. У этих пациентов наблюдается значительное снижение частоты рестенозирования - 9,5% и частоты окклюзии стентов - 0.8%. б.Применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не менее б месяцев после стентирования коронарных артерий не увеличило частоту таких осложнений как желудочно-кишечные кровотечения, образование гематом и т.д. по сравнению с менее длительным приемом этого препарата. Практические рекомендации

1.При стентировании коронарных артерий использование клопидогреля в дозе 75 мг в сутки предупреждает у подавляющего большинства пациентов без «факторов риска» такие осложнения, как острый и подострый тромбозы. Следовательно, у этих больных при стентировании коронарных артерий можно использовать дозу клопидогреля 75 мг в сутки.

2.Учитывая, что у пациентов с длительным приемом клопидогреля после стентирования коронарных артерий более стабильное клиническое течение и состояние стентированных сегментов, считаем целесообразным у больных с факторами риска осложненного течения заболевания использовать по возможности длительную дезагрегантную терапию клопидогрелем.

3.У больных с «высоким риском» развития осложнений после стентирования коронарных артерий является целесообразным назначать длительную терапию клопидогрелем в сочетании с применением стентов с лекарственным покрытием.

Заключение.

Внутрикоронарные вмешательства (ВКВ) по праву считаются одним из эффективнейших способов устранения симптомов ишемической болезни сердца (ИБС). В последнее десятилетие получено достаточно данных, позволяющих говорить не только о симптоматическом эффекте ВКВ, но и об их способности уменьшать риск серьезных осложнений ИБС, включая инфаркты миокарда (ИМ) и смерть от сердечных причин. Такие прогностически благоприятные результаты ВКВ обусловлены не только улучшением техники выполнения этих вмешательств и непрерывным совершенствованием устройств, используемых при этом, но и применением медикаментозных средств, важнейшее место среди которых занимают препараты, препятствующие тромбообразованию. Предпосылки необходимости и целесообразности использования антитромботических средств при ВКВ заложены в самом механизме выполнения так называемой пластики коронарной артерии. Дело в том, что даже при самом искусном выполнении ВКВ практически неизбежным является повреждение сосудистого эндотелия в месте устраняемого сужения коронарной артерии. Естественной реакцией на повреждение эндотелия со стороны системы гемостаза становится активация ее первичного звена - тромбоцитов. Наиболее опасное последствие активации тромбоцитов и системы гемостаза в целом - это тромбоз коронарной артерии в месте ангиопластики. Образование тромба в просвете коронарной артерии крайне редко не имеет клинических проявлений. Как правило, тромбоз приводит к развитию ИМ, а иногда может стать причиной смертельного исхода. Риск подобных осложнений ВКВ возрастает при острых коронарных синдромах (ОКС), когда месте устраняемого посредством ангиопластики сужения, как правило, уже имеется атеросклеротическая бляшка с поврежденной поверхностью. Во многих случаях просвет сосуда над этой бляшкой частично или полностью перекрывается тромбом, образовавшимся еще до выполнения ВКВ. Риск тромботических осложнений ВКВ увеличивается при этом в несколько раз. В странах с высокоразвитой медициной потенциальная опасность тромботических осложнений ВКВ не является препятствием для инвазивного лечения всех форм коронарной недостаточности, включая крайние проявления ОКС. Во многом столь широкое использование ВКВ стало возможным благодаря медикаментозному лечению, которое предшествует внутрикоронарным манипуляциям, осуществляется в период их выполнения и продолжается после их завершения.

Основу антитромботического лечения, обеспечивающего эффективность и безопасность ВКВ, составляют антитромбоцитарные средства. В последние годы достигнут значительный прогресс в эндоваскулярном лечении коронарных артерий. Внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, обладающих выраженным ингибирующим действием на пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток, снизило частоту In-stent стеноза до приемлемых 3-5% и расширило показания к эндоваскулярному лечению; стала возможным ангиопластика со стентированием при лечении больных со сложной рентгенологической картиной заболевания и прогностически неблагоприятными типами стенозов коронарных артерий. Однако, в связи с выявленной высокой кумулятивной частотой кардиологической летальности и повторного ИМ (4,9%) швейцарскими учеными был поставлен серьёзный вопрос о долгосрочной безопасности CBJI (15,25). Возможной причиной неблагоприятного течения заболевания в отдаленном сроке после, применения стентов с антипролиферативным покрытием «Cypher» и «Taxus» широко изучается. Обсуждается также проблема поздних (после 30 дней) тромбозов. Считается, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация CBJI, отложение фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента (62, 127). Гипотеза, согласно которой тромб представляет собой ядро процесса рестеноза, была подтверждена клиническими исследованиями, проведенными с использованием ВСУЗИ и свидетельствует о раннем образовании тромбов после ЭВП: вследствие повреждения целостности эндотелия, разрыва интимы и повреждения среднего слоя сосуда, запускается механизма образования фибрина, а так же агрегация и адгезия форменных элементов крови с формированием тромба (при гистологическом исследовании тромб в просвете стента на разных стадиях развития находили приблизительно в 60% случаев). Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для гладко-мышечных клеток (ГМК)'. Кроме того, в качестве основного фактора способствующего миграции ГМК, рассматривается фактор роста тромбоцитов (ФРТ), выделяемый клетками эндотелия и макрофагами (10). Поскольку эндотелизация стентированного сегмента при использовании CMC длится от 28 до 45 дней, а «покрытого» стента 6-12мес. после процедуры, на протяжении этого времени стент непосредственно соприкасается с циркулирующей кровью и, таким образом, существует потенциальная опасность возникновения пристеночного или полного тромбоза стентированного сегмента (127). Известны факторы, увеличивающие в популяции относительный риск развития тромбоза, и показано, что продолжительная двухкомпонентная антитромботическая терапия аспирином и клопидогрелом способна снижать риск развития позднего тромбоза. Клопидогрель — достаточно эффективный антиагрегант, который хорошо переносится больными. Одним из серьезных ограничений для широкого внедрения клопидогреля в клиническую практику является относительно высокая стоимость препарата. Своего рода противостояние между доказательной базой и ценой клопидогреля, а также предположение, что прием комбинированной антитромботической терапии не менее 6 месяцев (минимально безопасный срок) может препятствовать тромбообразованию и, тем самым, улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования.

В исследование было включено 546 пациентов с ИБС, которым имплантировано 680 стентов. Непосредственно перед процедурой все больные получили клопидогрель в насыщающей дозе 300. В дальнейшем все 546 пациентов были рандомизированы по срокам длительности дальнейшего приема Клопидогреля на 3 группы: 1 группу составили 180 пациентов, которые принимали клопидогрель 75 мг/сут 1 месяц, 2 группу - 182 пациента с приемом клопидогреля 75 мг/сут 3 месяца, 3 группу - 184 пациента с приемом клопидогреля 75мг/сут 6 месяцев.

Пациенты с различными сроками использования клопидогреля в дозе 75мг/сут были пролечены с использованием различных видов стентов: в 1 группе — имплантировано 128 (57,3%) стандартных металлических стента (CMC) BxSonic, 60(26,9%) покрытых сиролимусом стентов (СПС) и 35(15,6%) покрытых паклитакселем стентов (СПП); во 2 группе - 132 (57,8%) CMC BxSonic, 62(27,1%) покрытых сиролимусом стентов и 34(14,9%) покрытых паклитакселем стентов; в 3 группе - имплантировано 136 (59,3%) стандартных металлических стентов, (24,4%) покрытых сиролимусом стентов и 37(16,1%) покрытых паклитакселем стентов. Для определения эффективности антиагрегантной терапии всем пациентам перед стентированием, а также в 1-ой группе через 1 месяц, во 2-ой группе -через 3 месяца и 3-ей группе - через 6 месяцев определяли количество тромбоцитов, время агрегации тромбоцитов, средний процент агрегации и дезагрегации. Терапевтической эффективностью клопидогреля считалось достижение целевого уровеня торможения агрегации на 40-60%. На госпитальном этапе гладкое клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, инфаркт миокарда, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП, ОНМК, гематомы и внутренние кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии или оперативного вмешательства) отмечали у 96,1%, 96,7% и 96,6% после стентирования в 1, 2 и 3 Группах, соответственно (Р>0,05), табл.22. У подавляющего большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии - 97,2%, 97,8% и 98,4% случаев, соответственно. Частота кардиальных осложнений (летальный исход, ОИМ, стенокардия с необходимостью проведения повторных ЭВП) составила 5(2,8%), 4(2,2%) и 3(1,6%) случаев (Р>0,05).

Анализ основных клинико-ангиографических показателей во всех группах показал, что причиной основных клинических осложнений на госпитальном этапе в изучаемых группах были острый тромбоз стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и диссекция на конце стента. Так, в Зх из 4х случаев острого (до 24часов) тромбоза стента и в одном из Зх случаев окклюзии крупной ДВ при бифуркационном поражении ПМЖВ развился нефатальный ИМ - 1(0,5%), 2(1,1% и 1(0,5%) случаев (Р>0,05). В остальных случаях тромбоз стентов, бифуркационное поражение и диссекция на конце стента сопровождались клиникой нестабильной стенокардии -4(2,2%), 2(1,0%) и 2(1,1%) случаев. Достоверных различий по данному показателю также не получено. Во всех случаях были проведены успешные повторные эндоваскулярные вмешательства, в связи с чем на госпитальном этапе не зафиксировано ни одного летального исхода. Другими словами, проведение эндоваскулярных процедур с использованием стентирования явилось эффективным и безопасным методом лечения, обусловило гладкое клиническое течение заболевания у подавляющего числа больных. При использовании CBJI, теоретически предполагается увеличение количества острых тромбозов из-за влияния лекарственного вещества со свертывающей системой и системой гомеостаза (37). Проведенный метаанализ 14 клинических исследований не выявил существенного увеличения частоты острых тромбозов в случаях применения CBJI, по сравнению с CMC (0,5%и 0,44%), (17, 59).

В настоящем исследовании получены более высокие абсолютные значения острого тромбоза - 0,7-1,0% против 0,44-0,5% в клинических исследованиях.

Во всех 4 (0,7%) случаях отмечали острый тромбоз стента в первые 4-6 часов после вмешательства: в трех случаях - при использовании стента BxSonic (Cordis, Jonson & Jonson) диаметром 3,0мм и длиной 18-23 мм pi ещё в одном случае при использовании 2-х стентов Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) размером 2,75x28мм; показатель ACT после процедуры находился в пределах 330-350сек.

Всем пациентам, которые были включены в исследование спустя 6 месяцев после ЭВЛ рекомендована повторная госпитализация с проведением контрольного ангиографического исследования. Информация о состоянии здоровья спустя 6 месяцев была получена от всех 546 пациентов. В течение первого месяца после стентирования 1 пациент 3-ей группы, которому одномоментно имплантировано сразу три стента Cypher скончался от клинического подострого тромбоза стента (вскрытие пациента не проводилось по религиозным соображениям). Таким образом, в средне-отдаленные сроки диагностическая КАГ проведена всего 545 пациенту и изучено состояние 677 сегментов после стентирования: в 1-ой группе - 180 пациентам 223 стента (BxSonic -128, Cypher - 60 и Taxus - 35), во 2-ой группе - 182 пациентам 228 стентов (BxSonic -132, Cypher - 62 и Taxus - 34) и в 3-ей группе - 183 пациентам 226 стентов (BxSonic -136, Cypher - 53 и Taxus-37), Таблица 22.

На отдаленном этапе гладкое клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, нефатальный инфаркт, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП и/или АКШ) отмечали у 114(63,3%), 145(79,6%) и 143(77,7%) больных после стентирования в 1-ой, 2-ой и 3-ей Группах, соответственно (РЗ-1,2<0,05). Результаты клинического течения ИБС в изучаемых группах через 30 дней и спустя 6 мес. после коронарного зндопротезирования представлены в сводной таблице 27.

В целом, продолжительность приема клопидогреля в дозе 75мг/сут на летальность и количество нефатальных инфарктов миокарда (1,7%, 0,5% и 2,2%) в средне-отдаленные сроки достоверно не влияла (Р>0,05).

Продолжительность приема клопидогреля 75мг/сут достоверно влияла на количество случаев стенокардии и связанные с ними повторные ЭВП. Более предпочтительные клинико-ангиографические результаты выявлены у пациентов с длительностью приема Клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 6 месяцев: эти пациенты достоверно чаще были свободными от стенокардии-86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1 и 2 Группах соответственно (РЗ-1,2<0,05). При этом, у большинства больных до проведения стентирования отмечали стенокардию напряжения III и IV ф.кл. В отдаленном периоде у этих пациентов преимущественно либо не наблюдалось стенокардии, либо имели клинику стенокардии I и II ф.кл. (табл. 31). Так, из 387 пациентов, у которые исходно наблюдалась стенокардия различных функциональных классов через 6 месяцев после эндоваскулярного лечения только у 86(22,2%) пациентов она сохранялась. Более того, изучение динамики функционального класса стенокардии у оставшихся 86 пациентов выявило снижение функционального класса стенокардии (по классификации NYIIA) на 1-2 ступени у 73(84,9%)) больных, функциональный класс не изменился у 13(15,1%) больных. При этом, у пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 6 мес. отмечены самое большое количество случаев снижения функционального класса стенокардии (по классификации NYHA) на 1-2 ступени и отрицательных нагрузочных проб - 73,8% против 59%, 63,4% в 1 и 2 группах, и самая высокая пороговая мощность нагрузки - 96,6±7,4Вт против 91,2±7,9Вт и 92,3±6,4Вт в 1 и 2 группах соответственно (Р<0,01), (Табл.33, Рис. 17).

При проведении контрольной коронароангиографии максимальная частота РВС выявлена у пациентов с приемом клопидогреля в течение 1 мес. -26(11,7%) случаев против 19(8,3%) и 12(5,3%) (Р<0,05); поздний тромбоз стента - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2-ой и 3-ей группах, однако достоверной различий по этому показателю не получено (Табл. 37 ). Лучшие средне-отдаленные ангиографические результаты эндоваскулярного лечения выявлены у пациентов с приемом клопидогреля в течение 6 мес. определили и достоверно максимально самую низкую необходимость проведения повторных ЭВП целевого сегмента у этих пациентов — 15(6,6%%) против 31(13,9%) и 20(8,8%) и во 1-ой и 2-ой группах. При этом у 1(0,5%) пациентов 1 группы и 1(0,4%) пациента 2-ой группы с поздним тромбозом стента и сопутствующими поражениями других коронарных артерий рекомендовано проведение операции коронарного шунтирования (таблица 38). Помимо этого, у 16 из 18 пациентов 1 -ой группы, у 17 из 19 пациентов 2-ой группы и у 12 из 13 пациентов 3-ей группы - в случае сопутствующего атеросклероза других коронарных артерий при наличии хорошего отдаленного состояния целевого сегмента проводились ЭВП уже на других коронарных артериях.

Таким образом, на отдаленном этапе у большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии. В этом отношении у пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут отмечается достоверно самое высокое количество пациентов свободных от стенокардии и самая низкая необходимость проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Сопутствующий атеросклероз других коронарных артерий и неудовлетворительный отдаленный результат стентирования (рестеноз или поздний тромбоз стента) явились главной причиной основных клинических событий на отдаленном этапе.

Для более глубокого изучения влияния вида выбранного стента на отдаленные ангиографические результаты все 545 больных, которым ранее имплантировали 677 стентов, были разделены на подгруппы по виду использованного эндопротеза: BxSonic (306 пациентов и 396 стентов), Cypher (149 пациентов и 175стентов) и Taxus (90пациентов и Юбстентов).

Данные количественной ангиографии 677 стентов изучались перед, после вмешательства и на отдаленном этапе у всех выживших 545 пациентов и представлены в Таблице 39. Исследуемые показатели у пациентов достоверно не отличались по исходному МДС - 0,89±0,32мм, 0,84±0,34мм и

0,91±0,33мм соответственно и диаметру стенозированного сегмента перед процедурой 83±14,7%, 85±11% и 84±13% соответственно (Р>0,05). После стентирования минимальный диаметр (просвет) сосуда (МДС) был одинаково высоким и составил 3,02±0,31мм, 2,92±0,28мм и 3,02±0,29мм, соответственно (Р>0,05); остаточный стеноз преимущественно не превышал 20% и составил 11±Ю%, 10±12% и 12±8% соответственно (Р>0,05). Степень стеноза при отдаленном наблюдении составил 35±11%, 15±10%> и 13±9% соответственно; МДС - 2,12±0,15мм, 2,79±0,31мм и 2,89±0,31мм, соответственно (Р<0,05), (таблица 39).

Таким образом, использование стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, улучшает отдаленное состояние целевого сегмента после эндоваскулярного лечения (в сравнении с CMC достоверно выше МДС и меньше степень стенозирования). Достоверных различий по степени остаточного сужения целевого сегмента после процедуры при использовании различных видов стентов не отмечалась.

При интерпретации отдаленных ангиографических результатов пользовались понятиями как in-stent стеноз, так и in-segmental стеноз. За рестеноз в стенте (in-stent стеноз) принимали наличие сужения в стенте более 50%, рестеноз в сегментах (in-segmental стеноз) - если сужение в стенте (более 50%) распространяется на прилежащие сегменты (+5мм); за реокклюзию (поздний тромбоз) принимают полное отсутствие антеградного кровотока TIMI0 ниже целевого сегмента (80), Рис. 14.

В работе использована классификация in-stent стенозов (Mehran et al., 1999, Circulation), согласно которой рестенозом считается уменьшение просвета оперированного сегмента коронарной артерии более чем на 50% от референтного диаметра и/или уменьшение диаметра более чем на 1,2 мм с возможным распространением на прилежащие сегменты (+5мм), Рис 9. Согласно этой классификации при использовании стентов BxSonic, Cypher и Taxus в 10(19,6%), 4(50%) и 3(50%) случаях выявлен локальный (до 10 мм) стеноз; в 20(39,2%), 2(25%) и 1(16,6%») случаях - диффузный (более 10 мм), не выходящий за пределы стента; в 15(29,4%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях -диффузно-пролиферативный, более 10 мм и выходящий за пределы стента+5мм. В 6(11,8%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях выявлена тотальная окклюзия (поздний тромбоз стента) с антеградным кровотоком TIMI 0, Таблица 40.

Анализ типа in-stent стеноза показал, что спустя 7,8±2,4 мес. пациенты с CMC BxSonic имели диффузный и диффузно-пролиферативный тип in-stent стеноза (который зависел от длины стента) - 39,2% и 29,4% против 25% и 12,5% при использовании покрытых сиролимусом стентов (СПС) Cypher, 16,6%) и 16,6% у пациентов паклитакселем покрытыми стентами (ППС) Taxus (Р>0,05). Пациенты с СПС и ППС чаще имели локальный тип in-stent стеноза 50% и 50% против 19,6% при использовании CMC BxSonic (Р<0,05).

В исследовании проведен монофакторный регрессивный анализ факторов PB С и были получены неожиданные результаты. Выявленная связь между неблагоприятным отдаленным результатом (РВС) и приемом Плавикса 75мг/сут - 1 мес (таблица. 41.1-41.3).

Частота in-stent стеноза у пациентов после имплантации CMC BxSonic составила 18(14,2%) при приеме клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1 мес., 15(11,3%) и 12(8,8%) в случае приема клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение Зх и 6 мес., соответственно. В случае использования CBJI Cypher и Taxus частота in-stent стеноза составила 5(8,3%) и 3(8,6%) при приеме клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1мес. При приеме клопидогреля в дозе75мг/сут в течение Зх и бмес. частота in-stent стеноза составила 2(3,2%) и 2(5,8%)) случаев и 0% случае, (Р<0,05 для Cypher и Taxus), Рис.22. Таким образом, при имплантации «покрытых стентов» (Cypher и Taxus) были получены достоверно более предпочтительные результаты у пациентов только с максимально длительным (бмес.) приемом клопидогреля - 0% случаев. В то же время прием клопидогреля в течение 1-го месяца сопровождался частотой in-stent стеноза в 8,3% и 8,6% случаев и 3,2% и 5,8% случаев - в течение Зх месяцев приема препарата, соответственно

Р<0,05). При этом, длительность приема клопидогреля (1 мес., 3 мес. или бмес.) достоверно не влияла на частоту in-stent стеноза при использовании CMC BxSonic - 14,2%, 11,3% и 8,8% случаев, соответственно. Частота позднего тромбоза стента у пациентов после имплантации CMC BxSonic составила 3(2,3%) при приеме клопидогреля вдозе 75мг/сут в течение 1 мес., 2(1,5%) при приеме клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение Зх мес. и 1(0,7%) в случае приема клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес., соответственно.

При использовании CBJI Cypher частота позднего тромбоза стента составила 1(1,7%) при приеме клопидогреля 75мг/сут в течение 1мес. и отсутствовала при приеме клопидогреля 75мг/сут в течение Зх и 6 мес., соответственно (Р>0,05).

При использовании CBJI Taxus частота позднего тромбоза стента составила 1(2,8%) при приеме клопидогреля 75мг/сут в течение 1мес., а также не было случаев тромбоза в случае приема клопидогреля 75мг/сут в течение Зх и 6 мес., соответственно (Р>0,05), Рис. 23.

Изучении вопроса позднего тромбоза стентов также выявило максимальное количество случаев тромбоза у пациентов с минимальной (1мес.) продолжительностью приема клопидогреля - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2-ой и 3-ей Группах (Р=0,07). В тоже время достоверных различий между группами по данному показателю не получено, также как и не получено различий по частоте позднего тромбоза в зависимости от типа использованных стентов и сроков приема клопидогреля. Увеличение продолжительности приема клопидогреля выявило только тенденцию к снижению частоты позднего тромбоза стеноза, Рис. 23.

Данные ВСУЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента (46, 127). Как известно, имплантация стента полностью исключает эластическое спадение сосуда и отрицательное ремоделирование после

ТБКА, но с другой стороны резко повышается интенсивность гиперплазии неоинтимы за счет пролиферации и миграции гладкомышечных клеток (ГМК) в интиму через поврежденную внутреннюю эластичную мембрану с последующим делением и синтезом внеклеточного матрикса. Помимо этого, вследствие повреждения целостности эндотелия, разрыва интимы и повреждения среднего слоя сосуда происходит запуск механизма образования фибрина, а так же агрегации и адгезии форменных элементов крови с формированием тромба на балках рапамицин-покрытых стентов, что (как показал Suzuki Т. на подопытных животных) может приводить к развитию поздней воспалительной реакции. Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для ГМК. Кроме того, в качестве основного фактора способствующего миграции ГМК, рассматривается фактор роста тромбоцитов, выделяемый клетками эндотелия и макрофагами (13). Длительное назначение комбинированной антиагрегантной терапии может предупредить тромбообразование внутри стента до тех пор, пока не произошла замедленная эпителизация покрытого лекарством стента. Именно этим можно объяснить снижение частоты диффузного in-stent стеноза CBJI, а затем и позднего тромбоза на фоне длительной комбинированной дезагрегантной терапии. Чрезвычайно важное место в развитии РВС имеет и локальная воспалительная реакция в месте установленного стента. В этом отношении, с появлением нового взгляда на плейотропные эффекты (противовоспалительный эффект и улучшение функции эндотелия) для профилактики РВС представляется перспективным назначение статинов.

С этой целью все пациенты, включенные в исследование принимали стати ны с рекомендацией поддерживать уровень холестерина <4ммоль/л и ЛПНП < 2,6ммоль/л и всем пациентам проводилось изучение уровня холестерина и фракций холестерина на госпитальном и отдаленном этапах. В целом прием статинов не явился значимым фактором, влияющим на состояние стентированного сегмента на отдаленном этапе. В исследовании проведена работа по изучению отдаленного состояния стентированного сегмента в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП на фоне приема статинов (Таблица 43.1.-43.3.).

Анализ отдаленных ангиографических результатов показал, что самый минимальный уровень снижения уровня ЛПНП -10-20% сопровождался самой высокой частотой РВС независимо от вида использованного стента -56%, 75% и 83,3% в случае имплантации стентов BxSonic, Cypher и Taxus, соответственно. В тоже время, отмечается прямая зависимость снижения частоты In-stent стеноза от уровня снижения ЛПНП (в большей стенпени это характерно для стентов, покрытых лекарственным веществом. Так для CMC BxSonic частота РВС составила 56%, 33,3%, 7,8% и 1,9% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60%; для СВЛ Cypher частота РВС составила 76%, 25%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60% и для СВЛ Taxus частота ИСР составила 83,3%, 16,6%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60% (Рис. 21). Таким образом, длительный прием статинов способствовал снижению риска in-stent стеноза (РВС) для всех видов стентов (в первую очередь это касается стентов с лекарственным покрытием -Cypher и Taxus). Причем, отмечалась прямая зависимость частоты in-stent стеноза и степени снижения ХС ЛПНП. Так, при использовании статинов со снижением уровня ХС ЛПНП на 25-35%о отмечается только тенденция к снижению риска in-stent стеноза, а снижение уровня ХС ЛПНП на 40-45% и более достоверно снижает частоту in-stent стеноза.

J В настоящее время широко обсуждается проблема поздних окллюзий

• стентов с антипролиферативным покрытием «Cypher» и «Taxus». По данным метаанализа основных рандомизированных исследований, частота очень позднего тромбоза стентов с антипролиферативным покрытием «Cypher» и «Taxus» составляет порядка 0,2-0,6% в год в сроки от 1 до 4 лет после имплантации, и на сегодняшний день окончательно не ясно, может ли это явление сохраняться в дальнейшем, и если да, то с какой частотой [17].

Считается, что основными причинами позднего тромбоза помимо технических особенностей имплантации стента — полное раскрытие с прилеганием к сосудистой стенке, отсутствие выраженного резидуального сужения, деформации и пролабирования в просвет сосуда элементов каркаса стента являются нарушение режима двухкомпонентной антитромботической терапии (риск позднего тромбоза составляет 60—70% при отмене аспирина и/или клопидогреля) и наличие резистентности к клопидогрелю (4-30%) [17,138].

В нашем исследовании во всех случаях применения клопидогреля была достигнута его терапевтическая эффективность (уровень торможения агрегации - 40-60%), максимальное количество случаев позднего тромбоза выявлено у пациентов с минимальными (1 мес.) сроками приема клопидогреля, однако достоверных различий по этому показателю не получено (Рис.19). Более того, только в 2х из 8 случаев поздний тромбоз стента явился причиной ИМ. Следовательно, кумулятивная частота позднего тромбоза после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием не позволяет говорить об увеличении показателей кардиальной летальности и кардиальных осложнений после их применения.

В настоящем исследовании был проведен моно- и многофакторный анализ предикторов РВС и оказалось что, для пациентов с CMC Вх Sonic наличие сахарного диабета, большой длины исходного поражения, бифуркационное поражение, локализация поражения (а именно - устье и проксимальный сегмент ПМЖВ), исходно тяжелый морфологический характер поражения (В2/С тип), диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, а также МДС<Змм после процедуры и ургентное стентирование достоверно связаны с РВС. У пациентов с «покрытыми» стентами наиболее значимыми независимыми предикторами РВС стали протяженность целевого сегмента 20мм и более, бифуркационное поражение, исходно тяжелый тип С, а также прием клопидогреля в течение одного и трёх месяцев после проведения стентирования. Такие ангиографические предикторы РВС для CMC BxSonic как 1)тип поражения В2, 2) МДС после ЭВП <3мм, 3) длина поражения 15-19мм, 4) многососудистое поражение, 5) устьевое и проксимальное поражение ПМЖВ 6)диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, 7)исходная степень стенозирования 90-99%, 8) ургентное стентирование - для CBJI предикторами РВС не явились. Ранее перенесенный ИМ (ПИКС) с дискинезом и ФВ ЛЖ <40% явились фактором риска позднего тромбоза для СВЛ. Помимо этого, выявлена достоверная взаимосвязь между поздним тромбозом и: 1)многососудистым поражением с множественным стентированием в одну артерию, 2)бифуркационным стентированием, 3) использование длинных стентов и стентов малого диаметра, 4) приемом клопидогреля 75мг/сут в течение 1 мес. Использование СВЛ не явилось предиктором позднего тромбоза. В целом, использование «покрытых» стентов у пациентов «высокого риска» может улучшить результаты эндоваскулярного лечения.

С этой целью по результатам проведенного анализа мы разделили пациентов с CMC на две подгруппы и сравнили с результатами пациентов, пролеченных с использованием «покрытых стентов». В первую подгруппу CMC («высокого риска») были включены протезы (п=95), имплантированные в устье и проксимальный сегмент ПМЖВ ЛКА, по поводу исходно морфологически тяжелого поражением сосуда типа В2/С, с длиной поражения более 15мм, МДС после стентирования менее 3,0 мм. Вторую подгруппу CMC составили стенты (п= 301), имплантированные в ПКА, ОВ ЛКА и в средний сегмент ПМЖВ ЛКА, а также пациенты с поражением А-В1 типа и МДС которых после стентирования был более 3,0 мм. По всем прочим клинико-анамнестическим характеристикам группы достоверно не различались между собой. В результате исследования оказалось, что частота неблагоприятного средне-отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) в первой группе (группа «высокого риска») составила 39(41%), тогда как во второй группе этот показатель составил

12(3,9%) (р<0,002), рисунок 29. Это указывает на необходимость использования в этих ситуациях других стентов, по всей видимости, с лекарственным покрытием. Как известно из ряда кооперативных исследований, частота in-stent стеноза в отдаленные сроки после имплантации стентов с лекарственным покрытием в целом составляет примерно 6-9%. Следовательно, результаты стентирования CMC, полученные у пациентов с невысоким риском рестеноза вполне сопоставимы с таковыми при использовании стентов с лекарственным покрытием. Это говорит о том, что в определенных случаях, вполне возможно использование стандартных металлических стентов и можно обойтись без применения дорогостоящих стентов с лекарственным покрытием, а в случае наличия исходно тжелых морфологических поражений использовать «покрытые стенты».

Таким образом, у всех пациентов «высокого риска» при использовании стентов с антипролиферативным покрытием и длительном (до 6 мес.) применением комбинированной дезагрегантной терапии удалось добиться значительного снижения частоты рестенозирования с 41% до 9,5% и необходимости повторных вмешательств т. е. применение CBJI позволяет добиться улучшения клинических результатов без повышения риска рестенозирования в отдаленном периоде.

На сегодняшний день нет альтернативы применению стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием в лечении пациентов с ИБС. Широко дискутируемые данные о возможных поздних осложнениях (поздний тромбоз) ни в коей мере не могут являться основанием к прекращению их использования, а лишь дополнительно подчеркивают важность правильного определения показаний и отбора пациентов для стентирования, тщательного соблюдения всех технических аспектов процедуры имплантации, досконального соблюдения режима двухкомпонентной дезагрегантной терапии в отдаленном периоде. Требует серьёзного изучения и обсуждение эффективности поддерживающей медикаментозной терапии, направленной на ускоренную эпителизацию стентированинного сегмента после использования «покрытых стентов». В этом отношении, с появлением нового взгляда на плейотропные эффекты статинов (противовоспалительный эффект и улучшение функции эндотелия), весьма перспективным является дальнейшее более глубокое изучение влияния статинов на эндотелизацию CBJI. Возможные перспективы рентгеноэндоваскулярной хирургии ИБС — внедрение в клиническую практику новых генераций стентов с антипролиферативным покрытием, с новыми лекарственными препаратами, с новыми биоабсорбируемыми полимерными покрытиями.

Важное значение имеет вопрос о безопасности длительного применения терапии клопидогрелем. Большая переносимость клопидогреля, по сравнению с тиклопидином, у больных после коронарного стентирования, доказана в большом клиническом исследовании CLASSICS. В этом исследовании частота крупных кровотечений, нейтропении и тромбоцитопении, а также отмены препарата из-за внесердечных побочных явлений при применении клопидогреля была в 2 раза меньше, чем при использовании тиклопидина. Однако, в исследование CREDO, где продолжительность приема клопидогреля была 11 месяцев, наблюдалось увеличение частоты крупных кровотечений в группе клопидогреля 8,8%против 6,7% в группе плацебо, но было статистически не значимым. В нашем исследовании получены сходные результаты, в целом переносимость препарата была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специфических вмешательств, отмечено не было (табл.52). Основным видом геморрагических осложнений в нашем исследовании были гематома, которая составила 1,1 % в первой группе, 1.6% - во второй группе и 4,8%> в группе принимавших клопидогрель 6 месяцев; носовые и гингивальные кровотечения (0.5%; 1% и 3.2% соответственно), которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Желудочно-кишечных кровотечений и кожных реакций у пациентов в нашем исследовании не наблюдалось; клопидогрель не вызывал и каких-либо существенных гематологических нарушений.

Таким образом, на отдаленном этапе у большинства больных эндоваскулярное восстановление кровотока в коронарных артериях путем стентирования улучшило клиническое состояние больных и способствовало в большинстве случаев исчезновнию приступов стенокардии или их значительному урежению. В этом отношении у пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут достоверно отмечается самое высокое количество пациентов, у которых не наблюдалось стенокардии и самая низкая необходимость проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Так, достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3-ей группе - 86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1-ой и 2-ой группах, а необходимость проведения повторных ЭВП составила 8,1% против 17,2% и 11,0% случаев в 1-ой и 2-ой группах соответственно. Длительность приема Клопидогреля 75мг/сут на летальность и количество инфарктов миокарда в средне-отдаленные сроки достоверно не влияла. У пациентов при отсутствии серьёзных побочных эффектов от длительного использования дезагрегантной терапии в отдаленном периоде достоверно чаще сохранялся хороший лечебный эффект процедур. Таким образом, при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.