Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эфферентная терапия в профилактике и лечении рестеноза коронарных артерий

На правах рукописи

ТИШКО Валерий Владимирович

ЭФФЕРЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕСТЕНОЗА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

14.01.05 — кардиология 14.01.21 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

16 СЕН 2015

Санкт-Петербург 2015

005562227

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны, Российской Федерации

Научные консультанты:

Начальник ФГБВОУ ВПО «Военно- медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

доктор медицинских наук профессор Вельских Андрей Николаевич

Начальник кафедры факультетской терапии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации доктор медицинских наук профессор Тыренко Вадим Витальевич

Официальные оппоненты:

Болдуева Светлана Афанасьевна — доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии с курсом интервенционной кардиологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ

Обрезан Андрей Григорьевич - доктор медицинских наук профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Чечёткин Александр Викторович — доктор медицинских наук профессор, директор ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «16» ноября 2015 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ ('http://www.vmeda.org').

Автореферат разослан « Л » сентября 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук ' Д/ Черкашин Дмитрий Викторович

/ ч/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Вклад сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в общую смертность населения Российской Федерации составляет 57%, они занимают ведущую позицию среди причин госпитализаций и потерь трудоспособности населения России. В 2012 г. коэффициент смертности (число умерших на 100000 населения) от ССЗ в России составил 737,1 [Федеральная служба государственной статистики, 2013], тогда как в развитых европейских странах он в 3-4 раза ниже [Go S.A., 2014]. Среди причин сердечно-сосудистой смертности на первом месте стоит ишемическая болезнь сердца (ИБС) (393 случая на ЮОООО человек или 53%), на втором - цереброваскулярная болезнь (225 случаев на 100000 человек или 31%) [Шальнова С.А., 2012]. Показатели ожидаемой продолжительности жизни в России ниже, чем в странах Европейского союза, на 8—11 лет. Экономический ущерб от ССЗ в России составляет около 1 триллиона рублей ежегодно.

Вопросы диагностики и лечения ИБС, а особенно её наиболее встречаемой формы - стабильной стенокардии напряжения, являются предметом наиболее частого изучения и обсуждения в мировой медицинской литературе. Однако выбор оптимальной тактики лечения является не менее трудной задачей, чем 10—20 лет назад, с учетом современных принципов доказательной медицины и фармако-экономической составляющей.

Эндоваскулярные вмешательства открыли новый этап в кардиологии, значительно расширив возможности лечения ИБС. По интенсивности развития коронарное стентирование опередило все предыдущие технологии коронарной ангиопластики [Бабунашвили A.M., 2001]. Расширение показаний к коронарному стентированию при осложненных формах коронарного атеросклероза (бифуркационное поражение, хронические окклюзии), при сопутствующей патологии (сахарный диабет) привело к прогрессивному росту коронарных имплантаций стентов в мире и в нашей стране.

Несмотря на значительный первоначальный успех, широкое внедрение коронарного стентирования в клиническую практику привело не к столь оптимистичным отдаленным результатам, полученным в первых рандомизированных исследованиях. Значительным ограничением прогрессивного развития данного метода остается рост частоты рестеноза внутри стента (РВС), который колеблется от 10 до 30% и требует дальнейшего совершенствования в поисках путей его профилактики и лечения. Отдаленные результаты заставили кардиологов изменить свое отношение к коронарному стентированию и подходить к эндоваскулярному лечению более дифференцированно [Ma X., 2010].

Степень разработанности темы исследования. Появление стентов с лекарственным покрытием (СЛП) стало технологическим прорывом на пути снижения частоты рестеноза [Colombo А., 2003; Moses J.W., 2003]. Внедрение СЛП значительно снизило частоту РВС, однако полностью не решило её [Cutlip D.E., 2004; Van der Hoeven B.L., 2005]. Хотя рестеноз стал встречаться менее часто по сравнению с имплантацией стандартных металлических стентов

(CMC), он остается основной проблемой коронарного сгентирования, обусловленной увеличением общего количества имплантируемых СЛП, нацеленных на более сложные повреждения. Кроме того, имеются сообщения, что повторная реваскуляризация по поводу рестеноза в СЛП приводит к худшим отдаленным результатам по сравнению с рестенозом в стенге без лекарственного покрытия [Ishikawa К., 2012]. Рецидивы заболевания, возникающие при рестенозе и требующие в большинстве случаев повторных вмешательств, приводят к увеличению затрат здравоохранения, исчисляемых миллиардами долларов [Duckers HJ., 2007].

В настоящее время основными методами лечения РВС являются эндоваскулярные технологии (баллонирование и стентирование), нацеленные на уменьшение степени пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) в месте повреждения [Козлов К.Л., 2012; Самко А.Н., 2014]. Несмотря на высокий уровень достигаемого первичного успеха, данные методы не сопровождаются уменьшением частоты возникновения повторного рестеноза [Ishikawa К., 2012].

Таким образом, эндоваскулярные технологии в качестве метода устранения внутристентового рестеноза позволяют получить хорошие непосредственные результаты, но по прошествии определённого периода времени частота повторного рестеноза в зоне вмешательства остаётся на том же уровне, что и после выполнения первичного стентирования. В связи с этим, несомненно, актуальным является дальнейшее совершенствование технологии стентирования и других методов реваскуляризации миокарда, а также поиск факторов риска развития рестеноза и способов их коррекции.

Учитывая недостаточную эффективность традиционной профилактики и лечения РВС, на протяжении последних 15 лет предпринимались единичные попытки применения методов эфферентной терапии в комбинированном лечении данной категории больных [Daida Н., 1994; Miyamoto Т., 2001; Malchevsky P.S., 2010]. К сожалению, в нашей стране селективные технологии эфферентной терапии в эти годы почти не применялись из-за их очень высокой стоимости. Предпочтение отдавалось неселективным (плазмаферез, плазмосорбция) или полуселективным технологиям гемокоррекции (плазмообмен криосорбированной аутоплазмой), направленным преимущественно на коррекцию липидных нарушений [Белоцерковский М.В., 1992; Соколов A.A., 2007].

Наряду с множеством публикаций, посвященных использованию терапевтического афереза при нарушениях липидного обмена, в доступной отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют данные о влиянии методов эфферентной терапии на маркеры эндотелиальной функции у пациентов после коронарного стентирования, которые запускают каскад неоинтимальной гиперплазии, приводящей к рестенозу внутри стента. Наше исследование преследует цель восполнить этот пробел и определить новые точки приложения эфферентной терапии в профилактике и лечении РВС.

Цель исследования: определить ранние предикторы ангиографического рестеноза внутри стента, а также возможности и отдаленные результаты применения различных методов эфферентной терапии в профилактике и

патогенетическом лечении рестеноза после коронарного стентирования у пациентов стабильной ИБС.

Задачи исследования:

1. На основе комплексной оценки клинико-анамнестических, лабораторных, ангиографических и процедуральных факторов выявить предикторы ангиографического рестеноза внутри стента у больных стабильной ИБС.

2. Изучить влияние коронарного стентирования на маркеры воспаления, цитокиновый профиль, биомаркеры эндотелиальной функции, включающие показатели вазомоторной функции сосудистого эндотелия, молекулы адгезии, факторы тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки, ангиогенеза и выявить маркеры, ассоциируемые с развитием рестеноза внутри стента у больных стабильной ИБС.

3. Изучить влияние неселективного аппаратного плазмафереза и плазмообмена криосорбированной аутоплазмой в раннем постимплантационном периоде коронарного стентирования на маркеры воспаления, эндотелиальной функции, антиоксидантного статуса, атерогенеза, вязкость крови у больных стабильной ИБС.

4. Изучить влияние каскадной плазмофильтрации (КПФ) и гепариновой преципитации липопротеидов (HELP) в раннем постимплантационном периоде коронарного стентирования и при программном лечении на маркеры воспаления, эндотелиальной функции, ангиогенеза, антиоксидантного статуса, показатели липидного обмена и вязкость крови у больных стабильной ИБС.

5. Оценить динамику изменений показателей липидного обмена при программном применении каскадной плазмофильтрации у пациентов с гиперлипопротеидемией (а) после коронарного стентирования.

6. Определить возможности применения эфферентной терапии в профилактике и лечении рестеноза коронарных артерий у больных стабильной ИБС после реваскуляризации миокарда с применением стентов.

7. Проспективно оценить отдаленные результаты коронарного стентирования: частоту возникновения ангиографического рестеноза и сердечно-сосудистых осложнений, показатели связанного со здоровьем качества жизни в группе пациентов, получающих оптимальную медикаментозную терапию и сопоставить эти данные с результатами пациентов, получающих комбинированную терапию, включающую методы терапевтического афереза.

Научная новизна

Автором разработан и применен комплексный подход к проблеме рестеноза внутри стента после коронарного стентирования у больных стабильной формой ИБС. Изучены факторы патогенеза рестеноза внутри стента и обосновано патофизиологическое значение и необходимость применения методов экстракорпоральной гемокоррекции в профилактике и лечении данного осложнения чрескожного коронарного вмешательства.

Больные накануне коронарного стентирования, а также на следующие сутки после него, были обследованы на широкий спектр клинико-анамнестических, ангиографических, процедуральных факторов и биомаркеров эндотелиальной функции, включающих факторы воспаления, цитокиновый профиль, маркеры тромбогенеза и фибринолиза, молекулы адгезии, маркеры оксидативного стресса и ангиогенеза и другие лабораторные и инструментальные показатели. Первоначально в качестве факторов-предикторов рестеноза внутри стента было определено 107 признаков.

В проспективном, контролируемом клиническом исследовании, на основании широкого лабораторного скрининга показателей эндотелиальной функции, анамнестических, ангиографических, процедуральных данных у пациентов, подвергнутых коронарной реваскуляризации с применением стентов, были установлены новые предикторы рестеноза внутри стента.

Большое значение в исследовании придавалось периоду обнаружения предикторов рестеноза внутри стента. На основании корреляционного и дискриминатного анализов были выделены факторы, которые прогнозируют высокий риск развития ангиографического рестеноза внутри стента на этапе, предшествующем коронарному стентированию, и факторы, влияние которых на прогноз рестеноза внутри стента является значимым через 24 часа после имплантации коронарного стента.

Важной особенностью работы явилось применение различных методов терапевтического афереза в зависимости от их селективности и направленности действия в раннем постимплантационном периоде (3-5 сутки) после коронарного стентирования.

В исследовании дана сравнительная характеристика методов эфферентной терапии (ЭТ) в зависимости от их селективности воздействия на маркеры эндотелиальной функции, воспаления, ассоциируемые с рестенозом внутри стента. Проведение курса эфферентной терапии показано в ранние сроки после коронарного стентирования, как в период максимального повреждения, воспаления и формирования эндотелиальной дисфункции в месте имплантации стента.

Впервые изучена динамика изменения маркеров эндотелиальной функции (цитокины, молекулы адгезии, маркеры тромбогенности, факторы ангиогенеза, антиоксидантный статус и др.) и гемореологических показателей (вязкость цельной крови и плазмы) в зависимости от селективности метода экстракорпоральной гемокоррекции как в раннем постиимплантационном периоде, так и при программном лечении. Показана их эффективность и безопасность применения у данной категории пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что признаки эндотелиальной дисфункции определяются еще на этапе предшествующем коронарному стентированию и наряду с другими факторами являются благоприятным основанием для формирования рестеноза в имплантированном стенте. Кроме этого, коронарное стенгирование запускает каскад реакций как локально, в месте повреждения сосудистой

стенки (в котором эндотелию отводится центральное место), так и системно, что отражается в активации провоспалительных и иммунных маркеров, определяемых в крови больного.

На основе комплексной оценки факторов риска рестеноза внутри коронарного стента определены возможности применения эфферентной терапии в комплексном лечении больных ИБС с высоким риском развития рестеноза после чрескожного коронарного вмешательства с применением стентов.

Применение методов эфферентной терапии в комбинации с оптимальным медикаментозным лечением в раннем постимплантационном периоде коронарного стентирования способствует восстановлению баланса между эндотелиальными факторами, определяющими реэндотелизацию сосудистой стенки после повреждения, избегая гиперплазии неоинтимы, а соответственно и рестеноза внутри стента. Программное применение эфферентной терапии может быть показано пациентам после повторной коронарной имплантации стента, имеющим в анамнезе рестеноз внутри стента.

Такой индивидуальный подход позволит на ранних этапах прогнозировать возможность рестенотического процесса у больных после реваскуляризации миокарда, а также своевременно их корригировать, влияя на модифицируемые факторы риска рестеноза (воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, тромбогенность, дислипидемия и др.).

Таким образом, в нашем исследовании было установлено, что включение методов экстракорпоральной гемокоррекции в базисную терапию ИБС на раннем этапе восстановления функции сосудистой стенки после реваскуляризации миокарда с применением стентов приводит к снижению частоты ангиографического рестеноза в стенте и повторной реваскуляризации миокарда. Результаты данного исследования показали эффективность эфферентной терапии в профилактике развития рестеноза внутри коронарного стента, в снижении осложнений атеросклероза, а, следовательно, и в улучшении прогноза течения ИБС.

Включение эфферентной терапии на ранних сроках после проведения коронарного стентирования приводило к существенному улучшению качества жизни больных со стабильной стенокардией напряжения по сравнению с больными, получающими после коронарной реваскуляризации только оптимальную медикаментозную терапию. Это подтверждалось исследованием с использованием опросника 8Р-36, продемонстрировавшего более высокие показатели связанного со здоровьем качества жизни у больных группы комбинированной терапии как по частным, так и по интегральным шкалам.

Таким образом, достоверное снижение частоты рестеноза внутри стента и сердечно-сосудистых осложнений в течение года наблюдения после коронарного стентирования в группе пациентов, получающих эфферентную терапию, может иметь выраженный клинический и экономический эффекты, когда другие методы лечения исчерпали свои потенциальные возможности или могут приводить к выраженным побочным эффектам. Своевременное включение эфферентной терапии в базисную программу лечения больных ИБС

является мощным фактором сдерживания развития рестеноза внутри стента и прогрессирования атеросклероза, что приводит к снижению частоты повторной реваскуляризации миокарда.

Мы прогнозируем, что значительные клинические преимущества должны ожидаться, когда используются комплексные терапевтические и интервенционные подходы, которые стимулируют физическое и функциональное выздоровление эндотелиального монослоя, и в то же время ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, влияя на патогенетические механизмы как рестеноза коронарных артерий, так и прогрессирования атеросклеротического повреждения, требующих больших экономических затрат.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основными предикторами ангиографического рестеноза внутри стента, наряду с анамнестическими и процедуральными факторами, являются повышенные значения маркеров эндотелиалыюй функции, которые указывают на эндотелиальную дисфункцию, выявляемую как на этапе предшествующем коронарному стентированию, так и на следующие сутки после имплантации стента.

2. Применение методов эфферентной терапии в комбинации с оптимальным медикаментозным лечением в раннем пост им плантационном периоде коронарного стентирования является патофизиологически обоснованным и влияющим на основные патогенетические механизмы развития рестеноза в стенте.

3. Включение методов экстракорпоральной гемокоррекции в базисную терапию ИБС на раннем этапе восстановления функции сосудистой стенки после реваскуляризации миокарда с применением стентов приводит к снижению частоты ангиографического рестеноза в стенте, сердечнососудистых осложнений и более высоким показателям связанного со здоровьем качества жизни.

Степень достоверности и апробация работы

Дизайн исследования и задачи, поставленные в работе, соответствуют намеченной автором цели. Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, формированием основной группы и групп сравнения и контроля, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием современных методов диагностики по стандартным протоколам. Методы статистической обработки полученных данных соответствуют поставленным задачам. Выводы и практические рекомендации целиком вытекают из полученных в работе результатов.

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, в том числе 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Результаты исследования доложены на Юбилейной международной научно-практической конференции «Терапевтический аферез - от истории через настоящее к будущему» (Санкт-Петербург, 2013 г.), Всероссийской научной конференции с

международным участием «100-летие инфильтрационной теории атеросклероза Н.Н. Аничкова» (Санкт-Петербург, 2013 г.), IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии» (Санкт-Петербург, 2013 г.), на научно-практической конференции «Методы исследования микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2014 г.), Ш Dresden International Symposium on Therapeutic Apheresis (Dresden, 2014), XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2014 г.), на Санкт-Петербургском обществе специалистов гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции (Санкт-Петербург, 2014 г., 2015 г.), X International Society for Apheresis Congress (Cancun, 2015), на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции, гемафереза и транспланткоординации» (Москва, 2015 г.), на XV Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015 г.).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу клинического центра экстракорпоральной детоксикации, клиники факультетской терапии, 1-й клиники (хирургии усовершенствования врачей), 1-й клиники (терапии усовершенствования врачей), НИЛ иммунологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии, 1-й кафедре (хирургии усовершенствования врачей), 1-й кафедре (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Личное участие автора

На основании анализа отечественной и зарубежной литературы автором сформулирована гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн клинического исследования. На всех этапах исследования от коронарного стентирования до контрольного ангиографического исследования и определения комбинированной конечной точки диссертант принимал непосредственное участие в отборе, обследовании, лечении и динамическом наблюдении больных, включенных в исследование, осуществлял сбор клинических, лабораторных, инструментальных данных, лично исследовал гемореологические показатели, а также овладел основными диагностическими методиками, используемыми в работе. Автор освоил основные направления и методы эфферентной терапии, проводил опрос связанного со здоровьем качества жизни пациентов на протяжении всего исследования. Все материалы, использованные в диссертационной работе (подбор и учет данных клинического, лабораторного, инструментального обследования, статистическая обработка полученных результатов) обработаны лично автором. На основании выполненного анализа данных и описания полученных

результатов автором были сформулированы выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 379 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 104 таблицами и 29 рисунками. Список литературы содержит 520 библиографических источников (54 отечественных и 466 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. Исследование выполнено в период с 2012 по 2015 годы на базе клинического центра экстракорпоральной детоксикации, 1-й клиники (хирургии усовершенствования врачей), клиники факультетской терапии, НИЛ иммунологии, кафедры рентгенологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и состояло из нескольких этапов:

1) скрининг больных, удовлетворяющих критериям включения/исключения, в условиях стационара 1-й клиники (хирургии усовершенствования врачей). На данном этапе проводилось комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с определением маркеров эндотелиальной дисфункции до и после проведения коронарного стентирования;

2) основной период лечения с проведением процедур терапевтического афереза (отделение афферезных методов лечения клинического центра экстракорпоральной детоксикации в течение 7 дней после коронарного стентирования/в течение 12 месяцев программного лечения;

3) заключительный этап исследования (через 6-12 мес. после ЧКВ) -лабораторный, инструментальный скрининг; оценка и сопоставление отдаленных результатов.

Критерии включения в исследование: возраст не моложе 35 лет и не старше 75 лет; стабильная стенокардия напряжения 2 и 3 функциональных классов (ФК) в течение 6 месяцев и более; выраженный стеноз одной и более коронарных артерий (сужение просвета сосуда более 70%), документированный по данным коронарной ангиографии и потребовавший выполнения коронарного стентирования; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: пациенты с острым коронарным синдромом в течение 3 месяцев до ангиопластики; анамнез или признаки неопластического или гематологического заболевания; миокардит; сердечная недостаточность (Ш и IV функциональных классов), почечная и печеночная недостаточность; базисная терапия противовоспалительными (глюкокортикоиды, нестероидные препараты) и иммуносупрессивными препаратами, за исключением аспирина; заместительная гормональная терапия, в частности, применение тироксина, тиреостатаков, анаболических стероидов, половых гормонов. Критерии

исключения, относящиеся к процедурам эфферентной терапии: затрудненный венозный доступ; аллергические реакции на компоненты экстракорпоральной системы; коагулопатии; высокий риск кровотечений на фоне применения антикоагулянтов во время процедур афереза.

Больные группы сравнения получали оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ) в соответствии с международными рекомендациями. Больным основной группы дополнительно к ОМТ назначались методы эфферентной терапии (ОМТ+ЭТ). Все больные, начиная с вводного периода, получали стандартизированные схемы ангиагрегантной (аспирин, клопидогрел или тикагрелор) и гиполипидемической (статины) терапии.

Анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования проводился независимыми специалистами соответствующих подразделений ВМедА, лишенных информации о характере проводимого лечения.

Общая характеристика обследованных больных

В рамках настоящего исследования у больных стабильной ИБС и, перенесших коронарную реваскуляризацию с применением стентов, выполнено сравнение влияния оптимальной медикаментозной терапии с методами терапевтического афереза на фоне оптимальной терапии на частоту возникновения ангиографического рестеноза, комбинированной конечной точки, показатели связанного со здоровьем качества жизни.

В исследование было включено 108 больных стабильной ИБС (97 мужчин и 11 женщин) в возрасте 58±6 лет, документированной инвазивной коронарной ангиографией и 22 здоровых добровольца в возрасте 56±8 лет (20 мужчин и 2 женщины) без факторов риска ИБС. В зависимости от метода проводимой терапии больные были распределены на две группы. Основную группу (50 человек) составили пациенты, которым проводилась комбинированная (ОМТ + эфферентная (ЭТ)) терапия. ЭТ включала в себя несколько методов терапевтического афереза: курс плазмообмена криосорбированной аутоплазмой (КСАП), каскадную плазмофильтрацию (КПФ) и гепариновую препипицию липопротеидов (HELP). Группу сравнения (58 человек) составили больные, которые весь период наблюдения после коронарного стентирования получали ОМТ.

Критериями включения в группу с применением методов терапевтического афереза были наличие рестеноза в стенте в анамнезе после коронарного стентирования, ранние окклюзии шунтов в анамнезе, вчСРБ>2 мг/л и/или Лп(а) >600 мг/л, плохая переносимость или рефрактерность к стати нам.

Протокол лечения методами терапевтического афереза включал:

- раннее начало лечения (в среднем 3-5 сутки после коронарного стентирования);

- периодичность лечения в зависимости от метода терапевтического афереза:

1. Курс плазмообмена КСАП получили 20 пациентов: курс состоял из вводного плазмафереза (ПА) и 2-х операций плазмообмена КСАП (интервал между операциями 2 дня);

2. Курс КПФ был выполнен 25 пациентам: курс состоял из 2 операций (перерыв между операциями 2 дня); после проведения основного курса КПФ 10 больных были переведены на программное лечение КПФ с периодичностью 12 операции ежемесячно на протяжении всего периода наблюдения по настоящее время. Показанием для перевода на программное лечение явилось наличие гиперлипопротеидемии (а) (Лп(а) >600 мг/л) у 8 больных и непереносимость статинов (миопатия) при уровне ХС ЛПНП >4,5 ммоль/л у 2 больных.

3. Курс HELP был выполнен 5 пациентам и состоял из 2 операций (перерыв между операциями 2 дня).

Исходно группы больных были сопоставимы по клинико-анамнестическим характеристикам: возрасту, полу, массе тела, наличию факторов риска (курение, отягощенный коронарный анамнез, наследственность и др.) (таблица 1).

Таблица 1 - Клиническая характеристика больных, абс. (%), M±SD

Показатель ОМТ, п=58 ОМТ+ЭТ, п=50 Р1

Возраст, года 60±7 57±9 0,06

Пол, мужчины 51 (88) 46 (92) 0,49

Индекс массы тела, кг/м2 28,1±4,7 29,4±3,27 0,06

Стенокардия напряжения: IIФК ШФК 35 (60) 23 (40) 31 (62) 19 (38) 0,86 0,86

Артериальная гипертензия: 1 степени: 2 степени: 3 степени: 10(17) 15 (26) 33 (57) 11 (22) 14 (28) 25 (50) 0,53 0,8 0,47

ФК ХСН (ЫУНА): I II Ш 7(12) 44 (76) 7(12) 9(18) 39 (78) 2(4) 0,38 0,79 0,13

Сахарный диабет 12(21) 8(16) 0,53

Инфаркт миокарда в анамнезе 36 (62) 29 (58) 0,67

Аорто/маммаро-коронарное шунтирование 19(33) 14 (28) 0,59

Окклюзия шунта 12(21) 12 (24) 0,68

Рестеноз в анамнезе 11(19) 4(8) 0,1

Курение 40.(69) 36 (72) 0,73

Наследственность 27 (47) 32 (64) 0,07

Продолжительность болезни, лет 7,7±6,2 6,74±5,6 0,38

Примечание: 1 - различия достоверны по ^критерию Стьюдента для попарно не связанных выборок (р<0,05)

Основной контингент больных в обеих группах составляли мужчины (88% и 92% соответственно). Индекс массы тела соответствовал преимущественно избыточной массе тела в группе с ОМТ и ожирению I степени тяжести в группе больных, получающих комбинированную терапию, при этом по группам данные показатели значимо не отличались (р>0,06).

Исследуемые группы больных были сопоставимы по клиническим признакам (ФК стенокардии напряжения по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества, ФК ХСН по классификации КгаА), продолжительности болезни, спектру сопутствующей патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, постинфарктный кардиосклероз), а также по частоте рестеноза в анамнезе.

При проведении коронарного стентирования всегда выполнялась полная реваскуляризация по клиническим и ангиографическим критериям. Коронарная ангиопластика считалась успешной, если после имплантации стента, по данным коронарной ангиографии, отмечался нормальный коронарный кровоток, и остаточный стеноз был менее 20%.

Как следует из данных, представленных в таблице 2, исследуемые группы больных не имели значимых различий по количеству и типу имплантированных стенгов, среднему диаметру и длине протезированного участка. В основной группе больных преобладали многососудистые поражения (два сосуда и более), а в группе сравнения - однососудистые поражения (р<0,05). Многососудистое поражение коронарных артерий является неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на прогноз коронарной реваскуляризации с имплантацией стентов.

Таблица 2 п (%), М±5Р

- Анпюграфические и процедуральные показатели больных,

Показатели

Число пораженных сосудов_

1

2 и более

ОхМТ, п=58

17 (29)

41(71)

ОМТ+ЭТ, п=50

6(12)

0,03

44 (88)

0,02

Пораженные коронарные артерии_

ПМЖА

47(81)

46 (92)

0,1

ОА

35 (60)

34 (68)

0,41

ПКА

33 (57)

Тип Стента

сиролимус/анапоги

40 (80)

0,02

50 (86)

без покрытия

7(12)

Биорезорбируемый

Н2)

Имплантировано Стентов

1

38 (66)

18(31)

2(3)

Диаметр стента, мм

2,79±0,47

Длина стента, мм

20,7±6,8

40 (80)

0,39

10 (20)

0,26

30 (60)

0,55

16 (32)

0,91

4(8)

2,82±0,51

20,8±7,7

0,3

0,8

0,9

ЛИПа У1У1ии, 1НИ1_^_I_-_1_I-:-------

Примечание: 1 - различия достоверны по (-критерию Стьюдента для попарно не связанных выборок (р<0,05); ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия; ОА - огибающая артерия; ПКА - правая коронарная артерия

В основной группе больных поражение правой коронарной артерии встречалось достоверно чаще (р<0,05). Одному больному из группы с ОМТ было имплантировано 2 биорезорбируемых стента.

Антипролиферативное покрытие СЛП преимущественно было представлено аналогами сиролимуса (эверолимус -стенты - Xience V, Promus Element; биолимус - Biomatrics).

Все больные на протяжении исследования получали ОМТ, включавшую антиагреганты, статины, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 типа, антагонисты кальция, по показаниям нитраты и диуретики (таблица 3).

Антиагреганты назначались в стандартных дозировках: клопидогрел по 75 мг 1 раз в сутки или тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки, ацетилсалициловая кислота по 100 мг 1 раз в сутки. Следует отметить, что все пациенты принимали клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту на протяжении одного года после имплантации СЛП и в течение шести месяцев после имплантации ГМС. После окончания данного периода пациенты обеих групп продолжали принимать ацетилсалициловую кислоту в рекомендованной дозе 100 мг в день.

Таблица 3 — Исходная характеристика медикаментозной терапии после включения в исследование, абс. (0/л

Препараты ОМТ, п=58 ОМТ+ЭТ, п=50

Клопидогрел/тикагрелор 58 (100) 50 (100)

Ацетилсалициловая кислота 58 (100) 50 (100)

Статины 53 (91) 45 (90)

Ингибиторы АПФ / БРА 44 (76) 39 (78)

Бета-блокаторы 35 (60) 32 (64)

Блокаторы кальциевых каналов 18(31) 16 (32)

В данном исследовании группы больных исходно не отличались относительно маркеров воспаления. В обеих группах обнаружены повышенные значения высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови, превышающие 2 мг/л, что способствует прогрессивному увеличению сердечно-сосудистого риска у данной категории больных. Пациенты обеих групп были сопоставимы по уровню фибриногена, ферритина, гомоцистеина, а также СЗ компонента комплемента.

Период наблюдения в основной группе больных составил 11,3±4,7 мес., а в контрольной группе - 11,9±3,8 мес. (р=0,51).

Контрольная инвазивная коронарография или многослойная спиральная компьютерная коронарография были выполнены 84 (78%) пациентам (40 пациентам 1-й группы и 44 - второй). В конце периода наблюдения проводился анализ частоты возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки, которая включала в себя: все случаи смерти, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, ангиографический рестеноз стента, тромбоз стента, неоатеросклероз, выявленный при повторной

коронароангиографии и послуживший причиной повторной реваскуляризации миокарда.

Лабораторные методы исследования

Дизайн лабораторного исследования. Всем пациентам исходно перед проведением коронарного стентирования осуществлялся забор образцов крови согласно стандартному протоколу, применяемому к лабораторным методикам. Определяли клинический анализ крови, протеинограмму, показатели липидного обмена (ОХС, триглицериды, ХС ЛГТНП, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, коэффициент атерогенности (КА), Лп(а), Ano А-1, Ano В-100, соотношение Ano В-100/Апо А-1; биохимический анализ крови: общий белок, билирубин, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, сахар крови, креатинин, цистатин С, мочевую кислоту, калий, натрий, кальций, фосфор, железо; электрофорез белков сыворотки крови; электрофорез липидов сыворотки крови.

Перед проведением коронарного стентирования и через 24 часа после имплантации стента определяли содержание маркеров и медиаторов воспаления в сыворотке крови: вчСРБ, СЗ компонент комплемента, ферритин, гомоцистеин, фибриноген. Цитокиновый профиль (ФНО-альфа, ИЛ1-а, ИЛ-6, ИЛ-8/NAP-l), продукты перекисного окисления липидов, маркеры эндотелиальной функции и ангиогенеза были определены у 78 пациентов.

Определяли следующие маркеры эндотелиальной функции и ангиогенеза:

— оксид азота (NO) - основной вазодилятатор сосудистой стенки;

— эндотелии-1 — основной вазоконстрикторный пептид, участвующий в регуляции тонуса сосудов;

— тканевой активатор плазминогена (t-PA) — маркер атромбогенности сосудистой стенки, основной активатор протеолитической системы;

— ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) — маркер тромбогенности сосудистой стенки;

— фактор Виллебранда (vWF) - маркер повреждения эндотелия;

— селектины (регуляторы адгезии): sP-селектин, sL-селектин, sE-селектин;

— молекулы адгезии - sICAM-1 (растворимая форма межклеточной молекулы адгезии 1 типа), sPECAM-1 (растворимая форма молекулы адгезии тромбоцитов и эндотелия 1 типа), sVCAM-1 (растворимая форма молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа) - маркеры регуляции адгезии в стенке сосудов,

— васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF-A) — маркер регуляции роста сосудов и стимулятор неоангиогенеза.

У всех больных основной группы (терапевтический аферез + ОМТ) до и после каждой процедуры афереза исследовали показатели липидного обмена и атерогенеза (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, Ano А-1, Аро В-100, Лп(а), мпд-ЛПНП, ок-ЛПНП, АТ к ок-ЛПНП), общий белок, иммуноглобулины М, G, А, вчСРБ, СЗ компонент комплемента, ФНО-альфа, ИЛ1-а, ИЛ-6, ИЛ-8/NAP-l, маркеры эндотелиальной функции, ангиогенеза, общий антиоксидантный статус. До и на следующее утро после процедур терапевтического афереза также определяли уровень фибриногена, протеинограмму, липидограмму.

У больных, находящихся на программном лечении каскадной плазмоф;(льграцией (10 человек) ежемесячно забирались анализы крови до и после операции КПФ, а также перед фильтром и после фильтра при величине трансмембранного давления перед фильтром 100 мм рт.ст. Исследовали ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, Ano А-1, Аро В-100, Лп(а), мпд-ЛПНП, ок-ЛПНП, AT к ок-ЛПНП, общий белок, вчСРБ, СЗ компонент комплемента, ФНО-альфа, ИЛ1-а, ИЛ-6, ИЛ-8/NAP-l, t-PA, PAI-1, Е-селектин, Р-селектин, L-селектин, молекулы адгезии, VEGF-A.

Вязкость крови и плазмы определяли исходно и в конце периода наблюдения (человек), а также до и после каждой процедуры терапевтического афереза. Кроме этого, в группе пациентов с каскадной плазмофильтрацией (10 человек) данные показатели были исследованы на фоне отмены клопидогрела (через 1 год после коронарной ангиопластики и агентирования).

Исследование индуцированной агрегации тромбоцитов изучалось до и на следующий день после операции ТА у больных на программном лечении.

Инструментальные методы исследования

Инструментальные методы включали эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, инвазивную коронарную ангиографию/шунтографию, КТ-коронарографию.

Методика исследования качества жизни

Для оценки качества жизни у больных после реваскуляризации миокарда с применением агентов нами использована русская версия опросника MOS-SF36 Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36).

Методика статистического анализа полученных данных

Сбор и накопление первичных данных осуществляли в среде Excel. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 10.0 for Windows». Сравнения совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Полученные количественные признаки представлены в виде М±т (где М — среднее значение признака, т - стандартная ошибка среднего) или M±SD (SD-стандартное отклонение среднего) либо медиана и межквартильный интервал (25; 75). Качественные признаки представлены как абсолютное количество и процент от общего числа.

Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали непараметрические методы. Для сопоставления двух несвязанных групп применяли U-критерий Манна-Уитни. Значимость различий количественных показателей в связанных выборках оценивалась по W-критерию Уилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test). Сравнение качественных признаков проводилось с использованием таблиц сопряжённости 2x2 по критерию хг Пирсона с поправкой Йетса и точному критерию Фишера. В случае множественных (три независимые группы) сопоставлений применяли однофакторный дисперсионный анализ (LSD test or planned comparison) и ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису. Для

анализа силы и направления связи между изучаемыми признаками применяли ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и Пирсона [Реброва О.Ю., 2006]. Связь оценивалась по трем характеристикам: по силе, по направлению и по статистической значимости. Критериями оценки являлись коэффициенты корреляции г Пирсона и Я Спирмена и уровень их значимости р.

Для прогнозирования риска развития ангиографического РВС разработаны математические модели, которые предполагается использовать у больных стабильной стенокардией напряжения, которым показана реваскуляризация миокарда с имплантацией стента. Разработка математических моделей проводилась с помощью методов дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе настоящее исследование было ориентировано на поиск предикторов рестеноза внутри стента по варианту «от простого к сложному», с целью вычленить основное среди известного и доступного практикующему кардиологу и специалисту в области интервенционной кардиологии. Детальное подтверждение известных, а также открытие новых маркеров рестеноза внутри стента после коронарного стентирования было направлено на возможность раннего выявления пациентов, склонных к развитию этого осложнения реваскуляризации миокарда Первоначально в качестве факторов-предикторов было определено 107 признаков у пациентов, которым была выполнена реваскуляризация миокарда с имплантацией стента и проведена контрольная коронарная ангиография.

В проспективном контролированном исследовании период наблюдения за больными составил 11,3±4,3 месяца от момента коронарного стентирования. В конце периода наблюдения проводился анализ частоты возникновения ангиографического рестеноза и его сопоставление с широким спектром анамнестических, клинико-лабораторных и процедурапьных данных, полученных у больных в период подготовки и проведения реваскуляризации миокарда с применением стентов. Контрольная инвазивная коронарная ангиография или многослойная спиральная компьютерная коронароангиография были выполнены 84 (78%) больным стабильной ИБС, включенным в исследование.

По результатам контрольной КТ-коронарографии у 9 (11%) больных были обнаружены ангиографические признаки рестеноза внутри стента (уменьшение просвета сосуда в области стентирования >50% у пациентов, которым выполнялась инвазивная коронарная ангиография, и/или наличие гиперплазии в области имплантации стента и 1,0 см по краям стента, сужающей просвет сосуда до уровня субокклюзии - по данным компьютерной коронарной ангиографии).

Больные накануне коронарного стентирования, а также на следующие сутки после нее были обследованы на широкий спектр клинико-анамнесгических, ангиографических, процедуральных факторов и биомаркеров эндотелиальной функции, включающих факторы воспаления, цитокиновый профиль, маркеры тромбогенеза и фибринолиза, молекулы адгезии, маркеры

оксидативного стресса и ангиогенеза и другие лабораторные и инструментальные показатели, которые, исходя из данных обзора литературы, могли оказывать влияние на формирование рестеноза внутри стента.

Таким образом, большое значение придавалось периоду обнаружения предикторов рестеноза внутри стента. На основании корреляционного анализа нами были выделены факторы, которые прогнозируют высокий риск развития ангиографического рестеноза внутри стента на этапе предшествующем коронарному стентированию, и факторы, влияние которых на прогноз рестеноза внутри стента является значимым через 24 часа после имплантации коронарного стента (таблица 4 и таблица 5).

Таблица 4 - Корреляционные связи между клинико-процедуральными, лабораторными показателями и развитием ангиографического рестеноза

Показатели Ангиографический рестеноз

Коэффициент корреляции; г

Предикторы рестеноза перед имплантацией стента

Рестеноз в анамнезе 0,51; 0,0001

Общее количество стентов у пациента 0,34; 0,003

арглобулины, % 0,31; 0,014

Моноциты, х109/л 0,31; 0,039

Предикторы рестеноза через 24 часа после имплантации стента

Р-глобулины, % 0,54; 0,0001

Длина стента, мм 0,31; 0,037

Таблица 5 — Корреляционные связи между маркерами эндотелиальной функции и развитием ангиографического рестеноза_

Показатели Ангиографический рестеноз

Коэффициент корреляции; р

Предикторы рестеноза перед имплантацией стента

бЕ, нг/мл 0,34; 0,007

Предикторы рестеноза через 24 часа после имплантации стента

эР-селектин, нг/мл 0,34; 0,01

ЬРА антиген, нг/мл 0,30; 0,04

РА1, нг/мл 0,43; 0,001

УЕвР А, пг/мл 0,65; 0,001

С помощью дискриминантного анализа, была получена модель развития ангиографического рестеноза внутри стента по данным обследования, предшествующего выполнению коронарного агентирования. Данная модель, основанная на 3 простейших признаках (наличие рестеноза внутри стента в анамнезе, абсолютное количество моноцитов в сыворотке крови, уровень

альфа1 -глобулинов в сыворотке крови), обладает достаточно высокой информационной способностью (89,5%) и является статистически значимой (р<0,0001).

Прогнозирование развития рестеноза внутри стента ещё до выполнения коронарного стентирования должно привести к индивидуально подобранному оптимальному интервенционному и консервативному сопровождению таких пациентов после коронарной реваскуляризации с учетом патогенетических механизмов развития рестеноза внутри стента.

Нами не было обнаружено значимой связи между развитием рестеноза внутри стента и наличием сахарного диабета, который является известным предиктором рестеноза после баллонной ангиопластики и имплантации стандартных металлических стентов. Возможно, это обусловлено преимущественным применением стентов с лекарственным покрытием второго поколения в нашем исследовании, что согласуется с данными литературы.

Исследование влияния коронарного стентирования на широкий спектр маркеров эндотелиальной функции позволило установить значимые предикторы рестеноза, выявляемые через 24 часа после имплантации стента. После пошагового дискриминантного анализа получена математическая модель, в которую достаточно было включить 2 наиболее значимых (с достоверностью не ниже 95%) признака: уровни УЕвР-А и РА1-1 в сыворотке крови, полученные через 24 часа после коронарного стентирования. Дискриминантная модель прогноза развития ангиографического рестеноза внутри стента по данным результатов обследования через 24 часа после коронарного стентирования, основанная на 2 показателях, обладает достаточно высокой информационной способностью (96%) и является статистически значимой (р<0,00001).

Кроме предикторов рестеноза внутри стента, которые вошли в математические модели дискриминантного анализа, следует указать факторы, которые значимо преобладали в группе с ангиографическим рестенозом. Среди этих факторов важно выделить длину стента более 26 мм, имплантацию 2 и более стентов одновременно. В проводимом исследовании нами была установлена положительная умеренная корреляционная связь между Р-глобулинами сыворотки крови через 24 часа после коронарного стентирования и развитием ангиографического рестеноза внутри стента (г=0,54, р=0,0001).

Важно указать на установленное в исследовании значимое преобладание медианы уровня эЕ-селектина в плазме крови в группе больных с РВС по сравнению с группой больных без РВС перед выполнением коронарного стентирования (р<0,05), а также более высокие уровни вР-селектина в плазме крови через 24 часа после коронарного стентирования в группе пациентов с верифицированным ангиографическим рестенозом.

Выполненный корреляционный анализ не только установил значимые связи между показателями эндотелиальной функции и ангиографическим рестенозом, но также обнаружил параллельные корреляционные связи между ними и другими факторами (анамнестические, клинические, лабораторные, процедуральные).

В частности, повышению УЕСР-А после коронарного стентирования сопутствовали повышенные как исходные, так и постимплантационные уровни бЕ- и бР- селектинов, что подтверждается значимыми положительными корреляционными связями между указанными показателями (таблица 6).

Установленные результаты показывают важную роль маркеров эндотелиальной функции, которую они играют в формировании рестеноза внутри стента, как на этапе, предшествующем коронарному агентированию, так и сразу после его выполнения.

Таблица 6 - Корреляционная связь между уровнями \ТЮР-А и селектиноз в плазме крови в зависимости от времени забора крови_

Показатель вЕ-селектин эР- селектин

Исходно 24 часа после имплантации стента Исходно 24 часа после имплантации стента

УЕСР-А, пг/мл 24 часа после агентирования 0,31; р=0,05 0,51; р=0,002 0,36; р=0,029 0,42; р=0,003

Нам не удалось выявить значимых отличий между группами больных с ангиографическим рестенозом внутри стента и без рестеноза внутри агента по показателям липидного обмена. Исследуемые маркеры были сопоставимы в обеих группах больных, что может указывать на различие в патогенетических механизмах формирования рестеноза и прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных сосудов. Вместе с тем это не исключает важную роль липопротеидов, которую они играют в поддержании баланса между факторами агрессии и защиты в восстановлении эндотелия после повреждения.

Наряду со множеством публикаций посвященных терапевтическому аферезу, в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствует сравнительная характеристика методов экстракорпоральной гемокоррекции в зависимости от их селективности воздействия на доступные биомаркеры рестеноза коронарных артерий, что в свою очередь может иметь выраженный клинический и экономический эффекты, когда другие методы лечения исчерпали свои потенциальные возможности или могут приводить к выраженным побочным эффектам.

Важной особенностью нашей работы явилось применение различных методов терапевтического афереза в раннем постимплантационном периоде (35 сутки) после коронарного агентирования.

Важно отметить, что данные результаты маркеров эндотелиальной функции и уровни других лабораторных показателей сравнивались не с реферрентными значениями, а с результатами, полученными при исследовании группы здоровых пациентов, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой. Для группы больных стабильной ИБС после коронарного агентирования, находящейся на комбинированном лечении (оптимальная медикаментозная терапия + курс плазмообмена КСАП), были характерны

высокие исходные уровни острофазовых протеинов (вчСРБ, фибриноген, ферритин), СЗ компонента комплемента и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-(3, ИЛ-6, ИЛ-8), диспротеинемия, обусловленная повышенными фракциями ai- и аг-глобулинов. Концентрации триглицеридов и ХС ЛПОНП были значимо выше, а ХС ЛПВП и Ano А-1 значимо ниже в основной группе больных. Установлено достоверное снижение антиоксидантного статуса, повышение концентрации sP-селектина и PAI-I в сыворотке крови при нормальных показателях t-PA.

Следует отметить, что операции плазмообмена КСАП приводили к более выраженным изменениям воспалительных маркеров, чем ПА. Уровень вчСРБ после одной процедуры плазмообмена КСАП значимо снижался в среднем на 26%, а после ПА - на 13%. Плазмообмен КСАП значимо снижал уровень СЗ компонента комплемента сразу после процедуры на 33%, при этом после вводного плазмафереза уровень СЗ компонента комплемента значимо снижался только на 16%.

Важно отметить, что в обеих группах больных не было установлено достоверного снижения уровня фибриногена. Вместе с тем тенденция к снижению фибриногена в сыворотке крови отмечалась после процедур плазмообмена, но не носила значимого характера (р>0,05). Возможно, это обусловлено определением уровня фибриногена в сыворотке крови на следующее утро после процедур курса плазмообмена КСАП. Определение уровня фибриногена непосредственно после процедуры не выполнялось из-за проводимой гепаринизации во время процедуры, которая могла приводить к выраженным погрешностям метода определения концентрации фибриногена. Было установлено, что операции ПА значимо повышали уровень протромбинового индекса на 19% и снижали уровень MHO на 17% после окончания процедуры.

Процедуры ПА и плазмообмена КСАП сопровождались закономерным снижением концентрации общего белка в сыворотке и плазме крови в среднем на 12% непосредственно после процедуры вне зависимости от метода гемокоррекции с полным последующим восстановлением через 24 часа до исходных значений.

Важным результатом данного исследования является отсутствие у изучаемых методов (ПА и плазмообмен КСАП) способности стимулировать активность провоспалительных цитокинов, несмотря на контакт клеток крови с чужеродной поверхностью различных мембран и систем магистралей замкнутого экстракорпорального контура.

В тоже время было установлено, что плазмообмен КСАП в отличие от ПА приводит к значимому снижению ИЛ-8 (с 11,1 (6,4; 30,6) пг/мл до 4 (3,6; 6,9) пг/мл, р<0,001), что соответствует уровню, установленному в группе здоровых добровольцев сопоставимых по возрасту с основной группой больных.

Важно отметить, что высокие исходные уровни ИЛ-8 перед 4KB имели тенденцию к увеличению после имплантации коронарного стента в группе с рестенозом и к последующему быстрому регрессу этого показателя в течение одной-двух недель после реваскуляризации миокарда. Установленное значимое

преобладание ИЛ-8 в группе больных с рестенозом может указывать на его участие в патогенезе гиперплазии неоинтимы наряду с другими факторами [Са1хе1а А.М., 2007]. По нашему мнению, большое значение может иметь время проведения экстракорпоральной гемокоррекции и, в частности, терапевтического афереза в профилактике развития РВС у больных стабильной ИБС, направленных на коронарное стентирование.

В нашем исследовании не было выявлено изменения уровня фактора Виллебранда в плазме крови после проведения процедур ПА и плазмообмена КСАП. Было обнаружено значимое снижение уровня ЬРА на 17% после процедуры ПА и на 32% непосредственно после плазмообмена КСАП.

Процедуры ПА сопровождались значимым снижением уровня РА1-1 в плазме крови на 28% (с 25±2 Ед/мл до 18±1 Ед/мл, р<0,001). Плазмообмен КСАП приводил к значимому снижению концентрации РА1-1 в плазме крови на 32% (с 25±4 Ед/мл до 17±4 Ед/мл, р<0,01).

Установленное в исследовании значимое снижение концентрации РА1-1 в плазме крови после процедур ПА и плазмообмена КСАП приводило к восстановлению системы 1:-РА — РА1-1 до уровня, характерного для группы здоровых добровольцев. Данная динамика изменений этого отношения может способствовать снижению прогнозируемого риска развития РВС у больных с повышенными уровнями 1-РА и РА1-1 на следующие сутки после коронарного стентирования.

Операции ПА и плазмообмена КСАП значимо снижали концентрации бЕ-селектина в среднем на 16%, БЬ-селектина на 18%, эУСАМ на 21%, зГСАМ на 17%. Следует отметить, что данные изменения уровней молекул адгезии носили однонаправленный характер и не сопровождались тенденцией к повышению после процедур гемокоррекции.

При изучении влияния ПА и плазмообмена КСАП на липидный обмен были получены сопоставимые результаты. Было отмечено значимое снижение концентрации ОХ на 20%, снижение ХС ЛПНП на 16%, ХС ЛПОНП на 40%, триглицеридов на 43%. Изменения концентрации мпд-ЛПНП установлено не было. ПА достоверно снижал концентрацию Лп(а) в плазме крови на 20% (с 137 мг/л до 110 мг/л, р<0,05). Процедуры плазмообмена КСАП не оказывали значимого влияния на уровни Лп(а), но значимо снижали уровень ХС ЛПВП на 13% (р<0,05).

Оба метода не оказывали достоверного влияния на концентрацию ЭТ-1 в плазме крови в исследуемой группе больных. Была обнаружена значимая тенденция к снижению N0 после проведения операций ПА на 31%. Плазмобмен КСАП не оказывал значимого влияния на концентрацию N0 в плазме крови непосредственно после операции. В данном исследовании не было обнаружено значимых изменений антиоксидангного статуса и ок-ЛПНП у больных непосредственно после проведения процедур ПА и плазмообмена КСАП.

Исследование уровня УЕСР-А показало наличие выраженного снижения его концентрации после проведения обеих процедур гемокоррекции. ПА

снижал уровень VEGF-A на 69%. Плазмообмен КСАП снижал уровень VEGF-A на 91%.

В настоящее время арсенал врачей ограничен в средствах, позволяющих оптимально корригировать как атерогенные сдвиги липидного обмена, так и процессы рестенозирования после реваскуляризирующих операций, в том числе с применением стентов. Оптимальной является комбинация индивидуально подобранной медикаментозной терапии, интервенционных подходов и экстракорпоральной гемокоррекции, включающей методы афереза J1111Ш или ЛНП афереза, которые относятся к современным технологиям терапевтического афереза.

По нашему мнению, перспективным направлением исследований является изучение возможностей методов ТА (в которые входят ЛНП аферез и Лп(а) аферез) влиять на маркеры эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе патогенетических механизмов развития РВС в раннем постиимплантационном периоде.

Процедуры ТА обладают не только выраженным пшолипидемическим эффектом, но также эффективны в снижении некоторых провоспалительных пептидов (в том числе цитокинов) и, вероятно, этот механизм не связан со снижением ЛП. Исследования о влиянии афереза ЛП на медиаторы воспаления являются единичными, однако обзор существующих данных указывает на активную роль влияния афереза ЛП на профиль молекул воспаления. Это влияние можно отнести в некоторой степени к плейотропному или плейотропно-эквивалентному [Stefanutti С., 2011].

Впервые в проспективном исследовании у 25 больных стабильной ИБС после реваскуляризации миокарда с применением стентов подробно изучено влияние КПФ на маркеры эндотелиальной функции и предикторы рестеноза. Дана оценка общедоступным скрининговым лабораторным тестам, позволяющим заподозрить первые признаки эндотелиальной дисфункции. Всего было выполнено 116 процедур КПФ. Маркеры эндотелиальной функции и другие лабораторные показатели оценивались до и после операции КПФ.

Большинство методов афереза ЛП снижают уровень СРБ, как воспалительного маркера, который имеет патогенетическое значение у пациентов, склонных к прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений (ССО) атеросклероза [Ridker P.M., 2008]. В нашем исследовании операции КПФ значимо снижали концентрации всех исследуемых маркеров воспаления. Уровень вчСРБ снижался после процедуры на 43% (р<0,001), фибриноген на 28% (р<0,001). За одну процедуру КПФ концентрации ферритина и гомоцистеина снижались на 24% и 15% соответственно. В отличие от ПА, операции КПФ сопровождались значимым снижением протромбинового индекса в среднем на 19% (р<0,001), фактора Виллебранда в среднем на 41% (р<0,001).

За одну процедуру HELP концентрация фибриногена снижалась на 39%, ферритина и гомоцистеина в среднем на 24%. Аналогично КПФ операции HELP сопровождались значимым снижением протромбинового индекса в

среднем на 26%, а также более выраженным снижением фактора Виллебранда в среднем на 50% (с 0,73 (0,52; 0,82) Ед/мл до 0,36 (0,2; 0,52) Ед/мл, р=0,04).

Снижение концентрации провоспалительных и прокоагуляционных факторов в течение афереза благоприятно влияет на эндотелиальную функцию. ТА улучшает вязкость цельной крови главным образом за счет снижения фибриногена и ЛП, стимулирует эндотелий опосредованную вазодилатацию и оказывает положительный эффект на гемореологическую картину, улучшая перфузию в микроциркуляции. Описанные механизмы помогают исправить функциональные повреждения сосудов, вызываемые факторами агрессии за счёт быстрого клинического ответа [Ramunni, А., 2004; Тишко В.В., 2014].

В исследовании A. Hovland и соавт. (2012), была показана активация системы комплемента по классическому и альтернативному пути с индукцией СЗа и С5а после сепарации плазмы. Данные анафилатоксины в последующем адсорбировались на аферезных колонках. В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение уровня СЗ компонента комплемента на 39% после процедуры КПФ (р<0,001). Определение уровня СЗ компонента комплемента до и после фильтра не выявило значимых изменений. Было установлено, что внутривенное введение гепарина через 5-10 минут приводит к снижению уровня данного показателя до указанных выше значений.

В нашем исследовании было установлено значимое повышение уровня ИЛ-1-p после процедур КПФ с 0 (0; 0,16) пг/мл до 0,13 (0; 0,19) пг/мл (р<0,05). Важным результатом является отсутствие значимой активации большинства цитокинов на контакт крови с чужеродной поверхностью различных мембран и систем магистралей замкнутого экстракорпорального контура. Вместе с тем тенденция к повышению ИЛ-6 после операции КПФ и повышенный уровень ИЛ-1-Р показывают, что такие реакции имеют место быть, и требуют пристального изучения проблемы биосовместимости материалов применяемых, в системах экстракорпоральной гемокоррекции.

Вместе с тем, несмотря на небольшое количество наблюдений (п=10), в нашем исследовании наблюдалась значимая тенденция к повышению ИЛ-6 после операции HELP. Уровни ИЛ-6 до и после процедуры составляли 1,14 (0,38; 2,58) и 1,52 (0,56; 3,15), р=0,02 и различались в среднем на 25%. При этом уровень вчСРБ после процедуры снижался в среднем на 30%.

Заслуживает внимание повышение уровня эндотелина-1 после КПФ на 63% и после операции HELP на 55% на фоне отсутствия изменений уровня NO при применении указанных процедур. Эти данные требуют дальнейших исследований, посвященных изучению роли эндотелина-1 у данной категории пациентов. Нами не установлено характерного для ЭТ-1 вазоконстрикгорного эффекта в течение и после проведения операций КПФ и HELP.

Данные о влиянии КПФ и HELP на маркеры тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки, представленные системой t-PA-PAI-1 у больных после реваскуляризации миокарда в зарубежной и отечественной литературе, отсутствуют. Нами было обнаружено значимое снижение уровня t-PA на 38% (р<0,001) и уровня PAI-1 в плазме крови на 43% (р<0,001) непосредственно после процедуры КПФ. В проводимом исследовании

операции HELP значимо снижали уровень t-PA в среднем на 30% (с 23 (20; 25) нг/мл до 16 (13; 19) нг/мл, р=0,02). Важно отметить, уровень PAI-1 непосредственно после процедуры HELP значимо не изменялся, как это наблюдалось после процедур ПА, плазмообмена КСАП и КПФ. Возможно, это было обусловлено его невысокими исходными значениями.

Установленное в исследовании значимое снижение концентрации PAI-1 в плазме крови после процедур КПФ приводило к восстановлению системы t-PA - PAI-1 до уровня, характерного для группы здоровых добровольцев. Учитывая роль, которую играет PAI-1 в патогенезе рестеноза внутри стента, снижение его концентрации в ранние сроки после имплантации стента может быть еще одним положительным доводом в пользу включения методов терапевтического афереза, и в частности КПФ, плазмообмена КСАП в программу профилактики РВС у лиц с высоким риском его развития.

Артериальное повреждение всегда ассоциируется с повышением экспрессии молекул адгезии [Libby Р., 2002]. S. Yamane и соавт. (1998) сообщали об отсутствии изменений уровней VCAM-1 и ICAM-1 до и после КПФ у больных ИБС с семейной гиперхолестеринемией, в тоже время указывали на значительное снижение уровня фактора Виллебранда после процедуры. Y. Wang и соавт. (2004) отметили значительное снижение Е-селектина, VCAM-1, после процедур HELP, но не обнаружили динамики ICAM-1 у больных с ИБС.

Нами было обнаружено, что операции КПФ значимо снижали концентрации sE-селектина на 37% (р<0,001), sL-селектина на 20% (р<0,001), sICAM на 22% р<0,001). Уровень sP-селектина значимо повышался после процедур КПФ в среднем на 20% (р<0,01). Эти результаты способствовали выполнению исследования, посвященного оценке влияния гепарина и фракционатора плазмы (ФП) на уровень селектинов в плазме крови. Данное исследование позволило понять динамику изменения концентрации sP-селектина, уровень которого увеличивался после операции КПФ на 20%. Было установлено, что коэффициент отсечения sP-селектина составлял в среднем 74% для ФП EC-40W и 25% для ФП EC-50W (рисунок 1 ).

На повышение sP-селектина после процедуры КПФ могла влиять гепаринизация, поскольку после инфузии гепарина (через 5-10 минут) уровень sP-селектина увеличивался на 60% от исходного.

В проводимом исследовании было установлено, что процедуры HELP значимо снижали концентрации sE-селектина на 26% (с 38 (19; 46) нг/мл до 28 (13; 36) нг/мл, р=0,03), sL-селектина на 24% (с 2792 (2525; 3033) нг/мл до 2111 (1696; 2564) нг/мл, р=0,01), sICAM на 26% (360 (335; 471) до 266 (238; 334) нг/мл, р=0,02). Повышение sP-селекгина и sPECAM после процедур HELP было незначимым (р>0,05).

-90 -

Рисунок 1 - Сравнение эффективности удаления молекул адгезии с использованием ФП Cascadeflo (EC-40W и ЕС-50 W)

B.R. Jaeger и соавт. (2009) оценивали риск коронарных событий на фоне максимально переносимой гиполипидемической терапии с применением афереза ЛП. Аферез ЛП на фоне максимально переносимой гиполипидемической терапии приводил к снижению уровня Лп(а) в среднем на 73% и ХС ЛПНП на 64% в группе. Полученные изменения сопровождались снижением риска коронарных событий на 86% (р<0,0001) за 5,0±3,6 лет лечения аферезом по сравнению с 6-летним наблюдением до терапии аферезом. Исследователями был сделан вывод о безопасности длительного снижения высокого уровня Лп(а) и необходимости воздействия на него с целью улучшения прогноза больных ИБС.

Операции КПФ обладали выраженным гиполипидемическим эффектом, сопоставимым с HELP направленным, главным образом на снижение атерогенных фракций Ano В-содержащих липопротеидов, включая Лп(а). Было установлено значимое снижение после процедуры КПФ уровня ОХС на 52% (р<0,0001), снижение уровня ХС ЛПНП на 57% (с 2,68±0,11 мммоль/л до 1,16±0,06 ммоль/л, р<0,0001), уровень ХС ЛПОНП на 67% (с 1,08±0,05 ммоль/л до 0,36±0,05 ммоль/л, р<0,0001), уровень триглицеридов на 68% (с 2,36±0,12 ммоль/л до 0,75±0,04 ммоль/л, р<0,0001). Процедуры КПФ снижали уровень Ano В-100 в среднем на 60% (с 138±4 мг/дл до 55±2 мг/дл, р<0,0001).

Обращает на себя внимание наряду с выраженным снижением атерогенных фракций ЛП снижение в среднем на 26% ХС ЛПВП с 1,32±0,02 ммоль/л до 0,98±0,03 ммоль/л (р<0,0001). При этом снижение Ano Á-1 составляло в среднем 15% (с 128±2 мг/дл до 109±1, р<0,0001). Несмотря на снижение антиатерогенной фракции ЛП, отношение Ano B-100/Апо А-1, которое характеризует баланс липидного статуса, снижалось на 55% после

процедуры КПФ и свидетельствовало в пользу выраженного гиполипидемического эффекта КПФ. Коэффициент атерогенности после процедуры снижался в среднем на 45% (с 2,9 до 1,6; р<0,0001).

В большинстве клинических исследований непосредственно после процедуры ЛНП афереза наблюдали снижение ЛПВП на 5-29% [Thompson G.R., 2008], что частично можно объяснить феноменом гемодилюции, а также активацией печеночной триглицерид-липазы и снижением активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (JIXAT) [Richter, W.O., 1996]. После сеанса афереза уровень ХС ЛПВП восстанавливается в течение суток, причем длительное проведение процедур приводит к постепенному увеличению уровня ХС ЛПВП к исходному [Schmaldienst S., 2000; Тишко В.В., 2014].

Согласно заключению экспертов Европейского Общества по Атеросклерозу, у больных категории высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений целесообразно снижение уровня Лп(а) менее 500 мг/л, как следующий этап лечения после достижения целевого уровня ХС ЛПНП [Nordestgaard В., 2010]. В настоящее время нет гиполипидемических средств, способных эффективно воздействовать на Лп(а). Учитывая генетически детерминированный характер гиперлипопротеидемии (а), оптимальным режимом проведения КПФ является программное лечение [Schettler V., 2012].

В нашем исследовании операции HELP приводили к значимому снижению уровня Лп(а) в среднем на 70% (с 877 (560; 1127) мг/л до 265 (199; 401) мг/л, р<0,01). Обращает на себя внимание отсутствие значимого снижения ХС ЛПВП и уровня Ano А-1 после процедур HELP на фоне выраженного снижения атерогенных фракций ЛП. Высокая селективность метода HELP указывает на его принадлежность к методам ЛНП афереза. Уровень Лп(а) после операций КПФ снижался в среднем на 60% (с 746±44 мг/л до 298±20 мг/л, р<0,0001).

Следует особо отметить, снижение концентрации мпд-ЛПНП в среднем на 40% после операции КПФ (с 1,1±0,07 до 0,45±0,04 ммоль/л, р<0,0001). Малые плотные депозиты ЛПНП в последние годы рассматриваются как наиболее выраженная атерогенная фракция ЛПНП, которой призывают уделять особое внимание [Koba S., 2006].

В данном исследовании операции КПФ не оказывали достоверного влияния на уровень общего антиоксидантного статуса. Вместе с тем было установлено значимое снижение медианы ок-ЛПНП на 85% (с 0,55 (0; 3,35) мкг/мл до 0,08 (0; 1,01) мкг/мл, р<0,01). Одновременно со снижением уровня ок-ЛПНП было установлено значимое снижение AT к ок-ЛПНП на 13%.

Следует отметить, что операции HELP оказывали значимое влияние на уровень общего антиоксидантного статуса. Уровень общего АОС повышался после операции на 56% (с 51 (16; 84) до 116 (26; 161), р=0,02). Другие исследуемые методы терапевтического афереза не оказывали значимого влияния на уровень общего антиоксидантного статуса.

Изменения концентрации VEGF-A после процедур гемокоррекции являются не специфическими и не связаны с видом процедуры. Нами было установлено выраженное снижение концентрации VEGF-A в плазме крови (в среднем на 90%) через 5 минут после гепаринизации, и, вероятно, эффект быстрого снижения уровня VEGF-A в большинстве случаев обусловлен действием гепарина.

В данной работе мы исследовали влияние ЭТ на вязкость крови и плазмы у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после коронарного стентирования на фоне стандартной антиагрегантной терапии. Учитывая устойчивость гемореологических нарушений, современные методы эфферентной терапии, применяемые в раннем постимплантационном периоде, могут улучшать результаты 4KB за счет выраженного реокорригирующего и противовоспалительного действия. В нашем исследовании применение КПФ обладало более выраженными гемокорригирующими эффектами по сравнению с плазмообменом КСАП и в короткие сроки приводило к улучшению гемореологических показателей у пациентов в раннем периоде после коронарного стентирования. Была выполнена оценка влияния отмены клопидогрела на вязкость крови у больных, находящихся на программном лечении каскадной плазмофильтрацией. Выявлено достоверное повышение вязкости крови на всех скоростях сдвига после отмены клопидогрела, при этом значения вязкости плазмы не претерпевали существенных изменений. Установленное повышение вязкости крови на всех скоростях сдвига после отмены клопидогрела через 1 год после коронарного стентирования может приводить к увеличению риска тромботических осложнений в отдаленном периоде при недостаточной эндотелизации поверхности стента.

В современной отечественной и зарубежной литературе есть сведения об основных характеристиках мембран ФП (коэффициент просеивания и коэффициент отсечения), посвященных маркерам липидного обмена [Соколов, A.A., 2007]. Данные об эффективности удаления маркеров эндотелиальной функции в плазме крови, играющих ключевую роль в развитии рестеноза внутри стента, на различных ФП при каскадной плазмофильтрации отсутствуют.

В данной работе был исследован коэффициент отсечения (доля вещества, которая задерживается мембраной) при использовании ФП Cascadeflo EC-40W и ФП Cascadeflo EC-50W (рисунок 2).

Несмотря на одинаковый размер пор в исследуемых ФП, наряду с сопоставимым снижением ХС ЛПНП, отмечалось более выраженное удаление уровней антиатерогенных ЛПВП и Ano А-1 при использовании ФП Cascadeflo EC-40W.

Рисунок 2 — Сравнение эффективности удаления маркеров липидного обмена с использованием ФП Cascadeflo (EC-40W и EC-50W)

Было установлено практически полное удаление Jln(a), мпд-ЛПНП, ок-ЛПНП на ФП Cascadeflo EC-40W, коэффициент отсечения которых составил в среднем 99%. Обнаружено более выраженное снижение уровня AT к ок. ЛПНП на ФП Cascadeflo EC-40W, коэффициент отсечения которых составил 17% против 10% на ФП Cascadeflo EC-50W (рисунок 3).

Лп(а) мпд-ЛПНП ок-ЛПНП AT к ок-ЛПНП

-120 J

Рисунок 3 — Сравнение эффективности удаления маркеров липидного обмена и продуктов перекисного окисления липидов с использованием ФП Cascadeflo (EC-40W и EC-50W)

Коэффициент отсечения вчСРБ для ФП Cascadeflo EC-40W составил 54%, а для EC-50W 31%, ферритина 72% и 40% соответственно. При сравнении

исследуемых ФП установлена более выраженная эффективность удаления иммуноглобулинов М и в на ФП ЕС-40\У (рисунок 4).

вчСРБ СЗ Ферритин

-120

Рисунок 4 — Сравнение эффективности удаления воспалительных маркеров и иммуноглобулинов с использованием ФП Cascadeflo (EC-40W и EC-SOW)

Интересным оказался установленный факт отсутствия удаления СЗ компонента комплемента при изучении коэффициента отсечения на ФП EC-SOW и снижение на 12% на ФП EC-40W. После процедуры КПФ данный показатель снижался на 39%. Нами было установлено, что на снижение уровня СЗ компонента комплемента оказывает влияние применение гепарина во время проведения процедур плазмафереза, плазмообмена КСАП и КПФ.

Было установлено более выраженное удаление уровня PAI-1 на ФП ЕС-40W по сравнению с ФП EC-50W (94% и 72% соответственно). Коэффициенты отсечения для исследуемых ФП по концентрации фактора Виллебранда (в среднем 95%) и t-PA (в среднем 86%) были сопоставимы (рисунок 5).

Фактор Виллебранда

t-PA

PAI-1

-20

-40

-60

■е-

-80 -

-100

-120

•JEC-40W aEC-50W

Рисунок 5 — Сравнение эффективности удаления маркеров тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки с использованием ФП Cascadeflo (EC-40W и EC-50W)

Как видно го представленных данных, эффективность удаления молекул адгезии была значимо более высокой на ФП ЕС-40\У по всем исследуемым показателям.

Таким образом, результаты проведенного исследования показывают более выраженное удаление провоспалительных маркеров, РА1-1, молекул адгезии, иммуноглобулинов на ФП ЕС-40\У. Коэффициенты отсечения для ХС ЛПНП, Лп(а), мпд-ЛПНП, фактора Виллебранда, 1-РА были в среднем сопоставимы для исследуемых ФП.

В данном проспективном исследовании были изучены отдаленные результаты коронарного стентирования: частота возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки в группе пациентов, получающих оптимальную медикаментозную терапию (58 человек) и в группе пациентов, получающих комбинированную терапию (50 человек) с применением эфферентных методов лечения (плазмообмен криосорбированной аутоплазмой, каскадная плазмофильтрация, гепариновая преципитация липопротеидов низкой плотности). Период наблюдения составил 11,3±4,7 месяца для группы консервативной терапии и 11,9±3,8 месяца для группы с применением методов эфферентной терапии. Контрольная инвазивная коронарография или многослойная спиральная компьютерная коронарография были выполнены 84 пациентам (78%) (40 пациентам первой группы и 44 пациентам второй группы) (таблица 7).

Таблица 7 - Частота возникновения ангиографического рестеноза в

стенте и комоинировашюи кинсчнин ши Исходы (конечные, точки) омт п-40(%) омт+зт п=44(%) Р

Ангиографический рестеноз 8 (20) 1 (2,3) 0,03

Тоомбоз стента 1 (2,5) - 0,96

Новое атеросклеротическое поражение 1 (2,5) 2(4,5) 0,93

Повторная реваскулярнзация: 6(15) 2 (4,5) 0,2

Сердечная смерть: Острый инфаркт миокарда 2(5) - 0,43

2(5) - 0,43

НеАатальный инфаркт миокарда 1 (2,5) - 0,96

Инсульт 1 (2,5) - 0,96

Комбинированная конечная точка (смерть/ИМ*/инсульт/рестеноз, тромбоз неоатеросклероз 14(35) 3(6,8) . 0,003

В конце периода наблюдения проводился анализ частоты возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки, которая включала в себя: все случаи смерти, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, ангиографический рестеноз стента, тромбоз стента, неоатеросклероз, выявленный при повторной коронароангиографии и послуживший причиной повторной реваскуляризации миокарда.

В нашем исследовании было установлено достоверное снижение частоты развития ангиографического рестеноза в стенте в группе больных, где в раннем постимплантационном периоде применялись методы экстракорпоральной гемокоррекции в комбинации с оптимальной медикаментозной терапией. В этой группе был выявлен только один случай ангиографического рестеноза в стенте, который не потребовал выполнения повторной реваскуляризации миокарда.

Напротив, в группе больных с изолированной оптимальной медикаментозной терапией было верифицировано 8 случаев рестеноза внутри стента (20%). Наши данные подтверждают результаты немногочисленных исследований, в которых было обращено внимание на снижение частоты рестеноза на фоне проведения эфферентной терапии [Hiromasa А., 1995; Miyamoto Т., 2001].

В нашем исследовании повторная реваскуляризация была выполнена у 6 пациентов в группе пациентов с оптимальной медикаментозной терапией (4 пациента с рестенозом внутри стента, 1 пациент с тромбозом стента и 1 пациент с новым атеросклеротическим поражением) и у 2 пациентов в группе, где применялись методы эфферентной терапии (у обоих пациентов отмечалось новое атеросклеротическое поражение коронарных сосудов).

Частота комбинированной конечной точки, включающей в себя смертельные исходы, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, рестеноз стента, новое атеросклеротическое поражение коронарного сосуда, была значимо выше в группе больных с оптимальной медикаментозной терапией по сравнению с группой больных с комбинированной терапией и составляла соответственно 35% и 6,8% за период наблюдения (р=0,003). Соответственно, неосложненное течение 4KB в группе с ОМТ составило 65%, а в группе с применением методов ЭТ 93% (рисунок 6).

Оптимальная медикаментозная терапия (ОМТ)

ОМТ + эфферентная терапия

2%

S Сердечная смерть □ Нефатальный ИМ Ш Инсульт

£3 Ангиографический рестеноз И Новое атеросклеротическое поражение ЕЗ Неосложненное течение

И Тромбоз стента

Рисунок 6 - Отдаленные результаты коронарного стенгирования

В структуре комбинированной конечной точки в группе пациентов, получающих ОМТ преобладал ангиографический рестеноз в стенте (57%) (рисунок 7).

Рисунок 7 - Структура комбинированной конечной точки в группе пациентов с оптимальной медикаментозной терапией

Высокая частота встречаемости ангиографического рестеноза в структуре комбинированной конечной точки подтверждает высокую актуальность исследования, направленного на предупреждение развития данного осложнения коронарного стентирования. Следует отметить, что группа пациентов, получающих комбинированную терапию, была изначально тяжелее по ангиографическим и метаболическим показателям (количество больных, имеющих многососудистые поражения коронарных артерий, а также более выраженные нарушения липидного обмена, было значимо выше (р<0,05)).

В настоящее время уделяется внимание не только клинической характеристике состояния больных, основанной на оценке симптомов заболевания, функциональных показателей, характера течения, общего состояния, а также оценке качества жизни (КЖ) - показателю восприятия больным состояния своего здоровья, включая физический, психологический компоненты, а также отдельные составляющие восприятия уровня здоровья.

По данным Б.В. Сагуна (2009), показатели связанного со здоровьем качества жизни у пациентов после реваскуляризации миокарда с применением стенггов были значимо выше в сравнении с пациентами стабильной ИБС, которым не проводились операции коронарного стентирования (р<0,05).

Как видно из данных, представленных на рисунке 8, статистически достоверных различий между показателями качества жизни, определяемых при помощи опросника 8Р-36, в исследуемых группах пациентов в течение недели после коронарного стентирования выявлено не было (р>0,05).

7%

И Сердечная смерть ш Инсульт В Тромбоз стента

п Нефатальный ИМ а Ангиографический рестеноз 8 Новое атеросклеротическое поражение

« Медикаментозная а Комбинированная терапия

Рисунок 8 - Исходная оценка качества жизни в группах пациентов в зависимости от проводимой терапии после коронарного стентирования

Применение эфферентной терапии в раннем постимплантационном периоде, а также программное лечение приводили к улучшению показателей физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального функционирования, эмоционально-ролевого функционирования и ментального здоровья в отдаленном периоде наблюдения (р<0,05). Данная динамика изменений сопровождалась значимым повышением интегральных показателей, характеризующих общее физическое и психологическое здоровье.

Показатели связанного со здоровьем качества жизни в группе комбинированной терапии в отдаленном периоде после коронарного стентирования были значимо выше показателей в группе медикаментозной терапии по шкалам физического функционирования (РБ), ролевого физического функционирования (ДР), общего здоровья (вН) (р<0,05). Шкала влияния эмоционального состояния на ролевое функционирование (ЯЕ) (оценка степени, в которой эмоциональное состояние оказывает влияние на выполнение работы или другой повседневной деятельности) показала значимо более высокие значения в группе комбинированной терапии (р=0,000) наряду с оценкой больными состояния своего общего здоровья в настоящий момент (рисунок 9).

РР [*р ВР вн

Шкалы

К Медикаментозная 5» Комбинированная терапия

Рисунок 9 - Сравнительная оценка качества жизни в группах пациентов в зависимости от проводимой терапии в отдаленном периоде после ЧТКА и стентирования

Динамика показателей общего физического и психологического здоровья исходно и в отдаленном периоде после коронарного стентирования показана на рисунках 10 и 11.

50

45

I 40

го

ш

35 30

р>0,05

и Медикаментозная терапия VI Комбинированная терапия

исходно 1 год

Период наблюдения

Рисунок 10 - Динамика показателей общего физического здоровья исходно и в отдаленном периоде после ЧКВ

Интегральные показатели, характеризующие общее физическое и психологическое здоровье, исходно значимо не отличались между группами исследуемых пациентов. В отдаленном периоде наблюдения была выявлена значимая тенденция к повышению показателей связанного со здоровьем качества жизни, как на физическом, так и на психологическом уровнях в группе пациентов, у которых применялись методы эфферентной терапии.

» Медикаментозная терапия й Комбинированная терапия

здоровья Заключение

Наш опыт применения эфферентной терапии на ранних сроках после проведения коронарного стентирования демонстрирует высокую эффективность и безопасность данных методов лечения. Включение методов экстракорпоральной гемокоррекции в базисную терапию ИБС на раннем этапе восстановления функции сосудистой стенки после реваскуляризации миокарда с применением стентов приводит к снижению частоты ангиографического рестеноза в стенте и повторной реваскуляризации миокарда.

Частота возникновения комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть больного, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, рестеноз внутри стента, новое атеросклеротическое поражение коронарного сосуда, была значимо выше в группе больных с медикаментозной терапией по сравнению с больными, получающими комбинированную терапию (медикаментозная + эфферентная терапия), где были установлены более высокие показатели связанного со здоровьем качества жизни.

Результаты данного исследования показали эффективность эфферентной терапии в профилактике развития рестеноза внутри коронарного стента, в снижении осложнений атеросклероза, а, следовательно, и в улучшении прогноза течения ИБС.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Прогрессивный рост коронарных имплантаций стентов в мире и в нашей стране сопровождается ростом частоты рестеноза внутри стента, который является значительным ограничением прогрессивного развития данного метода. Необходимы дальнейшие научные исследования, направленные на изучение патофизиологических механизмов формирования рестеноза при имплантации различных видов имплантируемых коронарных стентов в целях поиска путей его профилактики и лечения.

Прогнозирование развития рестеноза ещё до выполнения коронарного агентирования является перспективным направлением, нацеленным на индивидуально подобранное, оптимальное интервенционное и консервативное сопровождение пациентов после реваскуляризации миокарда, основанное на мультидисциплинарном подходе кардиокоманды специалистов с учетом клинико-анамнестических, лабораторных, ангиографических и процедуральных

50

3 45

40

35

р<0,05

р>0,05

ИСХОДНО 1 год

Период наблюдения Рисунок 11 - Динамика показателей общего психолс исходно и в отдаленном периоде после ЧКВ

факторов. Учитывая систему выраженной компенсаторной адаптации на повреждение, важно научиться оценивать баланс факторов агрессии и защиты, от которого будет зависеть нормальная или извращенная (формирование рестеноза) репаративная реакция сосудистого эндотелия.

По нашему мнению, перспективным направлением исследований является изучение возможностей методов терапевтического афереза влиять на маркеры эндотелиальной дисфункции, которая является одним из главных пусковых факторов формирования рестеноза внутри стента в раннем постимплантационном периоде.

Способность терапевтического афереза в короткие сроки корригировать метаболические, провоспалительные и гемореологические нарушения заставляет по-другому посмотреть на данные методы лечения в комбинированной терапии осложнений реваскуляризации миокарда с применением коронарного стентирования. Для раскрытия потенциала методов экстракорпоральной гемокоррекции требуется проведение хорошо спланированных клинических исследований, направленных на формирование доказательной базы их эффективности как в краткосрочном, так и в отдаленном периодах у пациентов, страдающих ИБС и требующих реваскуляризации миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска возникновения ангиографического рестеноза внутри стента являются рестеноз в анамнезе, увеличение абсолютного количества моноцитов в крови, уровня sE-селекгина и al-глобулинов в сыворотке крови перед стентированием, имплантация двух и более коронарных стентов одновременно, а также длина имплантируемого стента более 26 мм.

2. На следующие сутки после имплантации стента в крови пациентов значимо повышается концентрация маркеров воспаления (СРБ, фибриноген, ферритин, ИЛ-6, ИЛ-8, {5-глобулины) и эндотелиальной функции (sP-селекгин, t-PA, PAI-1, VEGF-A). При этом предикторами ангиографического рестеноза являются уровень ИЛ-8, р-глобулинов, sP-селектина, t-PA, PAI-1, VEGF-A.

3. Операции плазмафереза и плазмообмена криосорбированной аутоплазмой оказывают значимое влияние на маркеры эндотелиальной функции, которые являются предикторами рестеноза внутри стента (ИЛ-8, t-PA, PAI-1, sE-селектин, sP-селекгин), снижая их уровень до показателей характерных для группы контроля. Данные методы эфферентной терапии обладают умеренным противовоспалительным и слабым пшолипидемическим эффектами.

4. Операции каскадной плазмофильтрации и HELP обладают выраженным противовоспалительным (снижение СРБ, фибриногена, ферритина, гомоцистеина), антитромботическим (снижение фактора Виллебранда, PAI-1, протромбинового индекса), ангиопротективным (снижение sE-селектина, sP-селекгина, sL-селектина, sICAM), реокорригирующим (снижение вязкости крови и плазмы) и мощным гиполипидемическим (снижение ХС ЛПНП, мпд-ЛПНП, Лп(а)) эффектами.

5. Учитывая генетически детерминированный характер гиперлипопротеидемии (а), оптимальным режимом проведения каскадной плазмофильтрации является программное лечение. Операции КПФ обладают выраженным гиполипидемическим и антиатеросклеротическим эффектом, направленным главным образом на снижение атерогенных фракций Ano В-содержащих липопротеидов, включая Jln(a), а также окисленных форм ЛПНП, снижая их концентрации в среднем на 60%.

6. Включение эфферентной терапии в комплексное лечение пациентов со стабильной ИБС позволяет снизить частоту ангиографического рестеноза внутри стента к концу первого года после коронарного стентирования с 20% до 2% и сердечно-сосудистых событий с 35% до 7%.

7. Пациенты, в комплексном лечении которых применялись методы эфферентной терапии, через год после коронарного стентирования имели достоверно более высокие (на 20-40%) показатели связанного со здоровьем качества жизни по сравнению с пациентами, получающими только традиционную оптимальную медикаментозную терапию.

8. Применение методов эфферентной терапии в раннем постимплантационном периоде коронарного стентирования является патогенетически обоснованным, исходя из механизмов формирования рестеноза внутри стента. Пациентам с высоким риском развития рестеноза внутри стента (по совокупности клинико-анамнестических, ангиографических, процедуральных, лабораторных данных) следует рекомендовать применение методов терапевтичекого афереза по принципу «чем раньше, тем лучше прогноз».

9. Абсолютным показанием к программному лечению методами терапевтического афереза в комплексном лечении больных ИБС после коронарного стентирования является наличие у пациента рестеноза в анамнезе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе, предшествующем коронарному стентированию, следует оценить риск развития рестеноза внутри стента, основываясь на знании факторов, ассоциируемых с развитием рестеноза внутри стента: рестеноз стента в анамнезе, увеличение абсолютного количества моноцитов (в среднем 0,7х 109/л и выше), ai-глобулины (4,8% и выше), sE-селекгин (70 нг/мл и выше).

2. Одновременная имплантация 2 и более агентов, a также длина стента более 26 мм ассоциируются с развитием рестеноза внутри стента.

3. Для выявления пациентов с высоким риском развития рестеноза внутри стента на следующие сутки после стентирования целесообразно исследовать маркеры эндотелиальной функции: sP-селектин, t-PA, PAI-1, VEGF-A. Пациенты с повышенным уровнем этих показателей требуют усиленного динамического наблюдения и клинического контроля с возможным ранним применением стресс-тестов с последующей КАТ.

4. Пациентам с высоким риском развития рестеноза внутри стента (по совокупности клинико-анамнестических, ангиографических, процедуральных, лабораторных данных) следует рекомендовать применение методов

терапевтичекого афереза в раннем постимплантационном периоде (3-5 сутки) после коронарного стентирования.

5. Курс плазмообмена криосорбированной аутоплазмой может применяться для профилактики рестеноза внутри стента после коронарного стентирования благодаря умеренному противовоспалительному эффекту и коррекции патогенетически значимых маркеров эндотелиальной дисфункции, лежащих в основе развития рестеноза внутри стента.

6. Каскадная плазмофильтрация обладает выраженным многофакторным действием, направленным на коррекцию как воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, так и метаболических нарушений), свойственных пациентам после коронарного стентирования. Пациентам с высоким риском развития рестеноза внутри стента после коронарного стентирования показано превентивное применение двух процедур каскадной плазмофильтрации с интервалом в 2 дня в раннем постимплантационном периоде.

7. Программное применение каскадной плазмофильтрации с периодичностью 1-2 раза в месяц в течение 6-12 месяцев показано после повторной коронарной имплантации стента пациентам, имеющим в анамнезе рестеноз внутри стента и/или выраженные нарушения липидного обмена резистентные к проводимой терапии, в том числе с увеличением уровня Лп(а) >500мг/л.

8. При выборе фракционатора плазмы для каскадной плазмофильтрации следует учитывать, что фракционаторы Cascadeflo EC-40W и EC-50W имеют сходную эффективность по удалению ХС ЛПНП, JIn(a), мпд-ЛПНП, фактора Виллебранда, t-PA. Cascadeflo EC-40W при меньшей селективности удаления целевых компонентов плазмы крови обеспечивает более выраженное удаление провоспалительных маркеров, PAI-1, молекул адгезии, иммуноглобулинов.

9. Методы терапевтического афереза являются безопасными, хорошо переносимыми процедурами и могут быть рекомендованы к практическому применению в специализированных кардиологических учреждениях для лечения больных стабильной ИБС с высоким риском рестеноза внутри стента после чрескожного коронарного вмешательства.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Меньков, И.А. Характеристика морфологических изменений коронарных шунтов при КТ-шунтографии в различные сроки отдаленного послеоперационного периода / И.А. Меньков, Г.Е. Труфанов, И.С. Железняк, С.Д. Рудь, Е.А. Князев, В.В. Тишко // Медицинская визуализация. — 2013. — №5. - С. 34-41.

2. Железняк, И.С. Усовершенствованная методика магнитно-резонансной томографии сердца с контрастным усилением в диагностике постинфарктного кардиосклероза папиллярных мышц левого желудочка / И.С. Железняк, Г.Е. Труфанов, С.Д. Рудь, И.А. Меньков, В.Н. Кравчук,

B.В. Тишко, К.А. Краковская // Медицинская визуализация. - №1. - 2014. -

C. 87-93.

3. Вельских, А.Н. Динамика показателей регионарной гемодинамики и микрососудистой реактивности на фоне использования модифицированных методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой / А.Н. Вельских, М.О. Пятченков, В.В. Тыренко, С.Г. Бологое, В.В. Тишко // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.

- 2014. - Т. 13, № 2. - С. 52-63.

4. Краковская, К.А. Усовершенствованная методика магнитно-резонансной томографии сердца с контрастным усилением в диагностике постинфарктного кардиосклероза папиллярных мышц левого желудочка / К.А. Краковская, И.С. Железняк, Г.Е. Труфанов, С.Д. Рудь, И.А. Меньков, A.C. Грищенков, В.Н. Кравчук, В.В. Тишко // Медицинская визуализация.

- 2014. - №2. - С. 104-109.

5. Тишко, В.В. Мультадисциплинарный подход к ведению пациентов высокого риска после повторных реваскуляризаций миокарда / В.В. Тишко, В.В. Тыренко, К.Л. Козлов, A.A. Соколов, И.С. Железняк, В.Н. Кравчук, А.Н. Шишкевич, А.И. Любимов, И.Б. Олексюк // Клиническая геронтология. - 2014. - Т. 20, № 9-10. - С. 40-44.

6. Тишко, В.В. Влияние программного применения каскадной плазмофильтрацин на метаболизм липидов у пациентов с липопротеид (а)-гиперлипопротеидемией после коронарного стентирования / В.В. Тишко, А.Н. Вельских, В.В. Тыренко, Д.Н. Сизов, A.A. Соколов, М.В. Захаров, О.Ю., Стрельникова, И.В. Гуляева, T.B. Щебетаха // Веста. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - № 3. - С. 7-11.

7. Тишко, В.В. Оценка липидного статуса у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, направленных на коронарную ангиопластику и агентирование / В.В. Тишко, В.В. Тыренко, A.B. Барсуков, А.Н. Шишкевич, М.О. Пятченков // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. — 2014. - Т. 9, № 4. - С. 40-42.

8. Тишко, В.В. Влияние эфферентной терапии на вязкость крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после коронарной ангиопластики и стентирования / В.В. Тишко, A.II. Вельских, В.В. Тыренко, Д.Н. Сизов, A.A. Соколов, К.Л. Козлов, И.Б. Олексюк, А.Н. Шишкевич // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - № 4. - С. 7-11.

9. Маковеева, O.M. Стратификация кардиоваскулярного риска у лиц молодого возраста страдающих артериальной гипертензией / O.M. Маковеева, A.B. Гордиенко, B.T. Дыдышко, B.T. Мирохина, В.В. Тишко, В.В. Яковлев, A.B. Барсуков // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. -№ 4. - С. 58-61.

10. Смольников, A.B. Особенности эндоваскулярной реваскуляризаций каротидного бассейна у пациентов пожилого и старческого возраста (обзор литературы) / A.B. Смольников, К. Л. Козлов, Э. Ю. Качесов, В.В. Тишко, И.Б. Олексюк // Успехи геронтологии. — 2014. -Т. 27, № 4. - С. 683-692.

11. Барсуков, A.B. Гипертрофия левого желудочка как маркер неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза у лиц разных возрастных групп/ А. В. Барсуков, Д. В. Глуховской, М. П. Зобнина, М. А. Мирохина, В. Т. Дыдышко, В. Н. Васильев, В. П. Кицышин, В. В. Тишко // Успехи геронтологии. - 2014. - Т. 27, № 4. - С. 763-770.

12. Тишко, В.В. Влияние коронарной ангиопластики и стентирования на воспалительные биомаркеры у больных стабильной ишемической болезнью сердца / В.В. Тишко, В.В. Тыренко, А.Н. Шишкевич, И.Б. Олексюк, М.Е. Мешкова, Б.В. Сагун // Атеросклероз и дислипидемии. - 2015. - № 1. - С. 17-23.

13. Тишко, В.В. Отдаленные результаты влияния эфферентной терапии на частоту ангиографического рестеноза коронарных артерий у больных стабильной стенокардией напряжения после коронарной ангиопластики и стентирования / В.В. Тишко // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2015. -16 1.- С. 7-12.

14. Тишко, В.В. Роль вязкости крови в формировании артериальной гипертензии у больных с хронической болезнью почек и реокорригирующие возможности плазмообмена криосорбированной аутоплазмой/ В.В. Тишко, А.Н. Вельских, Д.Н. Сизов, A.A. Соколов, М.В. Захаров // Эфферент. терапия. -2013.- Т.19,№1.-С. 126-127.

15. Захаров, М.В. Опыт работы выездной бригады экстракорпоральной гемокоррекции при лечении больных с полиорганной недостаточностью / М.В. Захаров, А.Н. Вельских, ДЛ. Сизов, АЛ. Соколов, В.Б. Потапчук, В.В. Тишко // Эфферент. терапия. - 2013 - Т.19, №1. - С. 113-114.

16. Тишко, В.В. Каскадная плазмофильтрация у больных ИБС с повышенным уровнем липопротеина (а) после реваскуляризации миокарда с использованием стентов / В.В. Тишко, А.Н.Бельских, Г.Г. Хубулава, А.Н. Шишкевич, И.Б. Олексюк // Материалы IV науч.-иракт. конф. «Актуальные вопросы интервенционной радиологии». — СПб., 2013. — С. 37-38.

17. Тишко, В.В. Влияние терапевтического афереза на динамику концентрации липопротеина (а) и аполипопротеинов у больных ИБС после реваскуляризации миокарда. Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении / В.В. Тишко, А.Н. Вельских, Г.Г. Хубулава, A.A. Соколов, И.В. Гуляева // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2014. — №2 (приложение). - С. 72.

18. Тишко, В.В. Роль цистатина С у больных ишемической болезнью сердца при реваскуляризации миокарда. Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции: Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении / В.В. Тишко, В.В. Тыренко, Д.Н. Сизов, А.Н. Шишкевич, Т.В. Щебетуха // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - №2 (приложение). - С. 161-162.

19. Тишко, В.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ИБС после реваскуляризации миокарда с применением стентов. Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции: Актуальные вопросы

клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении / В.В. Тишко, В.В. Тыренко, Н.П. Артемьева, М.О. Пятченков // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - №2 (приложение). - С. 165.

20. Тишко, В.В. Влияние имплантации стегггов с лекарственным покрытием на цитокиновый профиль у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца / В.В. Тишко, A.M. Иванов, М.Е. Мешкова, И.В. Гуляева, Е.А. Малахова, Т.В. Щебетаха, И.А. Сухина // Материалы всероссийской научной конференции «Медицинская лабораторная диагностика: будущее и новации». -СПб.: ВМедА, 2014. - С. 64-65.

21. Тишко, В.В. Провоспалительный цитокиновый профиль и гиперлипопротеидемия (а) при стабильной ишемической болезни сердца. Материалы XV Всероссийского научного Форума с международным участием им. академика В.И.Иоффе - Дни иммунологии в Санкт-Петербурге /В.В. Тишко, A.M. Иванов, М.Е. Мешкова, И.В. Гуляева, Т.В. Щебетаха, И.А. Сухина, Е.А. Малахова // Медицинская иммунология.- 2015.-Т.17 (спец. выпуск).- С.203-204.

22. Смольников, A.B. Опыт каротидного стентирования в период ишемического инсульта у пациентов пожилого и старческого возраста / A.B. Смольников, К. JI. Козлов, Э. Ю. Качесов, В.В. Тишко, И.Б. Олексюк // Успехи геронтологии. - 2015. - Т. 28, № 2. - С. 307-315.

Список сокращений и условных обозначений

Ano А-1 — апопротеин А-1 Ano В-100 - апопротеин В-100

AT к ок-ЛПНП - антитела к окисленным липопротеидам низкой плотности

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ГМК — гладкомышечные клетки

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

КАГ — коронарная ангиография

КПФ — каскадная плазмофильтрация

КС — коронарное стентирование

КСАП — криосорбированная ауто плазма

Лп(а) — липопротеид (а)

ЛП — липопротеиды

ЛПНП —липопротеиды низкой плотности MHO - международное нормализованное отношение мпд-ЛПНП - малые плотные депозиты ЛПНП OA — огибающая артерия

ок-ЛПНП - окисленные липопротеиды низкой плотности ОМТ — оптимальная медикаментозная терапия' О ЦП - объем циркулирующей плазмы ОХС — общий холестерин ПА — плазмаферез

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖА — передняя межжелудочковая артерия

РВС - рестеноз внутри стента

РСК - реологические свойства крови

СЛП — стент с лекарственным покрытием

CMC - стандартный металлический стент без покрытия

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТА - терапевтический аферез

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фракционатор плазмы

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли-альфа

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЧТКА — чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭТ — эфферентная терапия

BP — интенсивность боли

GH — общее состояние здоровья

HELP - гепариновая преципитация липопротеидов

MCS - общее психологическое здоровье

МН- психическое здоровье

NO - оксид азота

ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1 типа

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

PCS — общее физическое здоровье

РЕСАМ — молекула адгезии тромбоцитов и эндотелия

PF - физическое функционирование

RE - ролевое эмоциональное функционирование

RP — ролевое физическое функционирование

sE — растворимая форма селектина Е

SF - социальное функционирование

sICAM-1 - растворимая форма молекулы межклеточной адгезии 1 типа sP — растворимая форма селекгина Р

sPECAM - растворимая форма молекулы адгезии тромбоцитов и эндотелия

sVCAM-1 — растворимая форма молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1

t-PA — активатор плазминогена тканевого типа

VCAM-1 - молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста

VT — жизненная активность

vWF - фактор Виллебранда

Подписано в печать 14.07. 2015 г. Формат 60x84/16

Обьем 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 572

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.