Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Острые менингиты у взрослых. Клинико-ликворологические сопоставления

На правах рукописи

ЗАХАРОВА Елена Владимировна

ОСТРЫЕ МЕНИНГИТЫ У ВЗРОСЛЫХ. КЛИНИКО-ЛИКВОРОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ

(ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ г. НОВОКУЗНЕЦКА)

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2007

003070421

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Хохлова Зинаида Александровна

Помогаева Альбина Петровна Извекова Ирина Яковлевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится ^^^ 2007 г. в «_£_Ч> час. на заседа-

нии Диссертационного Совета Д 208 062 01 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава по адресу. 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52.

Автореферат разослан

2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Патурина Н.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы острых менингитов обусловлена высокой частотой тяжелых форм, высокой летальностью, расширением спектра этиопато-генов и их резистентностью к наиболее распространенным антибиотикам, трудностями дифференциальной диагностики Исследования в этой области в основном посвящены изучению менингитов у детей Вместе с тем, до 25-30 % менингитов приходится на взрослых, у которых остаются недостаточно освещенными вопросы этиологической структуры, клинических особенностей и исходов в зависимости от фона и сопутствующих заболеваний.

Проведение многофакторного эпидемиологического надзора за данной группой заболеваний на конкретной территории Российской Федерации, а также выбор лечебно-диагностической тактики, невозможен без рационально организованной, достоверной лабораторной диагностики и этиологической расшифровки менингитов Вопрос дифференциальной диагностики между бактериальной и вирусной природой менингита далеко не во всех случаях может быть решен только по характеру изменений в ликворе Это заставляет продолжить поиск новых диагностических подходов «универсальных» реакций (Сорокина М.Н и соавт, 2003).

В настоящее время исследователями интенсивно изучаются основные звенья патогенеза нейроинфекций. В частности, доказано, что возбудитель и его токсические субстанции, проникая через гематоэнцефалический барьер, обуславливают развертывание воспалительного процесса в оболочках и ткани мозга, вызывают активацию протеолиза (Бондаренко Е С и соавт., 1996, Сорокин А.В и соавт 1998 и др ) Это лежит в основе запуска неспецифических факторов защиты и приводит к «цитокиновому взрыву» Особое значение при этом имеет исследование белков и пептидов ликвора, обладающих многообразными биологическими свойствами (защитными, регулирующими, трофическими, транспортными), которые определяют их активное участие в процессах пато- и саногенеза. В этом аспекте представляется важным исследование степени активации лакгоферрина, альфа2-макрогло-булина, альбумина при менингитах различной этиологии, их дифференциально-диагностическое и прогностическое значение

Цель исследования:

Изучить этиологическую структуру и клинические проявления острых менингитов у взрослых и установить диагностическое и прогностическое значение белков «острой фазы» для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру и клинические особенности острых менингитов у взрослых больных г. Новокузнецка за 10-летаий период

2. Исследовать в динамике содержание лактоферрина, альфа2-макро-глобулина и альбумина в сыворотке крови и ликворе у больных с острыми серозными и гнойными менингитами

3 Провести клинико-лабораторные сопоставления динамики показателей лактоферрина, альфа2-макроглобулина и альбумина в зависимости от характера и выраженности воспалительного процесса в ЦНС

Научная новизна

Впервые изучена этиологическая структура острых менингитов у взрослых больных г. Новокузнецка за 10-летний период Установлено, что гнойные и серозные менингиты встречаются примерно с одинаковой частотой 57,14 % серозных менингитов имеют вирусную этиологию

Впервые проведено комплексное динамическое исследование содержания лактоферрина, альфа2-макроглобулина и альбумина в ликворе и сыворотке крови больных острыми менингитами различной этиологии Показана высокая дифференциально-диагностическая и прогностическая значимость лактоферрина, альфа2-макроглобулина и коэффициента альбумин/альфа2-макроглобулин в ликворе при бактериальных и вирусных менингитах

Практическая значимость

Разработаны дифференциально-диагностические и прогностические критерии бактериальных и вирусных менингитов по уровню лактоферрина и альфа2-макроглобулина в ликворе и коэффициента альбумин/альфа2-макроглобулин

Положения, выносимые на защиту:

1. Этиологическая структура острых менингитов у взрослых больных г Новокузнецка представлена гнойными и серозными менингитами с одинаковой частотой Максимальная заболеваемость выявлена в возрастных группах от 17 до 25 и с 25 до 40 лет Преморбидный фон и сопутствующая патология выявлены в 72,9 % в группе ГБМ и в 50 % - серозных менингитов Они определили тяжесть заболевания и исходы.

2. Уровень лактоферрина в ликворе отражает остроту и тяжесть поражения ЦНС и может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием бактериального и вирусного менингитов.

3 Содержание альбумина и альфа2-макроглобулина отражает тяжесть поражения ЦНС и степень нарушения ГЭБ

Апробация работы

Результаты проведенных исследований представлены в материалах. 1. VI Российского съезда инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003 г) 2 XTV научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004 г) 3. Ш Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004 г) 4 XIV Всероссийской конференции с международным участием «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005 г). Материалы доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Современные технологии здравоохранения, как эффективный путь повышения качества медицинской помощи Проблемы и решения» (Кемерово, 2004 г), областной научно-практической конференции «Социально значимые болезни» (Кемерово, 2004 г), 1-й Российской конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2004 г), Всероссийской научно-практической конференции «Эффективные технологии организации медицинской помощи населению Российские стандарты в здравоохранении» (Новокузнецк, 2004 г), III Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2006 г), VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006г), Областном обществе инфекционистов (Кемерово, 2005 и 2006 гт)

Апробация работы состоялась на заседании Межинститутской проблемной комиссии «Реабилитация при заболеваниях и повреждениях нервной системы и позвоночника» в ГОУ ДПО НГИУВ Росздрава 21 октября 2006 г.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней, кафедры неврологии и кафедры мануальной терапии, рефлексотерапии и неврологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Новокуз-

нецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также внедрены в работу Муниципального лечебно-профилактического учреждения Городской клинической инфекционной больницы №8 г Новокузнецка.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 в рецензируемых ВАК изданиях. Издано учебно-методическое пособие, утвержденное УМО ФА по Здравоохранению и СР РФ, а также методические рекомендации Имеется заявка на изобретение

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Иллюстративный материал содержит 40 таблиц, 12 рисунков Указатель литературы включает 200 источников, из которых 138 работ отечественных и 62 иностранных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования представлен двумя последовательными этапами работы. На первом этапе, на основании клинико-эпидемиологических и стандартных лабораторных данных, проведен анализ этиологической структуры и клинических особенностей менингитов у взрослых больных г Новокузнецка за период 1996-2005 гг. Объектом исследования были 233 больных (160 мужчин и 73 женщины от 17 лет), госпитализированных в клинику инфекционных болезней по поводу менингита При формулировке диагнозов мы руководствовались Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).

В зависимости от характера воспалительного процесса со стороны спинно-мозговой жидкости, все больные распределены на две основные группы.

I группа - больные с серозными менингитами - 126 больных, что составило 54,08 % от числа всех наблюдений

II группа - больные с гнойными менингитами - 107 больных (45,92 %)

На основании анализа историй болезни составлены индивидуальные карты клинико-лабораторных исследований Они включили паспортные данные, оценку эпидемиологической ситуации. В анамнезе учтен фон - наркомания, алкоголизм, ВИЧ-инфицирование, а также сопутствующая патология (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, нефрит, гепатит, гипертоническая болезнь и другие) Проведена оценка соматического и неврологического статуса в динамике, анализ результатов лабораторных (гемограммы, ликвора) и инструментальных (ЭКГ, Эхо-КГ, ЭЭГ, Эхо-ЭГ, КТ и МРТ головного мозга, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, сердца) исследований

Исследование гемограммы проводили с подсчетом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), который определялся для оценки выраженности интоксикационного синдрома и гуморальной активности Определение ЛИИ проводилось согласно формуле, предложенной ЯЛ. Капьф-Калифом в модифицикации

В .К Островского, Ю.М. Свитич ЛИИ = №+Ми + Ю + П+С)

(Мо + Л + Э + Б)

В норме ЛИИ составляет 1,0 ± 0,5 Его повышение до 2-3 свидетельствует о преимущественном тканевом распаде, а до 4-9 — о бактериальном компоненте интоксикации (Венгеров Ю А, Оськина В В , Рослый И М, 1989, Семенов В А, 1990)

Были использованы специальные методы исследования, направленные на этиологическую расшифровку заболевания (бактериологический, серологический, ИФА, ПЦР)

На втором этапе для улучшения диагностики, дифференциальной диагностики, прогнозирования и оптимизации терапии нами дополнительно были определены концентрации альбумина, лактоферрина и альфа2-макрогло-булина в сыворотке крови и ЦСЖ Выделены две группы больных- с гнойными бактериальными менингитами (27 человек) и с серозными вирусными менингитами (24 человека)

Количество проведенных иммунохимических исследований сыворотки крови составило 374, ЦСЖ - 318

Всего исследовано 146 образцов ликвора и 186 - сыворотки крови от 51 больного. Исследования белков проводили в первые двое суток от начала заболевания, а также на 7-10 день При затяжной санации ликвора - третий забор осуществляли с интервалом в 7 дней

Таблица 1

Объем иммунохимических исследований

Исследуемые белки Количество проведенных исследований

сыворотка крови ЦСЖ

Альбумин 86 78

Лактоферрин 119 110

Альфа2-макроглобулин 109 119

Контроль 60 11

Итого 374 318

В качестве контроля использовали кровь 60 здоровых доноров со станции переливания г. Новокузнецка, а также ликвор 11 больных, обследованных по поводу поясничного остеохондроза, отягощенный фон и сопутствующая патология у которых отсутствовали Мужчины в этой группе составили 6 человек, женщины - 5. Возрастной состав - от 20 до 45 лет

Содержание альбумина в сыворотке крови и ликворе, альфа2-макро-лобулина в сыворотке крови определяли методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза (Зорин Н В и соавт, 1992) Концентрацию лактофер-рина в сыворотке крови и спинно-мозговой жидкости, альфа2-макро-глобулина в спинно-мозговой жидкости определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностической тест-системы, разработанной в Центральной научно-исследовательской лаборатории государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и комплекта аппаратуры для иммуноферментного анализа (Bio-Rad, США) Обработку полученных данных осуществляли с помощью программы Microplate Manager/PC Logit abs Применяли систему проверки качества выполняемых анализов, включающую в себя использование стандартных растворов для калибровки и проверки приборов, а также контрольных (нормальных и патологических) сывороток для оценки воспроизводимости и правильности результатов исследования

Коэффициент альбумин/макроглобулин рассчитывали по формуле. _ концентрация А г /л / молекулярная масса

К--,

концентрация МГ г / л молекулярная масса где молекулярная масса А = 67 кД, молекулярная масса МГ = 720 кД

Статистическую обработку математических данных проводили на персональном компьютере (ПК) с помощью пакета сертифицированных программ In Stat 2. Рассчитывали средние арифметические величины и их ошибки (М±ш), медиану Использовали непараметрические методы статистического анализа. Достоверность различий между сравниваемыми группами определяли с помощью теста Mann - Whitney Для установления функциональной в зависимости между параметрами использовали коэффициент корреляции (R) Speamann Достоверными считались различия при р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Этиологическая структура и клиническая характеристика гнойных и серозных менингитов

Гнойные менингиты выявили у 107 больных (45,92 %) В зависимости от расшифровки этиологии возбудителя эта группа включила в себя четыре подгруппы менингококковые менингиты — 30 (28,04 %), стафилококковые менингиты - 22 (20,5 %), пневмококковые менингиты - 16 (14,95 %), гнойные менингиты не установленной этиологии - 39 (36,45 %)

Менингококковые менингиты. Удельный вес менингококковой инфекции (МИ) в структуре всех ГБМ составил 28,04 % В группе ГБМ с уточненной этиологией он традиционно выше — 44,12 %. Следует отметить, что в изучаемый период в городе наблюдалось относительное эпидемиологическое благополучие по менингококковой инфекции, и заболеваемость носила спорадический характер Особенностью последнего десятилетия явилось увеличение частоты смешанных форм (гнойный менингит + менин-гококкцемия — 53,33 %) на фоне уменьшения частоты менингококкового менингита в «чистом» виде Наибольшая частота заболеваемости представлена возрастной категорией от 17 до 25 лет Пожилой возраст пациентов (старше 60 лет), наличие сопутствующей хронической патологии, как правило, ведут к утяжелению болезни, осложнениям, неблагоприятному исходу. Выявлена лидирующая роль менингококка серогруппы «В».

Анализ этиологических агентов ГБМ показал, что долевое участие пневмококков сохранялось на одном уровне, в то время как частота стафилококковых менингитов за последние пять лет возросла вдвое.

Были установлены, следующие особенности стафилококковых менингитов- в структуре гнойных бактериальных менингитов с уточненной этиологией они заняли второе место, в 87,5 % наблюдений носили вторичный характер. Неблагоприятные преморбидные состояния (онкологические заболевания, наркомания, алкоголизм, ВИЧ-инфекция и другие) усугубляли тяжесть заболевания. Наиболее часто диагностировались в возрастной категории до 40 лет.

Пневмококковые менингиты чаще всего регистрировались в возрастной группе до 30 лет В 62,5 % наблюдений они протекали как первичные, с превалированием поражения ЦНС на фоне интоксикации и бактериемии Более чем в половине наблюдений в анамнезе пациентов имелись ссылки на сопутствующие заболевания (сахарный диабет, гиперплазия щитовидной железы, доброкачественная опухоль головного мозга и тд.) В клинике пневмококковых менингитов нами зарегистрирована наибольшая частота встречаемости менингоэнцефалитических форм (62,5 %)

Диагноз серозного менингита установлен у 126 пациентов (54,08%) Среди серозных вирусных менингитов традиционно лидируют менингиты, вызванные вирусом клещевого энцефалита 34,92 % На втором месте стоят энтеровирусные менингиты - 20,63 %. Доля герпетических менингитов (менингоэнцефалитов) составила 1,59 %. Внутри группы серозных бактериальных менингитов 4,76 % приходится на долю туберкулезного менингита За отчетный десятилетний период в Кемеровской области зарегистрировано повышение уровня заболеваемости туберкулезом в три раза Это привело к тому, что значительно возросло число больных с внелегочными формами туберкулеза, в том числе с туберкулезным менингитом, 3,17 % составили леп-тоспирозные менингиты, 2,38 % - иерсиниозные, 1,59 % - боррелиозные

Удельный вес нерасшифрованных СМ составил 30,95 %; ГБМ — 36,45 % Преморбидный фон и сопутствующая патология выявлены в 72,9 % в группе ГБМ, и в 50 % - серозных менингитов Они определили тяжесть заболевания и исходы

Структура серозных менингитов с уточненной этиологией графически выглядит следующим образом:

2,38 1,59

{{{ТС«»»

йнмаам

34,92

□ Менингиты при КЭ У. Герпетические менингиты В Туберкулезные В Боррелиозные

в Энтеровирусные менингит В Лептоспирозные □ Иерсиннозныс

Рис. 1. Этиологическая структура серозных менингитов с уточненной этиологией за период с 1996 по 2095 г.г.

Клннико-латогенетическое и дифференциально-прогностическое

значение лактоферрина, альфа 2-макроглобулин а и альбумина при острых менингитах вирусной н бактериальной природы

Показатели лактоферрина в сыворотке крови и ликворе больных менингитом и их клиническое значение

Концентрация ЛФ, являющегося маркером активации нейтрофильных гранулоцитов, может служить показателем остроты и степени выраженности воспалительных реакций в ЦНС.

В сыворотке крови больных менингитом отмечалось увеличение содержания лактоферрина (ЛФ), наиболее выраженное при гнойных менингитах.

Таблица 2

Содержание лактоферрина в сыворотке крови больных менингитом (М ± т)

Группа Количество больных ЛФ в сыворотке, мг/л

до лечения после лечения Р1

Гнойный менингит 27 5,77±2,37* 2,43±0,67* <0,05

Серозный менингит 24 3,12±0,8 * 1,75±0,4* >0,05

Р2 >0,05 >0,05

Контроль 0,613±0,041

Пояснения:

Р/ - достоверность рапичий в группах до лечения и после лечения;

Рг-достоверность различий в группах с гнойным и серозным менингитам;

* - достоверность различий с контролем, Р < 0,001

В группе ГМ концентрация изучаемого белка до лечения варьировала от 1,73 до 13,7 мг/л, превышая контрольные показатели в среднем в 9,2 раза. После проведенного лечения содержание ЛФ снизилось в 2,8 раза. Индивидуальный разброс концентрации ЛФ в этот период составил 0,0030,802 мг/л.

У больных с серозными менингитами интервал индивидуальных колебаний составил 0,43-11,32 мг/л. Средний показатель в 5 раз превысил контрольные величины. После проведенного лечения содержание ЛФ снизилось в 1,8 раза. Однако, снижения лактоферрина до нормы не выявлено.

Графически уровень содержания лактоферрина в сыворотке больных гнойными и серозными менингитами до и после лечения можно представить следующим образом (рис, 2):

ГМ СМ

группа больны!

■ контроль Одо лечения В после лечения

Рис. 2. Показатели ЛФ ш сыворотке в группе гнойных (ГМ) и серозных (СМ) менингитов до и после лечения.

Повышение лактоферрина статистически значимо и указывает на то, что полиморфноядерные лейкоциты активируют биосинтез данного «острофазного» и продолжают выделять его в течении всего острого периода болезни для обеспечения гомеостатнческого равновесия.

В ликворе больных ГМ и СМ до лечения выявлено повышение концентрации лактоферрина по сравнению с показателями в контрольной группе. Индивидуальные показатели ЛФ в группе ГМ варьировали в интервале от 0,120 до 3,602 мг/л, превышая контроль от 26,4 до 790 раз! Индивидуальные колебания в группе СМ варьировал в интервале от 0,003 до 0,418 мг/л (таблица 3),

Таблица 3

Содержание лактоферрина в ликеоре больных менингитом (М ± т)

Группа Количество больных ЛФ в ликворе, мг/л

до лечения после лечения Р1

Гнойный менингит 27 0,91±0,28* 0,32±0,07* <0,05

Серозный менингит 24 0,10±0,03* 0,11±0,04* >0,05

Р2 <0,05 >0,05

Контроль 0,004±0,001

Пояснения

Р1 - достоверность различий в группах до лечения и после лечения,

Р3- достоверность различий в группах с гнойным и серозным менингитом,

* - достоверность различий с контролем, Р < 0,001

Максимальный показатель лактоферрина (ЛФ = 3,602 мг/л) зарегистрирован у больного с гнойными менингоэнцефалитом, крайне тяжелым течением Неизменно высокий уровень белка у данного пациента коррелировал в клинике с нарастанием тяжести и, в конечном итоге, формированием абсцесса мозга. Больной переведен в нейрохирургическое отделение, где и был прооперирован.

В группе ГМ средний уровень ЛФ после лечения, хотя и снижался в 2,8 раза (р<0,05), но по-прежнему существенно превышал контрольный показатель Индивидуальный разброс концентрации ЛФ в этот период составил 0,003-0,802 мг/л Только в единичных случаях содержание ЛФ в ликворе было сопоставлено с контролем.

Индивидуальные колебания концентрации ЛФ в группе серозных менингитов (СМ) в остром периоде варьировали в интервале от 0,003 до 0,418 мг/л Причем у 71 % больных концентрация ЛФ не превышала минимального значения, зафиксированного в остром периоде ГМ (0,120 мг/л).

Показатели ЛФ в интервале от 0,051 до 0,42 коррелировали в клинике с тяжелыми и крайне тяжелыми формами СМ. Максимальный показатель (ЛФ-0,42) зарегистрирован у пациентки с очаговой (энцефалополиомиели-тической) формой клещевого энцефалита После лечения в данной группе не наблюдалась достоверного изменения среднего значения ЛФ (0,1 ± 0,04)

Поскольку после лечения произошло снижение концентрации данного белка в обеих группах до сопоставимых значений (0,32±0,07 при ГМ и 0,11±0,04 при СМ, р>0,05), можно расценивать этот уровень ЛФ, как оптимальный для неспецифической защиты ЦНС в условиях патологического

процесса Полученные результаты указывают на то, что в остром периоде заболевания разница показателей ЛФ в ликворе больных ГМ (бактериальный) и СМ (вирусный) статистически значима.

Следовательно, при содержании лактоферрина в ликворе ниже или равном 0,1 (0,099±0,027) мг/л можно говорить о вирусной этиологии заболевания. В тех случаях, когда регистрируются показатели лактоферрина выше 0,5 (0,91 ± ОД 8) мг/л, имеет место бактериальная этиология ненро-инфекции. Ни в одном из наблюдений серозного менингита нами не было зарегистрировано повышения значений лактоферрина до указанного уровня.

Сопоставление индивидуальной динамики показателя с клиническими наблюдениями показало, что при благоприятном течении болезни в обеих группах пациентов наблюдалось снижение содержания изучаемого белка в ликворе. Длительное же сохранение концентрации лактоферрина на неизменном уровне и/или его дальнейшее повышение коррелировало с отсутствием прогресса в лечении, нарастанием тяжести состояния больного и вовлечением вещества мозга в патологический процесс.

Показатели лактоферрина в группе ГМ и СМ в зависимости от степени тяжести представлены в таблице 4

Таблица 4

Содержание лактоферрина в зависимости от тяжести заболевания при ГШ и СМ

Группы Степень Уровень ЛФ Число обследованных

обследуемых тяжести вликворе больных

больных заболевания (мг/л) абс %

Группа гнойных Средняя 0,120-0,53 5 18,51

бактериальных Тяжелая 0,54-1,76 11 40,74

менингитов Крайне тяжелая 1,78-3,602 11 40,74

Итого 27 100

Группа серозных Средняя 0,03-0,05 6 25

менингитов Тяжелая 0,051-0,1 15 62,50

Крайне тяжелая 0,2-0,42 3 12,50

Итого- 24 100

Снижение содержания ЛФ, наблюдаемое в динамике заболевания на фоне адекватной этиотропной и патогенетической терапии, свидетельствует о затихании воспаления в мягких мозговых оболочках и сосудах мозга вследствие устранения патогена и установления баланса между про- и антивоспалительными цитокинами. И, напротив, стабильно высокое содержание ЛФ, по-видимому, является следствием продолжающегося воспалительного процесса в ЦНС.

Показатели альфа2-макроглобулина и альбумина в ликворе и сыворотке больных менингитом и их клиническое значение

Определение концентрации белков, обладающих различной молекулярной массой и гидродинамическим радиусом: альбумина (молекулярная масса 67 кД, гидродинамический радиус 3,58 нм) и альфа2-макроглобулина (720 кД, 9,35 нм), было использовано нами для оценки проницаемости ГЭБ при гнойных и серозных менингитах.

Анализ результатов исследования содержания альбумина в ликворе больных менингитом показал, что в группе ГМ до лечения уровень альбумина в ЦСЖ достоверно выше нормы и составляет в среднем 1,09±0,4 г/л (в 6 раз выше по сравнению с контролем) В группе СМ - в среднем 0,41±0,04 г/л (в 2 раза выше по сравнению с контролем) (табл. 5)

Таблица 5

Содержание альбумина в ликворе больных менингитом (М±т)

Группа Количество больных Альбумин в ликворе, г/л

до лечения после лечения Р.

Гнойный менингит 27 1,09 ± 0,4* 0,5 ±0,09 <0,05

Серозный менингит 24 0,41 ± 0,04* 0,25 ± 0,03 <0,05

Р2 >0,05 >0,05

Контроль 0,181 ±0,02

Пояснения

Р/ - достоверность различий в группах до лечения и после лечения,

Р2-достоверность различий в группах с гнойным и серозным менингитом,

* — достоверность различий с контролем, Р < 0,001

Только у 30 % больных ГМ уровень альбумина превышал 1 г/л В остальных случаях - варьировал в интервале 0,26-0,64 г/л На фоне лечения уровень альбумина снижался в среднем в 3 раза, но по-прежнему превышал контрольные показатели практически у всех пациентов Повышение концентрации альбумина наблюдалось и в ЦСЖ больных СМ Максимальное значение показателя в данной группе - 0,7 г/л После лечения содержание альбумина снижалось в 1,6 раза, приближаясь к контрольным величинам

В сыворотке крови содержание альбумина было снижено по сравнению с контрольной группой у половины больных ГМ в первые сутки заболевания и у всех пациентов в последующие 5-10 дней В группе СМ у 80 % больных выявлено снижение альбумина до лечения, и у всех пациентов в последующие 10 дней. Падение уровня альбумина связано с ограничением его синтеза в гепатоцитах под воздействием провоспалитель-ных цитокинов, интерлейкина 1-в, фактора некроза опухоли, высвобождающихся в процессе развития воспалительной реакций. В результате складывается перераспределение пластических ресурсов в пользу наиболее активных участников острого воспалительного ответа («белки острой фазы», иммуноглобулины).

Результаты исследования представлены в таблице 6

Таблица 6

Содержание альбумина в сыворотке крови больных менингитом (М ± т)

Группа Количество больных Альбумин в сыворотке, г/л

до лечения после лечения Р,

Гнойный менингит 27 37,79 ±8,26* 31,3 ±1,72* >0,05

Серозный менингит 24 35,55 ± 1,49* 37,08 ±3,15* >0,05

Р2 >0,05 >0,05

Контроль 48,92±0,42

Пояснения

Р]- достоверность различий в группах до лечения и после лечения,

Р2- достоверность различий в группах с гнойным и серозным менингитом,

* - достоверность различий с контролем, Р < 0,001

Концентрация альфа2-макроглобулина в ликворе возрастает у большинства пациентов В группе ГМ показатели бежа превысили норму в 27,3 раза При СМ уровень альфа2-макроглобулина оказался также выше контрольного уровня, но лишь в 3,7 раза (табл 7)

Средний уровень альфа2-макроглобулина в сыворотке крови больных гнойными и серозными менингитами не претерпевал существенных изменений по сравнению с контролем и статистически достоверно не различался между группами (табл 8)

Таблица 7

Содержание альфа2-макроглобулина в ликворе больных менингитом (М±т)

Группа Количество больных Альфа2-макроглобулин в сыворотке, г/л

до лечения после лечения Р.

Гнойный менингит 27 40,37± 6,6* 6,34±1,37* <0,05

Серозный менингит 24 5,53±1,59* 4,52±0,68* >0,05

Р2 <0,05 >0,05

Контроль 1,48±0,2

Пояснения

Р}- достоверность различий в группах до лечения и после лечения,

Р2- достоверность различий в группах с гнойным и серозным менингитом,

* - достоверность различий с контролем, Р < 0,001

Таблица 8

Содержание альфа2-мащ>оглобулина в сыворотке крови больных менингитом (М±т)

Группа Количество больных Альфа2-макроглобулин в сыворотке, г/л

до лечения после лечения Р!

Гнойный менингит 27 2,77±0,4 2,54±0,35 >0,05

Серозный менингит 24 3,27±0,56* 3,54±0,49* >0,05

Р2 >0,05 >0,05

Контроль 2,42±0,056

Пояснения

Р} — достоверность различий в группах до лечения и после лечения, Р2-достоверность различий в группах с гнойным и серозным менингитом, * - достоверность различий с контролем, Р<0,001

Сопоставление содержания в ликворе альбумина и альфа2-макрогло-булина выявило взаимосвязь этих параметров с высоким положительным коэффициентом корреляции- 0,94 (р<0,0001) при ГМ У больных СМ корреляция указанных параметров отсутствовала (г= -0,011)

Отсутствие корреляции между концентрацией альбумина и альфа2-макроглобулнна при СМ позволяет считать, что в этом случае ГЭБ сохраняет селективность, то есть из крови в ЦСЖ наблюдается проникновение в основном только низкомолекулярных белковых фракций

Незначительный рост уровня макроглобулина в ликворе больных СМ является, главным образом, следствием его интратекального синтеза Напротив, высокий положительный коэффициент корреляции между альбумином и макроглобулином при ГМ свидетельствует о глубоком повреждении ГЭБ, в результате чего протеины сыворотки, в том числе и высокомолекулярные, поступают в ЦСЖ В процессе лечения содержание исследуемых белков в ликворе снижается, что соответствует затиханию воспалительной реакции в ЦНС и восстановлению функции ГЭБ

Для более объективной оценки изменения соотношения данных белков мы рассчитывали коэффициент, используя их молярные концентрации Отношение молярных концентраций наиболее точно отражает соотношение белков с различной молекулярной массой (А-67 кД; МГ-720 кД), поскольку химическое взаимоотношение протекает не в массовых, а в молекулярных пропорциях. Анализ соотношений молярных концентраций альбумина и макроглобулина показал, что коэффициент альбумин/ макроглобулин при гнойных и серозных менингитах в сыворотке крови практически не изменяется и колеблется от 186,8±66,6 до 156,5±21,3 у больных СМ и от 175,8±38,9 до 140,2±15,8 у пациентов с ГМ В ликворе же отношение альбумин/макроглобулин изменяется разнонаправлено Так, при ГМ коэффициент повышается с 957,1±115,9 в начале болезни до 1991,3±590,6 после проведенного лечения (р=0,019), что свидетельствует о более быстром снижении концентрации макроглобулина по сравнению с альбумином вследствие ограничения, по мере купирования воспаления, поступления из плазмы крови прежде всего крупнодисперсных белков В противоположность этому, при СМ отношение альбумин/макроглобулин уменьшается с 1751,0±517,9 до 702,4±104,3, что является следствием быстрого падения содержания альбумина Уровень же макроглобулина продолжает оставаться повышенным, что подтверждает его преимущественно локальный синтез и, возможно, связано с недостаточной скоростью его утилизации

выводы

1 У взрослых больных г. Новокузнецка гнойные и серозные менингиты регистрируются с одинаковой частотой Основным возбудителем гнойных бактериальных менингитов является менингококк, серологической группы В В структуре серозных менингитов лидируют менингиты, обусловленные вирусом клещевого энцефалита

2 Содержание лактоферрина в ликворе повышено в остром периоде менингита пропорционально тяжести болезни. Уровень лактоферрина в ЦСЖ ниже или равном 0,1 мг/л свидетельствует в пользу вирусной природы заболевания, выше 0,5 мг/л - бактериальной Снижение содержания лактоферрина в динамике заболевания указывает на затихание воспаления в мягких мозговых оболочках и наступление реконвалесценции Длительное сохранение концентрации лактоферрина на неизменном уровне и/или его дальнейшее повышение свидетельствует о неблагоприятном течении менингита

3 Степень повышения содержания альфа2-макроглобулина и альбумина в ликворе в остром периоде соответствует степени тяжести поражения, ЦНС, глубине нарушения проницаемости ГЭБ

4 Дополнительным критерием в диагностике бактериальных и вирусных менингитов служит коэффициент альбумин/альфа2-макроглобулшг при ГБМ коэффициент повышается, при СМ - понижается 1000

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Вести постоянный мониторинг этиологической структуры менингитов на конкретной территории

2 Включить исследование ликвора на содержание лактоферрина в алгоритм диагностики бактериальных и вирусных менингитов. Использовать мониторинг уровня лактоферрина для прогноза течения заболевания и оценки качества лечения

3. Для оценки тяжести поражения ЦНС и степени нарушения ГЭБ рекомендовано определение альфа2-макроглобулина и альбумина в ликворе с подсчетом коэффициента альбумина/ альфа2-макроглобулина

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Хохлова 3 А, Лыкова О Ф, Конышева Т.В., Захарова Е В , Пово-лоцкая Л.М. Изучение лактоферрина в ликворе при острых нейроинфекциях вирусной этиологии. // Сборник трудов VI Российского съезда врачей инфекционистов -Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003.- 418 с

2 Хохлова 3 А, Лыкова О Ф., Конышева Т.В., Захарова Е.В. Новый диагностический критерий тяжести при вирусном поражении ЦНС. // Современные технологии здравоохранения, как эффективный путь повышения качества медицинской помощи Проблемы и решения Сборник трудов научно-практической конференции - Кемерово, 24-27 февраля 2004.- С. 229-230.

3 Захарова Е В , Хохлова 3 А., Ханин А Л, Николаева Н А Поражение нервной системы при туберкулезе в условиях эпидемического неблагополучия. // Социально-значимые болезни Сборник материалов научно-практической конференции.- Кемерово, 24-27 февраля 2004 - С 48-50

4 Хохлова 3 А, Захарова Е В , Ханин А Л, Николаева Н А. Туберкулезный менингит в практике инфекциониста //Актуальные вопросы современной медицины Материалы X IV научно-практической конференции -Новосибирск, 27-28 апреля 2004.

5. Захарова Е.В , Хохлова 3 А, Головина Г П. Особенности стафилококкового менингита. // Эффективные технологии организации медицинской помощи населению. Российские стандарты в здравоохранении. Материалы Всероссийской научно-практической конференции к 75-летию ГКБ №1 - Новокузнецк, 2004 - С. 244-247

6 Хохлова З.А , Гилева Р А , Машарская Г.П, Захарова Е В., Головина Г П. Этиологическая структура острых бактериальных менингитов у взрослых и детей // Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов- Материалы 1 Российской конференции. - Москва, 16-18 ноября 2004

7 Хохлова 3 А, Захарова Е В, Головина Г П, Машарская Г.П, Середа Т.В., Гилева Р.А Эволюция этиологической структуры острых бактериальных менингитов //Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей Инфекция и иммунитет: 3 конгресс педиатров-инфекционистов России -Москва,8-10декабря2004-С 252-253

8 Хохлова ЗА., Чечет Ю С., Савоськина Ю.А, Голубина Е А, Поволоц-кая Л.М, Панькова HJC, Захарова ЕВ, Головина ГП Серозный менингит в очаге энтеровирусной инфекции. // Инфекционные болезни. - Т 3, № 2,2005 -С 27-30.

9 Хохлова 3 А , Захарова Е В. К вопросу о туберкулезном менингите // Нейроиммунология- Сборник тезисов 14 Всероссийской конференции с международным участием. - СПб, 20 мая 2005 - 120 с

10 Хохлова 3 А, Захарова Е В, Головина Г П, Машарская Г П. Особенности пневмококкового менингита в промышленной зоне Кузбасса //Эпидемиология и инфекционные болезни - № 3,2005 - С 47-49

11 Хохлова ЗА., Головина Г П., Захарова Е.В., Поволоцкая JIM, Клинова 3 А. Современные особенности клещевого энцефалита. // Медико-биологические проблемы Сборник научных трудов - Кемерово-Москва, 2005-в 14, С 111-117

12 Хохлова 3 А , Захарова Е В , Лыкова О.Ф , Конышева Т.В Оценка эффективности метода маятниковой ликворосорбции в комплексном лечении гнойных менингитов // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера- Тезисы докладов Ш Российской научно-практической конференции с международным участием - Новосибирск, 27-29 сентября 2006 - С. 265-266

13. Захарова Е.В., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В , Хохлова 3 А Изучение лактоферрина у больных с гнойными менингитами. //РЕМЕДИУМ специальный выпуск для врачей Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней Сборник тезисов VII Российского съезда инфекционистов с международным участием - Нижний Новгород, 25-27 октября 2006 - 84 с

14. Хохлова 3 А , Гилева Р А , Чечет Ю.С , Захарова Е В , Поволоцкая Л М, Середа Т В Клинико-ликворологические параллели при энтеро-вирусном менингите // РЕМЕДИУМ специальный выпуск для врачей. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. Сборник тезисов VE Российского съезда инфекционистов с международным участием - Нижний Новгород, 25-27 октября 2006 - 194 с.

15 Хохлова 3 А , Лыкова О Ф., Захарова Е В , Конышева Т В Диагностическое значение лактоферрина при острых нейроинфекциях //Учебно-методическое пособие - Новокузнецк, 2006 - 30 с Утверждено УМО ФА по 3 и CPРФ

16 Хохлова ЗА, Захарова ЕВ Применение ликворосорбции в комплексной терапии гнойных менингитов //Методические рекомендации для врачей - Новокузнецк, 2006 -14 с

17 Хохлова 3 А , Лыкова О Ф, Захарова Е В., Конышева Т В Способ дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов// Заявка на Патент на изобретение №20006117465 от 22.05.2006

СОКРАЩЕНИЯ

ГБМ

ГМ

ИФА

КТ

МГ

МРТ

ПЦР

СМ

ЦНС

ЦСЖ

МРТ

ээг

- гнойные бактериальные менингиты

- гнойные менингиты

- иммуно-ферментный анализ

- компьютерная томография

- макроглобуллин

- магнитно-резонансная томография

- полимеразная цепная реакция

- серозные менингиты

- центральная нервная система

- цереброспинальная жидкость

- магнитно-резонансная томограмма

- электроэнцефалография

Соискатель

Захарова Е В.

Подписано в печать 19 03 2007г Гарнитура Тайме Уел печ л 1,5 Бумага ксероксная Печать на ризографе Яг-ЗОО ЕР Тираж 100 Заказ N»785 Отпечатано в типографии ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 654005, г Новокузнецк, пр Строителей, 5