Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Роль ликворологических и гемодинамических нарушений в генезе серозных менингитов у детей

На правах рукописи

КОНЕЕВ КАИРГАЛИ ИСМАГУЛОВИЧ

РОЛЬ ЛИКВОРОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ГЕНЕЗЕ СЕРОЗНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ

14.00.10 - Инфекционные болезни 14.00.13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детских инфекций Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Скрипчеико Наталья Викторовна доктор медицинских наук Росин Юрий Аркадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Журкин Александр Тихонович доктор медицинских наук, профессор Одинак Мирослав Михайлович

/ Ведущее учреждение:

ГОУВПО «Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Минздрава России»

Защита диссертации состоится ..14м декабря 2004 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.097.03. ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной педиатрической медицинской академии Минздрава России по адресу: г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, дом 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной педиатрической медицинской академии по адресу: г. Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, дом 16.

Автореферат разослан „_"_2004 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Чухловина

Список сокращений ВСА - внутренняя сонная артерия ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ЗМА - задняя мозговая артерия

кл/Мкл - количество клеток в 1 микролитре цереброспинальной жидкости

КЭ - клещевой энцефалит

ЛД - ликворное давление

МПД - мозговое перфузионное давление

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ПМА - передняя мозговая артерия

СМА - средняя мозговая артерия

СМ - серозные менингиты

ТКД - ультразвуковая транскраниальная допплерография сосудов

головного мозга

у.е. - условные единицы

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ЦНС - вентральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭЭГ - электроэнцефалография

Актуальность проблемы.

Серозные менингиты (СМ) являются распространенными формами поражения центральной нервной системы, частота которых в структуре нейроинфекций достигает 25 -30% [Гузева В.И., 1998; Куприна Н.П., 2Q02; Скрипченко Н.В., 2003]. Среди заболевших СМ дети и подростки составляют 65-78% [Лобзин B.C., 1983; Зинченко А.П., 1986; Цукер М.Б., 1986]. В последние годы наблюдается рост заболеваемости СМ, в этиологии которых имеют значение не только вирусы: энтеровирусы, герпесвирусы, вирус лихорадки Западного Нила, ВИЧ и другие, но и бактерии, такие как туберкулезные палочки, лептоспиры, грибы рода кандида, боррелии и эрлихии [Карлов В.А., 2001; Мурина Е.А., 2002; Петров В.А., 2004; Berry D.S., 1999; Huhn G.D. et al., 2003]. Тенденции распространения заболевания по-прежнему указывают на возникновение спорадических случаев и эпидемий [Учайкин Г.Ф. с соавт., 2003; Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., 2004; Rotbart H.A. et al., 1998]. Основу клинической картины СМ составляют общемозговые и менингеальные симптомы, выраженность которых отражает степень воспалительных и гемоликвородинамических нарушений [Биттерлих Л .Р., 1987; Лобзин Ю.В., 2000; Одинак М.М., 1999]. Несмотря на то, что ключевым в диагностике СМ является исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), возможности её изучения далеко не исчерпаны. Известно, что избыточный объем ЦСЖ в желудочках мозга и субарахноидальном пространстве возникает не только в результате раздражения сосудистых сплетений и гиперпродукции ликвора, но и за счет увеличения артериального давления, нарушения венозного оттока, а также интратекального нарастания вазогенного белка и натрия из-за повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера [Зайцев И.А., 1999; Grybill J. R. et al., 2000; Miller J.D., 1988].

Исследования последних лет показали, что на течение и исход нейроинфекций влияют как степень микробной инвазии, особенности клеточного и гуморального иммунитета организма, так и состояние мозгового кровообращения, степень дисциркуляторных расстройств и интратекальной ишемии [Скоромец А.А., 2001; Осетров Б.А., 1999; Насыров Р.А., 1995; Никоненко М.В., 2001; Росин Ю.А., 1999]. Полагают, что церебральные ангиодистонические нарушения связаны как с воздействием микроорганизмов на вегетативные структуры, иннервирующие сосуды, так и с активацией синтеза клетками ЦНС (астроцитами,микроглией), иммуннокомпетентными клетками крови регуляторных пептидов - цитокинов, среди которых наиболее значимым при внутримозговом инфекционном процессе является фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) [Скрипченко Н.В., 1998; Томников М.А., 2000; Столяров И.Д., 2001]. Провоспалительный монокин ФНО-а, с одной стороны, является примирующим фактором, повышающим чувствительность астроцитов к воздействию антигена, провоцирует локальные воспалительные реакции и эндотелиальную дисфункцию, а с другой - оказывает прямой защитный эффект на клетки нервной системы благодаря своей антивирусной активности [Стефани Д.В., 1996; Железникова Г.Ф., 2002; Azuma H. et al., 1998; Van FUrs A. et al., 1996]. Однако механизмы взаимосвязей внутричерепной гипертензии,

ФНО-а, мозгового кровотока и их роль в развитии, течении и исходе воспалительного процесса при СМ у детей практически не изучены.

Цель исследования: Уточнить патогенетические механизмы развития серозных менингитов у детей путем изучения ликворологических и церебральных гемодинамических параметров, для совершенствования терапии и диспансеризации реконвалесцентов.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру серозных менингитов у детей, характер течения заболевания и исходы в зависимости от этиологии и возраста.

2. Оценить ликворологические изменения при серозных менингитах у детей различной этиологии и уточнить особенности клинических проявлений с учетом степени плеоцитоза.

3. Определить взаимосвязь между ликворологическими изменениями и нарушением церебральной гемодинамики у больных с серозными менингитами в течении нейроинфекционного процесса.

4. Уточнить роль ФНО-а в цереброспинальной жидкости при серозных менингитах в генезе ликворо- и гемодинамических нарушений.

5. Усовершенствовать терапию и диспансеризацию при серозных менингитах у детей.

Научная новизна исследования: Изучены клинические проявления и исходы серозных менингитов у детей в зависимости от этиологии, возраста и характера течения заболевания. Выявлены особенности клинических симптомов серозных менингитов при различной степени выраженности ликворологических изменений. Уточнена роль церебральных изменений ликворо- и гемодинамики в генезе серозных менингитов и определены клинико-лабораторные критерии прогнозирования заболевания. Установлены особенности экспрессии ФНО-а в цереброспинальной жидкости при серозных менингитах различной степени тяжести. Разработана дифференцированная терапевтическая тактика серозных менингитов у детей и диспансеризация реконвалесцентов.

Научно-практическая значимость исследования: Разработанные клинико-ликворологические и гемодинамические критерии прогнозирования тяжести течения и исходов серозных менингитов позволяют на ранних сроках заболевания определить тактику ведения пациентов как в острый период заболевания, так и в периоде реконвалесценции.

Уточнение патогенетической роли гемо- и ликвородинамических и иммунологических нарушений при серозных менингитах обосновывает необходимость проведения дифференцированной тактики терапии и диспансеризации, что предупреждает формирование функциональных и органических резидуальных проявлений.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику работы отдела нейроинфекций НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга, ДИБ №5 г. Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Ижевска, Череповца, Казани, районной больницы г. Гатчина и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП СПбГПМА.

Апробация работы и внедрение ее результатов: Основные результаты работы доложены на научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2002); на VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003); на Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004); на Всероссийских научно-практических конференциях «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003), «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004), «Современные фундаментальные и научные проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003); на XXV Итоговой научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2003); на VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003); на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); на заседаниях Ассоциации взрослых и детских неврологов (Санкт-Петербург, 2003,2004).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 1 - в монографии, 2 - в центральных журналах, 9 - в материалах конференций. По результатам проведенных исследований получена приоритетная справка на изобретение № 2004102285 от 26 января 2004 г.

Личный вклад автора

Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 207 больных серозными менингитами, в том числе и при наблюдении в катамнезе на протяжении 3 лет. Проводился анализ первичной документации и амбулаторных карт пациентов. Результаты обследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, StatSoft Statistica v6.0. Автором отрабатывалась новая терапевтическая тактика и схема диспансеризации реконвалесцентов при серозных менингитах у детей. Разработана логистическая регрессионная модель прогноза исходов серозных менингитов у детей. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексная оценка клинико-ликворологических и гемодинамических параметров при серозных менингитах у детей в остром периоде и использование математической модели позволяют прогнозировать течение и исходы заболевания.

2. В патогенезе серозных менингитов у детей приоритетную роль играют ликворо- иммунологические и гемодинамические нарушения, обусловливающие тяжесть интратекального воспаления.

3. Эффективность лечения СМ у детей определяется дифференцированным назначением дегидратационных, сосудистых и противовоспалительных средств в зависимости от степени плеоцитоза и ликворного давления и тактикой проведения диспансерного мониторинга на всех этапах катамнестического наблюдения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 13 рисунками, 2 фотографиями больных, 2 снимками магнитнорезонансной томографии головного мозга, 6 выписками из истории болезни. Указатель литературы содержит 248 источников, из них 134 -отечественных, 114 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом для исследования послужил анализ клинических, ликворологических и гемодинамических особенностей серозных менингитов у 207 детей в возрасте от года до 16 лет, поступивших в Научно-исследовательский институт детских инфекций г. Санкт-Петербурга за период с 2002 по 2004 годы.

Среди заболевших преобладали дети в возрасте от 8 до 16 лет (64,7%). Этиология СМ подтверждалась стандартными методами в вирусологической (руководитель д.б.н., проф. О.А. Аксенов) и/или бактериологической лаборатории НИИДИ (руководитель д.м.н., проф. А.С. Кветная), а также в других профильных лабораториях города. В этиологической структуре имели значение как вирусы (энтеровирусы - 61,8%, вирус КЭ - 4,8%, вирус эпидемического паротита - 1,5%, вирус лимфоцитарного хориоменингита -1,9%, группа герпес-вирусов - 4,9%), так и бактерии (микобактерии туберкулеза - 1,0%, иерсинии - 1,5%, боррелии - 0,5%) (табл.1). В 0,5% случаев диагностирована микст-инфекция, обусловленная вирусом КЭ и боррелиями. В 22,7% случаев этиологию заболевания верифицировать не удалось.

Таблица 1

Характеристика этиологической структуры серозных менингитов в

Этиология серозного менингита Возраст (п/%) Итого (п/%)

ДоЗ лет 4-7 лет 8-12 лет 13-16 лет

1 2 3 4 5 б

Энтеровирусы 4/1,9 39/18,8 65/31,4 20/9,7 128/61,8

Вирус клещевого энцефалита 0 0 3/1,5 7/3,4 10/4,8

Вирус клещевого энцефалита+боррелии 0 0 0 1/0,5 1/0,5

Боррелии 0 0 0 1/0,5 1/0,5

Вирус лимфоцитарного хориоменингита 0 0 0 4/1,9 4/1,9

Вирус эпидемического паротита 0 0 1/0,5 2/1,0 3/1,5

1 2 3 4 5 6

Вирус ветряной оспы 0 4/1,9 0 0 4/1,9

Вирус простого герпеса 1-2 типа 0 2/1,0 0 0 2/1,0

Вирус опоясывающего герпеса 0 2/1,0 0 0 2/1,0

Микобактерии туберкулеза 0 0 1/05 1/0,5 2/1,0

Иерсинии 0 0 2/1,0 1/0,5 3/1,5

Неустановленная этиология 2/1,0 22/10,6 18/8,7 5/2,4 47/22,7

Итого 6/2,9% 67/32,4 92/44,4 42/20,3 207/100

Среднетяжелое течение СМ, которое в наших наблюдениях имело место в 77,3% случаев (п=160), характеризовалось наличием слабовыраженных общемозговых (умеренная головная боль, рвота до 7 раз в сутки) и менингеальных симптомов, продолжительностью до 5 дней, отсутствием очаговой неврологической симптоматики и эпилепгиформных приступов. Плеоцитоз составлял не более 500 кл/мкл. Тяжелое течение СМ, наблюдавшееся в 22,7% случаев (п=47), отмечалось наличием выраженных общемозговых (сильная головная боль, рвота более 10 раз в сутки, светобоязнь) и менингеальных симптомов продолжительностью более 5 дней, появлением очаговой неврологической симптоматики или эпилептиформных приступов на фоне плеоцитоза более 500 кл/мкл.

С целью диагностики менингита всем больным проводилась люмбальная пункция. Анализ ЦСЖ осуществляли в клинической лаборатории НИИДИ с подсчетом числа и морфологии клеток в камере Горяева под световым микроскопом с увеличением в 90 раз. Уровень белка в ЦСЖ определяли методом Меулеманса. Измерение степени ЛД проводили с помощью градуированной изогнутой стеклянной трубки с диаметром внутреннего отверстия 1 мм [Фридман А.П., 1971], которую сразу после люмбальной пункции присоединяли к игле. Ликворное давление измеряли в мм водного столба по величине вертикального «подъема» ЦСЖ в градуированной стеклянной трубке. Пересчет мм водного столба в мм.рт.ст. осуществляли общепринятым методом: 1 мм водного столба = 9,81 Па, 1 мм.рт.ст. = 133 Па. За норму ЛД принимали 3-7 мм.рт.ст., ЛД I степени - 7-15 мм.рт.ст., ЛД II степени - 15-20 мм.рт.ст., ЛД Ш степени - выше 21 мм.рт.ст. [№Ьтап И. А., 1980].

У всех больных проводился анализ клинических проявлений и исходов СМ в зависимости от степени плеоцитоза. В ходе исследования пациенты условно были разделены на 4 группы с учетом уровня плеоцитоза: 1 группа (п= 20) - плеоцитоз составлял до 30 кл/мкл (I уровень), 2 группа (п=63) - 30-100 кл/мкл - II уровень плеоцитоза, 3 группа (п=83) - 100-300 кл/мкл - Ш уровень плеоцитоза, 4 группа (п=41) - свыше 300 кл/мкл (IV уровень плеоцитоза). У детей при СМ преобладал II и III уровень плеоцитоза (до 70,7%).

Состояние мозгового кровотока изучали с помощью ультразвукового транскраниального допплерографического исследования сосудов головного мозга на анализаторе допплеровских сигналов кровотока "Диск" (ПО "Полет", Челябинск, per. N 93/199-32 по Гос. реестру медицинских изделий, М, 1996) непосредственно перед люмбальной пункцией (руководитель лаборатории д.м.н. В.В. Команцев). Обследовано 84 больных с СМ и 17 детей с синдромом менингизма (контрольная группа). Исследование проводилось по общепринятой схеме [Гайдар Б.В., 1995; Шахнович А.Р., 1996].

С целью изучения интратекального цитокинового ответа у 25 больных проводили определение в ЦСЖ содержания ФНО-а методом ИФА (тест-система производства «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Исследование проводилось в иммунологической лаборатории НИИДИ (руководитель лаборатории д.м.н., проф. Г.Ф. Железникова). Результаты оценивали в пг/мл, исследование проводили в острый период при первой люмбальной пункции и на момент выписки. Результаты исследования сравнивали с контрольной группой детей без менингита (n=17), у которых уровень ФНО-а в ЦСЖ был нулевой.

Оценка эффективности дифференцированного применения дегидратационных препаратов, нейровитаминов, нейрометаболитов и НПВС проведена у 145 больных, различающихся по уровню плеоцитоза и степени Л Д. Всем больным в основной группе (n=145) независимо от степени плеоцитоза и ЛД назначался нейрореабилитационный комплекс, включающий ноотропный препарат («Энцефабол»), нейровитамины («Нейромультивит») с момента поступления в стационар. Дополнительно назначались сосудистые препараты больным основной группы IA (n=12), имеющих плеоцитоз менее 300 кл/мкл и ЛД более 15 мм.рт.ст.; IIA (n=20) - плеоцитоз более 300 кл/мкл и ЛД более 15 мм.рт.ст. и II В (n=28) - плеоцитоз более 300 кл/мкл и ЛД менее 15 мм.рт.ст. (табл. 2).

Таблица 2

_Характеристика больных, ^ получавших различные схемы лечения (n=205)

Группа

Плеоцитоз (кл/мкл)

Ликворное давление (мм.рт.ст)

Терапия

Основная (n=145)

II

<300(n=97)

> 300 (n=48)

>15(n=12)

Энцефабол, нейромультивит, кавинтон,диакарб_

<15(n=85)

Энцефабол, нейромультивит

>15(n=20)

Энцефабол, нейромультивит, кавинтон, диакарб, диклофенак_

<15(n=28)

Энцефабол, нейромультивит, кавинтон, диклофенак

Контрольная (n=60)

Вне зависимости от уровня плеоцитоза и степени ЛД

Диакарб, пирацетам

I

Тогда как с целью дегидратации применяли «Диакарб» пациентам с СМ вне зависимости от уровня плеоцитоза, но при ЛД более 15 мм.рт.ст. (IA и IIA группы). Нестероидный противовоспалительный препарат «Диклофенак» назначали при плеоцитозе более 300 кл/мкл вне зависимости от степени ЛД (II А и I IB группы). Больным контрольной группы (n=60) назначали комплексную традиционную терапию, предусматривающую применение в возрастных дозах вне зависимости от степени плеоцитоза и ЛД дегидратационных средств («Диакарб») и ноотропных препаратов («Пирацетам»).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики. Достоверность различий определялась по критерию t Стьюдента, различия считались достоверными при р<0,05. При математической обработке данных применяли также уравнение логистической регрессии.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-ликворологическая характеристика серозных менингитов у детей

В ходе исследования выявлены клинические особенности СМ в зависимости от возраста. Установлено, что у дошкольников в клинической картине преобладают диссоциированные менингеальные и обшемозговые симптомы, проявляющиеся отсутствием или умеренными менингеальными, но выраженными общемозговыми симптомами. Тогда как у школьников в 2/3 случаев отмечаются выраженные (38%) и продолжительные (5,4±0,9 дней) менингеальные симптомы, наряду с умеренными общемозговыми проявлениями (92%).

Проведенные исследования показали, что клинические особенности СМ зависят от этиологии. Так, энтеровирусные менингиты у детей характеризовались наличием в 75,8% случаев (n=97) слабовыраженных общемозговых симптомов, доминированием головной боли с первых дней заболевания, менингеальные симптомы у 77,6% больных были умеренно выражены, причем типичным было выявление диссоциированной менингеальной симптоматики. Для СМ энтеровирусной этиологии также типичной была сезонность заболевания. В августе-ноябре регистрировалось до 85,2% случаев СМ (n=109). Характерным было появление в первые сутки у 7,0% больных (n=9) экзантемы, а у 5,5% детей (n=7) - миалгий, артралгий, иммитирующих вялые парезы, наличие у 18,0% пациентов (n=23) диспепсических расстройств, у 9,4% детей (n=12) - гепатоспленомегалии. Для СМ, вызванных вирусом КЭ, специфичным было развитие заболевания после пребывания в эндемичной области (Ленинградской, Псковской, Мурманской) и укуса клеща (80,0%) или употребления козьего молока (20,0%). Обращало на себя внимание у 90,0% больных появление в среднем на 2,2±0,1 день болезни диффузной головной боли в сочетании со светобоязнью, сохраняющейся в течении 3,4±0,6 дней. Для СМ, вызванных вирусами герпеса (ветряной оспы, герпес-зостер, простого герпеса 1-2 типов), характерным было тяжелое течение,

с преобладанием общемозговой симптоматики и наличием у всех больных типичных кожных герпетических высыпаний. СМ туберкулезной этиологии развивался подостро с постепенным нарастанием общемозговых, менингеальных и очаговых симптомов, среди которых выявлялись глазодвигательные и пирамидные нарушения с длительным продромальным периодом. В анамнезе имел место контакт с туберкулезными больными. При СМ иерсиниозной этиологии наряду с выраженными общемозговыми и менингеальными симптомами наблюдалось волнообразное течение, наличие полилимфоаденопатии, гепатоспленомегалии, диспепсических расстройств.

Анализ ликворологических изменений при СМ в зависимости от этиологии заболевания позволил выявить специфические особенности (табл. 3).

Таблица 3

Особенности ликворологических изменений при серозных менингитах у

детей в зависимости от этиологии

Параметры Этиология серозного менингита (п/% Норма

о & к а 8. о Вирус клещевого энцефалита Клещевая микст-инфекция Вирус паротита Герпесзостер Вирус ветряной оспы Вирус простого герпеса 1-2 типа Вирус лимфоцитаоного X X 8. о. о ш Микобактерии туберкулеза X X X X & и К Неустановленная

а=128 п=1 0 п=1 п=3 п=2 П=4 п=2 п=4 П=1 П=2 п=3 п=47

Плеоцитоз (кл/мкл) 156,7 ±14,2 152,1 ±96,1 710 956,3 ±82 27,4 ±2,5 101,2 ±9,1 352,3 ±23,1 186,2 ±14,2 84 85 ±3,4 700,2 ±5,2 201,2 ±15,6 >5

Лимфоциты (%) 72,3 ±6,3 54,1± 6,6* 57 75,2 ±5,2 51,5 ±4,8 52,6 ±6,3 53,1 ±4,9 95,8 ±5,3 81 52,4 ±4,9 72,7 ±2,4 62,8 ±5,1 10 0

Нейтрофилы (%) 27,4 ±2,4 45,4 ±5,2 43 29,2 ±2,4 52,4 ±3,1 47,6 ±5,2 48,9 ±2,1 5,4 ±0,4 19 46,7 ±5,2 61,4 ±2,3 48,8 ±3,4 0

Белок (Г/л) 0,33 ±0,04 0,6 У),04» 0,54 2,1 ±0,3 0,8 ±0,07 0,2 ±0,04 0,9 ±0,05 0,3 ±0,02 0,25 1,5 ±0,2 0,9 ±0,04 0,3 ±0,05 0,20,4

Сахар (ммоль/л) 3,1 ±0,06 2,8 ±0,04 4,2 3,2 ±0,4 2,5 ±0,01 2,7 ±0,02 2,4 ±0,02 2,9 ±0,02 2,8 1,2 ±0,1 2,6 ±0,2 2,9 ±0,02 23,2

Хлориды (ммоль/л) 106,2 ±1,7 108,3 ±1,1 101 108,4 ±5,2 104,5 ±3,2 106,2 ±1,5 103,4 ±3,2 107,6 ±1,4 108 92,1 ±8,1 104,5 ±9,1 108,7 ±2,1 102115

лд (мм.рт.ст.) 14,2 ±0,7 21,6 ±2,5» 9 23 ±1,8 26 ±2,2 9 ±0,8 27 ±2,1 17 ±0,2 12 25 ±2,1 21 ±2,1 15,2 ±0,9 3-7

МПД (мм.рт.ст.) 70,1 ±1,2 60 ±4,4* 69 77 ±2,1 63 ±1,2 69 ±2,4 65 ±1,2 65 ±1,1 75 68 ±2,1 60 ±0,9 71 ±2,1 >7 0

* - достоверное отличие от СМ энтеровирусной этиологии при р<0,05

Так, установлено, что при СМ энтеровирусной этиологии плеоцитоз составлял в среднем 156±14,2 кл/мкл и преобладали лимфоциты (72,3+6,3%) при нормальном содержании белка, сахара, хлоридов. Тогда как при СМ, обусловленных вирусом КЭ, на фоне плеоцитоза, составляющего 152,1+96,1 кл/мкл, имел место смешанный клеточный состав с увеличением белка до 0,6+р,04 г/л. При заболеваниях, вызванных вирусом ветряной оспы, плеоцитоз составлял в среднем 101,2+9,1 кл/мкл, а содержание белка было нормальным. В то же время, при СМ, обусловленных микобактериями туберкулеза, иерсиниями, белок повышался до 1,5+0,2 г/л. Увеличение ЛД свыше 21 мм.рт.ст. отмечалось при паротитном, герпесзостерном, герпетическом, туберкулезном менингитах, тогда как при энтеровирусном, ветряночном и других менингитах ликворное давление было повышенным до 15 мм.рт.ст. или нормальным. Мозговое перфузионное давление, отражающее адекватность мозгового кровотока, было достоверно снижено при СМ, вызванных вирусом КЭ и иерсинией.

Благодаря изучению плеоцитоза, установлено, что в 70,5% случаев лимфоцитарный плеоцитоз составлял от до 100 кц/мкл и от 100 до 300 кл/мкл, тогда как только у 9,7% больных имело место незначительное нарастание плеоцитоза до 30 кл/мкл, а у 19,8% больных, напротив, выраженное повышение свыше 300 кл/мкл. Изучение клинических особенностей серозных менингитов в зависимости от уровня плеоцитоза позволило установить, что .у больных, в ЦСЖ которых плеоцитоз составлял до 30 кл/мкл, в 60,0% случаев заболевание протекало тяжело с преобладанием в клинической картине выраженных общемозговых симптомов на фоне умеренных менингеальных проявлений (65,0%) или их отсутствия (10,0%). В то время как у пациентов с плеоцитозом II (от 30 до 100 кл/мкл) и Ш (от 100 до 300 кл/мкл) уровня у 60,368,3% детей, напротив, общемозговые и менингеальные симптомы были слабовыраженными, однако почти у 8,4% больных в каждой группе определялись очаговые симптомы, при нередком отсутствии оболочечных проявлений (15,9 и 12,1% соответственно). При серозном менингите, при наличии плеоцитоза IV уровня (свыше 300 кл/мкл) у 12,2% больных менингеальные и общемозговые симптомы отсутствовали, а у 56,1% детей имели место выраженные менингеальные и общемозговые симптомы, а у 43,9% - определялись очаговые проявления, что объясняется нарушением целостности ГЭБ при выраженном плеоцитозе и вовлечением в патологический процесс вещества головного мозга.

Особенности церебральной гемодинамики при серозных менингитах у детей

Изучение церебральной гемодинамики при различной степени ЛД показало, что при нормальном (3-7 мм.рт.ст.) или незначительном повышении ЛД (7-15 мм.рт.ст.) средняя скорость кровотока в артериях каротидного бассейна практически не изменяется. Повышение ЛД до 21 мм.рт.ст. ведет к умеренному снижению средней скорости кровотока до 42,8+3,1 см/сек в задней мозговой артерии (ЗМА). Увеличение ЛД свыше 21 мм.рт.ст. характеризуется умеренным повышением средней скорости кровотока в передней (82,1+5,1

см/сек) и средней (117,4+9,5 см/сек) мозговых артериях, снижением средней скорости кровотока во внутренней сонной (48,4+5,4 см/сек) и задней мозговой артериях (39,1+3,6 см/сек) (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика гемодинамических показателей в зависимости от

ликворного давления при СМ у детей

Показатели Средняя линейная скорость кровотока (см/сек) / индекс циркуляторного сопротивления (у.е.)

Степень ликво рного давления Контрольная группа (п=17)

лды" (п=10) ЛД1 (п=47) "ЛДИ (п=10) "лдш (п=17)

Средний возраст (лет) 8,9±1,2 9,3±0,5 9,4±0,1 9,9±1,1 9,Ш,4

ВСА 69Д±4,8/ 0,54±0,04 69,8±2,4/ 0,56±0,01 65,2±4,8/ 0,б2±0,02* 48,4±5,4*/ 0,74±0,03# 68,2±1,2/ 0,55±0,03

СМА 95,8±14,3/ 0,52±0,01 96Д±3,4/ 0,51 ±0,01 97,4±9,5/ 0,54±0,02 117,4±9,5*/ 0,69±0,02* 92,4±3,4/ 0,51±0,02

ПМА 64,6± 11,4/ 0,55±0,02 68,5±2,9/ 0,57±0,01 75,1±3,1/ 0,57±0,01 82,1±5,1#/ 0,56±0,01 62,4±4,5/ 0,57±0,02

ЗМА 50,1±4,б/ 0,53±0,02 52,7±8,2/ 0,52±0,002 42,8±3,1/ 0,57±0,01* 39,1±3,6*/ 0,68±0,02* 59,4±3,4/ 0,51±0,03

Частота венозных дисциркуляций (п/%)

5/50,0** 2/4,3 2/20 7/41,2** 0

Примечание: * - достоверное отличие от контрольной группы при р<0,05 # - достоверное отличие от контрольной группы при р<0,01 **- достоверное отличие от группы ЛД I степени при р<0,05

При ЛД свыше 21 мм.рт.ст. скорость кровотока в ВСА снижается, но повышается в средней и передней мозговых артериях. Индекс Линдегаарда (соотношение средней скорости кровотока в средней мозговой и внутренней сонной артериях) при возрастании ЛД свыше 21 мм.рт.ст. составляет 2,4+0,1 у.е., что свидетельствует о тенденции к ангиоспазму в артериях основания мозга. Индекс сопротивления нарастает при увеличении ЛД до 21 мм.рт.ст. во внутренней сонной артерии (0,62+0,02 у.е.) (р<0,05), что при нормальном значении средней скорости кровотока свидетельствует о повышении циркуляторного сопротивления в каротидном бассейне. При повышении ЛД свыше 21 мм.рт.ст. индекс сопротивления увеличивается не только во внутренней сонной до 0,74+0,03 у.е., но и в средней до 0,69+0,02 у.е. и задней мозговых артериях до 0,68+0,02 у.е.

Анализ показателей венозного оттока в зависимости от величины ЛД позволил установить, что частота венозных нарушений достоверно увеличивалась при повышении ЛД свыше 21 мм.рт.ст. (р<0,05). Венозные нарушения также были характерны для больных, имеющих ЛД на нижней

границе нормы (р<0,05). Полученные данные позволяют предполагать, что легкое или умеренное повышение ЛД при СМ способствует улучшению венозного оттока из полости черепа.

К моменту выписки из стационара показатели ТКД улучшались: исчезали признаки нарушения венозного оттока крови из полости черепа, у всех больных повышалась скорость кровотока в ВСА и ЗМА. Через 3 месяца после выписки из стационара у 42,9% детей (п=36) определялось возрастание индекса циркуляторного сопротивления в СМА и ВСА 0,76+0,02 у.е. и 0,72+0,04 у.е. соответственно, при нормальном значении средней скорости кровотока, что коррелировало с наличием астеноневротического и гипертензионного синдромов.

Для исследования влияния гемодинамических параметров в остром периоде серозных менингитов на исходы проведен корреляционный анализ (табл. 5).

Таблица 5

Корреляционная зависимость (г) между исходами СМ у детей и

гемодинамическими параметрами в остром периоде заболевания (п=84)

Средняя скорость кровотока/индекс циркуляторного сопротивления (Ш) Нарушение венозного оттока

ПМА СМА ВСА ЗМА

Исход >0,1/>0,1 >0,1/>0,1 -0,54*/>0,1 -0,64*/>0,1 0,71*

* - статистическая достоверность корреляционного анализа при р < 0,05

Функциональные и органические поражения ЦНС в резидуальном периоде СМ были выявлены у больных, у которых в остром периоде имело место снижение средней скорости кровотока в ВСА и ЗМА и наличие нарушения венозного оттока из полости черепа.

Содержание ФНО-а в цереброспинальной жидкости у больных серозными менингитами

С целью выявления особенностей интратекального цитокинового ответа проведено исследование содержания ФНО-а в ЦСЖ у 25 больных с СМ в острый период и на момент выписки, а также в контрольной группе (п=17), у которых содержание ФНО-а в ЦСЖ было равным нулю. Средние показатели ФНО-а в ЦСЖ в остром периоде составили 67,2+17,8 пт/мл, а на момент выписки уровень ФНО-а у всех больных в ЦСЖ был равен 0 пг/мл. Возраст больных был в среднем 12,2+0,8 лет. При проведении анализа уровня ФНО-а в ЦСЖ в зависимости от течения СМ выявлено, что повышенная экспрессия ФНО-а в ЦСЖ коррелирует с тяжелым течением СМ, тогда как, при менингоэнцефалитах содержание ФНО-а в ЦСЖ было нулевым. Не исключено, что высокий синтез ФНО-а является фактором, инициирующим активность воспалительного процесса, с чем связана продолжительность заболевания и тяжесть течения СМ. С другой стороны, возможно, имеет место защитная роль ФНО-а, и его отсутствие в ЦСЖ в острый период заболевания потенцирует интенсивность воспалительных изменений, обусловливающих поражение

вещества мозга. При исследовании концентрации ФНО-а в ЦСЖ в зависимости от выраженности плеоцитоза выявлено, что увеличение уровня плеоцитоза имеет место при повышении экспрессии ФНО-а в ЦСЖ (р<0,05). Как известно ФНО-а, главным образом, вырабатывается макрофагами и чем выше плеоцитоз, особенно содержание нейтрофилов, тем больше возрастает экспрессия ФНО-а. Изучение зависимости содержания ФНО-а в ЦСЖ от степени ЛД позволило установить, что экспрессия ФНО-а в ЦСЖ достоверно увеличивается (р<0,05) при повышении ЛД. В ходе анализа полученных результатов также обнаружена обратная взаимосвязь между концентрацией ФНО-а в ЦСЖ и мозговым перфузионным давлением (р<0,05), что доказывает участие ФНО-а в интратекальных гипоксически-ишемических процессах. При анализе зависимости между наличием церебральных гемодинамических нарушений и содержанием ФНО-а в ЦСЖ определена достоверная прямая связь с повышением экспрессии ФНО-а у детей, имеющих церебральные гемодинамические расстройства.

Исходы серозных менингитов у детей

В ходе анализа исходов СМ установлено, что при выписке из стационара не имели жалоб 63,8% пациентов (п=132), в остальных случаях - 36,2% (п=75) определялась симптоматика астеноневротического характера, причем частота этих жалоб была наибольшей у детей, переносивших энтеровирусный, герпетический, герпесзостерный, паротитный менингит и СМ, вызванный вирусом клещевого энцефалита. У 7,2% пациентов с менингоэнцефалитами к моменту выписки оставались очаговые проявления в виде рассеянной неврологической микросимптоматики.

Анализ результатов катамнестического наблюдения в течении 3 лет реконвалесцентов СМ в зависимости от этиологии показал, что исходы СМ, обусловленные вирусом лимфоцитарного хориоменингита, иерсинией и боррелией были более благоприятными, характеризовавшиеся отсутствием в 100% случаев отдаленных последствий в периоде реконвалесценции. Тогда как, у пациентов с СМ герпетической и паротитной этиологии во всех случаях встречались функциональные и органические нарушения ЦНС, а при СМ, обусловленных вирусом КЭ и энтеровирусами, в 70% случаев в периоде реконвалесценции имел место астеноневротический, диэнцефальный, гипертензионный синдромы.

В результате катамнестического наблюдения за пациентами СМ установлено, что только 35,0% больных (п=72) с момента выписки из стационара и в течение 3 лет наблюдения оставались здоровыми, а у остальных - 65,0% (п=135) - выявлялись различные функциональные и органические поражения ЦНС (табл. 6).

При наблюдении в динамике выявлено изменение частоты и характера функционально-органических нарушений ЦНС с увеличением срока наблюдения. Так, в первые 3 месяца определялись в 31,9% (п=66) церебрастенический, астеноневротический, диэнцефальный и гипертензионный синдромы, а через 6 месяцев - преимущественно энцефалопатия, эпилепсия.

Таблица 6

Сроки появления функциональных и органических нарушений ЦНС у детей реконвалесцентов серозного менингита в динамике катамнестического __наблюдения__

Исходы Сроки наблюдения (п/%) Итого (n=135)

1 месяц 3 месяца 6 месяцев 1год 2 года 3 года

Церебрастенически й синдром (n=48) 8/16,7 27/56,3 13/27,0 0 0 0 48/35,5

Астеноневротическ ий синдром (n=35) 5/14,3 21/60,0 9/25,7 0 0 0 35/26,1

Диэнцефальный синдром (n=25) 4/16,0 9/36,0 6/24,0 2/8,0 2/8,0 0 25/18,5

Гипертензионный синдром (n=12) 2/16,7 9/75,0 1/8,3 0 0 0 12/8,9

Энцефалопатия (n=13) 0 0 0 7/53,8 4/30,8 2/15,4 13/9,6

Эпилепсия(п=2) 0 0 0 2/100,0 0 0 2/2,2

Не исключено, что появление органического поражения ЦНС в отдаленные сроки обусловлено сохраняющейся ишемией головного мозга и функциональными нарушениями ассоциативных связей, восстановление которых продолжается не менее 3 лет. При отсутствии должного диспансерного мониторинга отмечается усугубление патогенетических изменений, что обусловливает формирование органической патологии ЦНС.

Прогнозирование исходов серозных менингитов у детей

В результате проведенного корреляционного анализа и составления таблиц сопряженности клинико-ликворологических и гемодинамических параметров у 124 детей в остром периоде СМ с использованием прикладных программ StatSoft Statistica v 6,0 была разработана логистическая регрессионная модель прогноза исходов острого периода СМ у детей. По итогам расчетов 36 признаков с помощью модуля Logistic Regression в модель были отобраны 9 признаков, обладающих статистической надежностью не менее 90%. Полученная методом логистического регрессионного анализа статистически значимая (р<0,001) информационно достоверная (72%) модель имеет вид:

Где у- вероятность прогноза, которая рассчитывается после подстановки в формулу индивидуальных параметров больного. При $ < 0,5 прогнозируются резидуальные последствия, а при - благоприятный исход. В формуле:

Х| - возраст больного (лет), Хг - плеоцитоз при первой люмбальной пункции (кл/мкл), Хз - продолжительность менингеальных симптомов (сутки),

Х4 -

наличие очаговых симптомов (1 - есть, 0 - нет), - продолжительность

общемозговых симптомов (сутки), Х6 - ЛД при первой люмбальной пункции (мм.рт.ст.), Х -систолическая скорость кровотока во ВСА (см/сек), ^ систолическая скорость кровотока в ЗМА (см/сек), Х9 - нарушения внутричерепного венозного оттока по ТКД головного мозга (1 - имеются, 0 -нет).

С помощью данной модели расчеты могут быть произведены на персональной электро-вычислительной машине или на программируемом микрокалькуляторе в остром периоде болезни.

Дифференцированная тактика терапии серозных менингитов

Проведенные исследования позволили определить дифференцированные показания для применения дегидратационных препаратов, НПВС и оценить значимость нейровитаминов и нейрометаболитов в лечении СМ у детей. Для отработки тактики дегидратационной терапии учитывали, что по данным ТКД, гемодинамические расстройства выявляются при повышении ЛД свыше 15 мм.рт.ст. и при ЛД до 7 мм.рт.ст., тогда как при ЛД, колеблющемся в диапазоне от 7 до 15 мм.рт.ст., течение интратекальных гемодинамических процессов наиболее благоприятно. В связи с чем обосновано дифференцированное применение дегидратационных препаратов, причем только при повышении ЛД свыше 15 мм.рт.ст. Исходя из результатов исследования экспрессии ФНО-а в ЦСЖ в зависимости от уровня плеоцитоза и МПД, позволивших установить, что наличие высокого уровня плеоцитоза (свыше 300 кл/мкл) коррелирует с повышением экспрессии ФНО-а в ЦСЖ (214,7+97,9 пг/мл), а это, в свою очередь, ведет к снижению МПД (ниже 70 мм.рт.ст.), следствием чего является гипоксия и ишемия головного мозга, предложено дифференцированное назначение НПВС. НПВС назначались с момента поступления в стационар и на протяжении 2 недель при выявлении в ЦСЖ плеоцитоза более 300 кл/мкл. Учитывая, что при СМ установлены выраженные гемодинамические нарушения при ЛД более 15 мм.рт.ст., а при плеоцитозе свыше 300 кл/мкл высокая экспрессия ФНО-а, которая коррелировала с гемодинамическими нарушениями, определена целесообразность применения сосудистых препаратов именно при повышении ЛД свыше 15 мм.рт.ст. и наличии уровня плеоцитоза более 300 кл/мкл.

В ходе исследования установлено, что у пациентов основной группы имело место благоприятное течение: продолжительность общемозговых и менингеальных симптомов составляла 2,3+0,5 и 2,8+0,3 дней соответственно (р < 0,05), тогда как в контрольной группе - 3,8+Q,6 и 4,6+0,4 дней соответственно и длительность пребывания в стационаре была 17,2+2,2 и 28,7+4,2 дней соответственно. Выявлено, что в основной группе имело место снижение плеоцитоза до нормы через 14 дней. В контрольной группе в эти же сроки плеоцитоз у всех пациентов оставался смешанным и составлял 22,7+4,2 кл/мкл. Частота резидуальных проявлений в основной группе достигала 56,6%, а в контрольной группе - 88,3%. Характерным было не только снижение частоты резидуальных проявлений в анализируемых группах, но и изменение их структуры. Так, в основной группе преимущественно определялись функциональные нарушения ЦНС в виде церебрастенического и

астеноневротичечского синдромов (48,9%), тогда как в контрольной -органические (31,6%), в том числе и эпилепсия (3,3%).

При катамнестическом наблюдении за пациентами в течение 3 лет, получавшими разные схемы терапии, выявлено снижение частоты резидуальных последствий по мере увеличения сроков реконвалесценции в основной группе, тогда как в контрольной группе имело место, напротив, их увеличение по мере нарастания сроков реконвалесценции (табл. 7).

Таблица 7

Частота дисфункциональных нарушений в исходе СМ у детей в зависимости от

сроков наблюдения и терапевтической тактики

Группа Сроки

Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Контрольная 36,7% 50,1% 13,2%

Основная 35,9% 17,2%* 2,1%*

* - достоверное отличие от контрольной группы при р<0,05

В основной группе при ЛД больше 15 мм.рт.ст. (п=25), независимо от степени плеоцитоза, нормализация показателей церебральной гемодинамики отмечалась в течении 2 недель. Тогда как, в контрольной группе у детей, у которых ЛД превышало 15 мм.рт.ст. (п=12), при повторном исследовании ТКД кровоток в бассейнах внутренней сонной и задней мозговой артериях на 2-й неделе заболевания оставался достоверно сниженным (51,1+8,6 и 44,1+7,1 см/сек соответственно). При проведении ТКД в резидуальном периоде через 3 месяца после выписки из стационара обращало на себя внимание нарастание индекса циркуляторного сопротивления в контрольной группе, что коррелировало с наличием в клинической картине астеноневротических проявлений (п=12), гипертензионного синдрома (п=4), симптомов вегетативной дисфункции (п=5) энцефалопатии (п=3).

Показатели ЭЭГ в зависимости от терапевтической тактики изучены у 205 детей в резидуальном периоде: через 1,3 месяца и 1 год после выписки из стационара. В основной группе у всех детей отмечалась положительная динамика показателей ЭЭГ, которая проявлялась в большей организации коркового ритма, сглаживании частотной асинхронности волновых процессов, уменьшении включения острых потенциалов в структуру коркового ритма, уменьшении числа билатеральных синхронных и генерализованных вспышек, указывающих на дисфункцию подкорковых и срединно-стволовых образований мозга, уменьшении пароксизмальных нарушений. В контрольной группе у 25% детей отмечалась нерегулярность а-ритма, повышенный индекс медленных волн, что свидетельствовало о нарастании нейрометаболических нарушений в головном мозге. Имело место увеличение частоты пароксизмальных нарушений через 6 месяцев после выписки из стационара в 37% случаев, что не проявлялось клинически. Через год у 1 ребенка имела место фокальная пароксизмальная активность на ЭЭГ, которая клинически проявлялась Джексоновскими приступами.

Дифференцированная тактика диспансеризации детей-реконвалесцентов серозного менингита

Принимая во внимание результаты клинического, допплерографического, ЭЭГ мониторинга в динамике инфекционного процесса усовершенствована схема диспансерного наблюдения реконвалесцентов СМ с дифференцированным проведением клинико-инструментального обследования в зависимости от уровня плеоцитоза и степени ЛД в остром периоде (табл. 8).

Таблица 8

Схема диспансеризации реконвалесцентов серозных менингитов

Параметры Плеоцитоз менее 300 кл/мкл Плеоцитоз более 300 кл/мкл

ЛД менее 15 мм.рт.ст. ЛД более 15 мм.рт.ст. ЛД менее 15 мм.рт.ст. ЛД более 15 мм.рт.ст.

1 2 3 4 5

Длительность наблюдения Не менее 3 лет, а при наличии органической патологии ЦНС - сроки определяются индивидуально

Наблюдение невролога Через 1 месяц после выписки, затем 1 раз в 3 мес. на I году, далее 1 раз полгода (по показаниям чаще) Ежемесячно после выписки в течении полугода, затем 1 раз в 3 мес. на I и II году, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще)

ЭЭГ Через 3,6 мес. после выписки, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще) 1 раз в 3 мес. весь период наблюдения

ткд 1 раз в полгода(по показ чаще) Через 3,6,9,12 мес. после выписки, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще) 1 раз в полгода (по показаниям чаще) Через 3,6,9,12 мес. после выписки, далее 1 раз в полгода (п( показаниям чаще)

МРТ головного мозга По показаниям

Окулист Через 3 мес. после выписки, затем 1 раз в полгода (по показаниям чаще) 1 раз в 3 мес. на I году,далее 1 раз в полгода

1 2 3 4 5

Курсы реабилитационно й терапии 1 раз в 3 мес. на I году, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще) 1 раз в 3 мес. на I году, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще) 1 раз в 2 мес. на I году, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще) 1 раз в 3 мес. на I и II году, далее 1 раз в полгода (по показаниям чаще)

Санаторно-курортное лечение Не ранее чем через 3 мес. после выписки, далее 1 раз в год (по показаниям чаще)

Анализ структуры исходов СМ в динамике катамнестического наблюдения позволил установить, что диспансерный мониторинг необходимо проводить не менее 3-х лет, а при наличии органической патологии ЦНС -сроки определяются индивидуально.

Благодаря изучению ликворологических и интратекальных гемодинамических нарушений при СМ, определению их роли в генезе серозного воспаления, усовершенствованию терапии и диспансеризации СМ, удалось сократить пребывание детей в стационаре в среднем на 10,8±2,2 дней и снизить частоту резидуальных последствий на 30%.

Выводы

1. Серозные менингиты у детей отличаются этиологическим полиморфизмом с преобладанием вирусной природы заболевания (до 70%) по сравнению с бактериальной (3,4%). Доминируют серозные менингиты, вызванные энтеровирусами (до 61,8%), характеризующиеся преимущественно среднетяжелым течением с формированием у 2/3 пациентов функциональных и органических нарушений ЦНС. Серозные менингиты развиваются, как правило, у детей старше 8 лет (64,9%), в клинической картине которых преобладают менингеальные симптомы в отличии от общемозговых, которые доминируют у больных раннего возраста.

2. При серозных менингитах у детей характер ликворологических нарушений определяется этиологией заболевания. Выраженные изменения ликворного и мозгового перфузионного давления, плеоцитоза отмечаются преимущественно при серозных менингитах иерсиниозной, клещевой и паротитной этиологии. Корреляция между уровнем плеоцитоза и тяжестью клинических проявлений в 60% случаев отсутствует.

3. Наличие прямой корреляционной связи между степенью повышения ликворного и мозгового перфузионного давления, выраженностью нарушений церебрального кровотока и характером исхода заболевания свидетельствует об их роли в патогенезе серозных менингитов в различные периоды заболевания.

4. В генезе ликвородинамических нарушений при серозных менингитах у детей имеет значение уровень экспрессии ФНО-а в ЦСЖ, степень возрастания которой или его отсутствие в острый период заболевания обусловливает тяжесть интратекального воспаления.

5. Исходы серозных менингитов у детей зависят как от своевременности проведения терапии, предусматривающей дифференцированное назначение дегидратационных, сосудистых и противовоспалительных средств, так и от тактики диспансерного мониторинга на всех этапах катамнестического наблюдения.

Практические рекомендации

1. Для прогнозирования характера течения заболевания и определения терапевтической тактики у больных с серозными менингитами целесообразно проведение в острый период заболевания диагностической люмбальной пункции с измерением степени ликворного давления и уровня плеоцитоза, и ультразвуковой транскраниальной допплерографии сосудов головного мозга с оценкой систолической скорости во внутренней сонной и задней мозговой артериях, признаков венозной дисциркуляции с последующим комплексным анализом с помощью в математической модели прогноза.

2. Терапевтическая тактика при серозных менингитах у детей должна быть дифференцированной в зависимости от степени плеоцитоза и уровня ликворного давления в острый период заболевания: при наличии плеоцитоза менее 300 кл/мкл и ликворного давления менее 15 мм.рт.ст. показано назначение только нейрометаболитов и нейровитаминов; тогда как, при плеоцитозе менее 300 кл/мкл, при ликворном давлении более 15 мм.рт.ст., необходимо дополнительное включение в терапию дегидратационных и сосудистых средств; при плеоцитозе свыше 300 кл/мкл и ликворном давлении менее 15 мм.рт.ст. -применение нестероидных противовоспалительных средств без дегидратационной терапии; при серозных менингитах, протекающих с плеоцитозом более 300 кл/мкл и ликворном давлении выше 15 мм.рт.ст., показано комплексное назначение сосудистых, дегидратационных и нейрореабилитационных препаратов в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами.

3. Реконвалесценты серозных менингитов подлежат обязательному диспансерному мониторингу на протяжении 3 лет, а при наличии очаговой симптоматики сроки определяются индивидуально, с дифференцированным проведением клинико-инструментального обследования в зависимости от характера ликворологических изменений в остром периоде заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Конеев К. И. Применение нейромультивита в лечении серозных менингитов / Росин Ю.А., Иванова М.В., Иванова ГЛ., Карасев В.В. // Материалы научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» - СПб., 2002. - С. 318

2. Конеев К.И. Клинико-морфологические параллели при клещевых диссеминированных энцефаломиелитах у детей и подростков / Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова Г.П., Старшинов Я.Ю., Васильева Ю.П. // Материалы научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» - СПб., 2002. - С. 318-319

3. Конеев К. И. Нейромиалгический синдром при инфекционных заболеваниях у детей / Скрипченко Н.В., Команцев В.Н., Зинченко А.П.,

Карасев В.В., Сиземов А.Н., Пульман Н.Ф. // Журнал неврологии и психиатрии.

- №4.-2003.-С. 14-19

4. Конеев К.И. Новые возможности коррекции нейрометаболизма при серозных менингитах у детей / Скрипченко Н.В., Росин Ю.А., Иванова М.В. // Материалы VIII конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» - М., 2003. - С. 335

5. Конеев К.И. Перспективы совершенствования терапии серозных менингитов у детей / Скрипченко Н.В., Росин Ю.А., Иванова М.В., Карасев В.В. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные фундаментальные и научные проблемы инфекционной патологии у детей» - СПб., 2003. - С. 69-70

6. Конеев К.И. Серозные менингиты у детей: Возможности улучшения исходов заболевания / Скрипченко Н.В., Росин Ю.А., Иванова М.В., Иванова Г.П., Вильниц А.А., Карасев В.В. // Материалы «VI Российского съезда врачей-инфекционистов» - СПб., 2003. - С. 181

7. Конеев К.И. Энцефабол при лечении серозных менингитов у детей / Скрипченко Н.В., Росин Ю.А., Иванова М.В., Карасев В.В. // Тезисы доклада X Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003 - С. 35

8. Конеев К.И. Энтеровирусный менингит // Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей / М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко.

- М.: Медицина, 2004. - С. 337-343

9. Конеев К.И. Исходы серозных менингитов различной этиологии у детей / Н.В. Скрипченко, ЮА Росин, М.В. Иванова, В.В. Карасев //Детские инфекции .-№3.-2004.-С. 11-15

10. Конеев К.И. Способ прогнозирования исходов серозных менингитов у детей. / Скрипченко Н.В., Росин Ю.А. // Приоритетная справка на изобретение № 2004102285 от 26 января 2004. -12 с.

11. Конеев К.И. Иксодовый клещевой боррелиоз у детей (патогенез, клиника, терапия, диспансеризация). Пособие для врачей / Скрипченко Н.В., Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Мурина ЕА, Аксенов ОА, Каманцев В.В., Васильева Ю.П., Иванова ГЛ., Иванова М.В., Вильниц АЛ., Карасев В.В., Пульман Н.Ф., Лозебник ТА, Антыкова Л.П. - СПб., 2004. - 48 с.

12. Конеев К.И. Характеристика церебральной гемодинамики при серозных менингитах у детей / Скрипченко Н.В., Росин Ю.А. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» - СПб., 2004. - С. 78

»221 9 9 в

РНБ Русский фонд

2005-4 21721

Серозные менингиты (СМ) являются распространенными формами поражения центральной нервной системы, частота которых в структуре нейроинфекций достигает 25 -30% [Куприна Н.Н., 2002; Скрипченко Н.В. 2000]. Дети и подростки составляют 65-78% среди заболевших СМ [Лобзин B.C., 1983; Зинченко А.П., 1986; Цукер М.Б., 1986]. В последние годы наблюдается рост заболеваемости СМ, в этиологии которых имеют значение не только вирусы: энтеровирусы, герпесвирусы, вирус лихорадки Западного Нила, ВИЧ и другие, но и бактерии, такие как туберкулезные палочки, лептоспиры, грибы рода кандида, боррелии и эрлихии [Вашукова С.С., 1985; Густов А.В. и др., 1998; Карлов В.А., 2001; Вепу D.S., 1999; Cherry J.D., 1992; Huhn G.D. et al., 2003]. Тенденции распространения заболевания по-прежнему указывают на возникновение и спорадических случаев, и эпидемий с охватом сотен и даже тысяч людей [Учайкин Г.Ф. и др., 2003; Rotbart Н.А. et al., 1998]. Основу клинической картины СМ составляют общемозговые и менингеальные симптомы, выраженность которых отражает степень воспалительных и гемоликвородинамических нарушений [Зайцев И.А., 1990; Биттерлих JI.P., 1987; Морозов Н.А., 1996]. Несмотря на то, что основной диагностики СМ является исследование ликвора, возможности этого метода далеко не исчерпаны. Известно, что избыточный объем цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в желудочках мозга и субарахноидальном пространстве возникает не только в результате раздражения сосудистых сплетений желудочков и гиперпродукции ликвора, но и за счет увеличения артериального давления, нарушения венозного оттока, а также интратекального нарастания вазогенного белка и натрия из-за повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера [Зайцев И.А., 1999; Grybill J. R. et al., 2000; Miller J.D., 1988 ].

Исследования последних лет показали, что на течение и исход нейроинфекций влияют не только степень микробной инвазии, особенности клеточного и гуморального иммунитета организма, но и состояние мозгового кровообращения, степень дисциркуляторных расстройств и интратекальной ишемии [Коненко В.В., 1989; Королева М.Н., 2000; Насыров Р.А., 1995;

Никоненко М.В., 2001; Росин Ю.А., 1999]. Полагают, что церебральные ангиодистонические нарушения связаны как с воздействием микроорганизмов на вегетативные структуры, иннервирующие сосуды, так и с активацией синтеза клетками ЦНС (астроцитами, микроглией), иммуннокомпетентными клетками крови регуляторных пептидов цитокинов, среди которых наиболее значимым при внутримозговом инфекционном процессе является фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) [Скрипченко Н.В., 1998; Томников М.А., 2000]. Провоспалительный монокин ФНО-а с одной стороны является примирующим фактором, повышающим чувствительность астроцитов к воздействию антигена, провоцирует локальные воспалительные реакции и эндотелиальную дисфункцию, а с другой - оказывает прямой защитный эффект на клетки нервной системы благодаря своей антивирусной активности [Стефании Д.В., 1996; Конькова А.П., 2001; Azuma Н. et al., 1998; Van Furs A. et al., 1996]. Однако механизмы взаимосвязей внутричерепной гипертензии, ФНО-а, мозгового кровотока и их роль в развитии, течении и исходах воспалительного процесса при СМ у детей практически не изучены.

Цель исследования:

Уточнить патогенетические механизмы развития серозных менингитов у детей путем изучения ликворологических и церебральных гемодинамических параметров, для совершенствования терапии и диспансеризации реконвалесцентов.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру серозных менингитов у детей, характер течения заболевания и исходы в зависимости от этиологии и возраста.

2. Оценить ликворологические изменения при серозных менингитах у детей различной этиологии и уточнить особенности клинических проявлений с учетом степени плеоцитоза.

3. Определить взаимосвязь между ликворологическими изменениями и нарушением церебральной гемодинамики у больных с серозными менингитами в течении нейроинфекционного процесса.

4. Уточнить роль ФНО-а в цереброспинальной жидкости при серозных менингитах в генезе ликворо- и гемодинамических нарушений.

5. Усовершенствовать терапию и диспансеризацию при серозных менингитах у детей.

Научная новизна исследования

Изучены клинические проявления и исходы серозных менингитов у детей в зависимости от этиологии, возраста и характера течения заболевания. Выявлены особенности клинических симптомов серозных менингитов при различной степени выраженности ликворологических изменений. Уточнена роль церебральных изменений ликворо- и гемодинамики в генезе серозных менингитов и определены клинико-лабораторные критерии прогнозирования заболевания. Установлены особенности экспрессии ФНО-а в цереброспинальной жидкости при серозных менингитах различной степени тяжести. Разработана дифференцированная терапевтическая тактика серозных менингитов у детей и диспансеризация реконвалесцентов.

Научно-практическая значимость исследования

Разработанные клинико-ликворологические и гемодинамические критерии прогнозирования тяжести течения и исходов серозных менингитов позволяют на ранних сроках заболевания определить тактику ведения пациентов как в острый период заболевания, так и в периоде реконвалесценции.

Уточнение патогенетической роли гемо- и ликвородинамических и иммунологических нарушений при серозных менингитах обосновывает необходимость проведения дифференцированной тактики терапии и диспансеризации, что предупреждает формирование органических резидуальных проявлений.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела нейроинфекций НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга, ДИБ №5 г. Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Ижевска, Череповца, Казани, районной больницы г. Гатчина и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП СПбГПМА.

Апробация работы и внедрение ее результатов

Основные результаты работы доложены на научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2002г.); на VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003); на Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004); на Всероссийских научно-практических конференциях «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2003), «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2004), «Современные фундаментальные и научные проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003); на XXV Итоговой научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2003); на VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003); на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); на заседаниях Ассоциации взрослых и детских неврологов (Санкт-Петербург, 2003, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 - в центральных журналах, 2 - пособие для врачей, 10 - в материалах конференций. По результатам проведенных исследований получена приоритетная справка № 2004102285 от 26 января 2004 г.

Личный вклад автора

Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 207 больных серозными менингитами, в том числе и при наблюдении в катамнезе на протяжении 3 лет. Проводился анализ первичной документации и амбулаторных карт пациентов. Результаты обследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, StatSoft Statistica v6.0. Автором отрабатывалась новая терапевтическая тактика и схема диспансеризации реконвалесцентов при серозных менингитах у детей. Разработана логистическая регрессионная модель прогноза исходов серозных менингитов у детей. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексная оценка клинико-ликворологических и гемодинамических параметров при серозных менингитах у детей в остром периоде и использование математической модели прогноза позволяют прогнозировать течение и исходы заболевания.

2. В патогенезе серозных менингитов у детей приоритетную роль играют ликворо- иммунологические и гемодинамические нарушения, обуславливающие тяжесть интратекального воспаления.

3. Эффективность лечения СМ у детей определяется дифференцированным назначением дегидратационных, сосудистых и противовоспалительных средств в зависимости от степени плеоцитоза и ликворного давления, и адресным осуществлением диспансерного мониторинга на всех этапах катамнестического наблюдения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 13 рисунками, 2 фотографиями больных, 2 снимками магнитнорезонансной томографии головного мозга, 6 выписками из истории болезни. Указатель литературы содержит 248 источников, из них 134 - отечественных, 114 — зарубежных.

выводы

1. Серозные менингиты у детей отличаются этиологическим полиморфизмом с преобладанием вирусной природы заболевания (до 70%) по сравнению с бактериальной (3,4%). Доминируют серозные менингиты, вызванные энтеровирусами (до 61,8%), характеризующиеся преимущественно среднетяжелым течением с формированием у 2/3 пациентов функциональных и органических нарушений ЦНС. Серозные менингиты развиваются, как правило, у детей старше 8 лет (64,9%), в клинической картине которых преобладают менингеальные симптомы в отличии от общемозговых, которые доминируют у больных раннего возраста.

2. При серозных менингитах у детей характер ликворологических нарушений определяется этиологией заболевания. Выраженные изменения ликворного и мозгового перфузионного давления, плеоцитоза отмечаются преимущественно при серозных менингитах иерсиниозной, клещевой и паротитной этиологии. Корреляция между уровнем плеоцитоза и тяжестью клинических проявлений в 60% случаев отсутствует.

3. Наличие прямой корреляционной связи между степенью повышения ликворного и мозгового перфузионного давления, выраженностью нарушений церебрального кровотока и характером исхода заболевания свидетельствует об их роли в патогенезе серозных менингитов в различные периоды заболевания.

4. В генезе ликвородинамических нарушений при серозных менингитах у детей имеет значение уровень экспрессии ФНО-а в ЦСЖ, степень возрастания которой или его отсутствие в острый период заболевания обусловливает тяжесть интратекального воспаления.

5. Исходы серозных менингитов у детей зависят как от своевременности проведения терапии, предусматривающей дифференцированное назначение дегидратационных, сосудистых и противовоспалительных средств, так и от тактики диспансерного мониторинга на всех этапах катамнестического наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования характера течения заболевания и определения терапевтической тактики у больных с серозными менингитами целесообразно проведение в острый период заболевания диагностической люмбальной пункции с измерением степени ликворного давления и уровня плеоцитоза, и ультразвуковой транскраниальной допплерографии сосудов головного мозга с оценкой систолической скорости во внутренней сонной и задней мозговой артериях, признаков венозной дисциркуляции с последующим комплексным анализом с помощью в математической модели прогноза,

2. Терапевтическая тактика при серозных менингитах у детей должна быть дифференцированной в зависимости от степени плеоцитоза и уровня ликворного давления в острый период заболевания: при наличии плеоцитоза менее 300 кл/мкл и ликворного давления менее 15 мм.рт.ст. показано назначение только нейрометаболитов и нейровитаминов; тогда как, при плеоцитозе менее 300 кл/мкл, при ликворном давлении более 15 мм.рт.ст., необходимо дополнительное включение в терапию дегидратационных и сосудистых средств; при плеоцитозе свыше 300 кл/мкл и ликворном давлении менее 15 мм.рт.ст. — применение нестероидных противовоспалительных средств без дегидратационной терапии; при серозных менингитах, протекающих с плеоцитозом более 300 кл/мкл и ликворном давлении выше 15 мм.рт.ст., показано комплексное назначение сосудистых, дегидратационных и нейрореабилитационных препаратов в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами.

3. Реконвалесценты серозных менингитов подлежат обязательному диспансерному мониторингу на протяжении 3 лет, а при наличии очаговой симптоматики сроки определяются индивидуально, с дифференцированным проведением клинико-инструментального обследования в зависимости от характера ликворологических изменений в остром периоде заболевания.