Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-лабораторная характеристика интратекального гомеостаза при нейроинфекциях у детей

я

Мазаева Екатерина Михайловна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТРАТЕКАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ

14.01.09- инфекционные болезни 14.03.10 -клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 2014

2 4 июл 2014

005550846

005550846

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Скрипченко Наталья Викторовна Доктор биологических наук Алексеева Лидия Аркадьевна

Официальные оппоненты:

Тимченко Владимир Николаевич - „доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней у детей имени М.Г. Данилевича, заведующий

Эмануэль Владимир Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, вице-президент Российской Ассоциации медицинской лабораторной диагностики, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», кафедра клинической лабораторной диагностики, заведующий

Ведущая организация:

Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования « Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации». ^

Защита диссертации состоится 2014 года в^ час на заседании

диссертационного совета при ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» (197022, г Санкт-Петербург, ул. Рентгена д. 12, ауд. 12, 6 этаж)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» по адресу 197022,г. Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого,6-8

Автореферат разослан » & У 2014г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Альберт Леонидович Александров

Актуальность

Нейроинфекционные заболевания у детей продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с их повсеместной распространенностью, тяжестью течения и высоким процентом инвалидизирующих последствий (Скрипченко Н.В., 2013). Тяжесть течения и исход нейроинфекционного процесса определяется этиологией заболевания, адекватностью терапии и своевременной диагностикой осложнений (Сорокина М.Н., 2004; Лобзин B.C., 2010; Скоромец A.A., 2011; Исаков В.А., 2012). По современным представлениям ведущая роль в патогенезе нейроинфекций отводится патологическим процессам, происходящим в забарьерной зоне, то есть за гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и приводящим к изменениям ннтратекального гомеостаза. Интратекальный гомеостаз - динамическое взаимодействие всех компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), направленное на сохранение устойчивого состояния для обеспечения оптимального функционирования ЦНС (Макаров А.Ю. 2009). Приоритетное значение в дисфункции интратекального гомеостаза принадлежит нарушению нейроиммунных механизмов центральной нервной системы (ЦНС). Начало формирования этих процессов связано с повышением проницаемости ГЭБ и проникновением в ЦНС инфекционных агентов, выступающих в роли триггера клеток иммунного реагирования (Железникова Г.Ф., 2008; Архипов Г. С., 2005; Данилов Д. Б., 2005; Пикалюк B.C., 2010; Karen Edmond, 2011). Известно, что при нейроинфекциях патологический процесс происходит как в крови, что обусловлено вирусемией и бактериемией, так и в интратекальном пространстве, куда поступают микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности в связи с увеличением проницаемости ГЭБ (Лобзин Ю.В.,1988; Одинак М.М., 2009). Так, в результате микробной инвазии развивается гиперпродукция провоспалительных цитокинов стимулированными клетками эндотелия мозговых сосудов, астроцитов, микроглии. Цитокины активируют фосфолипазу А 2 и рецепторы адгезии эндотелия, что способствует повышению проницаемости ГЭБ и проникновению белков острой фазы, лейкоцитов в ЦСЖ. С другой стороны, повреждение эндотелия сосудов приводит к нарушению гемо - и ликвородинамики, развитию вазогенного отека головного мозга (ОГМ) и эндотелиальной дисфункции с развитием церебрального васкулита (Эмануэль В.Л., 2002; Егорова Е.С, 2009). Вследствие этих патологических процессов происходит усиленное поступление в ЦСЖ

высоко- и низкомолекулярных компонентов, действие которых направлено на устранение токсинов микроорганизмов, продуктов метаболизма, свободных радикалов, регуляцию кровотока и иммунных реакций, трофику нервной ткани. Однако при избыточном поступлении они способствуют чрезмерному воспалению, ОГМ, повреждению мозговой паренхимы (Карасев В.В., 2002). Степень выраженности интратекального воспаления определяет тяжесть течения и исход заболевания.

В современной литературе дискутируются вопросы о значении про- и противовоспалительных цитокинов, белков острой фазы (БОФ) для дифференциальной диагностики, оценки тяжести воспалительного процесса в ЦНС. По мнению ряда авторов (Протасеня И.И., 2010;Нартов П.В., 2011; Baricello Т., 2009; Kleine Т.О., 2009; Hsieh С.С., 2009; Pinto Junior, 2011; HamediA., 2012; Bociaga-Jasik M., 2012) определение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов в ЦСЖ целесообразно для дифференциальной диагностики менингитов, оценки тяжести воспалительного процесса в ЦНС и прогноза его течения. Показано значение изменений белков и пептидов ЦСЖ в патогенезе и клинической лабораторной диагностике нейроинфекционных заболеваний у детей (Алексеева Л.А., 2010). В то же время закономерности развития интратекального воспаления и участие в них цитокинов и БОФ остаются не выясненными. Это обосновывает актуальность дальнейшего изучения состояния интратекального гомеостаза при нейроинфекциях у детей. Степень разработанности темы исследования. Основанием для проведения диссертационного исследования послужили результаты научных открытий в области изучения патогенетических механизмов нейроинфекционных заболеваний и значение цитокинов и белков острой фазы для клинической лабораторной диагностики. Практически отсутствуют исследования, касающиеся их динамики при различных нозологических формах нейроинфекционных заболеваний у детей, диагностической и прогностической значимости, что обуславливает актуальность данной темы. Цель исследования. Охарактеризовать состояние интратекального гомеостаза при нейроинфекциях у детей путем исследования цитокинов и белков острой фазы в цереброспинальной жидкости.

Задачи:

1. Изучить особенности клинических проявлений нейроинфекций у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания.

2. Определить динамику белков острой фазы в цереброспинальной жидкости при нейроинфекциях у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания.

3. Охарактеризовать содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в цереброспинальной жидкости при нейроинфекциях у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания.

4. Сопоставить динамику белков острой фазы и цитокинов при бактериальных гнойных менингитах у детей.

5. Определить диагностическое и прогностическое значение белков острой фазы и цитокинов при нейроинфекциях у детей.

Научная новизна исследования. Установлено, что при бактериальных гнойных менингитах в 40% случаев имела место крайняя степень тяжести заболевания у детей с гемофильными менингитами в возрасте от 1-го до 3-х лет, осложненная развитием отека головного мозга. При серозных менингитах у детей заболевание имело среднетяжелую степень тяжести вне зависимости от возраста и этиологии. Вирусные энцефалиты во всех возрастных группах имели тяжелую степень тяжести, с развитием неврологического дефицита. Особенно тяжело протекали герпесвирусные энцефалиты с развитием в 60% фокальных судорог и гемипарезов. Выявлено, что при серозных менингитах, бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах изменения концентраций белков острой фазы и цитокинов в цереброспинальной жидкости зависели от этиологии, возраста и степени тяжести заболевания, что являлось определяющим в формировании характера течения заболевания. Установлен характер изменений провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4) цитокинов в цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах, серозных менингитах и вирусных энцефалитах, показана их прогностическая и патогенетическая роль в формировании тяжести заболевания. Определено значение белков острой фазы (СРБ вч, альбумин, альфа1-АТ, альфа2-МГ, гаптоглобин, трансферрин) для мониторинга за течением заболевания и эффективностью терапии при бактериальных гнойных менингитах. Доказана возможность определения

концентрации гаптоглобина в цереброспинальной жидкости для ранней дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных менингитов у детей. Представлена концепция патогенеза нейроинфекций.

Теоретическая и практическая значимость работы. Исследование белков острой фазы, про- и противовоспалительных цитокинов в ЦСЖ при нейроинфекциях у детей позволяет не только уточнить патогенез заболевания, но и провести дифференциальную диагностику между серозным и гнойным характером воспаления оболочек мозга, прогнозировать тяжесть течения заболевания. Основные положения, выносимые на защиту:

1.Тяжесть нейроинфекций у детей связана с изменениями в интратекальном пространстве, которые характеризуются увеличением белков острой фазы, про- и противовоспалительных цитокинов в цереброспинальной жидкости и являются определяющими в формировании характера течения, тяжести и исходов заболевания.

2. Для дифференциальной диагностики серозного и гнойного интратекального воспаления может быть использовано определение в ЦСЖ уровня гаптоглобина: при концентрации не превышающей 0,7 мг/дп, диагностируют вирусный менингит, при концентрации свыше 0,7 мг/дл - бактериальный менингит.

3. Прогнозирование степени тяжести бактериальных гнойных менингитов у детей базируется на определении уровня ИЛ-10, альфа 1- антитрипсина в ЦСЖ в острый период и в динамике заболевания, что позволяет также оценить адекватность терапии и проводить её своевременную коррекцию.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Степень достоверности результатов исследования определяется обследованием 114 пациентов с нейроинфекционными заболеваниями, применением современных методов клинико-лабораторной диагностики и адекватной статистической обработкой полученных данных с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003-2007 и Statistica 7 для Windows.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на III Российской НПК «Актуальные проблемы бактериальных и вирусных менингитов» (Москва, 2012г); XXX III итоговой научно - практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт - Петербург, 2013); на научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии -

2013» (Санкт - Петербург, 2013); П1 Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2013); TV Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт -Петербург, 2013); V российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: Опыт, инновации, достижения» (Санкт - Петербург, 2013); VIII Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: Проблемы и пути их решения» (Санкт -Петербург, 2013); X Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2013); на VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально значимых заболеваний» (Санкт -Петербург, 2013).

Работа удостоена диплома II степени на конкурсе молодых ученых в рамках XII Конгресса детских инфекционистов России (Москва, 2013).

Внедрение результатов научных исследований в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы отделения нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГБУ НИИДИ ФМБА России, инфекционных отделений Детской инфекционной больницы №5 Н.Ф. Филатова г. Санкт - Петербурга, Архангельской областной детской клинической больницы им П. Г. Выжпецова, Вологодской детской областной больнице и республиканской детской больницы республики Коми, г. Сыктывкар.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи в журналах не входящих в перечень ВАК, 10 - в материалах научно - практических конференций, оформлена 1 заявка на изобретение (приоритетная справка № 2013158789 от 27.12.2013 г «Способ дифференциальной диагностики менингитов у детей»).

Личный вклад автора. Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана методология проведения и дизайн комплексного научного исследования, выполнен сбор, статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных. Автор принимал участие в выполнении биохимических и цитологических методов исследования. Полученные результаты проанализированы и обобщены. Структура диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных

исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 28-ю таблицами, 5-ю рисунками. Список литературы включает 130 источников: 82 отечественных и 48 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Под наблюдением находилось 114 пациентов в возрасте от 1 месяца до 17 лет, находившихся на лечении в отделении нейроинфекций и органической патологии нервной системы и отделении реанимации и интенсивной терапии ФГБУ НИИДИ ФМБА г. Санкт-Петербурга за период с 2010 по 2013 год (табл. 1).

Таблица 1 Характеристика этиологической и возрастной структуры детей с нейроинфекциями (п-114)

Нозологическая Возраст детей

форма^/ 0-11мес 1-3 года 4-7 лет 8-12лет 13-17лет ИТОГО

/ п % п % п % п % п % п %

у/ Этиология заболевания

БГМ, п-42

Гемофильная 3 15 7 35 5 25 2 10 3 15 20 100

Менингококковая 7 36,8 7 36,8 4 21,0 - - 1 5,3 19 100

Неуточненная - - 1 33,3 1 33,3 - - 1 33,3 3 100

СМ, п-52

Энтеровирусная - - 2 8 7 28 11 44 5 20 25 100

Неуточненная - - - - 7 35 7 35 6 30 20 100

Смешанная - - 1 25 - - 2 50 1 25 4 100

Боррелиозная - - - - 1 100 - - - - 1 100

Герпесвирусная - - 1 100 1 100

Парвовирусная 1 100 1 100

ВЭ, п-20

Герпесвирусная - - - - 3 60 1 20 1 20 5 100

Энтеровирусная - - 2 66,6 - - - - 1 33,3 3 100

Неуточненная - - 1 33,3 - - - - 2 66,6 3 100

Клещевые энцефалиты - - - - 2 66,6 - - 1 33,3 3 100

Смешанная - - 1 20 3 60 - - 1 20 5 100

Парвовирусная 1 100 - - 1 100

ИТОГО 10 23 33 24 24 114

Контрольную группу составили 23 ребенка с острой респираторной инфекцией с менингеальными явлениями, люмбальная пункция которым проведена с целью исключения менингита. Комплексное клинико-неврологическое обследование всех пациентов проводилось с момента госпитализации больных в клинику ФГБУ НИИДИ

ФМБА России с последующим ежедневным динамическим осмотром в стационаре в течение всего периода госпитализации и амбулаторно после выписки через 6 и 12 месяцев.

Проводили оценку степени тяжести нейроинфекций по совокупности выраженности клинических проявлений:

- для средней степени тяжести нейроинфекций было характерным наличие умеренных общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов, отсутствие очаговой неврологической симптоматики и осложнений;

- для тяжёлой степени тяжести было характерным наличие выраженных общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов, наличия осложнений и/или очаговых проявлений, нарушения сознания до 10 баллов по шкале Глазго комы;

- крайне тяжёлая степень тяжести нейроинфекций характеризовалась наличием судорожно-коматозного статуса, выраженной очаговой симптоматики, нарушения сознания ниже 9 баллов по шкале Глазго комы, что требовало перевода на ИВЛ. Выраженность симптомов оценивалась в баллах (1балл - симптом отсутствует, 2 -умеренно выражен, 3- выражен).

Всем больным проводилось стандартное исследование цереброспинальной жидкости, включавшее определение общего белка и цитоза с дифференциацией клеток на моно- и полинуклеары. Уровень провоспалительных (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) в ЦСЖ определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Цитокин» (Россия) на иммуноферментном анализаторе «Sunrise» (TECAN, Австрия). Методом количественной иммунотурбидиметрии определяли белки острой фазы в ЦСЖ. Для определения концентрации альбумина, альфа1-антитрипсина, альфа2-макроглобулина, трансферрина, гаптоглобина использовались готовые сертифицированные тест-системы фирмы Sentinel (Италия), для определения С-реактивного белка высокочувствительного (СРБ вч) - наборы фирмы BioSystems (Испания). Исследование проводилось в острый период и период ранней реконвалесценции (на 5 сутки при БГМ, на 10-14 сутки при СМ). Выбор цитокинов и белков острой фазы обоснован их регуляторными свойствами, направленными как на активацию воспаления, так и на его ограничение. Этиологическая диагностика включала исследование сыворотки крови и ЦСЖ на бактериальные и вирусные агенты в лаборатории отдела молекулярной микробиологии и эпидемиологии

ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела - ведущий научный сотрудник, д.м.н., профессор С.В. Сидоренко). Проведение серологических методов диагностики вирусов осуществлялось в вирусологической лаборатории отдела вирусологических и молекулярно-биологических методов исследования ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела - ведущий научный сотрудник, д.б.н. Е.А. Мурина). Бактериологическая диагностика проводилась методами выделения возбудителей из крови и ЦСЖ, выявления бактериальных антигенов методом латекс-агглютинации из биологических сред (руководитель бактериологической лаборатории ФГБУ НИИДИ ФМБА России д.б.н. Кветная А.С.).

Статистический анализ полученных результатов осуществлялся с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003-2007 и Statistica 7 for Windows. Проводился расчет средних величин и их доверительных интервалов, вычисление стандартных ошибок, определение нормальности выборки методом Колмогорова-Соколова. Для сравнения двух независимых выборок использовались t-критерий Стьюдента, непараметрический U-тест Манна - Уитни, у^ Пирсона. Корреляционный анализ проводился с использованием параметрических (критерий Пирсона) и непараметрических (критерий Спирмена) методов. Различия считались значимыми при р<0,05.

Клиническая характеристика нейроинфекций у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания

В ходе проведенного исследования установлено, что среди БГМ преобладали менингиты гемофильной этиологии (47%), которые в 74% случаев имели место у детей в возрасте до 3 лет. Начало заболевания чаще было подострым с госпитализацией в клинику позднее 3-х суток в 52,6% случаев. В 62,3% развитию менингита предшествовали явления острой респираторной инфекции. В 15% случаев заболевание дебютировало с эпизода тонико-клонических судорог. В клинической картине превалировал общеинфекционный и менингеальный синдромы. Больные поступали в состоянии оглушения (27,5%), сопора (20%). В 47,4% развитие заболевания сопровождалось развитием ОГМ. При менингококковой природе заболевания в 60% заболевание протекало в смешанной форме (менинококцемия + менингит), у остальных детей наблюдался изолированный менингит. У всех детей отмечалось типичное течение заболевания с острым началом, фебрильной лихорадкой, появлением геморрагической

сыпи при смешанной форме. У 35% детей заболевание сопровождалось развитием септического шока. Группу детей с менингитами неуточненной этиологии составили 3 пациента. В клинической картине доминировали общеинфекционный, общемозговой синдромы, в то время как менингеальный синдром был выражен умеренно. При сопоставлении БГМ разной этиологии установлена большая продолжительность общемозгового (3,3±0,5дня) и менингеального (9,5±0,7дня) синдромов при гемофильных менингитах в сравнении с менингококковыми (1,7±0,3 и 8,2±0,8 дня соответственно). При менингококковых менингитах превалировали осложнения системного и органного характера (септический шок, миокардиты) в 30%, тогда как у пациентов с гемофильным менингитом наблюдали осложнения со стороны центральной нервной системы (ОГМ в 47,7%, гипертензионый синдром в 36,8%, субдуральный выпот в 26,3%). Установлена зависимость клинических проявлений от возраста. У детей до 3-х лет преобладали общеинфекционные и общемозговые симптомы над менингеальными, в 56% случаев выявлены осложнения со стороны ЦНС, что вероятно, обусловлено анатомо-физиологическими особенностями головного мозга детей раннего возраста. У детей старше 3 лет имела место выраженная общемозговая и менингеальная симптоматика, частота осложнений составляла 40%. В группе детей с БГМ средняя степень тяжести имела место в 26,2% случаев, тяжелая степень - в 33,3%, крайне тяжелая - в 40,5%. Последняя была обусловлена в 75 % развитием ОГМ, в 15 % -судорожно - коматозным состоянием. Выявлено, что при гемофильном менингите преобладала (71%) крайне тяжелая степень тяжести, тогда как при менингококковом менингите - тяжелая (50%). В возрасте с 1 до 3 лет в 40% случаев заболевание имело крайнюю степень тяжести.

В ходе проведенного анализа серозных менингитов у детей установлено, что в этиологической структуре преобладали менингиты энтеровирусной этиологии (49%), которые имели место у 64 % пациентов в возрасте 8-17 лет. В 95% случаев заболевание имело среднетяжелую степень тяжести. При серозных менингитах энтеровирусной этиологии в 2% случаях зарегистрирована герпангина, в 10% мышечные боли, у 5% гастроинтестинальный синдром. Менингеальные симптомы имели место у всех детей и сохранялись в среднем 11,9±0,65 дней. Менингиты смешанной и боррелиозной этиологии составили незначительную часть обследованных пациентов (8%). У детей этих групп отмечены более выраженные менингеальные симптомы и длительное

сохранение менингеальных и общемозговых симптомов, составивших в среднем 13,6±2,3 и 3,5±0,65 дня соответственно, более частое вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы (кардиопатии), в отличие от менингитов энтеровирусной и неуточненной этиологии. Продолжительность лечения в стационаре также была максимальной при смешанной этиологии СМ (20,5±2,4) в сравнении с энтеровирусной и неуточненной (17,4±0,4 и 17,6±0,5 дней соответственно).

В этиологической структуре вирусных энцефалитов 60% составили герпесвирусные, клещевые и смешанные энцефалиты. Среди заболевших преобладали дети в возрасте 4-7 лет. Клещевые энцефалиты характеризовались развитием на фоне общеинфекционного и менингеального синдромов гемипарезов и атаксии. При герпесвирусных энцефалитах у всех обследованных очаговая симптоматика проявлялась в виде судорожного синдрома (в 60% случаев - фокальные судороги), атаксии и гиперкинезов в 60% случаев. При энтеровирусных энцефалитах имел место выраженный общемозговой синдром, у 33% больных в острый период выявляли гиперкинезы. При анализе исходов вирусных энцефалитов выявлено, что лишь в 20% случаев пациенты выписывались с выздоровлением, в остальных случаях отмечался неврологический дефицит различной степени выраженности.

Характеристика изменений состава цереброспинальной жидкости при различных нозологических формах нейроинфекций у детей

Анализ состава ЦСЖ при БГМ, выявил многократное увеличение цитоза и уровня общего белка в остром периоде заболевания, в среднем: цитоз- 5864,5±922,8*10б/л, общий белок -1,52±0,14г/л. К периоду реконвалесценции отмечено их снижение, не достигающее уровня «нормы». Выявлены различия в зависимости от этиологии и возраста детей. Так, в остром периоде установлена тенденция к увеличению общего белка и цитоза при гемофильном менингите по сравнению с менингитами менингококковой и неуточненной этиологии. У детей 8-12 лет при менингококковом менингите обнаружен более значительный плеоцитоз и уровень белка, тогда как при гемофильных менингитах эти показатели были выше в группе детей с 1-го года до 3-х лет. При серозных менингитах в остром периоде средние значения цитоза и общего белка были существенно ниже и составили 347,09±78,2х106/л, 0,47±0,05г/л соответственно. Более высокий плеоцитоз выявлен при неуточненной этиологии менингитов (в среднем 501,9±196,3*10б /л), уровень общего белка - при

энтеровирусных менингитах (в среднем 0,47±0,05г/л). Отмечена тенденция к увеличению цитоза и общего белка в группе детей 13-17 лет. В период реконвалесценции отмечалось снижение всех показателей при сохранении незначительного плеоцитоза (до 120,7*106/л) у 7% детей. При вирусных энцефалитах уровень цитоза и общего белка в среднем составил 9,2 ± 4,8*106 /л и 0,4±0,1 г/л соответственно. Самые высокие показатели отмечены при клещевых энцефалитах (общий белок достигал 0,5 г/л, плеоцитоз 448 *106/л).

При анализе цитокинового статуса в остром периоде БГМ в ЦСЖ установлено достоверное увеличение про- и противовоспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой. В стадии реконвалесценции концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 также достоверно превышали контрольные показатели, несмотря на снижение по сравнению с острым периодом (табл.2).

Таблица 2 Характеристика концентраций цитокинов в цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах в динамике заболевания

Цитокины Концентрация цитокинов в ЦСЖ (пг/мл), М±т

Острый период (п=28) Период ранней реконвалесценции (п=20) Контроль (п=22)

ИЛ-13 17,9±3,8*° 4,96±2,05 2,69±0,84

ИЛ-6 650,5±64,0*" 27,95±5,12* 5,91±1,83

ИЛ-8 182,5±38,23" 40,8±9,19 14,33±7,71

ИЛ-4 19,33±3,48 12,67±2,96 8,96±3,16

ИЛ-10 230,5±73,21*° 54,03±18,12* 1,15±0,34

- достоверные отличия от контроля (р<0,05)

"-достоверные отличия острого периода от периода реконвалесценции (р<0,05)

Выраженное увеличение ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 ассоциировало с тяжелой и крайне тяжелой степенью тяжести (табл.3).

Таблица 3 Характеристика концентраций цитокинов в цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах в зависимости от степени тяжести заболевания

Цитокины Концентрация цитокинов в ЦСЖ в острый период (пг/мл), М±ш

Средней тяжести (п=6) Тяжелое (п=13) Крайне тяжелое (п=12)

ИЛ-1Р 43,5±32,2 33,3±17,8 22,0±5,2

ИЛ-6 296,7±136,9 767,2±74,8 1667,1±732,9

ИЛ-8 92,0±52,7 191,2±66,2 171,0±57,6

ИЛ-4 16,2±5,6 17,7± 2,9 27,3 ±7,8

ИЛ-10 13,3±5,3 200,1±55,9* 431,4±191,9*

- достоверные отличия от среднетяжелой степени тяжести (р<0,05)

Частота встречаемости выраженного увеличения цитокинов (свыше 100 пг/мл) достоверно различалась в зависимости от тяжести БГМ. При тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести БГМ уровни ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 превышали 100 пг/мл в 85%, 61% и 63% случаях соответственно, тогда как при среднетяжелой степени - в 46%, 25% и 1,0 % соответственно. В то же время достоверных различий средних значений, за исключением концентрации ИЛ -10, не выявлено, что, вероятно, обусловлено их широким разбросом (см. табл.3).

Анализ концентрации белков острой фазы цереброспинальной жидкости при БГМ выявил многократное их увеличение в остром периоде заболевания по сравнению с

контрольными показателями (табл.4).

Таблица 4 Характеристика концентраций белков острой фазы в цереброспинальной жидкости в разные периоды бактериальных гнойных менингитов у детей

Показатели ликвора Концентрация белков острой фазы в ЦСЖ (мг/дл), М±т

БГМ, п=42 Контроль, п=23

Период М±т

СРБвч острый 2,28±0,3* 0,06±0,008

ранней реконвал. 0,17±0,05*

Альбумин острый период 86,7±10,3* 17,4±1,85

ранней реконвал. 26,74±2,8*

Альфа 1-АТ острый период 10,99±1,05* 1,48±0,15

ранней реконвал. 4,12±0,6*

Альфа2-МГ острый период 3,82±0,52* 0,14±0,05

ранней реконвал. 0,51±0,07*

Гаптоглобин острый период 2,49±0,37* 0,3±0,03

ранней реконвал. 0,44±0,06

Трансферрин острый 4,71±0,46* 1,94±0,15

ранней реконвал. 2,29±0,18

- достоверные отличия от контроля (р<0,05)

К периоду реконвалесценции отмечена тенденция к снижению концентрации всех исследуемых белков, однако, у части пациентов они не достигали контрольных значений. Более высокий уровень альфа1-АТ и альфа 2-МГ выявлен в этот период у детей с тяжелой и крайне тяжелой степенью тяжести заболевания. Их концентрации превышали аналогичные показатели при среднетяжелой степени БГМ в среднем на 50% и 35% для альфа1-АТ и альфа2-МГ соответственно, ассоциируя с более тяжелыми клиническими проявлениями.

При серозных менингитах установлено достоверное увеличение ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в ЦСЖ по сравнению с контрольной группой с дальнейшим их снижением или нормализацией к периоду реконвалесценции (табл.5).

Таблица 5 Характеристика концентраций цитокинов в цереброспинальной жидкости в разные стадии серозных менингитов у детей

Цитокины Концентрация цитокинов в ЦСЖ (пг/мл), М±ш.

Острый период (п= 38) Период ранней реконвалесценции(п=32) Контроль (п=23)

ИЛ-1Р 5,05±0,89 5,86±0,82 2,69±0,84

ИЛ-6 330,82±42,2*° 16,84±6,75 5,91±1,83

ИЛ-8 145,2±24,81*° 22,31±5,28 14,33±7,71

ИЛ-4 4,25±0,33 9,42±2,69 8,96±3,16

ИЛ-10 30,62±6,8*° 0,84±0,23 1,15±0,34

■"-достоверные отличия от контрольной группы (р<0,05)

0 - достоверные отличия между БГМ и СМ (р<0,05)

При анализе цитокинового статуса при СМ в зависимости от возраста выявлено, что в группах детей 3-7 и 8-12 лет имелась тенденция к увеличению средних значений концентраций провоспалительных цитокинов, в то время как в старшей возрастной группе (13-17 лет) - противовоспалительных. Зависимости концентрации цитокинов от степени тяжести заболевания обнаружить не удалось, так как более 90% детей переносили заболевание средней степени тяжести. Возрастных особенностей содержания цитокинов в этой группе не обнаружено. У 95% детей с энцефалитами в остром периоде не обнаружено увеличения концентрации цитокинов, лишь у одного пациента с клещевым энцефалитом в острый период отмечалось увеличение ИЛ-6 до 500 пг/мл.

При СМ в острый период выявлено увеличение концентрации белков острой фазы в ЦСЖ с дальнейшим снижением или практической нормализацией в стадии ранней реконвалесценции (за исключением концентрации альфа2-МГ), что совпадало с клиническим выздоровлением (табл.6). Анализ возрастных особенностей содержания БОФ при серозных менингитах выявил тенденцию к увеличению альбумина, альфа1-АТ, альфа2-МГ, гаптоглобина в группе детей 13-17 лет. При вирусных энцефалитах в ЦСЖ в острый период отмечено увеличение концентрации гаптоглобина в среднем в 3 раза, остальные показатели не отличались от контрольной группы. Установленные в ходе исследования изменения цитокинового и белкового профиля при исследованных нозологических формах указывают на их роль в патогенезе нейроинфекционных

заболеваний у детей и возможном использовании в клинической лабораторной диагностике.

Таблица 6 Характеристика концентраций белков острой фазы в цереброспинальной жидкости детей при серозных менингитах и вирусных энцефалитах в динамике заболевания

Показатели ликвора Период заболевания Концентрация белков острой фазы в ЦСЖ (мл/дл), М±ш Контроль, п=23

Серозные менингиты, п=34 Вирусные энцефалиты, п=18

СРБвч острый 0,07±0,01 0,12±0,04 0,06±0,008

ранней реконвал. 0,05±0,01

Альбумин острый 35,02±2,84* 32,43±7,17 17,4±1,85

ранней реконвал. 26,0±3,8

Альфа1-АТ острый 2,98±0,46* 1,29±0,38 1, 48±0,15

ранней реконвал. 1,57±0,18

Альфа2-МГ острый 0,58±0,1* 0,37±0,14 0,14±0,05

ранней реконвал. 0,43±0,08*

Гапоглобин острый 0,44±0,07 0,97±0,20* 0,3±0,03

ранней реконвал. 0,3±0,05

Трансферрин острый 2,45±0,2 2,97±0,76 1,94±0,15

ранней реконвал. 2,56±0,26

*-достоверные отличия от контрольной группы (р<0,05)

Патогенетическое и диагностическое значение цитокинов и белков острой фазы при нейроинфекциях у детей

Установлено, что при БГМ в остром периоде достоверно по сравнению с СМ увеличены концентрации в цереброспинальной жидкости ИЛ-10 (17,9±3,8 и 5,05±0,9соответственно), ИЛ-4 (19,33±3,5 и 4,25±0,3соответственно), ИЛ-6 (650,5±64,0 и 330,82±42,2 соответственно), ИЛ-10 (230,5±73,2 и 30,62±6,8 соответственно) (см. табл.3,5), а также концентрации всех изученных белков острой фазы. Эти данные могут быть использованы в качестве дополнительных дифференциально - диагностических показателей. Наиболее точным оказалось определение концентрации гаптоглобина в ЦСЖ (заявка на изобретение, приоритетная справка №2013 158789 от 27.12.2013). При концентрации гаптоглобина в ЦСЖ в остром периоде, не превышающей 0,7 мг/дл,

диагностируют вирусный менингит, при концентрации свыше 0,7 мг/дл -бактериальный менингит. Способ апробирован у 85 детей в возрасте от 1 года до 18 лет. Чувствительность метода составила 81,6% специфичность - 96%, что существенно выше литературных аналогов (Хохлова З.А. с соавт., 2006; Noris-Garcia Е et all, 2008).

Благодаря изучению изменений состава ЦСЖ у детей выявлена зависимость между концентрациями БОФ и цитокинов при различных нозологических формах нейроинфекций и тяжестью интратекального воспалительного процесса. Для большинства исследованных белков острой фазы (СРБ вч, альфа1-АТ, альфа2-МГ, ГПТ, ТРФ) и цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-10) выявлены положительные корреляционные взаимосвязи умеренной силы с наличием и длительностью септического шока, с выраженностью и длительностью менингеального и интоксикационного синдромов, со степенью тяжести заболевания. Установлено также наличие прямой взаимосвязи умеренной силы концентрации цитокинов и белков острой фазы в ЦСЖ, что подтверждает их синергичную роль в регуляции интратекального воспаления.

Таким образом, на основании литературных данных (Макаров А.Ю., 2009; Ishiguro А., 1997; K.Edmond, A. Clark, V.S Korczakye et all., 2010) и собственных исследований (Скрипченко Н.В., 2011; Алексеева Л.А., 2010; Железникова Г.Ф., 2008) современную концепцию патогенеза острых нейроинфекций можно представить следующим образом: при нейроинфекциях патологический процесс происходит как в крови, так и в ЦСЖ, куда патогенные факторы попадают через гематоэнцефалический барьер. В результате бактериальной или вирусной инвазии через слизистые назофарингеального тракта и последующей бактериемии, токсинемии или вирусемии повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера. Попадая в интратекальное пространство, микробы, вирусы и их факторы патогенности оказывают активирующее влияние на эндотелий мозговых сосудов, периваскулярные макрофаги мозга, клетки астроглии, микроглии и эпендимы, которые начинают продуцировать про- и противовоспалительные цитокины. С одной стороны, провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1а и ИЛ-ip, активируют эндотелиальные клетки, секретирующие полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору роста, избыточная продукция которых приводит к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, стимулируют синтез белков острой фазы воспаления, а ИЛ-6 индуцирует реакцию острой фазы воспаления, ИЛ-8 - повышает хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов,

активирует синтез ими молекул адгезии. С другой стороны, эти же цитокины регулируют неспецифическую защиту и специфический иммунитет, усиливают пролиферацию СБ4 клеток, рост и дифференцировку В-клеток. Степень активации этих цитокинов в острый период заболевания определяет ход патологического процесса. Параллельно с интратекальным синтезом провоспалительных цитокинов, идёт выработка противовоспалительного цитокина - ИЛ-10, который оказывая супрессорное влияние на все провоспалительные цитокины, повышает жизнеспособность нейронов и клеток глии, тем самым осуществляя нейропротективное действие. Одновременно происходит синтез регуляторного цитокина ИЛ-4, подавляющего активность макрофагов и процесс биосинтеза цитокинов — ИЛ-1 р, ФНО, ИЛ-6, оказывая противовоспалительный эффект. Следствием интратекального выраженного цитокинового дисбаланса является модуляция интратекального воспалительного процесса, гиперсекреция ЦСЖ, развитие эндотелиальной дисфункции, церебрального васкулита и ОГМ, что приводит к снижению церебрального кровотока и мозговой дисфункции, нарастанию лактата и активации патологического апоптоза, вторичной гибели нейронов. При нейроинфекциях, наряду с интратекальным цитокиновым дисбалансом, при поражении ГЭБ, отмечается проникновение в забарьерную область белков острой фазы воспаления, которые в основном синтезируются в печени и являются универсальными маркерами тканевого поражения. СРБ выполняет как защитную функцию, так и иммуномодулирующую, отражая тяжесть воспалительного процесса. Альфа 1-антитрипсин, попадая в интратекальное пространство, ингибирует протеолитические ферменты, а альфа 2- макроглобулин, помимо этого, участвует в регуляции иммунных реакций, трансферрин облает бактерицидным эффектом. Повышенная проницаемость ГЭБ и потеря его селективности также обуславливает проникновение в ЦСЖ высокомолекулярных белков сыворотки крови, таких как гаптоглобины типа Нр 2-1, Нр 2-2, оказывающих выраженное антиоксидантное действие, проявляющих бактериостатические свойства. Следствием поступления белков острой фазы воспаления в ЦСЖ является активация антивоспалительных и репаративных процессов в интратекальном пространстве, однако их выраженность определяется характером нейроинфекционного заболевания и его этиологией, что подтверждено в данном исследовании. Наличие достоверных корреляционных связей между цитокинами, белками острой фазы воспаления в ЦСЖ и тяжестью клинических

проявлений в остром периоде нейроинфекций позволяет утверждать их высокую значимость в формировании характера течения заболевания. Проведённые исследования свидетельствуют о важной роли иммунного и биохимического дисбаланса в ЦСЖ в генезе нейроинфекций, что определяет тактику дифференциальной диагностики и прогноза заболевания.

Выводы

1. Особенности клинических проявлений нейроинфекций у детей зависят от нозологической формы, тяжести заболевания, возраста. При бактериальных гнойных менингитах в 40% случаев имела место крайняя степень тяжести заболевания у детей с гемофильными менингитами в возрасте от 1-го до 3-х лет, осложненная развитием отека головного мозга. При серозных менингитах у детей заболевание имело среднетяжелую степень тяжести вне зависимости от возраста и этиологии. Вирусные энцефалиты во всех возрастных группах имели тяжелую степень тяжести, с развитием неврологического дефицита. Особенно тяжело протекали герпесвирусные энцефалиты с развитием в 60% фокальных судорог и гемипареза.

2. Установлено различие содержания белков острой фазы в ЦСЖ в острый период нейроинфекций: при бактериальных гнойных менингитах имело место увеличение концентраций альфа1 -антитрипсина в среднем до 10,99±1,05 мг/дл, альфа 2-макроглобулина до 3,82±0,52 мг/дл и гаптоглобина до 2,49±0,37 мг/дл, тогда как при серозных менингитах увеличение до 2,98±0,46 мг/дл, 0,58±0,1 мг/дл и 0,44±0,07 мг/дл соответственно, при норме альфа 1-АТ - 1,48±0,15 мг/дл, альфа 2-МГ - 0,14±0,05 мг/дл, гаптоглобина - 0,3±0,03 мг/дл. При вирусных энцефалитах отмечено увеличение уровня только гаптоглобина в среднем до 0,97±0,20 мг/дл, что может быть использовано в клинической лабораторной диагностике.

3. Доказано, что содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ЦСЖ в острый период нейроинфекций зависит от нозологической формы заболевания. Так, при БГМ отмечается повышение ИЛ-6 и ИЛ-10 в среднем до 650,5±64,0 пг/мл и 230,5±73,21 пг/мл соответственно, при серозных менингитах до 330,82±42,2 пг/мл и 30,62±6,8 пг/мл соответственно, при условной норме ИЛ-6 и ИЛ-10- до 10 пг/мл. Тогда как при вирусных энцефалитах концентрации этих цитокинов не отличались от условной нормы. Причем, при тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести бактериальных гнойных менингитов концентрация ИЛ-10 в ЦСЖ в остром периоде

была увеличена в среднем до 200,1±55,9 пг/мл и 431,4±191,9 пг/мл соответственно. При среднетяжелой степени - была достоверно ниже, в среднем до 13,3±5,3 пг/мл, что может быть использовано в клинической лабораторной диагностике.

4. Выявлено, что характер динамики цитокинов и белков острой фазы в ЦСЖ при бактериальных гнойных менингитах зависит от степени тяжести заболевания. При среднетяжелой степени тяжести к периоду ранней реконвалесценции (5 сутки) на фоне нормализации клеточного состава ЦСЖ концентрации альфа1-антитрипсина и ИЛ-10 оставались повышенными в среднем до 2,07±0,46 мг/дл и 11,9±3,5 пг/мл, при тяжелой -4,13±0,3 мг/дл и 25,5±5,3 пг/мл, при крайне тяжелой - 4,87±1,34 мг/дл и 89,5±18,4 пг/мл соответственно.

5. Доказано, что для гнойного и серозного воспаления мозговых оболочек может быть использовано определение концентрации гаптоглобина в ЦСЖ в острый период заболевания, тогда как для прогноза степени тяжести бактериальных гнойных менингитов - исследование ИЛ-10 в острый период заболевания и альфа 1-АТ в динамике заболевания (на 1 и 5 сутки).

Практические рекомендации:

1. Для дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных менингитов целесообразно использовать определение концентрации гаптоглобина в ЦСЖ в острый период заболевания при проведении первой люмбапьной пункции. При концентрации гаптоглобина, не превышающей 0,7 мг/дл, диагностируют вирусный менингит, при концентрации свыше 0,7 мг/дл - бактериальный менингит.

2. Для прогноза степени тяжести бактериальных гнойных менингитов рекомендуется определение ИЛ-10 , альфа 1-антитрипсина в ЦСЖ в острый период и в динамике заболевания. Увеличение концентрации ИЛ-10 в ЦСЖ в острый период выше 100 пг/ мл и более предполагает тяжелую и крайне тяжелую степень тяжести заболевания. При сохранении концентрации альфа 1- АТ в период ранней реконвалесценции выше 3,0 мг/дл прогнозируется тяжелая и крайне тяжелая степень бактериальных гнойных менингитов.

Перспективы дальнейших исследований.

Для изучения механизмов компенсаторных реакций центральной нервной системы в условиях нейроинфекционного процесса целесообразно дальнейшее углубленное исследование состава цереброспинальной жидкости, в том числе

исследование иммунокомпетентных клеток ликвора и более широкого спектра цитокинов для уточнения механизмов интратекального иммунного ответа и роли цереброспинальной жидкости в процессах пато - и саногенеза.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Алексеева, JI.A., Скрипченко, Н.В., Мазаева, Е.М., Бессонова, Т.В. Клинические особенности вирусных менингитов и энцефалитов у детей и их взаимосвязь с интратекальным воспалением // Материалы VI Российского Форума «Здоровье детей: профилактика и терапия социально - значимых заболеваний. Санкт-Петербург-2012» -СПб (14-15 мая) - СПБ, 2012. - С. 177-179.

2. Алексеева, JI.A., Скрипченко, Н.В., Мазаева, Е.М., Бессонова, Т.В. Состояние интратекального гомеостаза при бактериальных гнойных менингитах у детей // III Российская НПК «Актуальные проблемы бактериальных и вирусных менингитов» -Москва, 2012.-С. 11

3. Скрипченко, Н.В., Иванова, М.В., Иванова, Г.П. и соавторы. Возможности нейрометаболической терапии при нейроинфекциях у детей // Журнал бюллетень медицинских интернет-конференций. —2012. —№ 9. - Т 2. — С.428-431

4. Скрипченко, Н.В., Алексеева, JI.A., Мазаева, Е.М., Бессонова, Т.В. Диагностическое значение белков острой фазы цереброспинальной жидкости при энтеровирусных менингитах и герпетических энцефалитах у детей // Всероссийский Ежегодный Конгресс «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» -СПб, 2012. —Т.4. — №4,- С.110

(Приложение к журналу инфектологии)

5. Скрипченко, Н.В, Вильниц, A.A., Мазаева, Е.М. и соавт. Эпидемиологические особенности бактериальных гнойных и серозных менингитов у детей // Всероссийский Ежегодный Конгресс «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» - СПб, 2012. -Т.4. - №4. - С. 110 (Приложение к журналу инфектологии)

6. Алексеева, JI.A., Скрипченко Н.В., Вильниц A.A., Мазаева Е.М. и соавт. Белки острой фазы воспаления и их роль в диагностике и патогенезе нейроинфекций // V российский форум «Педиатрия Санкт-Петербурга: Опыт, инновации, достижения» - СПб, 2013, С.18-19

7. Алексеева, Л.А., Скрипченко, Н.В., Бессонова, Т.В., Мазаева, Е.М. Характеристика интратекального воспалительного ответа при менингококковой инфекции у детей // III Всероссийская конференция с международным участием «Нейроинфекции» - Москва, 2013г, С.51.

8. Мазаева, Е.М., Алексеева, Л. А., Скрипченко, Н.В., Бессонова, Т.В., Вильниц, A.A. Белки острой фазы цереброспинальной жидкости при бактериальных менингитах с различной тяжестью течения // Всероссийский ежегодный конгресс "Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика" (8-9 октября) - СПб, 2013. - Т.5. — №4. -С.71. (Приложение к журналу инфектологии)

9. Скрипченко, Н.В., Алексеева, Л.А., Мазаева, Е.М. Информационно-аналитический обзор «Клиническое значение цереброспинальной жидкости»// Сборник научных трудов №3 «Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей». Изд-во «Тактик - Студио». -2013, С.549-571

10. Скрипченко, Н.В., Мазаева, Е.М., Бехтерева, М.К., Иванова, М.В. Особенности течения менингоэнцефалита у ребенка со смешанной бактериальной инфекцией // Журнал инфектологии. - 2013. -1. -С.103-106

11. Скрипченко, Н.В., Иванова, М.В., Вильниц, A.A. и соавт. Роль и место гопантеновой кислоты в лечении нейроинфекций у детей // Consilium medicum (приложение). -2013. -№4. -С.86-89

12. Скрипченко, Н.В., Алексеева, Л.А., Бессонова, Т.В., Мазаева, Е.М. Состояние интратекального гомеостаза при вирусных и бактериальных инфекциях у детей как технология оптимизации ведения пациентов // Международный симпозиум «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (18-21 июня) -СПб, 2013.-С.140

13. Скрипченко, Н.В., Алексеева, Л.А., Мазаева, Е.М., Бессонова, Т.В. Характеристика интратекального гомеостаза при нейроинфекциях у детей // IV Балтийский конгресс по детской неврологии (3-4 июня) - СПб,2013. -С.336

14. Алексеева, Л.А., Мазаева, Е.М., Скрипченко, Н.В. и соавт. Цитокины цереброспинальной жидкости при менингитах у детей // Журнал инфектологии. -2014. —№1. - Т.6. -С.54-59

15. Мазаева, Е.М., Алексеева Л.А., Скрипченко Н. В., Бессонова Т.В. Клинико-ликворологические различия при серозных и гнойных менингитах у детей разного возраста // Детские инфекции. - 2014. -Т.13, №1. -С.61-64

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Альфа 1-AT-альфа 1 -антитрипсин Альфа 2-МГ - альфа 2- макроглобулин АСВП - акустические вызванные потенциалы БГМ - бактериальный гнойный менингит БОФ - белки острой фазы ВЧГ - внутричерепная гипертензия ВЭ — вирусные энцефалиты ГПТ - гаптоглобин

ГЭБ - гематоэнцефалический синдром

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

Об. белок - общий белок

ОГМ - отек головного мозга

ОРВИ - острая респираторная инфекция

СМ - серозный менингит

СРВ вч- С-реактивный белок высокочувствительный

ТРФ - трансферрин

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать 20.06.14 Формат 60х84'/1б Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ 11/06 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)