Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Остеопороз у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией и его коррекция альфакальцидолом

На правах рукописи

ВАРГИНА Виктория Николаевна

ОСТЕОПОРОЗ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград, 2005

Работа выполнена в ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Ирина Александровна Зборовская

Научный консультант: Доктор медицинских наук

Борис Валерьевич Заводовский

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Николай Иванович Коршунов

Кандидат медицинских наук Илья Петрович Гонтарь

Ведущая организация: Российский государственный

медицинский университет

Зашита состоится "I?" 2005 г.

в -7/ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "ЯР" М^лЛ_2005[г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор А.Р.Бабаева

¿Ll60<-Mb 1

Актуальность проблемы

Десятилетие с 2000 по 2010 гг. объявлено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) декадой борьбы с заболеваниями опорно-двигательного аппарата (The bone and joint decade) направленное на разработку стратегии улучшения связанного со здоровьем качества жизни лиц с патологией костно-суставного аппарата и активизации исследований по диагностике, профилактике и лечению данной группы заболеваний (Насонов ЕЛ., 2001). На современном этапе общественного развития остеопороз (ОП) является одной из актуальных проблем медицины в этой области. По данным ВОЗ это метаболическое заболевание скелета относится к ведущим неинфекционным патологиям человека после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета (Баженов А.Н., 2000). Это обусловлено не только его широкой распространённостью, но и тяжестью связанных с ним переломов костей скелета, нередко приводящих к снижению качества жизни, инвалидизации и даже смерти больных и соответственно к большим социально-экономическим потерям для общества и государства. В последние годы появились условия для проведения инструментальной, лабораторной диагностики ОП. Разработаны эффективные средства его лечения и профилактики, способные повлиять на распространённость, прогрессирование и исходы этого заболевания. Большинство исследований данной проблемы посвящено изучению первичного ОП. В то же время по данным ряда авторов 20-30% переломов тел позвонков и шейки бедра у женщин и 40-55% у мужчин связано с факторами, ассоциирующимися с вторичным ОП (Риггз Б.Л. и соавт., 2000; Насонова В.А. и соавт., 2003). Поэтому, в настоящее время усилия учёных направлены на выяснение патологических процессов и состояний, способствующих развитию вторичного ОП. Считается, что хронический иммуновоспалительный процесс лежащий в основе большинства ревматологических заболеваний, оказывает непосредственное негативное влияние на костный метаболизм (Насонов Е Л. и соавт., 1997; Cummings R.G. и соавт., 1993; Mazzantini М. и соавт , 2000). Это объясняется схожестью иммунопатогенеза ОП и хронического воспаления. Часть авторов нарушение метаболизма костной ткани рассматривают как своеобразный показатель «тяжести» ревматического заболевания и активности воспаления (Насонов Е.Л. и соавт., 2001; Dratacos J. и соавт., 1999).

Особенно большой интерес вызывает изучение ОП при системной красной волчанке (СКВ) и системной склеродермии (ССД), что обусловлено наличием при данных нозологиях многообразных системных нарушений и особенностей, способствующих дезорганизации костного обмена с изменением качества кости (Насонов Е.Л. и соавт., 1997). Так, непосредственную роль в развитии ОП у больных СКВ могут играть наличие хроническо! ^^вдяивии или i о

у

библиотека

си о»

'fsjstff

1ьного процесса,

снижение функции яичников у женщин и гипогонадизм у мужчин, поражение почек, приводящее к нарушению метаболизма D-гормона, развитие вторичного гиперпаратиреоза, ограничение подвижности и инсоляции пациентов Кроме того, применяемая для подавления активного воспаления терапия глюкокортикостероидами (ГКС), цитоста-тиками и другими препаратами также может способствовать дисбалансу костного ремоделирования с повышением риска развития ОП До настоящего времени истинная распространённость остеопороза, переломов и факторы риска их развития при СКВ полностью не ясны, полученные результаты весьма противоречивы (Насонов Е.Л. и соавт., 1997) Согласно результатам ряда исследований при СКВ наблюдается высокая частота развития ОП и остеопении достигающая 48-68,7% (Boyanov М. и соавт., 2003; Bhattoa H P. и соавт., 2002; Redlich К. и соавт., 2003; Sinigaglia L. и соавт., 1999). Имеются данные, что частота переломов у больных СКВ примерно в 5 раз выше, чем у здоровых людей того же возраста и пола (Rumsey-Goldman R. и соавт., 1999), относительный риск переломов выше, чем в общей популяции (Teichmann J. и соавт.,1999) Однако есть работы, в которых не было выявлено статистически значимого снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных СКВ по сравнению со здоровыми лицами (Dhillon V.B. и соавт., 1990; Formiga F. и соавт., 1996; Korczowska I. и соавт., 2001) В литературе обсуждается вопрос о влиянии факторов риска развития ОП у больных СКВ связанных с заболеванием, его лечением, а также роли других факторов, таких как пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), наличие менопаузы, однако единого мнения у учёных пока нет (Formiga F. и соавт., 1996; Korczowska I и соавт., 2001; Boyanov М. и соавт., 2003; Bhattoa H P. и соавт., 2002; Sinigaglia L. и соавт., 1999; Becker А. и соавт., 2001). Неясным остаётся механизм нарушения костного ремоделирования при СКВ. Одни авторы считают, что развитие ОП у больных СКВ связано со снижением костного формирования (Dempster DW и соавт., 1990; Redlich К и соавт., 2003;), другие - с повышением костной резорбции (Korczowska I. и соавт., 2001), а третьи вообще не выявили достоверных изменений костного метаболизма (Becker А и соавт., 2001).

При ССД развитию ОП могут способствовать хронический имму-новоспалительный процесс, а также связанные с васкулопатией и фиброзом нарушения функций желудочно-кишечного траста (ЖКТ), печени, почек, щитовидной и половых желёз, принимающих непосредственное участие в локальной и системной регуляции костного метаболизма Негативное влияние на костную ткань могут также оказывать применяемые в комплексном лечении ССД лекарственные препараты, в том числе ГКС и др.. Исследований распространённости ОП при ССД недостаточно, а механизм его развития до сих пор не выяснен. Имеются работы, в которых продемонстрирована достоверно более высокая частота развития ОП у больных ССД по сравнению со здоро-

-."Ч* * • ki 1* —Г"-

выми лицами (D¡-Munno О. и соавт., 1995; Cheng S. и соавт, 1999). В то же время некоторые авторы не выявили достоверной разницы в частоте снижения МПКТ у больных ССД по сравнению с нормой (Da-Silva Н.С. и соавт., 1997) Имеются данные о зависимости частоты развития ОП при ССД от продолжительности болезни (Di-Munno О. и соавт., 1995) и пола больных (Cankaya Н. и соавт., 2001; Haers Р Е. и соавт, 1995) Предполагается, что нарушение костного метаболизма при ОП у больных ССД связано с преимущественным усилением костной резорбции (Istok R. и соавт , 2001; Hunzelmann N. и соавт , 1998).

Способы коррекции остеопенического синдрома при СКВ и ССД не разработаны. Исходя из предполагаемых патогенетических особенностей нарушения костного метаболизма при данных заболеваниях, представляется перспективным, в качестве препарата антиостео-поретической терапии использовать альфакальцидол. Имеются данные о наличии у альфакальцидола широкого спектра терапевтических эффектов, к числу которых относятся противовоспалительный и им-муномодулирующий, что делает его применение у больных ревматическими заболеваниями весьма перспективным (Дамбахер М.А. и Шахт Е., 1996).

Таким образом, изучение распространённости, факторов риска, клинической и лабораторной характеристики ОП у больных СКВ и ССД, а также разработка методов лечения снижения костной массы и прочности кости у данной категории больных представляется весьма актуальной задачей.

Цель исследования:

Изучить распространённость и клиническое значение остеопоро-за у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией и возможность использования альфакальцидола для лечения остеопороза при данных заболеваниях.

Задачи исследования:

1 С помощью современных методов остеоденситометрии исследовать распространённость остеопороза и остеопении при СКВ и ССД.

2. Изучить влияние активности и тяжести патологического процесса на развитие остеопороза при СКВ и ССД

3. Выявить значимые факторы риска развития остеопороза у больных СКВ и ССД.

4. Изучить клинические проявления остеопороза у больных СКВ и ССД.

5. Исследовать активность метаболических процессов в костной ткани при остеопорозе у больных СКВ и ССД.

6. Оценить антиостеопоретический эффект альфакальцидола в лечении остеопороза у больных СКВ и ССД.

Научная новизна:

Впервые показано влияние активности и тяжести иммуновоспа-лительного процесса на развитие остеопороза при СКВ и ССД. Выявлены значимые факторы риска развития остеопороза у больных СКВ и ССД, связанные с основным заболеванием и его лечением Изучены клинические проявления и дана метаболическая характеристика остеопороза у больных СКВ и ССД Впервые продемонстрирована динамика показателей прочности кости и костного метаболизма у больных СКВ и ССД с остеопорозом на фоне лечения альфакальцидолом.

Практическая значимость:

Получены объективные данные о частоте развития, клинической картине и метаболической характеристике остеопороза у больных СКВ и ССД. Выявлены основные факторы, способствующие развитию остеопороза у больных СКВ и ССД, наличие которых является показанием для выделения больных в группу повышенного риска для проведения остеоденситометрии и лечебных мероприятий. В качестве препарата выбора для лечения остеопороза у больных СКВ и ССД предложен альфакальцидол. Для оценки эффективности лечения остеопороза у больных СКВ и ССД предложено использовать динамическое проведение остеоденситометрии и исследование маркеров костного метаболизма.

Основные положения, выносимые на защиту:

Остеопороз является частым осложнением СКВ и ССД При СКВ развитие остеопороза ассоциируется с высокой степенью активности, тяжёлым характером течения заболевания, высоким индексом 81_ЕОА1 и индексом накопленного повреждения вЫСС/АСР 01, поражением почек При ССД остеопороз чаще развивается при высокой степени активности, длительном течении заболевания, в генерализованной и, особенно, в терминальной стадии болезни, нередко сочетается с поражением ЖКТ и почек. Дополнительными факторами риска развития остеопороза у больных СКВ и ССД являются лечение ГКС и цитоста-тиками, низкий ИМТ, длительная менопауза.

Клиническими проявлениями остеопороза при СКВ и ССД являются боли в костях скелета, переломы при небольшой травме. Для остеопороза при СКВ характерен низкий уровень костного обмена, со сниженной активностью ОБ и нормальной, но преобладающей активностью ОК При ССД развитие остеопороза происходит на фоне высокой скорости костного ремоделирования, обусловленной повышенной костной резорбцией при нормальном либо сниженном костном формировании.

Альфакальцидол является эффективным препаратом для лечения остеопороза у больных СКВ и ССД.

Внедрение в практику:

Результаты диссертации используются в практике ревматологического отделения Городской клинической больницы МУЗ №25 г. Волгограда. С полученными данными исследования систематически знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования и научно-практических конференциях.

Публикации:

Основные положения диссертации изложены в 16 печатных работах, из которых 6 - в центральной печати. Результаты были представлены на Конференции «Медицина будущего» (Краснодар, Сочи, 2002), Конференции врачей Астраханской области (Астрахань, 2002), Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в лечении и реабилитации больных с патологией суставов» (Курган, 2004), Юбилейной конференции «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук (Волгоград, 2004), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2001-2004 г.).

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены обобщенные сведения о патогенезе системной красной волчанки и системной склеродермии, а также современные представления о патогенезе остеопороза, его диагностике и лечении, части II - собственных исследований, состоящих из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложение.

Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 8 рисунками, приведено 4 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 406 источников, в том числе 84 отечественных и 322 зарубежных.

Материалы и методы исследований

Остеоденситометрия проводилась на ультразвуковом аппарате «UBIS-ЗООО» (Франция). Данный остеоденситометр предназначен для определения прочности пяточной кости. Аппарат определяет средний коэффициент затухания и скорость распространения ультразвука при прохождении через пяточную кость. Обследование больных проводилось с интервалом в 1 год. Для определения Cross Laps в моче ис-

пользовался набор реагентов Cross Laps ELISA Kit (Osteometer, Дания). Для каждого образца, помимо концентрации Cross Laps (мкг/ммоль), определяли концентрацию креатинина (ммоль/л) и результаты выражались в мкг Cross Laps на ммоль креатинина Остео-кальцин в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с использованием набора Osteometer, Дания. Определение кислой фосфатазы в сыворотке крови проводилось биохимическим методом с помощью наборов Ольвекс Диагностикум Определение щелочной фосфатазы и общего кальция в сыворотке крови производилось биохимическим методом с помощью наборов Lachema.

ИМТ определялся как отношение веса к росту, выражался в

кг/м2.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистического пакета «Statistica for Windows 5,0» "STATGRAPHICS 3.0".

Клиническая характеристика больных:

Под нашим наблюдением находилось 173 человека, из них: 87 больных СКВ, 36 больных ССД и 50 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Все обследованные находились под наблюдением в Волгоградском центре по диагностике и лечению остео-пороза на базе Государственного учреждения Научно-исследовательского Института Клинической и Экспериментальной Ревматологии Российской Академии Медицинских Наук.

Из 87 больных с достоверным диагнозом СКВ было 9 мужчин (10,34%) и 78 женщин (89,66%) в возрасте от 20 до 76 лет. Средний возраст женщин с СКВ составил 37,75±1,64 лет, мужчин - 32,17±4,49 лет и был сопоставим с группой здоровых лиц (t=0,53, р>0,05; t=0,28, р>0,05 соответственно). Средняя длительность заболевания составила 6,7 ± 0,64 лет. Продолжительность заболевания менее 1 года -5 лет была у 40 больных (45,98%), 6-10 лет - у 29 больных (33,33%), 11-15 лет - у 12 пациентов (13,79%), а более 15 лет - у 6 человек (6,9%).Высокая (III) степень активности патологического процесса отмечалась у 5 больных (5,74%), средняя (II) степень - у 42 больных (48,28%), низкая (I) степень - у 41 человек (47,13%). По шкале SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) активность заболевания в среднем составила 22,13±0,55 баллов. Средний показатель индекса повреждения SL1CC/ACR DI (Systemic Lupus International Col-laborrating Clinics / American College of Rheumatology Index for Systemic Lupus Erythematosus Damage Index) у обследованных больных составил 2,36±0,14 баллов. По степени течения заболевания больные распределились следующим образом: острое течение заболевания отмечалось у 6 пациентов (6,9%), подострое течение - у 53 больных (60,92%), хроническое течение СКВ имело место у 28 больных (32,18%). Наиболее часто в патологический процесс вовлекались кожа

(95,4%), суставы (90,8%), нервная система (70,11%), почки (64,37%), мышцы (64,37%), и печень (59,77%) Практически все больные были серопозитивны по АНФ (97,70%). Все больные получали комплексную медикаментозно-гормонапьную терапию ГКС использовались у всех 87 пациентов (100%), цитостатики (циклофосфан, азатиоприн) применялись у 16 (18,39%) больных.

В группу больных с достоверным диагнозом ССД вошли только 36 женщин в возрасте от 24 до 69 лет. Средний возраст пациентов составил 48,95±1,55 лет и был сопоставим с группой здоровых женщин (1=1,91, р>0,05) Средняя длительность заболевания составила 7,28± 0,89 лет. Продолжительность заболевания до 5 лет была у 18 больных (50%), 6-10 лет - у 10 больных (27,78%), 11-15 лет - у 5 пациентов (13,89%), а более 15 лет - у 3 человек (8,33%). По степени активности патологического процесса больные ССД распределились следующим образом: I степень активности -14 человек (38,89%), II степень активности - 20 человек (55,55%), III степень активности - 2 человека (5,56%). Хроническое течение наблюдалось у 12 пациентов (33,33%), подострое течение - у 24 (66,67%). Диагностированы следующие стадии ССД: I стадия - у 8 человек (22,22%), II стадия - у 24 (66,67%), III стадия - у 4 пациентов (11,11%). У обследованных нами больных ССД в основном диагностировались поражения кожи (97,22%), синдром Рейно (94,44%), опорно-двигательного аппарата (83,33%), ЖКТ (80,56%) У 9 (25,0%) больных была выявлена склеродермическая нефропатия. Все больные ССД получали комплексную медикаментозную терапию в общепринятых дозировках. Лечение ГКС применялось у 25 (69,44%) больных, Д-пеницилламин получали 10 (27,78%) пациентов.

Также были обследованы 50 практически здоровых лиц, из которых 36 (72%) женщин и 14 (28%) мужчин в возрасте от 21 до 67 лет. Средний возраст женщин составил 39,82±4,53 лет, мужчин -32,17±4,49 лет Обследованные соматически были практически здоровы, не имели ранее переломов костей и не предъявляли остеопорети-ческих жалоб. В группу вошли мужчины и женщины ранее не страдавшие заболеваниями и не получавшие лекарств, у которых доказано влияние на МПКТ и костный метаболизм.

Результаты исследования и их обсуждение

I. Остеопороз у больных системной красной волчанкой

В результате проведенного нами обследования 87 больных СКВ методом ультразвуковой остеоденситометрии пяточной кости у 35 (40,23%) пациентов с СКВ был диагностирован ОП различной степени выраженности. В группе здоровых лиц частота развития ОП и остео- ч

пении составила 6% (у 3 из 50 человек) При сравнении частоты раз-

вития ОП и остеопении у больных СКВ и здоровых лиц были получены результаты, представленные в таблице 1.

Таблица 1.

Частота развития ОП и остеопении в группах

Состояние прочности кости Больные СКВ (п=87) Здоровые лица (п=50) Достоверность (х2, Р)

Остеопороз Остеопения Норма 6 (6,90%) 29 (33,33%) 52 (59,77%) 1 (2%) 2 (4%) 47 (94%) х2=18,71 р<0,001

Из таблицы видно, частота развития ОП и остеопении в группе больных СКВ была достоверно выше, чем в группе здоровых лиц (р<0,001).

Высокая распространенность ОП по данным нашего исследования у больных СКВ может быть связана с наличием у данной категории пациентов в отличие от здоровых людей серьезного хронического иммуновоспалительного системного заболевания, оказывающего негативное влияние практически на все органы и ткани больного, а также с особенностями иммуносупрессивной терапии.

Есть данные, что хронический иммуновоспалительный процесс, лежащий в основе патогенеза СКВ и других ревматических заболеваний, способствует снижению минеральной плотности костной ткани и качества кости и увеличивает риск развития вторичного ОП (Насонов ЕЛ., 1997). Для выявления степени влияния заболевания на состояние костной ткани, нами были исследованы особенности клинических и лабораторных показателей, определяющих тяжесть СКВ у больных с ОП и без него. Данные представлены в таблице 2.

У больных СКВ имелись достоверные различия в частоте развития ОП в зависимости от степени активности заболевания (р<0,01). Наибольшая распространённость ОП и остеопенического синдрома наблюдалась у больных с высокой и средней степенью активности. При оценке активности СКВ по шкале 8!_ЕОА1 было установлено, что у больных с ОП показатели активности заболевания достоверно выше, чем у больных с нормальным состоянием костной ткани (р<0,05). При проведении корреляционного анализа была выявлена отрицательная зависимость состояния прочности кости у больных СКВ от индекса активности заболевания по шкале ЭЬЕОА! (г = -0,34; р<0,01). Имелись достоверные различия в частоте развития ОП в зависимости от характера течения заболевания (р<0,001) Частота развития ОП увеличивалась при подостром и остром течении СКВ Кроме того, у больных СКВ с ОП наблюдались достоверно более высокие показатели индекса повреждения Эисс/Ася, отражающего степень накопленного поражения организма (р<0,05) Имелась отрицательная корреляционная связь между прочностью кости и индексом кумулятивного поврежде-

ния при СКВ (г = -0,35; р=0,001). Увеличения частоты развития ОП и остеопении от длительности заболевания выявлено не было (р>0,05). У больных СКВ с ОП и остеопенией имелись достоверно более высокие показатели титров антител к нативной ДНК (р<0,001), уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (р<0,001) и СОЭ (р<0,001). Достоверных различий других иммунологических показателей, таких как классы иммуноглобулинов, между группами выявлено не было (р>0,05). Была выявлена достоверная отрицательная корреляционная зависимость прочности кости от титров антител к нативной ДНК

(г = -0,33; р<0,01).

Таблица 2.

Влияние активности и тяжести заболевания

Клинические проявления Группа пациентов СКВ Достоверность (х2, t, р)

Остеопороз и остеопения (п=35) Нормальная прочность кости (п=52)

Длительность заболевания (годы) 7,53±0,96 6,12±0,85 t=1,08 р>0,05

Степень активности: Высокая (III) п=5 Средняя (II) п=41 Низкая (I) п=41 3 (60%) 22 (53,66%) 10 (24,39%) 2 (40%) 19 (46,34%) 31 (75,61%) Х2=8,17 р=0,02

Активность СКВ по шкале SLEDAI (баллы) 23,83±0,9 20,82±0,65 t=2,47 р<0,05

Течение: Хроническое(п=28) Подострое (п=53) Острое (п=6) 8 (28,57%) 22(41,51%) 5 (83,33%) 20 (71,43%) 31 (58,49%) 1 (16,67%) Х2=6,25 р=0,04

Индекс повреждения SLICC/ACR DI (баллы) 2,77±0,22 2,06±0,18 t=2,5 р<0,05

СОЭ (мм/час) 30,37±0,56 21,94 ±0,81 t=7,73 р<0,001

ЦИК (ед) (норма: до 4 ед) 9,8±0,71 4,61±0,35 t=7,20 р<0,001

анти-ДНК (ед) (норма: до 0,1 ед) 0,16±0,01 0,086±0,007 t=6,25 р<0,001

При анализе данных о частоте висцеральной патологии у больных СКВ в зависимости от состояния костной ткани (Рисунок 1 ) было

выявлено, что в группе больных с ОП и остеопенией имелось достоверно более частое поражение почек (люпус-нефрит) по сравнению с группой больных с нормальными показателями прочности кости (х2=37,18; р<0,05). Достоверных различий частоты поражения каких-либо других органов или систем в зависимости от состояния костной ткани выявлено не было (р>0,05 во всех случаях)

Рисунок 1. Частота поражения органов и систем в группах больных СКВ с нормальной прочностью кости и с остеопорозом.

....................................................................................................................................................................................

^///////////////////^^^^^

У/////////////////////////^^^^

й1

I Ж1%

кожа почки печень мышцы суставы нервная система сердце легкие цитопения

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ■ Больные СКВ с нормальной прочностью кости В Больные СКВ с ОП и остеопенией

Одной из причин потери костной массы может быть приём некоторых лекарственных препаратов, поэтому в данной работе мы изучали особенности терапии СКВ препаратами групп, обладающих возможным негативным влиянием на костную ткань и кальциевый обмен.

На современном этапе наиболее эффективными препаратами для лечения СКВ являются ГКС, применение которых позволяет существенно улучшить непосредственный и отдалённый прогнозы болезни. Большинство пациентов, чтобы эффективно подавить воспалительный процесс, вынуждено длительно, а чаще всего пожизненно принимать ГКС в супрафизиологических дозировках. Однако имеются определённые доказательства их отрицательного влияния на костный метаболизм.

Учитывая, что все пациенты с СКВ получают стероидную терапию, мы провели изучение степени воздействия ГКС терапии у данной категории больных на костную ткань. Оценивались длительность приёма, средняя суточная и кумулятивная дозы ГКС в группе больных СКВ с ОП и остеопенией и в группе больных с нормальной прочностью кости. Данные представлены в таблице 3.

и

Длительность приёма и кумулятивная доза ГКС были достоверно выше в группе больных СКВ с ОП и остеопенией по сравнению с группой больных СКВ без ОП (р<0,05 для обоих показателей). Различия в средней суточной дозировке ГКС носили недостоверный характер (р>0,05).

Таблица 3.

Особенности глюкокортикостероидной терапии

в группах больных СКВ с остеопорозом и без него (М±т).

Характер лечения Группа пациентов СКВ Достоверность Р)

Остеопороз и остеопения (п=35) Нормальная прочность кости (п=52)

Средняя суточная доза ГКС в пересчёте на преднизолон (мг/сут) 16,82±1,60 15,53±1,46 1=0,58, р>0,05

Длительность приема ГКС (месяцы) 84,77±13,20 49,33±9,69 1=2,22, р<0,05

Кумулятивная доза ГКС в пересчёте не преднизолон (г) 32,73±6,75 17,30±3,35 1=2,25, р<0,05

При проведении корреляционного анализа, была выявлена достоверная отрицательная связь мехеду прочностью кости и длительностью ГКС терапии (г = -0,23; р=0,034), а также общей совокупной дозой ГКС (г = -0,24; р=0,02) у больных СКВ.

При исследовании частоты приёма других лекарственных средств у больных СКВ с возможным негативным влиянием на костную ткань, таких как препараты из групп цитостатиков (цикпофосфан, азатиоприн), антикоагулянтов (гепарин), аминохинолиновых препаратов (делагил), а также синтетических аналогов тиреоидных гормонов (1_-тироксин), было выявлено, что в группе больных СКВ с ОП и остеопенией цитостатики применялись достоверно чаще, чем в группе пациентов с нормальной прочностью кости (х2=4,04, р<0,05). Относительно препаратов других групп данной закономерности выявлено не было (р>0,05 во всех случаях). Следовательно, при комбинированном приёме ГКС и цитостатиков происходит увеличение риска развития вторичного ОП.

Было выявлено, что у больных СКВ наблюдается высокая частота развития ОП и остеопении независимо от пола, возраста и состояния репродуктивной функции у женщин (р>0,05 во всех случаях). На наш взгляд полученные результаты, могут быть связаны с наличием активного системного иммуновоспалительного заболевания, которое нивелирует половые и возрастные различия в состоянии костной ткани характерные для здорового населения В тоже время у женщин с

СКВ в постменопаузе сохранялась умеренная отрицательная корреляционная зависимость меяеду показателем прочности кости и длительностью менопаузы (г = -0,31; р<0,01). При проведении корреляционного анализа также была выявлена прямая зависимость прочности кости от ИМТ (г =0,28; р<0,01). Необходимо заметить, что низкий ИМТ у больных СКВ является симптомом заболевания и, в определённой степени, характеризует его активность.

Проведённое нами изучение клинической картины ОП у больных СКВ выявило, что важное место в спектре жалоб занимает наличие болевого синдрома в позвоночнике и трубчатых костях скелета различной степени интенсивности Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Клинические проявления остеопороза у больных СКВ.

Клинические проявления Группа пациентов СКВ Достоверность (х2,1, р)

Остеопороз и остеопения (п=35) Нормальная прочность кости (п=52)

Боли в костях (количество пациентов) 22 (62,86%) 10(19,23%) х2=17,12; р<0,01

Выраженность костной боли (баллы) 1,74±0,16 0,56±0,1 1=6,59; р<0,001

Переломы костей в анамнезе 12 (34,29%) 5 (9,62%) Х2=8,Ю; р<0,01

Имелась отрицательная корреляционная зависимость интенсивности болевого синдрома от состояния прочности кости (г = -0,41; р=0,01). В основе возникновения костной боли при ОП лежит развитие и накопление в местах нарушения костного ремоделирования микроповреждений, обуславливающих снижение прочности кости. В то же время снижение прочности костной ткани сопряжено с риском возникновения переломов при минимальной травме. При анализе случаев переломов костей, обращала на себя внимание достоверно более высокая частота переломов у больных с ОП по сравнению с пациентами, имеющими нормальные показатели прочности кости (р<0,01) У больных СКВ с ОП в 4-х случаях был диагностирован атравматический перелом позвоночника, в 1-ом случае в анамнезе имелся перелом шейки бедра, переломы костей предплечья были у 3-х, ребер - у 2-х пациентов и переломы других локализации - у 2-х больных.

Однако, следует отметить, что 9 больных СКВ с диагностированным ОП (25,71% от числа больных с ОП) не предъявляли никаких жалоб. ОП различной степени выраженности у этих больных был диагностирован лишь при проведении остеоденситометрического иссле-

дования. Это подтверждает мнение о том, что ОП может развиваться асимптомно до тех пор, пока не появятся переломы костей (Риггз Б.Л., 2000).

Данные о состоянии костного ремоделирования и кальциевого обмена у больных СКВ с диагностированным ОП и у больных с нормальными показателями прочности кости представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Показатели биохимических маркеров костного ремоделирования и фосфорно-кальциевого обмена

в биологических жидкостях у больных СКВ (М±т).

Исследуемые показатели Группа пациентов Достоверность (х2, t, р)

Остеопороз и остеопения (п=35) Нормальная прочность кости (п=52)

Остеокальцин (норма:8,8-37,6 нг/мл) 8,68±1,31 22,57±2,60 t=4,14 р<0,001

Общая щелочная фосфатаза (норма: 0,90-2,3 мккат/л.) 1,45±0,15 1,96±0,13 1=2,54 р<0,05

Cross-laps мочи (норма: 49-460 мкг/ммоль креатинина) 268,04±51,32 110,23±28,20 t=2,91 р<0,01

Кислая фосфатаза (норма: 67-167 нмоль/с. л) 144,5±18,12 102,63±14,05 t=1,85 р>0,05

Кальций сыворотки крови (норма: 2,25-2,75 ммоль/л) 1,98±0,05 2,15±0,04 t=2,67 р<0,01

Фосфор неорганический (норма: 0,87-1,45 ммоль/л) 1,16±0,08 0,95±0,04 t=2,57 р<0,05

Выраженная кальциурия (норма: >300 мг/сут.) 15 (42,86%) 6(11,54%) Х2=6,76 р<0,01

На основании выявленного нами у больных СКВ с ОП достоверного снижения концентрации остеокальцина (р<0,001) и щелочной фосфатазы сыворотки крови (р<0,05), а также достоверного повышения уровня Cross-laps в моче (р<0,01) по сравнению с больными без ОП, был сделан вывод о том, что развитие ОП происходит на фоне сниженной активности остеобластов и преобладающей активности остеокластов. Имелась достоверная связь состояния костной ткани с уровнем остеокальцина сыворотки крови (г =0,38, р<0,001), и отрицательная связь с уровнем Cross-laps в моче (г =-0,49; р<0,001). При

этом разница концентраций кислой фосфатазы в исследуемых группах была малоинформативной. У больных СКВ с ОП уровень общего кальция сыворотки крови был достоверно ниже по сравнению с группой без ОП (р<0,01) и достоверно чаще выявлялись случаи выраженной кальциурии, возможно связанной с ГКС-терапией и/или развитием вторичного гиперпаратиреоза (р<0,01) У больных с ОП по сравнению с больными без него имелся достоверно более высокий уровень неорганического фосфора сыворотки крови (р<0,05), что может быть обусловлено более частым в этой группе поражением почек, когда происходит задержка фосфора, коррелирующая с тяжестью ХПН.

Таким образом, развитие ОП у больных СКВ связано с нарушением баланса между скоростью костного формирования и костной резорбции, при котором остеобласты не могут достаточно эффективно компенсировать потерю кости. Такой тип костного ремоделирования характеризуется низкой скоростью костного обмена с преобладанием костной резорбции и приводит к постепенному уменьшению костной массы и развитию ОП с последующим возникновением переломов костей. Развитие ОП у больных СКВ происходит на фоне нарушения фос-форно-кальциевого обмена.

II. Остеопороз у больных системной склеродермией

При обследовании 36 женщин больных ССД методом ультразвуковой остеоденситометрии у 16 (44,44%) пациенток был диагностирован ОП различной степени выраженности. При этом в группе здоровых женщин частота развития ОП и остеопении составила 8,33% (у 3 из 36 человек).

Таблица 6.

Частота развития ОП и остеопении у женщин с ССД __и у здоровых лиц.__

Состояние прочности кости Больные ССД (п=36) Здоровые женщины (п=36) Достоверность (х2, Р)

Остеопороз Остеопения Норма 3 (8,33%) 13(36,11%) 20 (55,56%) 1 (2,78%) 2 (5,55%) 33 (91,67%) х2=12,26 р<0,01

Из представленных в таблице 6 данных о частоте развития ОП и остеопении у больных ССД по сравнению с полученными результатами в группе здоровых женщин видно, что распространённость ОП среди пациенток с ССД достоверно выше (р<0,01), чем среди здорового населения.

Наиболее значимым фактором, лежащим в основе патогенеза ОП при ССД и обуславливающим высокую частоту его развития при

данном заболевании, по нашему мнению, может быть хронический иммуновоспалительный процесс, и связанное с васкулопатией и фиброзом нарушение функций внутренних органов, приводящее к дисбалансу практически всех обменных процессов, участвующих в поддержании нормального состояния костного метаболизма.

Для выявления влияния заболевания на состояние прочности кости, были исследованы клинические и лабораторные особенности ССД у больных с ОП и без него (Таблица 7).

Таблица 7.

Влияние активности и тяжести заболевания на развитие остеопороза у больных ССД._

Клинические проявления Группа пациентов ССД Достоверность (х2,р)

Остеопороз и остеопения (п=16) Нормальная прочность кости (п=20)

Длительность заболевания (годы) 9,21 ±1,47 6,04±0,75 1=2,04 р<0,05

Степень активности: Высокая(Ш) (п=2) Средняя(Н) (п=20) Низкая (I) (п=14) 2 (100,0%) 11 (55,0%) 3(21,43%) 0 (0,0%) 9 (45,0%) 11 (78,57%) Х2=6,41 р=0,04

Течение: Хроническое (п=12) Подострое (п=24) 5(41,67%) 11 (45,83%) 7 (58,33%) 13(54,17%) х2=о,об р>0,05

Стадия: Начальная(п=8) Генерализованная (п=24) Терминальная (п=4) 2 (25,0%) 10 (41,67%) 4(100,0%) 6 (75%) 14 (58,33%) 0 (0,0%) Х2=6,30 р=0,04

СОЭ (мм/час) 28,15±0,42 23,54±0,19 1=10,70 р<0,001

ЦИК(ед) (норма: до 4 ед) 5,75±0,43 2,48±0,57 1=4,39 р<0,001

У больных ССД имелась достоверная зависимость частоты развития ОП от степени активности заболевания (р<0,05). Наибольшая распространённость ОП и остеопении наблюдалась у больных с высокой и средней степенью активности. Кроме того, наблюдалось достоверное увеличение частоты развития ОП с прогрессированием ССД и переходом заболевания из начальной стадии в генерализованную и терминальную, в которой развитие системного ОП достигает 100% (р<0,05). У больных ССД была выявлена зависимость увеличения частоты развития ОП от длительности заболевания (р<0,05) Имелась

достоверная отрицательная корреляционная связь между прочностью кости и длительностью ССД (г = -0,33; р<0,01). У больных ССД с ОП и остеопенией имелись достоверно более высокие показатели величины СОЭ (р<0,001) и содержания в сыворотке крови ЦИК (р<0,001), чем у больных с нормальной прочностью кости Достоверных различий других иммунологических показателей между группами выявлено не было (р>0,05). Также не было выявлено зависимости частоты развития ОП и остеопении от характера течения заболевания (р>0,05).

На рисунке 2 представлена частота органной патологии в группах больных ССД с нормальной МПКТ и с остеопорозом.

Рисунок 2. Частота поражения органов и систем в группах больных ССД с нормальной прочностью кости и с остеопорозом.

жкт

кожа лёгкие почки сердце пор-e суставов с-м Рейно цитопения печень

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ■ Больные ССД с нормальной прочностью кости В Больные ССД с ОП и остеопенией

Видно, что в группе больных с ОП и остеопенией имелось достоверно более частое поражение ЖКТ (х2=6,95; р<0,01) и почек (х2=5,4; р<0,05) по сравнению с группой больных без ОП. Достоверных различий частоты поражения каких-либо других органов или систем в зави- « симости от состояния МПКТ не выявлено (р>0,05 во всех случаях). Выявленное нами у больных ССД частое сочетание ОП с поражением почек и ЖКТ, возможно обусловлено важной ролью данных органов в костном метаболизме, при этом нарушение их функции приводит и к нарушению костного обмена.

Сложный патогенез заболевания и разнообразная органная патология обуславливают необходимость комплексной терапии, включающей и группы препаратов оказывающих, по данным ряда авторов, неблагоприятное воздействие на костную ткань и фосфорно-

кальциевый обмен Мы изучили частоту приёма лекарственных препаратов групп ГКС, антикоагулянтов (гепарин), Д-пеницилламина, а также синтетических аналогов тиреоидных гормонов (Ьтироксин) в группах больных ССД с ОП и без него (Таблица 8).

Таблица 8.

Частота приёма некоторых лекарственных средств у больных

ССД в зависимости от состояния прочности кости.

Характер лечения Группа пациентов ССД Достоверность к2, Р)

Остеопороз и остеопения (п=16) Нормальная прочность кости (п=20)

ГКС per os 9 (56,25%) 4 (20,0%) х2=5,06, р<0,05

ГКС периартикулярно 4 (25,0%) 8 (40,0%) х2=0,90, р>0,05

Д-пеницилламин 6 (37,5%) 4 (20,0%) х2=1,36, р>0,05

Антикоагулянты 7 (43,75%) 5 (25,0%) Х2=1,41, р>0,05

L-тироксин 3(18,75%) 5 (25,0%) х2=0,20, р>0,05

Представленные в таблице данные демонстрируют достоверно более частое применение пероральных ГКС в группе больных ССД с ОП, чем в группе с нормальными показателями прочности кости (р<0,05).

Учитывая частое развитие стероидного ОП на фоне приёма ГКС, мы провели анализ особенностей ГКС-терапии в группах больных ССД с ОП и с нормальной МПКТ. Изучались длительность приёма, средняя суточная и кумулятивная дозы ГКС. Данные представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Особенности глюкокортикостероидной терапии в группах

больных ССД с диагностированным ОП и без него (М±т).

Характер лечения Группа пациентов СКВ Достоверность (t, Р)

Остеопороз и остеопения (п=9) Нормальная прочность кости (п=4)

Суточная доза ГКС в пересчёте на предни-золон (мг/сут) 11,53±1,16 6,06±1,34 t=2,77, р<0,05

Длительность приема ГКС (месяцы) 67,7±12,11 20,71±4,72 t=2,49, р<0,05

Кумулятивная доза ГКС в пересчёте на преднизолон (г) 14,89±2,05 3,74±0,61 t=3,51, р<0,01

В группе больных ССД с ОП и остеопенией длительность приёма, суточная и кумулятивная дозы ГКС были достоверно выше, чем в группе больных ССД без ОП (р<0,05, р<0,05 и р<0,01 соответственно). Проведение корреляционного анализа выявило достоверную обратно пропорциональную зависимость показателей прочности кости от длительности ГКС терапии (г = -0,75; р<0,001), а также от суточной и общей совокупной доз ГКС (г = -0,39; р<0,01 и г = -0,53; р<0,01 соответственно).

Было выявлено, что у больных ССД частота развития ОП и ос-теопении не зависит от возраста и состояния репродуктивной функции у женщин (р>0,05 во всех случаях), что может быть связано с наличием хронического системного воспалительного заболевания, оказывающего выраженное негативное влияние на костную ткань. Однако у женщин с ССД в постменопаузе имелась слабая отрицательная корреляционная связь меяеду показателем прочности кости и длительностью менопаузы (г = -0,39; р<0,05). Была выявлена корреляционная зависимость прочности кости от величины ИМТ (г =0,48; р=0,003). Низкий ИМТ у больных ССД является проявлением глубоких обменно-трофических нарушений характеризующих генерализацию и активность патологического процесса.

В клинической картине у больных ССД с ОП преобладали жалобы на боли в трубчатых костях скелета и позвоночнике значительно более выраженной интенсивности, чем у пациентов без ОП (Таблица 10).

Таблица 10.

Клинические проявления остеопороза у больных ССД.

Клинические проявления Группа пациентов СКВ Достоверность (х2, 1, р)

Остеопороз и остеопения (п=1б) Нормальная прочность кости (п=20)

Боли в костях (количество пациентов) 12 (75,0%) 4 (20,0%) х2=Ю,89; р<0,01

Выраженность костной боли (баллы) 1,31 ±0,27 0,25±0,09 4=4,06; р<0,001

Переломы костей в анамнезе 6 (37,5%) 1 (5,0%) х2=5,99; р<0,05

Имелась выраженная отрицательная корреляционная зависимость интенсивности болевого синдрома от состояния прочности кости (г = -0,76; р<0,001). У трети больных ССД ОП осложнялся развитием переломов даже при небольшой травме. Анализ случаев переломов костей выявил достоверно более высокую частоту переломов у больных с ОП и остеопенией, чем у пациентов имеющих нормальную

МПКТ (р<0,05) Локализация переломов костей у больных с ОП была следующей: перелом позвоночника - 2 случая, перелом костей предплечья - 3 случая, перелом костей голени - 1 случай, перелом большого пальца стопы -1 случай. У 4 больных ССД с выявленным ОП (25% от числа б-ных с ОП) жалоб не было. ОП различной степени выраженности у этих больных был диагностирован при проведении ос-теоденситометрического исследования.

Результаты исследования состояния костного ремоделирования и кальций-фосфорного обмена у больных с диагностированным ОП и у больных с нормальными показателями прочности кости представлены в таблице 11.

Таблица 11

Показатели биохимических маркеров костного ремоделирования и фосфорно-кальциевого обмена

в биологических жидкостях у больных CCf (М±т).

Исследуемые показатели Группа пациентов Достоверность (х2. t, р)

Остеопороз и остеопения (п=16) Нормальная прочность кости (п=20)

Остеокальцин крови (норма: 8,8-37,6 нг/мл) 9,73±3,02 25,74±2,13 t=4,14 р<0,001

Общая щелочная фос-фатаза крови (норма: 0,90-2,3 мккат/л.) 0,87±0,35 1,63±0,38 t=1,44 р>0,05

Cross-laps мочи (норма: 49-460 мкг/ммоль креатинина) 472,14±31,20 283,40±23,15 t=4,96 р<0,001

Кислая фосфатаза крови (норма: 67-167 нмоль/с. л) 153,6±10,16 138,12±6,05 t=1,37 р>0,05

Кальций сыворотки крови (норма: 2,25-2,75 ммоль/л) 1,97±0,04 2,21±0,11 t=2,73 р<0,01

Фосфор неорганический крови (норма: 0,87-1,45 ммоль/л) 0,79±0,02 1,02±0,03 t=6,04 р<0,001

Выраженная кальциурия (норма: >300 мг/сут) 7 (43,75%) 2(10%) Х2=5,40 р<0,05

При исследовании маркеров костного метаболизма у больных ССД нами было выявлено, что развитие ОП при данном заболевании обусловлено повышенной скоростью костной резорбции при нормальном либо сниженном костном формировании. Об этом свидетель-

ствует полученное значительное увеличение уровня Cross-laps в моче, превышающее нормальные значения, у больных с ОП по сравнению с пациентами с нормальной прочностью кости (р<0,001). Проведение нами корреляционного анализа выявило выраженную обратно пропорциональную связь между состоянием прочности кости и уровнем Cross-laps в моче (г = -0,74; р<0,001). Концентрация остеокальци-на сыворотки крови у больных с ОП преимущественно находилась в пределах нормы, но была достоверно ниже, чем в группе без ОП (р<0,001) Имелась слабая корреляционная связь между уровнем ос-теокальцина сыворотки крови и прочностью кости (г =0,24; р<0,05). Показатели кислой и щелочной фосфатаз были малоинформативны.

Средние значения общего кальция и неорганического фосфора сыворотки крови были достоверно ниже (р<0,01 и р<0,001 соответственно), а случаи выраженной кальциурии встречались достоверно чаще (р<0,05) у больных ССД с ОП, чем у больных без него. Подобные изменения фосфорно-кальциевого обмена могут быть обусловлены поражением ЖКТ с нарушением всасывания, как кальция, так и фосфора, а также могут быть связаны с лечением глюкокортикосте-роидами и/или развитием вторичного гиперпаратиреоза.

Исходя из полученных нами данных, тип костного ремоделиро-вания у больных ССД с ОП характеризуется высокой скоростью костного обмена, с преимущественной активацией костной резорбции, что приводит к быстрому уменьшению костной массы и развитию ОП с последующим возникновением переломов костей. Развитие ОП у больных ССД сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого гомео-стаза.

III. Эффективность применения альфакальцидола для лечения вторичного остеопороза у больных системной красной волчанкой

Для исследования эффективности альфакальцидола в лечении вторичного ОП при СКВ больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 19 больных СКВ с ОП, получающие альфакаль-цидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки на фоне диеты богатой кальцием (500800 мг/день). Вторую группу составили 16 больных СКВ с ОП, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Группы больных включённых в исследование были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ и основным характеристикам заболевания.

В таблице 12 представлены данные об изменении состояния прочности кости у больных СКВ с ОП за 12 месяцев терапии альфа-кальцидолом и препаратами кальция.

На фоне лечения ОП апьфакальцидолом отмечалась положительная динамика показателей состояния костной ткани (BUA, Z, Т). Так, годовой прирост показателя BUA составил в среднем 3,4%.

В группе больных получающих монотерапию препаратами кальция наблюдалось снижение показателей BUA, Z- и Т-индексов, свидетельствующее о дальнейшем прогрессировании снижения прочности кости. За год произошло снижение показателя BUA в среднем на -2,6%.

Таблица 12.

Динамика показателей прочности кости у больных СКВ с ОП на фоне приёма альфакальцидола и препаратов кальция (М±т).

Показатель

1 группа (альфакальцидол) п=19

2 группа (препараты кальция) п=16

BUA (dB/MHz)

56,91±0,77 58,84±1,03

59,03±0,65 57,52±2,59

Z-индекс (SD)

-1,54±0,20 -1,29±0,37

-1,12±0,11 -1,38±0,42

Т-индекс (SD)

-2,08±0,14 -1,71±0,24

-1,37±0,09 -1,50±0,28

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; "р<0,01; *** р<0,001).

В таблице 13 представлены данные о динамике клинико-лабораторных показателей состояния костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена в группах больных СКВ с ОП на фоне лечения альфакальцидолом и препаратами кальция

Полученные результаты, свидетельствуют о том, на фоне 12-месячного лечения остеопороза альфакальцидолом у больных СКВ отмечалась достоверная положительная динамика клинико-лабораторных показателей остеопороза. Уже в конце первого месяца приёма данного препарата большинство больных указывало на значительное облегчение болей в позвоночнике и других костях скелета. Максимальный обезболивающий эффект был достигнут к концу третьего месяца приёма Было выявлено положительное влияние альфакальцидола на состояние костного ремоделирования у больных СКВ Отмечалось достоверное повышение уровня остеокальцина сыворотки крови (р<0,01) и снижение показателя Cross-laps в моче (р<0,05), свидетельствующие о нормализации процессов костного обмена Отмечен выраженный кальциемический эффект альфакальцидола (р<0,01), сопровождающийся нивелированием клинико-лабораторных проявлений гипокальциемии Переносимость альфакальцидола была хорошей Побочных эффектов практически не наблюдалось Лишь у 1-ой больной (5,26%) на фоне приёма альфакальцидола в дозе 1,0 мкг/сутки отмечались явления гиперкальциемии, потребовавшие отмены препарата на 1 неделю, после чего лечение было продолжено, но в меньшей дозировке.

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных СКВ с остеопорозом на фоне приёма альфакальцидола и в группе сравнения (М±т).

Показатель 1 группа (альфакальцидол) п=19 2 группа (препараты кальция) п=16

Боли в костях (баллы) 1,81 ±0,25 0,65±0,13*** 1,59±0,24 1,54±0,19

Остеокальцин крови (норма: 8,8-37,6 нг/мл) 5,57±1,99 19,11 ±3,45" 9,52±2,34 6,85±1,23

Cross-laps мочи (норма:49-460 мкг/ммоль креатинина) 328,54±24,29 234,14±34,25* 267,41 ±21,96 319,14±45,19

Кислая фосфатаза крови (норма:67-167 нмоль/с. л) 184,1±9,3 158,5±11,2 131,2±11,9 145,4±7,8

Общая щелочная фосфатаза сыворотки крови (норма: 0,90-2,3 мккат/л.) 1,89±0,17 2,01 ±0,36 1,60±0,31 1,69±0,14

Общий кальций крови (норма: 2,25-2,75 ммоль/л) 1,98±0,05 2,23±0,01** 1,97±0,02 2,04±0,05

Примечание' верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; "р<0,01; *** р<0,001)

В группе больных СКВ принимающих препараты кальция в дозе 1000 мг в день в течение 12 месяцев положительной динамики исследуемых клинико-лабораторных показателей состояния костной ткани выявлено не было Болевой синдром сохранялся практически на прежнем уровне. Наблюдалось дальнейшее снижение средних показателей уровня остеокальцина крови и повышение Cross-laps мочи, свидетельствующее о прогрессирующем разобщении процессов костного ремоделирования.

IV. Эффективность применения альфакальцидола для лечения вторичного остеопороза у больных системной склеродермией.

Для исследования эффективности альфакальцидола в лечении вторичного ОП при ССД больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 10 больных ССД с ОП, получающие альфакаль-цидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки на фоне диеты богатой кальцием (500800 мг/день) Вторую группу составили 6 больных ССД с ОП, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки Группы больных, включённых в исследование, были сопоставимы по возрасту,

ИМТ и основным характеристикам заболевания. Все имеющиеся различия были не достоверными (р>0,05).

В таблице 14 представлены данные об изменении состояния прочности кости у больных ССД с ОП за 12 месяцев терапии альфа-кальцидолом и препаратами кальция.

Таблица 14.

Динамика показателей прочности кости у больных ССД с ОП

на фоне приёма альфакальцидола и препаратов кальция (М±т).

1 группа 2 группа

Показатель (альфакальцидол) (препараты кальция)

п=10 п=6

BUA (dB/MHz) 56,56±1,37 61,50±0,59

59,03±0,66 60,12±1,04

Z-индекс (SD) -1,43±0,19 -0,62±0,29

-1,17±0,12 -0,88±0,24

Т-индекс (SD) -1,99±0,23 -1,13±0,19

-1,62±0,15 -1,26±0,20

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; **р<0,01; *** р<0,001).

Полученные результаты, свидетельствуют о положительной динамике показателей состояния костной ткани (BUA, Z, Т) у больных ССД на фоне лечения ОП альфакальцидолом. Годовой прирост показателя BUA составил в среднем 4,4%. В группе больных принимающих препараты кальция, наблюдалось снижение показателей BUA, 2-и Т-индексов, свидетельствующее о дальнейшем прогрессировании снижения прочности кости на -2,2%.

В таблице 15 представлена динамика клинико-лабораторных показателей ОП у больных ССД на фоне лечения альфакальцидолом и монотерапии препаратами кальция.

Как видно из таблицы, на фоне приёма альфакальцидола отмечалась достоверная положительная динамика болевого синдрома (р<0,05). В течение первых трёх месяцев приёма данного препарата большинство больных указывало на значительное облегчение болей в позвоночнике и других костях скелета. У больных получающих терапию альфакальцидолом происходила нормализация показателей костного ремоделирования, проявляющееся достоверным повышением остеокальцина сыворотки крови (р<0,01) и значительным снижением показателя Cross-laps мочи (р<0,001). Концентрация общего кальция крови поднялась значительно выше первоначальных значений (р<0,001), что клинически подтверждалось исчезновением симптомов гипокальциемии. Побочные эффекты при приёме альфакальцидола не наблюдались.

В группе больных, получавших препараты кальция, имелось достоверное увеличение уровня общей щелочной фосфатазы (р<0,05), вероятно свидетельствующее о прогрессировании вторичного гипер-паратиреоза. Наблюдалось дальнейшее снижение средних показателей уровня остеокальцина крови и повышение Cross-laps мочи, что свидетельствует о прогрессирующем разобщении процессов костного ремоделирования.

Таблица 15.

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ССД с остеопорозом на фоне приёма альфакальцидола и в группе сравнения (М±т).

Показатель 1 группа (альфакальцидол) п=10 2 группа (препараты кальция) п=6

Боли в костях (баллы) 1,73±0,30 0,94±0,11* 0,62±0,21 0,93±0,25

Остеокальцин крови (норма: 8,8-37,6 нг/мл) 8,65±1,40 22,76±1,52" 10,14±1,12 9,82±2,37

Cross-laps мочи (норма:49-460 мкг/ммоль креатинина) 489,26±24,70 392,46±15,33" 462,75±40,32 468,12±43,41

Кислая фосфатаза крови (норма: 67-167 нмоль/с л) 160,37±5,24 149,05±3,17 152,48±3,19 157,91 ±2,63

Общая щелочная фосфатаза сыворотки крови (норма: 0,90-2,3 мккат/л.) 1,07±0,28 0,93±0,21 1,16±0,24 1,92±0,13*

Общий кальций крови (норма: 2,25-2,75 ммоль/л) 1,93±0,09 2,34±0,01*** 2,06±0,08 2,21±0,02

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; **р<0,01; *** р<0,001).

Монотерапия препаратами кальция в дозе 1000 мг в сутки не оказывала положительного влияния на болевой синдром и лабораторные показатели костного ремоделирования, не останавливала дальнейшего прогрессирования нарушений приводящих к развитию ОП.

Таким образом, в нашем исследовании была выявлена высокая частота развития ОП и остеопении у больных СКВ и ССД по сравнению со здоровым контролем. Значимыми факторами в патогенезе развития ОП при данных заболеваниях являлись активность и тяжесть воспалительного процесса, а также особенности противоревматической терапии. При СКВ была выявлена отрицательная корреляция прочности кости с показателями 81.ЕОА1, БЫСС/АСЯ 01, наличием АТ к нативной ДНК, длительностью терапии и кумулятивной дозой ГКС, длительностью менопаузы и прямая корреляция с ИМТ. При ССД

имелась обратно пропорциональная зависимость качества кости от длительности заболевания, а также от длительности приёма, кумулятивной и, в меньшей степени, суточной доз пероральных ГКС, длительности менопаузы и прямая корреляционная зависимость от ИМТ. Клинически ОП у большинства больных СКВ и ССД протекал с выраженным болевым синдромом, у каждого 3-его больного осложнялся развитием переломов костей. У больных СКВ ОП сопровождался низкой скоростью костного ремоделирования, в то время как у больных ССД ОП характеризовался высокой скорость костного обмена Применение в качестве антиостеопоретичекого препарата альфакальцидола выявило его эффективность и безопасность в лечении ОП у больных СКВ и ССД Воздействуя на ведущие механизмы патогенеза ОП при данных заболеваниях, альфакальцидол способствовал нормализации костного ремоделирования и кальциевого гомеостаза, устранял болевой синдром и расширял двигательную активность и, таким образом улучшал качество жизни пациентов.

Выводы:

1. По данным ультразвуковой остеоденситометрии остеопороз и ос-теопения являются частым осложнением системной красной волчанки и системной склеродермии и выявляются у 40% и 44% больных соответственно. Частота развития остеопороза при данных заболеваниях значительно выше, чем у здорового населения. 2 При системной красной волчанке остеопороз чаще развивается у больных, имеющих большую степень активности, более тяжёлый характер течения заболевания, более высокий индекс SLEDAI и индекс повреждения SLICC/ACR DI, низкий индекс массы тела и длительный период менопаузы. Остеопороз часто ассоциируется с поражением почек. Фактором риска развития остеопороза при системной красной волчанке является ГКС-терапия, особенно её длительность и кумулятивная доза. При комбинированном приёме глю-кокортикостероидов и цитостатиков происходит увеличение риска развития остеопороза. 3. При системной склеродермии остеопороз чаще развивается у больных с более высокой степенью активности, большей стадией и длительностью заболевания, низким индексом массы тела и длительной менопаузой Остеопороз возникает чаще у больных с поражением ЖКТ и почек Фактором риска развития остеопороза при системной склеродермии является приём пероральных глюкокортико-стероидов У больных принимающих глюкокортикостероиды per os развитие остеопороза зависит от длительности приёма, кумулятивной и, в меньшей степени, суточной доз. 4 Клинически остеопороз при системной красной волчанке и системной склеродермии проявляется болями в трубчатых костях скелета и позвоночнике. У 34% больных системной красной волчанкой и у

37% больных системной склеродермией остеопороз осложняется развитием переломов костей с преимущественной локализацией в области нижней трети предплечья и тел позвонков.

5 Исследование биохимических маркеров костного метаболизма показало, что у больных системной красной волчанкой остеопороз протекает с низкой скоростью костного обмена, обусловленной преобладающей активностью остеокластов над сниженной активностью остеобластов. У больных системной склеродермией остеопороз характеризуется высокой скоростью костного ремоделирова-ния, обусловленной повышенной активностью остеокластов и нормальной либо сниженной активностью остеобластов.

6 У больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с остеопорозом альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки приводит к значительному снижению болевого синдрома в костях, нормализации процессов костного ремоделирования, повышению прочности кости по данным ультразвуковой остеоденситометрии и может быть рекомендован как препарат выбора для лечения остео-пороза при данных заболеваниях.

Практические рекомендации:

1 При системной красной волчанке рекомендуется проводить обязательное остеоденситометрическое обследование больным с высокой степенью активности, тяжёлым характером течения заболевания, имеющим высокий индекс повреждения БЫСС/ДСР, поражение почек, низкий ИМТ, женщинам в постменопаузе, а также больным принимающим ГКС, особенно в сочетании с цитостатиками.

2 При системной склеродермии обязательное остеоденситометрическое обследование рекомендуется проводить больным с высокой степенью активности, с длительностью заболевания более 7 лет, в генерализованную и терминальную стадию болезни, имеющим поражение ЖКТ и почек, низкий ИМТ, женщинам в постменопаузе, а также больным принимающим ГКС.

3 Остеоденситометрическое исследование больным системной красной волчанкой и системной склеродермией рекомендуется проводить 1 раз в год.

4. Для лечения и профилактики вторичного остеопороза у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией рекомендуется использовать альфакальцидол. Эффективная терапевтическая дозировка: 0,5-1,0 мкг в день в течение 12 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Оценка состояния костной ткани у больных системной красной волчанкой. II Тезисы докладов VI региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград. - 2001. - С.69-71.

2. Роль ультразвуковой остеоденситометрии в диагностике различных форм остеопороза в Волгоградской области // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ. - Волгоград-

2001,- С.83. (Соавт.: Зборовский А.Б., Сивордова Л.Е., Деревянко Л.И., Заводовский Б.В.)

3. Оценка состояния костной ткани у больных системной склеродермией. // Актуальные проблемы современной ревматологии. - 2002. -С.49. (Соавторы: Заводовский Б В., Деревянко Л.И., Филимонова Ю.А., Зборовская И.А.).

4. Роль альфакальцидола в терапии вторичного остеопороза в Волгоградской области // Конференция врачей Астраханской области. Тезисы докладов. Астрахань. 20-21 октября 2002 года. - С.68. (Соавторы: Заводовский Б.В. Цхададзе Н.Д., Никитина Н.В. Сивордова Л.Е. Фофанова H.A.).

5. Распространённость вторичного остеопороза у больных системной красной волчанкой и возможности его коррекции альфакальцидолом. // Актуальные проблемы современной ревматологии. - Волгоград. -

2002. - С.27. (Соавт.:Заводовский Б.В., Деревянко Л.И., Рвачев A.B., Зборовская И.А).

6. Опыт лечения вторичного остеопороза альфакальцидолом у больных системной красной волчанкой. // Тезисы докладов VII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. -Волгоград. - 2002. - С. 78-80. (третья премия).

7. Вторичный остеопороз у больных системной красной волчанкой и пути его коррекции активными метаболитами витамина Д. II Научно-практическая ревматология. Тезисы Конгресса ревматологов России 20-23 мая, 2003 г., Саратов. - Москва.- 2003. - Приложение к №2. -С.20. (Соавторы: Заводовский Б.В., Зборовская И.А., Деревянко Л.И.).

8. Лечение остеопороза альфакальцидолом у больных системной красной волчанкой. // Сборник материалов научно-практической конференции «Медицина будущего». - Краснодар-Сочи. - 2002. - С. 104. (Соавт.: Зборовский А.Б., Заводовский Б.В.).

9 Эффективность терапии альфакальцидолом вторичного остеопороза в Волгоградской области. // Научно-практическая ревматология. -Москва,- 2002. - №4. - С.91 (Соавт.: Зборовская И.А., Никитина Н.В., Цхададзе Н.Д, Сивордова Л.Е, Заводовский Б.В.). 10. Опыт лечения вторичного остеопороза в Волгоградской области. // Вестник ВолГМУ - Волгоград. - 2002. - №8. - С. 88-89. (Соавт.. Зборовская И А , Никитина Н.В., Цхададзе Н.Д, Абрамов Н.Б., Сердюкова Т.В., Заводовский Б.В.).

11 Системная красная волчанка как фактор риска развития вторичного остеопороза. // Научная программа и тезисы докл. Российского конгресса по остеопорозу. Приложение к журналу «Остеопороз и остеопатии». - Москва. - 2003. - С. 123. (Соавт.: Заводовский Б В., Зборовская И. А.).

12. Анализ факторов риска развития остеопороза у больных системной красной волчанкой. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ. - Волгоград - 2004. - С. 5960.

13 Влияние некоторых клинико-лабораторных параметров на денси-тометрические показатели состояния костной ткани у больных системной красной волчанкой // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии Вып.XXI, посвященный 60-летию Российской академии медицинских наук. - Волгоград. - 2004. - С.18. (Соавторы: Девятаева Н М , Трушина Н.Б., Заводовский Б.В., Зборовская И.А.).

14 Эффективность применения альфакальцидола для лечения вторичного остеопороза у больных системной склеродермией. // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии Вып.ХХ!, посвященный 60-летию Российской академии медицинских наук. -Волгоград. - 2004. - С.34 (Соавт ■ Зборовская И А., Новикова О В , Ку-лиуш М.А , Заводовский Б.В.).

15. Фармакологическая коррекция остеопенического синдрома при системной красной волчанке // Материалы всероссийской науч,-практич конференции «Новые технологии в лечении и реабилитации больных с патологией суставов» (24-25 марта 2004 г.). - Курган. - 2004. С.116-118. (Соавторы: Зборовский А.Б , Заводовский Б.В , Зборовская И.А.).

16 Сравнительная оценка эффективности применения альфакальцидола и препаратов кальция в лечении вторичного остеопороза у больных системными заболеваниями соединительной ткани // Актуальные проблемы современной ревматологии. Вып.ХХП, посвященный 20-летию ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. - Волгоград. - 2005 - С.186. (Соавторы Заводовский Б В., Зборовская И А., Хортиева С.С ).

Научное издание

ВАРГИНА ВИКТОРИЯ НИКОЛАЕВНА

ОСТЕОПОРОЗ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛОМ

Автореферат

Подписано к печати 12 05 2005 г. Формат 60x84/16. Печать офс. Бум офс. Гарнитура «Arial» Уел печ. л. 1,4 Уч -изд л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 108.

ВГПУ. Издательство «Перемена» Типография издательства «Перемена» 400131, Волгоград, пр им Ленина, 27

РНБ Русский фонд

2006-4 9924

Актуальность проблемы:

Десятилетие с 2000 по 2010 гг. объявлено ВОЗ декадой борьбы с заболеваниями опорно-двигательного аппарата (The bone and joint decade) направленное на разработку стратегии улучшения связанного со здоровьем качества жизни лиц с патологией костно-суставного аппарата и активизации исследований по диагностике, профилактике и лечению данной группы заболеваний (46). На современном этапе общественного развития остеопороз является одной из актуальных проблем медицины в этой области. По данным ВОЗ это метаболическое заболевание скелета относится к ведущим неинфекционным патологиям человека после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета (9). Это обусловлено не только его широкой распространённостью, но и тяжестью связанных с ним переломов костей скелета, нередко приводящих к снижению качества жизни, инвалидизации и даже смерти больных и соответственно к большим социально-экономическим потерям для общества и государства. В последние годы появились условия для проведения инструментальной, лабораторной диагностики остеопо-роза. Разработаны эффективные средства его лечения и профилактики, способные повлиять на распространённость, прогрессирование и исходы этого заболевания. Большинство исследований данной проблемы посвящено изучению первичного остеопороза. В то же время по данным ряда авторов 2030% переломов тел позвонков и шейки бедра у женщин и 40-55% у мужчин связано с факторами, ассоциирующимися с вторичным остеопорозом (56, 58). Поэтому, в настоящее время усилия учёных направлены на выяснение патологических процессов и состояний, способствующих развитию вторичного остеопороза. Считается, что хронический иммуновоспалительный процесс лежащий в основе большинства ревматологических заболеваний, оказывает непосредственное негативное влияние на костный метаболизм (52, 284, 152). Это объясняется схожестью иммунопатогенеза остеопороза и хронического воспаления. Часть авторов нарушение метаболизма костной ткани рассматривают как своеобразный показатель «тяжести» ревматического заболевания и активности воспаления (51, 373).

Особенно большой интерес вызывает изучение остеопороза при СКВ и ССД, что обусловлено наличием при данных нозологиях многообразных системных нарушений и особенностей, способствующих развитию остеопороза (52). Так, непосредственную роль в развитии остеопороза у больных СКВ могут играть наличие хронического иммуновоспалительного процесса, снижение функции яичников у женщин и гипогонадизм у мужчин, поражение почек, приводящее к нарушению метаболизма D-гормона, развитие вторичного гиперпаратиреоза, ограничение подвижности и инсоляции пациентов. Кроме того, применяемая для подавления активного воспаления терапия ГКС, цитостатиками и другими препаратами также может способствовать дезорганизации костного обмена с повышением риска развития остеопороза. До настоящего времени истинная распространённость остеопороза, переломов и факторы риска их развития при СКВ полностью не ясны, полученные результаты весьма противоречивы (52). Согласно результатам ряда исследований при СКВ наблюдается высокая частота развития ОП и остеопении достигающая 48-68,7% (120, 122, 126, 178). Имеются данные, что частота переломов у больных СКВ примерно в 5 раз выше, чем у здоровых людей того же возраста и пола (210), относительный риск переломов выше, чем в общей популяции (119). Однако есть работы, в которых не было выявлено статистически значимого снижения МПКТ у больных СКВ по сравнению со здоровыми лицами (124, 101, 273). В литературе обсуждается вопрос о влиянии факторов риска развития ОП у больных СКВ связанных с заболеванием, его лечением, а также роли других факторов, таких как пол, возраст, ИМТ, наличие менопаузы, однако единого мнения у учёных пока нет (52, 311, 122, 126, 178, 124, 273). Неясным остаётся механизм нарушения костного ремоделирования при СКВ. Одни авторы считают, что развитие ОП у больных СКВ связано со снижением костного формирования (120, 310), другие - с повышением костной резорбции (124), а третьи вообще не выявили достоверных изменений костного метаболизма (311).

При ССД развитию остеопороза могут способствовать хронический иммуновоспалительный процесс, а также связанные с васкулопатией и фиброзом нарушение функций ЖКТ, печени, почек, щитовидной и половых желёз, принимающих непосредственное участие в локальном и системной регуляции костного метаболизма. Негативное влияние на костную ткань могут также оказывать применяемые в комплексном лечении ССД лекарственные препараты, в том числе ГКС и др. Исследований распространённости остеопороза при ССД недостаточно, а механизм его развития до сих пор не выяснен. Имеются работы, в которых продемонстрирована достоверно более высокая частота развития ОП у больных ССД по сравнению со здоровыми лицами (335, 352). В то же время некоторые авторы не выявили достоверной разницы в частоте снижения МПКТ у больных ССД по сравнению с нормой (381). Имеются данные о зависимости частоты развития ОП при ССД от продолжительности болезни (335) и пола больных (134, 221). Предполагается, что нарушение костного метаболизма при ОП у больных ССД связано с преимущественным усилением костной резорбции (242, 139).

Способы коррекции остеопенического синдрома при СКВ и ССД не разработаны. Исходя из предполагаемых патогенетических особенностей нарушения костного метаболизма при данных заболеваниях, представляется перспективным в качестве препарата антиостеопоротической терапии использовать альфакальцидол. Имеются данные о наличии у альфакальцидола широкого спектра терапевтических эффектов, к числу которых относятся противовоспалительный и иммуномодулирующий, это делает его применение у больных ревматическими заболеваниями весьма перспективным (17).

Таким образом, изучение распространённости, факторов риска, клинической и лабораторной характеристики остеопороза у больных СКВ и ССД, разработка методов лечения снижения костной массы и прочности кости у данной категории больных представляется весьма актуальной задачей.

Цель исследования:

Изучить распространённость и клиническое значение остеопороза у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией и возможность использования альфакальцидола для лечения остеопороза при данных заболеваниях.

Задачи исследования:

1.С помощью современных методов остеоденситометрии исследовать распространённость остеопороза и остеопении при СКВ и ССД.

2. Изучить влияние активности и тяжести патологического процесса на развитие остеопороза при СКВ и ССД.

3. Выявить значимые факторы риска развития остеопороза у больных СКВ и ССД.

4. Изучить клинические проявления остеопороза у больных СКВ и ССД.

5. Исследовать активность метаболических процессов в костной ткани при остеопорозе у больных СКВ и ССД.

6. Оценить антиостеопоротический эффект альфакальцидола в лечении остеопороза у больных СКВ и ССД.

Научная новизна:

Впервые показано влияние активности и тяжести иммуновоспалитель-ного процесса на развитие остеопороза при СКВ и ССД. Выявлены значимые факторы риска развития остеопороза у больных СКВ и ССД, связанные с основным заболеванием и его лечением. Изучены клинические проявления и дана метаболическая характеристика остеопороза у больных СКВ и ССД. Впервые продемонстрирована динамика показателей прочности кости и костного метаболизма у больных СКВ и ССД с остеопорозом на фоне лечения альфакальцидолом.

Практическая значимость:

Получены объективные данные о частоте развития, клинической картине и метаболической характеристике остеопороза у больных СКВ и ССД. Выявлены основные факторы, способствующие развитию остеопороза у больных СКВ и ССД, наличие которых является показанием для выделения больных в группу повышенного риска для проведения остеоденситометрии и лечебных мероприятий. В качестве препарата выбора для лечения остеопороза у больных СКВ и ССД предложен альфакальцидол. Для оценки эффективности лечения остеопороза у больных СКВ и ССД предложено использовать динамическое проведение остеоденситометрии и исследование маркеров костного метаболизма.

Основные положения, выносимые на защиту:

Остеопороз является частым осложнением СКВ и ССД. При СКВ развитие остеопороза ассоциируется с высокой степенью активности, тяжёлым характером течения заболевания, высоким индексом SLEDAI и индексом накопленного повреждения SLICC/ACR DI, поражением почек. При ССД остеопороз чаще развивается при высокой степени активности, длительном течении заболевания, в генерализованной и, особенно, в терминальной стадии болезни, нередко сочетается с поражением ЖКТ и почек. Дополнительными факторами риска развития остеопороза у больных СКВ и ССД являются лечение ГКС и цитостатиками, низкий ИМТ, длительность менопаузы.

Клиническими проявлениями остеопороза при СКВ и ССД являются боли в костях скелета, переломы при небольшой травме. Для остеопороза при СКВ характерен низкий уровень костного обмена, со сниженной активностью ОБ и нормальной, но преобладающей активностью ОК. При ССД развитие остеопороза происходит на фоне высокой скорости костного ремоделирования, обусловленной повышенной костной резорбцией при нормальном либо сниженном костном формировании.

Альфакальцидол является эффективным препаратом для лечения остеопороза у больных СКВ и ССД.

Внедрение в практику:

Результаты диссертации используются в практике ревматологического отделения Городской клинической больницы МУЗ №25 г. Волгограда. С полученными данными исследования систематически знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования и научно-практических конференциях.

Публикации:

Основные положения диссертации изложены в 18 печатных работах, из которых 7 - в центральной печати. Результаты были представлены на Конференции «Медицина будущего» (Краснодар, Сочи, 2002), Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), Конгрессе ревматологов России (Саратов,

2003), Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в лечении и реабилитации больных с патологией суставов» (Курган,

2004), Юбилейной конференции «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук (Волгоград, 2004), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2001-2004 г.).

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены обобщенные сведения о патогенезе системной красной волчанки и системной склеродермии, а также современные представления о патогенезе остеопороза, его диагностике и лечении, части II - собственных исследований, состоящих из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложение.

ВЫВОДЫ:

1. По данным ультразвуковой остеоденситометрии остеопороз и остеопения являются частым осложнением системной красной волчанки и системной склеродермии и выявляются у 40% и 44% больных, соответственно. Частота развития остеопороза при данных заболеваниях значительно выше, чем у здорового населения.

2. При системной красной волчанке остеопороз чаще развивается у больных, имеющих большую степень активности, более тяжёлый характер течения заболевания, более высокий индекс SLEDAI и индекс повреждения SLICC/ACR DI, низкий индекс массы тела и длительный период менопаузы. Остеопороз часто ассоциируется с поражением почек. Фактором риска развития остеопороза при системной красной волчанке является глюко-кортикостероидная терапия, особенно её длительность и кумулятивная доза. При комбинированном приёме глюкокортикостероидов и цитостатиков происходит увеличение риска развития остеопороза.

3. При системной склеродермии остеопороз чаще развивается у больных с более высокой степенью активности, большей стадией и длительностью заболевания, низким индексом массы тела и длительной менопаузой. Остеопороз возникает чаще у больных с поражением желудочно-кишечного тракта и почек. Фактором риска развития остеопороза при системной склеродермии является приём пероральных глюкокортикостероидов. У больных принимающих стероиды per os развитие остеопороза зависит от длительности приёма, кумулятивной и, в меньшей степени, суточной доз.

4. Клинически остеопороз при системной красной волчанке и системной склеродермии проявляется болями в трубчатых костях скелета и позвоi ночнике. У 34% больных системной красной волчанкой и у 37% больных системной склеродермией остеопороз осложняется развитием переломов костей с преимущественной локализацией в области нижней трети предплечья и тел позвонков.

5. Исследование биохимических маркеров костного метаболизма показало, что у больных системной красной волчанкой остеопороз протекает с низкой скоростью костного обмена, обусловленной преобладающей активностью остеокластов над сниженной активностью остеобластов. У больных системной склеродермией остеопороз характеризуется высокой скоростью костного ремоделирования, обусловленной повышенной активностью остеокластов и нормальной либо сниженной активностью остеобластов.

6, У больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с остеопорозом альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки приводит к значительному снижению болевого синдрома в костях, нормализации процессов костного ремоделирования, повышению прочности кости по данным ультразвуковой остеоденситометрии и может быть рекомендован как препарат выбора для лечения остеопороза при данных заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При системной красной волчанке рекомендуется проводить обязательное остеоденситометрическое обследование больным с высокой степенью активности, тяжёлым характером течения заболевания, имеющим высокий индекс повреждения SLICC/ACR, поражение почек, низкий ИМТ, женщинам в постменопаузе, а также больным, принимающим ГКС, особенно в сочетании с цитостатиками.

2. При системной склеродермии обязательное остеоденситометрическое обследование рекомендуется проводить больным с высокой степенью активности, в генерализованную и терминальную стадию болезни, имеющим поражение ЖКТ и почек, низкий ИМТ, женщинам в постменопаузе, а также больным принимающим ГКС.

3. Остеоденситометрическое исследование больным системной красной волчанкой и системной склеродермией рекомендуется проводить 1 раз в год.

4. Для лечения и профилактики вторичного остеопороза у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией рекомендуется использовать альфакальцидол. Эффективная терапевтическая дозировка: 0,5-1,0 мкг в день не менее 12 месяцев.